用於治療C型肝炎病毒感染的阿拉泊韋的製作方法

2023-06-22 22:26:11 2

用於治療C型肝炎病毒感染的阿拉泊韋的製作方法
【專利摘要】本發明涉及阿拉泊韋(Debio-025或DEB025)在治療C型肝炎病毒基因1型感染的非洲裔美國人患者中的用途。以大約400至大約600mg的量每日二次施用阿拉泊韋，優選地與其它抗病毒藥聯用。在優選的實施方式中，採用以下的給藥方案：聚乙二醇化幹擾素α-2a(PEGASYS)以180μg的劑量每周一次皮下給藥24或48周，聯合利巴韋林(RBV或COPEGUS)以800/1200mg每日劑量(基於體重)口服給藥24或48周和每日二次400mg阿拉泊韋(DEB025)口服給藥24或48周。
【專利說明】用於治療C型肝炎病毒感染的阿拉泊韋
[0001]本公開內容涉及結合親環蛋白的非免疫抑制性環孢菌素，尤其是親環蛋白抑制劑，特別涉及其在治療C肝病毒感染中的製藥用途。
[0002]環孢菌素包含一類結構上獨特、環狀、聚-N-甲基化十一胺基酸多肽，通常具有藥理學(特別是免疫抑制或抗炎)活性。首先分離的環孢菌素是天然存在的真菌代謝物環孢素(Ciclosporin)或環孢黴素(Cyclosporine),也稱為環孢菌素A (CsA)。
[0003]已鑑定了強烈結合親環蛋白但非免疫抑制性的環孢菌素。PCT/EP2004/009804、W02005/021028或W02006/071619公開了結合親環蛋白的非免疫抑制性環孢菌素，也發現其對C肝病毒(HCV)有抑制效果。通過引用全文納入本文的W02006/038088描述了將阿拉泊韋用於治療HCV的方法和組合物。阿拉泊韋(Debio-025或DEB025或DEB)是親環蛋白(Cyp)抑制劑且其作為抗HCV劑的作用模式是通過抑制直接參與HCV複製的宿主蛋白，特別是親環蛋白A。
[0004]C肝病毒(HCV)是屬於黃病毒科(Flaviviridae)中單獨的C型肝炎病毒屬(Hepacivirus)的包膜單鏈(+)RNA病毒。HCV引起急性和慢性肝病，包括慢性肝炎、硬化和肝細胞癌。全球超過1.7億人受到HCV慢性感染，因此發生嚴重危及生命的肝病的風險增加。
[0005]HCV患者的現有標準治療由幹擾素和利巴韋林聯用組成。治療持續時間和利巴韋林劑量取決於治療的基因型。在進行標準治療後，基因型2和3的患者的持續病毒響應(SVR)達到80-90%，但在基因型I的患者中僅為40-50%。而且，已表明，較慢的響應是確定復發者的重要參數。此外，副作用顯著且包括肌痛、關節痛、頭痛、發燒、嚴重抑鬱、白細胞減少和溶血性貧血。
[0006]研究已表明，在非洲裔美國人慢性HCV GTl患者中對標準治療的響應率較低(大約在20-30%)，然而對其推薦的治療方案與對其他種族的並無不同(McHutchinson等人，2009 年 Jeffers 等人，2004 年；Muir 等人，2004 年；Ghany 等人，2009 年)。
[0007]因此，對於提高總體人群(特別是在難治療的非洲裔美國人群)中的響應率的新HCV GTl治療方法存在著相當大的需求(Ghany等人，2009年；Manns等人，2001年；Fried等人，2002年)。
[0008]近來的研究已表明:與僅使用聚乙二醇化幹擾素和利巴韋林相比，波西普韋(boceprevir，一種HCV GTl的非結構3(NS3)蛋白酶複合物的競爭性抑制劑)聯合聚乙二醇化幹擾素和利巴韋林在未經治療的非洲裔美國人HCV GTl患者中實現了更高的持續病毒學響應率:在用波西普韋聯合聚乙二醇化幹擾素和利巴韋林治療44周的53%患者中、在用波西普韋加聚乙二醇化幹擾素和利巴韋林進行24周或44周的響應指導治療(response-guided treatment)的42%患者中實現持續病毒學響應,而與之相比,在用安慰劑與聚乙二醇化幹擾素和利巴韋林治療44周的23%患者中實現持續病毒學響應，三組中的各組均使用聚乙二醇化幹擾素/利巴韋林進行4周的先導治療(Poordad等人，2011年)。該更高的持續病毒學響應 率表明相對於聚乙二醇化幹擾素/利巴韋林的療效提高，然而在波西普韋的接受者中治療時出現的貧血症顯著多於在聚乙二醇化幹擾素和利巴韋林接受者中所觀察到的。
[0009]與蛋白酶抑制劑(例如波西普韋)的使用有關的另一個問題是在未能實現持續病毒學響應的大部分患者中將產生耐藥性相關的變體(RAV) (Merck FDA簡報文件，2011年)。這些耐藥性相關變體的出現會妨礙相同類別的蛋白酶抑制劑與正在開發的其它抗HCV藥劑在將來的聯合使用。
