新的吡咯並嘧啶化合物或其鹽、含有其的藥物組合物、尤其是基於NAE抑制效應用於腫瘤等的預防劑和/或治療劑的製作方法

2023-05-26 03:52:46 1

相關申請的交叉引用本申請要求2014年6月24日提交的日本專利申請第2014-129740號說明書以及2015年2月10日提交的日本專利申請第2015-024785號說明書的優先權(在本說明書中將這些說明書公開內容全文併入作為參考)。本發明涉及新的吡咯並嘧啶化合物或其鹽，以及包括該吡咯並嘧啶化合物的藥物組合物，具體地，基於NAE抑制作用的用於腫瘤等的預防劑和/或治療劑。
背景技術：
：典型代表為泛素的稱作泛素樣(ubiquitin-lik)蛋白質(Ubl)的蛋白質成員通過共價鍵與相應的激活酶E1和要加入到目標蛋白質中的轉移酶E2結合，從而對許多種特性施加影響，例如，目標酶活性、穩定性、分子內定位等(非專利文件1)。Nedd8是一種Ubl，其以依賴於ATP的方式通過作為Nedd8-激活酶(NAE)的APPBP1-UBA3異源二聚體激活。激活的Nedd8隨後轉移至E2(Ubc12)，然後加入至一系列稱作cullin的目標蛋白質。Nedd8與目標蛋白質綴合稱作nedd化(neddylation)。cullin的nedd化促進cullin-RING連接酶(CRL)的活性(將泛素加入至連接酶底物的能力)，其通過與cullin家族蛋白質和銜接蛋白質形成複合物而發揮功能。通過CRL泛素化的蛋白質成員在蛋白酶體中降解。許多蛋白質已知是CRL底物，其調節細胞周期並進行細胞內信號轉導，並且報導其在腫瘤中表達降低；這些蛋白質的例子包括p27、p21和磷酸化Iκ-B(非專利文件2和3)。更具體地，NAE通過經由Nedd8激活促進泛素化和蛋白質酶體對CRL底物蛋白質成員的降解而有利於腫瘤細胞的生長和存活。由於NAE的生理功能，NAE抑制劑具有同時影響腫瘤存活和生長所涉及的多種信號傳導路徑的特徵性特性。因此，預計NAE抑制劑用作具有廣泛、有效的抗腫瘤作用的治療劑。N-[(1S)-1-茚滿基]-7-[(1R)-3α-羥基-4α-(氨磺醯氧基甲基)環戊基]-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-胺(在下文中稱作「MLN4924」)等已知是抑制NAE的Nedd8-激活功能的化合物(專利文件1)。MLN4924是具有吡咯並嘧啶骨架的化合物，其特徵是在4-位上具有取代的氨基。MLN4924導致CRL底物蛋白質成員通過nedd化抑制而累積，從而誘導細胞生長停滯和凋亡(非專利文件4)。目前，MLN4924作為抗腫瘤藥劑的開發已得到進展(專利文件2)；並且，除單獨使用MLN4924以外，還進行了使用MLN4924和其他各種抗癌藥物的組合的測試(非專利文件5和6)。但是，給予的大量MLN4924轉移至血液中的紅血球；因此，已指出血漿濃度相對於確保MLN4924的初始藥效所需的濃度低下的問題(非專利文件6)。而且，由於MLN4924抑制即使在正常器官例如紅血球、腎、腦和眼中也高度表達的碳酸酐酶II，存在以下擔憂：MLN4924導致副作用，具體為電解質異常、眼壓下降、代謝性酸中毒、多尿症、尿路結石和感覺遲鈍(非專利文件8)。在這些情況下，需要有保證NAE抑制活性、但碳酸酐酶II抑制作用較小的新的NAE抑制劑。引用列表專利文件專利文件1：國際公開第WO2006084281號專利文件2：國際公開第WO2012061551號非專利文件非專利文件1：NatureRevMolCellBiol，2009，10(5)：319-31.非專利文件2：Genes&Cancer，20101；1(7)：690-699非專利文件3：JournalofCellularPhysiology，2000，183，10-17非專利文件4：Nature，2009，9；458(7239)：732-6非專利文件5：MolCancerTher，2014，13(6)；1-11非專利文件6：MolCancerTher，2012，11(4)：942-951非專利文件7：9thInternationalISSXMeetingAbstract，p.108非專利文件8：IsraelMedicalAssociationJournal，2003，5，April，260-263技術實現要素：技術問題本發明的目的是提供一種新的具有NAE抑制作用、細胞生長抑制作用並且碳酸酐酶II抑制活性減弱的吡咯並嘧啶化合物或其鹽。