[0010]治療時出現的貧血症的較低發生率由於更好的耐受性因而能夠提高患者對治療方案的依從性，並且可降低治療的總費用，因為其排除了為緩解貧血症而進行生長因子的常規給藥的需要。
[0011]因此，目前存在大比例的慢性HCV感染患者，特別是C型肝炎基因I型感染非洲裔美國人患者，其對於將會使他們能夠實現持續病毒學響應並中止其慢性肝病進一步發展的新治療方式存在著高度需求。HCV持續感染(已被確認為非甲、非B型肝炎的主要致病因子)被認為與肝病(例如慢性肝炎、肝硬化或肝細胞癌)緊密相關。這些肝病的發展是重大的公共衛生問題。
[0012]儘管在將Csk和非免疫抑制性環孢菌素用於HCV治療的領域中存在著積極跡象，但對於顯著的一類HCV患者而言，採用目前的標準治療仍然是難治療的。因此，雖然有現有治療方法，但對於用於治療HCV的方法和組合物仍然存在著顯著需求。

【發明內容】

[0013]我們已發現親環蛋白抑制劑(特別是阿拉泊韋)，當阿拉泊韋每日二次給藥時，可以有效地用於治療非洲 裔美國人患者中的C型肝炎病毒基因I型感染。
[0014]因此，本發明提供使用阿拉泊韋的新抗HCV治療方法，特別是治療非洲裔美國人患者中C型肝炎病毒基因I型感染的方法，包括以大約400至大約600mg的量每日二次向患者施用阿拉泊韋。
[0015]本發明還提供了用於在非洲裔美國人患者中治療或預防C型肝炎病毒感染或者HCV誘導疾病的阿拉泊韋。
[0016]此外，描述了以下內容:
[0017]1.1.一種用於在非洲裔美國人患者(任選地，未經治療的患者)中預防或治療C型肝炎基因I型病毒感染或者HCV誘導疾病的方法，包括以大約400至大約600mg的量每日二次向所述患者施用阿拉泊韋。
[0018]1.2.一種用於在非洲裔美國人移植接受者中預防或延遲HCV感染復發的方法，包括向所述接受者以大約400至大約600mg的量每日二次施用阿拉泊韋。
[0019]2.阿拉泊韋在製備用於上述任何方法的藥物組合物中的用途。
[0020]3.阿拉泊韋在製備用於上述任何方法的藥物中的用途。
[0021]4.用於上述任何方法的藥物組合物，該藥物組合物包含阿拉泊韋以及一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體。
[0022]5.一種治療方案，包括以大約400至大約600mg的量每日二次施用阿拉泊韋，並且任選地其中阿拉泊韋聯合標準治療或者聯合一種或多種直接作用的抗病毒藥被施用。
[0023]6.一種包裝物，該包裝物包含:如上所述的含有阿拉泊韋的藥物組合物，以及以大約400至大約600mg的量每日二次施用所述組合物的說明。[0024]7.一種用於治療慢性C型肝炎感染的試劑盒。
[0025]本文中還涉及降低非洲裔美國人患者中HCV RNA的方法，包括向患者施用阿拉泊韋、幹擾素和利巴韋林，其中以大約400或大約600mg的量每日二次施用阿拉泊韋。
[0026]本發明的其它實施例涉及在未經治療的非洲裔美國人患者中治療C型肝炎基因I型病毒感染的方法，包括向患者聯合施用阿拉泊韋和標準治療，其中以大約400至大約600mg的量每日二次施用阿拉泊韋。
[0027]本文中還涉及一種藥物組合，該藥物組合包含:包含阿拉泊韋的第一藥學上可接受製劑、包含幹擾素的第二藥學上可接受製劑、和包含利巴韋林的三藥學上可接受製劑；其中將第一、第二和第三製劑包裝在用於在非洲裔美國人患者中治療慢性C型肝炎基因I型感染的試劑盒中。
[0028]本文中還涉及一種藥物組合，該藥物組合包含:包含阿拉泊韋的第一藥學上可接受製劑，包含直接作用的抗病毒藥的第二藥學上可接受製劑；其中將第一和第二製劑包裝在用於在非洲裔美國人患者中治療慢性C型肝炎基因I型感染的試劑盒中。
【具體實施方式】
[0029]在上述實施方式以及本說明書的全文中，標準治療是用於治療C型肝炎感染的治療。目前所採用的標準治療包括幹擾素(特別是聚乙二醇化幹擾素)與利巴韋林的聯合給藥。
[0030]本文中使用的「非洲裔美國人」種族是由患者自我認定的。在本發明中，術語「未經治療的」意在表示以前未曾接受過任何C型肝炎病毒感染治療的患者。
[0031]在本發明中，幹擾素可以是聚乙二醇化或非聚乙二醇化的幹擾素，可以包括以下幹擾素，諸如:Intron-A?，幹擾素 a -2b (Schering 公司，Kenilworth, NJ)；PEG-1ntron?，聚乙二醇化幹擾素 a-2b(Schering 公司，Kenilworth, NJ) ; Roferon?、重組幹擾素 a-2a(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) ； Pegasys?,聚乙二醇化幹擾素a -2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) ； Berefor?, _丨丨『獲得的幹擾素 α -2 (BoehringerIngelheim製藥有限公司，Ridgefield, CT) ; Sumiferorr?,經純化的天然α-幹擾素的混合物(Sumitomo,日本)；Wellferon?，淋巴母細胞幹擾素 a-nl (GlaxoSmithKline)；Infergen?，複合α -幹擾素(InterMune製藥有限公司，Brisbane, CA和Amgen有限公司，Newbury Park, CA) ; Alferon?，人然 α -幹擾素的混合物(Inferferon Sciences 和 PurdueFrederick公司，CT) ； Viraferon?；以及這些幹擾素的組合。
[0032]可以使用的綴合幹擾素包括例如:與人白蛋白綴合的Albuferon(Human GenomeScience);與水溶性聚合物或聚氧化烯烴均聚物(諸如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇類、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物)綴合的幹擾素。作為聚氧化烯烴聚合物的替代，可以使用有效的非抗原性材料，諸如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮類、聚丙烯醯胺類、聚乙烯醇類、碳水化合物基聚合物等。幹擾素-聚合物的綴合物描述於US4766106、US4917888、EPA0236987、EPA0510356和W095/13090。因為聚合物修飾可充分地減輕抗原反應，所以外源性幹擾素無需是完全自體同源的。用於製備聚合物綴合物的幹擾素可以由哺乳動物提取物製備(諸如人幹擾素、反芻動物或牛幹擾素)，或者重組製備。其它形式的幹擾素包括:幹擾素β、Y、τ和ω，諸如Serono公司的Rebif (幹擾素β-la)、Viragen公司的Omniferon (天然幹擾素)、或者Boehringer Ingelheim公司的Omega幹擾素。口服幹擾素，諸如Amarillo Biosciences公司的口服幹擾素-α。
[0033]可以使用的幹擾素的其它例子包括:聚乙二醇化幹擾素α，例如聚乙二醇化幹擾素a-2a、聚乙二醇化幹擾素a _2b、聚乙二醇化複合幹擾素或者聚乙二醇化的純化幹擾素-α產品。聚乙二醇化幹擾素a_2a描述於歐洲專利593，868(其全部內容以參考的方式併入本文中)並以例如商品名PEGASYS?由Hoffmann-La Roche公司銷售。聚乙二醇化幹擾素a -2b描述於例如歐洲專利975，369 (其全部內容以參考的方時併入本文中)並以例如商品名PEG-1NTRO〉Ak由Schering Plough公司銷售。聚乙二醇化複合幹擾素描述於W096/11953(其全部內容以參考的方式併入本文中)。
[0034]在優選的實施方式中，本發明方法中所使用的幹擾素是聚乙二醇化幹擾素。在其它實施方式中，幹擾素選自幹擾素a-2a、幹擾素a _2b、複合幹擾素、純化的幹擾素α產品或聚乙二醇化幹擾素a-2a、聚乙二醇化幹擾素a _2b、和聚乙二醇化複合幹擾素、天然α -幹擾素的混合物、及其組合。
[0035]優選地，使用幹擾素α的方法使用聚乙二醇化幹擾素a-2b，並且聚乙二醇化幹擾素a -2b的量為0.5至2.0毫克/千克/周，每周三次、每隔一天或每天一次給藥。
[0036]本文中使用的「毫克/千克」表示每千克被治療哺乳動物(包括人)體重的藥物
毫克數。
[0037]「治療方案」表示疾病的治療模式，例如在HCV治療期間所採用的給藥模式。治療方案可包括誘導方案和維持方案。
[0038]除非上下文另有規定，本文中使用的`術語「大約」用來表示+或-10%的範圍。