本發明的另一目的是提供一種基於其NAE抑制作用可用於預防和/或治療NAE相關疾病特別是腫瘤的藥物製劑。問題解決方案本發明的發明人對具有NAE抑制作用的化合物進行了廣泛研究，並且發現，下式(A)表示的新的化合物或其鹽，其特徵在於在吡咯並嘧啶骨架的5-位上包括亞乙烯基、亞乙炔基、亞芳基或亞雜芳基(式(A)中R3)，具有優異的NAE抑制作用，並且針對腫瘤細胞系具有優異的細胞生長抑制作用。發明人進一步發現，該化合物或其鹽的碳酸酐酶II抑制活性減弱。通過這些發現，發明人完成了本發明。其中：是單鍵或雙鍵；X是-O-、-CH2-或-CH＝；Y是-NH-或-O-；R1是氫、氟、羥基、氰基或氨基；R2是氫、氟、羥基、氰基或氨基；R3是亞乙烯基、亞乙炔基、C6-C14亞芳基或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環亞雜芳基；R4是鍵、亞甲基或C3-C7亞環烷基；R5是可以具有一個或多個R6的C3-C7飽和環烷基、可以具有一個或多個R6的C6-C10不飽和環烷基、或者可以具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個R6的單環或二環不飽和雜環烷基；R6是滷素，羥基，氰基，可以具有一個或多個苯氧基作為取代基的C1-C6烷基，氨基甲醯基，C1-C6烷氧基羰基，具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基，具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個滷素、羥基、羧基或C1-C6烷基作為取代基的單環或二環飽和雜環烷基，氨基，可以具有一個或多個羥基或苯基作為取代基的單-或二-(C1-C4烷基)氨基，可以具有一個或多個滷素、C3-C7飽和環烷基或具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基作為取代基的C1-C6烷氧基，可以具有一個或多個氨基甲醯基作為取代基的苄氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基磺醯基，或氨基磺醯基，當存在兩個或更多個R6時，多個R6可以相同或不同。發明的有利效果本發明提供一種由上式(A)表示的新的化合物或其鹽。新的化合物可以用作NAE抑制劑。在此澄清，本發明的化合物或其鹽具有優異的NAE抑制活性，並且抑制腫瘤細胞的生長。而且，由於本發明的化合物或其鹽的碳酸酐酶II抑制活性減弱，轉移至紅血球造成的血漿濃度降低效應不會發生。因此，本發明的化合物或其鹽顯著地可以用作預防和/或治療腫瘤的藥劑。附圖說明圖1顯示了實施例1中得到的化合物對HCT-116的生長抑制作用。圖2顯示了實施例1中得到的化合物導致的體重變化。圖3顯示了實施例55中得到的化合物對HCT-116的生長抑制作用。圖4顯示了實施例55中得到的化合物導致的體重變化。圖5顯示了實施例122和64中得到的化合物對CCRF-CEM的生長抑制作用。圖6顯示了實施例122和64中得到的化合物導致的體重變化。具體實施方式式(A)表示的組成中的基團如下所述。在式(A)中，R3表示的「C6-C14亞芳基」是具有6-14個碳原子的單環或多環二價芳香烴基。更具體地，C6-C14亞芳基的例子包括亞苯基、亞萘基和亞四氫萘基。優選亞苯基或亞萘基。在式(A)中，R3表示的「具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環亞雜芳基」是具有1-3個至少一種選自N、S和O的雜原子的單環或二環亞雜芳基。