[0039]本文中使用的「長達12、24、48或72周」是指治療時間，意在分別表示大約12周、大約24周、大約48周、或者大約72周。應當理解的是，治療無需精確地在12、24、48或72周的時間點結束。例如，治療可在24周時間點前的一天或數天結束，並且仍然是在本公開內容的範圍和精神內的等同物。
[0040]本文中使用的「每日二次」或BID表示在大約24小時的任何時間段內的二次；「每日一次」或者QD表不在大約24小時的任何時間段內的一次；「每周一次」用於表不在大約7天的任何時間段內的一次。
[0041]可以利用市售方法來測量HCV RNA水平。本文中使用的LOD表示HCVRNA水平的檢測極限，LOQ表示HCV RNA水平的定量極限。例如，當使用COBAS? TaqMan? HCV測試，
2.0 版(Roche Diagnostics 公司)來評估 HCV RNA 水平時，已報導 25IU/ml (1.3981ogl0)的 LOQ 和 10IU/ml(IloglO)的 L0D。
[0042]在其它實施方式中，幹擾素α是聚乙二醇化幹擾素a _2a，並且聚乙二醇化幹擾素a-2a的給藥量為20至250毫克/千克/周，每周三次、每隔一天或每日一次給藥。優選地，以180 μ g的量每周一次施用幹擾素peg-1FN a -2a。
[0043]在【具體實施方式】中，本發明方法中所使用的示例性幹擾素選?I Intron-A?；PEG-1ntrorv?； Roferon?； Pegasys?; Berefor?: Sumiferon?； Wellferon?: Infergen?；Alferon?； Viraferon?； A]buieron?丨(Human Genome Science) ；Rebif ；Omniferon ；Omega及其組合。
[0044]在一些實施方式中，以大約800至大約1200mg每日、例如1000mg至1200mg每日
的量施用利巴韋林。在一些實施方式中，基於患者體重施用利巴韋林。在其它實施方式中，基於患者的HCV基因型施用利巴韋林。
[0045]在另一個實施方式中，阿拉泊韋可與促進治療的抗病毒療效的標準治療中的其它藥劑聯合給藥。促進治療的抗病毒療效的其它藥劑包括:聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、基於底物的HCV NS3-4A絲氨酸蛋白酶的蛋白酶抑制劑、非基於底物的NS3蛋白酶抑制劑；菲醌類、噻唑烷類和苯甲醯苯胺類、核苷類似物、針對病毒複製所需的HCV基因組或任何細胞組分的反義分子、用於治療HCV的基於疫苗或抗體的方法。
[0046]本文中使用的「直接作用的抗病毒藥」用來表示幹擾C型肝炎病毒(HCV)複製周期中的特定步驟的藥物。這種藥物可以是例如:利巴韋林衍生物、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑(例如，核苷和非核苷抑制劑)、親環蛋白抑制劑。示例性的直接作用的抗病毒藥包括:波西普韋，特拉普韋(telaprevir)，Abbott 公司的 ABT-072、ABT-450、ABT-333，Achillion公司的 ACH1625, Anadys 製藥公司的 ANA598, AstraZeneca 公司的 AZD-7295, BoehringerIngelheim 製藥公司的 BI201335、BI207127，Bristol Myers Squibb 公司的 BMS650032、BMS790052、BMS791325、BMS824383, Eiger BioPharmacetucials 公司的 Clemizole，Pfizer 公司的 Filibuvir, Gilead 公司的 GS9190 (Tegobuvir)、GS9256, Idenix 公司的IDX375, Inhibitex 公司的 INX-189，Pharmasset 公司的 PS1-7851、PS1-938，Pharmasset/Genethec 公司的 PSI_7977、RG7128, Presidio 公司的 PP1-461, InterMune/Genentech 公司的 RG7227 (Danoprevir), Merck 公司的 SCH900518 (Narlaprevir)、Vaniprevir, Medivir/Tibotec 公司的 TMC4 35，Vertex 公司的 VX-222、VX-759、VX-500、VX-916。在一個實施方式中，本發明還提供與標準治療聯合用於治療C型肝炎基因I型病毒感染的非洲裔美國人患者的阿拉泊韋，阿拉泊韋以大約400至大約600mg的量每日二次被施用。在另一方面，施用阿拉泊韋長達24或48周。
[0047]在一個實施方式中，本發明還提供與幹擾素和利巴韋林聯合用於治療C型肝炎基因I型病毒感染的非洲裔美國人患者的阿拉泊韋，阿拉泊韋是以大約400mg至大約600mg的量每日二次給藥長達48周、最優選長達24周。在又一方面，幹擾素是聚乙二醇化幹擾素a -2a，並且以180毫克的量每周一次給藥。在再一方面，以800mg至1200mg每日的量施用利巴韋林，以180毫克的量每周一次施用聚乙二醇化幹擾素a_2a。
[0048]在一個實施方式中，本公開內容還提供用於上述任何用途的阿拉泊韋，其中如果在4周治療後HCV RNA水平在第4周低於HCV-RNA測試的定量水平且在第12周低於HCV-RNA測試的檢測水平，那麼施用阿拉泊韋長達24周。
[0049]在一個實施方式中，本公開內容還提供用於治療C型肝炎病毒基因I型的非洲裔美國人患者的阿拉泊韋，其中聯合標準治療(優選地聯合幹擾素和利巴韋林)以大約400mg的量每日二次施用阿拉泊韋長達大約12周，並且如果HCV RNA水平在第4周低於HCV-RNA測試的定量水平且在第12周低於HCV-RNA測試的檢測水平，那麼聯合標準治療(優選地聯合幹擾素和利巴韋林)以大約400mg的量每日二次施用阿拉泊韋長達24周。
[0050]在一個實施方式中，本公開內容還提供用於治療C型肝炎病毒基因I型的非洲裔美國人患者的阿拉泊韋，其中聯合標準治療(優選地聯合幹擾素和利巴韋林)以大約400mg的量每日二次施用阿拉泊韋長達約12周，並且如果HCV RNA水平在第4周處於或超過HCV-RNA測試的定量水平並且/或者在第12周處於或超過HCV-RNA測試的檢測水平，那麼聯合標準治療(優選地聯合幹擾素和利巴韋林)以大約400mg的量每日二次施用阿拉泊韋長達48周。
[0051]在一個方面，本發明還提供阿拉泊韋在製備用於治療C型肝炎基因I型病毒感染的(任選地未經治療的)非洲裔美國人患者的藥物中的用途，其中以大約400至大約600mg的量每日二次施用阿拉泊韋長達24或48周，並且其中聯合幹擾素和利巴韋林或者聯合直接作用的抗病毒藥施用阿拉泊韋。
[0052]在一個方面，本發明還提供了阿拉泊韋在製備用於治療C型肝炎基因I型病毒感染的非洲裔美國人患者的藥物組合物中的用途，其特徵在於:以大約400至大約600mg的量每日二次施用阿拉泊韋，長達24或48周，並且其中聯合幹擾素和利巴韋林施用阿拉泊韋。
[0053]在一個方面，本發明還提供了用於治療C型肝炎基因I型病毒感染的非洲裔美國人患者的阿拉泊韋與標準治療(優選地與幹擾素和利巴韋林)的組合，其中以大約400至大約600mg的量每日二次施用阿拉泊韋，長達24或48周。
[0054]在一個方面，本發明還提供一種治療方案，包括以大約400至大約600mg的量每日二次施用阿拉泊韋，長達24或48周，並且其中聯合幹擾素和利巴韋林施用阿拉泊韋。
[0055]在一個方面，本發明還提供藥物組合物，該藥物組合物包含用於上述用途的阿拉泊韋。在其它方面，本發明提供一種包裝物，該包裝物包含含有用於上述用途的阿拉泊韋的藥物組合物以及施用所述組合物的說明。
[0056]在示例性實施方式中，以大約400至大約600mg的劑量每日二次施用阿拉泊韋，長達24或48周。
[0057]在示例性實施方式中，本發明的治療包括施用幹擾素α (其是聚乙二醇化幹擾素a _2a),並且聚乙二醇化幹擾素a _2a的給藥量為20至250毫克/周，每周一次、每周三次、每隔一天或者每日一次給藥。目前的批准劑量為每周180毫克。在其它示例性實施方式中，幹擾素α是聚乙二醇化幹擾素a _2b，並且聚乙二醇化幹擾素a -2b的量為0.5至2.0毫克/千克/周，每周一次、每周三次、每隔一天或者每日一次給藥。這種治療的示例性說明描述於美國專利第7，115，578號，其全部內容以參考的方式併入本文中。
[0058]本文中描述的治療方案中所使用的示例性聚乙二醇化幹擾素a -2a是Pegasys?。PEGASYS?是IFN a -2a的聚乙二醇化形式並且利用40kDa分支化PEG (聚
乙二醇)來提供持續的血清濃度達完整的一周時間(168小時)。PEGASYS?可從市場上購得，並且是以含有180μ g/0.5mL聚乙二醇化幹擾素a _2a的單次使用的、預先填充的、用於皮下注射的注射器形式而提供。標準包裝物中容納I只180 μ g/0.5mL的注射器。
[0059]在一些實施方式中，可能希望改變聚乙二醇化幹擾素a-2a的劑量。如果中度至嚴重不良反應(臨床和/或實驗室)要求劑量改變，初始將劑量從180減小到135 μ g通常是充分的(調整到預填充注射器上的相應刻度線)。然而，在一些情況下，需將劑量減小到90 Ug0在不良反應得到改善後，可考慮再增加劑量。
[0060]在上述治療中，以組合物的形式施用有效劑量的標準治療藥劑或直接的抗病毒藥，即它們可以共同地(即，同時地)給藥，但也可以單獨地或順序地給藥。一般來說，聯合用藥通常是共同給藥，其理論依據是這種同時給藥可同時在病毒上誘導多重同時的應激。具體的劑量將取決於藥物的吸收、失活和排洩率以及其它因素。應當指出的是，劑量值也將視被緩解病症的嚴重程度而變化。
[0061]本文中使用的術語「共同給藥」或「組合給藥」或「與……聯合給藥」等意在包括向單個患者施用所選擇的治療劑，並且意在包括各藥物不必經由相同的給藥途徑或在相同時間給藥的治療方案。固定的組合也在本發明範圍內。與僅使用其藥學活性成分之一的單藥治療或者目前的標準治療相比，本發明藥物組合的給藥產生有益的效果，例如協同或加成的治療效果。本文中描述的方法中使用的治療可經由任何常規途徑而給藥。一種或多種組分可以經由胃腸外途徑給藥，例如採用可注射溶液或懸浮液的形式，或者採用可注射貯庫製劑的形式。優選地，阿拉泊韋將以用於飲用的溶液或懸浮劑、片劑或膠囊的形式口服給藥。用於口服給藥的包含阿拉泊韋的藥物組合物通常還包含一種或多種藥學上可接受的載體物質。通常，將這些組合物濃縮，並且需要在給藥之前與適當的稀釋劑(例如水)混合。用於胃腸外給藥的藥物組合物通常也包含一種或多種賦形劑。任選的賦形劑包括:等滲劑、緩衝劑或其它PH值控制劑、和防腐劑。可通過加入這些賦形劑來維持該組合物並且達到優選的pH(大約6.5-7.5)和滲透壓(大約300mosm/L)範圍。
[0062]可利用標準方案來監測治療方案的療效。在治療後，測定血清中的HCV並且測量血清ALT (丙氨酸氨基轉移酶)水平。例如，可評價在患者血漿中HCV RNA的存在。可以在治療期間以有規律的間隔測量HCV RNA(IU/mL)，例如在第I天(給藥前和給藥後4、8、和12小時)以及給藥後在第2天、第3天、第8天、第15天、第29天，和第12周、第24周、第36周、第48周、第72周(適用時)，以及在隨訪中。另外，可以對患者中的HCV株進行測序和評估，以便確認耐藥性突變。
[0063]本文中使用的「AUC」指曲線下面積或在濃度-時間曲線下的面積，表示在給藥後分析物或藥物的累積量(血清濃度曲線)；Cmax是指在給藥後所達到的分析物或藥物的最大濃度(單位是[ng/mL]) ;Cmin是指在給藥後所達到的分析物或藥物的最小濃度(單位是[ng/mL])。
[0064]本文中使用的「L0D」表示檢測極限(血清HCV RNA小於10IU/mL)，「L0Q」表示定量極限(血清HCV RNA小於25IU/mL)。可以利用市售的方法來測量HCVRNA水平。
[0065]治療的終點是病毒學響應，即，在療程結束時、在治療開始的數月後、或者在治療結束的數月後HCV的不存在。可以利用諸如定量RT-PCR或north印跡法等方法在RNA水平下測量血清中的HCV，或者通過對病毒蛋白進行酶免疫測定或加強的化學發光免疫測定在蛋白水平下測量血清中的HCV。終點也可包括確定血清ALT水平在正常範圍內。
[0066]病毒學響應參數是:治療第4周(RVR4)時的快速病毒響應,定義為在治療第4周不可檢測的血清HCV-RNA ;早期病毒學響應(EVR)，定義為在治療第12周，與基線相比HCV-RNA減少至少21oglOIU/mL (部分EVR)或者血清HCV-RNA不可檢測(完全EVR);持續病毒學響應(SVR24)，定義為在治療結束24周後利用靈敏聚合酶鏈式反應(PCR)測定血清中不存在HCV-RNA、或者在治療結束24周後HCVRNA為不可檢測(利用L0D);治療結束的響應(ETR):在治療結束(完成或者提前終止)時HCV RNA為不可檢測(利用L0D)。
[0067]在「實施例」部分給出 了示例性的治療方案。[0068]在一個示例性治療方案中，給需要治療的受試者以180 μ g的劑量每周一次皮下(S.C.)注射聚乙二醇化幹擾素a -2a達24或48周，並且聯合以每日800/1200mg的口服劑量(基於體重)施用利巴韋林24或48周、以及以400mg的劑量每日二次口服施用阿拉泊韋達24或48周。
[0069]在12周的治療期後，基於患者響應，阿拉泊韋的給藥可以從治療開始起持續長達48周，或者更優選地，阿拉泊韋的給藥可持續長達24周。
[0070]實施例
[0071]在基因I型未經治療患者的2期研究中，基於持續病毒學響應(SVR)的獲得率已證明:聯合聚乙二醇化IFN a-2a,阿拉泊韋600mg每日二次(BID)達I周接著600mg每日一次(QD)達48周治療期的給藥方案優於聚乙二醇化幹擾素a_2a。
[0072]另外，在針對阿拉泊韋在HCV基因I型無響應患者中的用途的實驗中對在治療第一周期間採用400mg每日二次給藥方案相對於相同的總每日劑量每日一次(800mg QD)的給藥方案(這兩種方案均使用聚乙二醇化幹擾素a-2a加RBV)進行了研究，並討論了Cmax、AUC或Cmin與治療期結束時抗病毒效果之間的可能關係。在這種難治療的患者人群中，與800mg每日一次劑量(-0.701ogl0IU/ml)相比，400mg每日二次劑量提供更大的相對於基線的HCV RNA下降(-1.411oglOIU/ml)。在第一周用400mg每日二次劑量治療的患者在剩餘的3周治療(總共4周的治療期)中接受400mg每日一次，而接受SOOmg每日一次劑量方案的患者在整個4周治療期內仍然不改變劑量。這兩種治療策略(400mg每日二次/400mg每日一次、和800mg每日一次)在治療結束時(第29天)獲得相似的HCV RNA下降。與SOOmg每日一次相比，400mg每日二次的耐受性是有利的，兩者具有相似的高膽紅素血症發生率。
[0073]與在治療第一周期間400mg每日二次給藥的該更大的抗病毒療效相一致，在400mg每日二次給藥中所觀察的中值Cmin(175ng/ml)高於在相同每日劑量每日一次給藥(即800mg每日一次劑量)中獲得的中值Cmin`(148ng/ml)。
[0074]利用來自多個臨床研究(包括2期實驗)的數據對所觀察的藥物暴露量(例如，Cmin)與若干病毒響應測量值之間關係的研究提示:較高的Cmin與較高的響應可能性相關。因此，對DEB025400mg每日二次的方案進行研究，來確定在整個治療期(24或48周)所維持的所得Cmin是否是安全的並且與聚乙二醇化幹擾素a _2a/RBV相比在非洲裔美國人患者人群中是否獲得更好的HCV RNA響應(轉換成更好的RVR、EVR和最終轉換成持續病毒學響應結果)。
[0075]1.化合物
[0076]聚乙二醇化幹擾素a _2a是聚乙二醇化形式的幹擾素a -2a,並且利用40kDa分支化PEG (聚乙二醇)來提供持續的血清濃度達整個一周時間(168小時)。PEGASYS?可由Roche公司商購。
[0077]利巴韋林是一種合成的核苷類似物並且也是市售的，例如從Roche公司獲得的COPEGUS?。
[0078]阿拉泊韋(Debio-025或DEB025或DEB)是一種親環蛋白(Cyp)抑制劑，並且其作為抗HCV劑的作用方式是通過抑制直接參與HCV複製的宿主蛋白質(特別是親環蛋白A)。
[0079]2.臨床實驗[0080]患者在整個治療期接受二聯治療:
[0081]聚乙二醇化幹擾素-a (peg-1FNa-2a) 180 μ g皮下注射，每周一次；以及
[0082]利巴韋林(RBV)每日1000/1200mg，分2劑給藥(早晨/晚間攝入)。
[0083]除了聚乙二醇化幹擾素α -2a/利巴韋林外，患者還基於他們被隨機化分配的治療組而接受阿拉泊韋或者對照藥物:
[0084]A:三聯療法，聚乙二醇化幹擾素a -2a/利巴韋林+阿拉泊韋400mg每日二次，達另外48周
[0085]B:具有響應指導治療期(見下文)的三聯療法，基於第4周和12周的HCV RNA結果，聚乙二醇化幹擾素a -2a/利巴韋林+阿拉泊韋400mg每日二次，達24或48周。
[0086]響應指導治療期:
[0087]病毒載量在第4周低於檢測水平(LOD) (〈RVR4L0D)且在第12周低於定量水平(LOQ)的患者，將在24周後停止使用聚乙二醇化幹擾素a _2a/利巴韋林和阿拉泊韋研究藥物。
[0088]病毒載量在第4周處在或高於檢測水平(LOD)(≥RVR4L0D)並且/或者在第12周病毒載量處在或高於定量水平(LOQ)的患者，將完成48周的聚乙二醇化幹擾素a_2a/利巴韋林和阿拉泊韋研究治療。
[0089]C:活性對照組，波西普韋加聚乙二醇化幹擾素a _2a/利巴韋林達48周，按照波西普韋的標籤說明使用。
[0090]根據HCV RNA 水平、在篩選時所測量或確定的IL28B多態性，對患者進行隨機化分組。
[0091]將由生物統計學質量保證小組中的成員對患者的隨機化方案進行審閱和批准。
[0092]總膽紅素水平>5XULN(正常值的上限)且同時具有以下情況中的一種的患者:
[0093]-ALT>ULN並且相對於基線提高50%，或者
[0094]-ALT>5XULN並且相對於基線提高中斷阿拉泊韋治療並且在I周內進行另一次實驗室評估以確認這些結果。如果該另一次評估確認升高的膽紅素和ALT，那麼患者中止全部實驗並按照計劃繼續該實驗。
[0095]總膽紅素水平>5XULN的患者中斷阿拉泊韋治療。不應中斷聚乙二醇化幹擾素a -2a和利巴韋林治療，因為高膽紅素血症通常不被預期與聚乙二醇化幹擾素a -2a或利巴韋林治療相關。
[0096]採用以下監測計劃:總膽紅素水平>5XULN的患者具有I周的阿拉泊韋治療中斷。並不由於高膽紅素血症而中斷聚乙二醇化幹擾素a _2a和利巴韋林治療。在下一次計劃的每周隨訪時或者在I周后患者被召回之後(如果在治療第2周後發生高膽紅素血症)，進行進一步的生化測試以確認預計的總膽紅素水平的下降。
[0097]如果總膽紅素水平減小到≥5XULN，那麼研究者指示患者重新開始阿拉泊韋治療並且在I周后再次重複進行測試。
[0098]如果在此第二次測試中，總膽紅素水平為>5XULN並且相對於基線患者具有穩定或改善的ALT，那麼可以再中止阿拉泊韋治療最長達一周。
[0099]在無阿拉泊韋治療的第二周結束時，進行下一次血液測試。如果此血液測試表明總膽紅素≥5XULN，那麼研究者指示患者重新開始阿拉泊韋治療(同樣地，只有在ALT穩定或改善的情況下)。
[0100]在I周后進行進一步的測試，以確認總膽紅素水平仍然< 5XULN。
[0101]無阿拉泊韋治療的最長時間段為2周，無論是作為連續的中斷還是分開的2周。
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【權利要求】
1.用於治療C型肝炎病毒基因I型感染的非洲裔美國人患者的阿拉泊韋，其特徵在於:以大約400至大約600mg的量每日二次施用阿拉泊韋。
2.如權利要求1所述用途的阿拉泊韋，其特徵在於:阿拉泊韋與標準治療或直接作用的抗病毒藥聯合被施用。
3.如權利要求1或2所述用途的阿拉泊韋，其特徵在於:施用阿拉泊韋長達24或48周。
4.如權利要求2所述用途的阿拉泊韋，其中所述標準治療是幹擾素與利巴韋林的組入口 ο
5.如權利要求4所述用途的阿拉泊韋，其中所述幹擾素是聚乙二醇化幹擾素a_2a，並且以180毫克的量每周一次被施用。
6.如權利要求2所述用途的阿拉泊韋，其中所述直接作用的抗病毒藥是ANA598。
7.一種治療C型肝炎病毒基因I型感染的非洲裔美國人患者的方法，包括:以大約400至大約600mg的量每日二次施用阿拉泊韋長達24或48周，並且任選地向所述患者施用標準治療或直接作用的抗病毒藥。
8.阿拉泊韋在製備用於治療C型肝炎病毒基因I型感染的非洲裔美國人患者的藥物中的用途，其特徵在於:· 以大約400至大約600mg的量每日二次施用阿拉泊韋長達24或48周， 並且任選地，其中阿拉泊韋與標準治療或直接作用的抗病毒藥聯合被施用。
9.一種用於治療C型肝炎病毒基因I型感染的非洲裔美國人患者的阿拉泊韋與標準治療或直接作用的抗病毒藥的組合，其特徵在於:以大約400至大約600mg的量每日二次施用阿拉泊韋長達24或48周。
10.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權利要求1所述用途的阿拉泊韋。
11.一種包裝物，所述包裝物包含如權利要求11所述的藥物組合物以及施用所述組合物的說明。
【文檔編號】A61K31/14GK103826654SQ201280046678
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年9月25日 優先權日:2011年9月27日
【發明者】C·阿維拉 申請人:諾華股份有限公司