例子包括亞噻唑基、亞吡唑基、亞咪唑基、亞噻吩基、亞呋喃基、亞吡咯基、亞噁唑基、亞異噁唑基、亞異噻唑基、亞噻二唑基、亞三唑基、亞四唑基、亞吡啶基、亞吡嗪基、亞嘧啶基、亞噠嗪基、亞吲哚基、亞異吲哚基、亞吲唑基、亞三唑並吡啶基、亞苯並咪唑基、亞苯並噁唑基、亞苯並噻唑基、亞苯並噻吩基、亞苯並呋喃基、亞嘌呤基、亞喹啉基、亞異喹啉基、亞喹唑啉基、亞喹喔啉基、亞甲二氧基亞苯基、亞乙二氧基亞苯基、亞二氫苯並呋喃基、亞苯並噁嗪基、亞二氫苯並噁嗪基、亞色滿基(chromanylenegroup)、亞硫代色滿基、亞1，1-二氧硫代色滿基、亞二氫苯並噻吩基、和亞1，1-二氧二氫苯並噻吩基。優選的例子包括具有1-3個至少一種選自N、S和O的雜原子的單環亞雜芳基。更優選的例子包括具有1或2個至少一種選自N、S和O的雜原子的單環五元亞雜芳基。特別優選的例子包括亞噻唑基、亞吡唑基、亞咪唑基、亞噻吩基和亞噁唑基。在式(A)中，「C3-C7亞環烷基」是具有3-7個碳原子的單環飽和亞烷基。例子包括以下化合物。亞環丙基亞環丁基亞環戊基亞環己基亞環庚基優選的例子包括亞環丙基。在本說明書中，「環烷基」是指飽和或不飽和單價環狀烴基。除非另外指出，術語「環烷基」包括單環環烷基和多環環烷基，例如二環或三環環烷基。在本說明書中，「雜環烷基」是指飽和或不飽和單價雜環基團。除非另外指出，術語「雜環烷基」包括單環雜環烷基和多環雜環烷基，例如二環或三環雜環烷基。在式(A)中，R5表示的「可以具有一個或多個R6的C3-C7飽和環烷基」的C3-C7飽和環烷基是指具有3-7個碳原子的環狀飽和烴基。例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。優選的例子包括環己基。在式(A)中，R5表示的「可以具有一個或多個R6的C6-C10不飽和環烷基」的C6-C10不飽和環烷基是指具有6-10個碳原子的單環或二環不飽和烴基。例子包括苯基、萘基、四氫萘基和2，3-二氫茚基。優選的例子包括苯基、萘基和2，3-二氫茚基。在式(A)中，R5表示的「具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個R6的單環或二環不飽和雜環烷基」的具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基的例子包括六亞甲基亞氨基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、亞甲基二氧苯基、亞乙基二氧苯基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1H-吡唑並[4，3-b]吡啶-5-基、2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪基、1，1-二氧-3，4-二氫-2H-硫色烯-8-基、2，3-二氫苯並噻吩-7-基和1，1-二氧-2，3-二氫苯並噻吩-7-基。優選的例子包括具有1-3個至少一種選自N、S和O的雜原子的單環或二環5-10元不飽和雜環烷基。更優選的例子包括噻吩基、吡啶基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、1H-吡唑並[4，3-b]吡啶-5-基、2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪基、1，1-二氧-3，4-二氫-2H-硫色烯-8-基、2，3-二氫苯並噻吩-7-基和1，1-二氧-2，3-二氫苯並噻吩-7-基。在式(A)中，R6表示的「滷素」的例子包括氟、氯、溴和碘。優選的例子包括氟和氯。在式(A)中，R6表示的「可以具有一個或多個苯氧基作為取代基的C1-C6烷基」的C1-C6烷基是指具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基。例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。優選甲基。在式(A)中，R6表示的「可以具有一個或多個滷素、C3-C7飽和環烷基或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基作為取代基的C1-C6烷氧基」的C1-C6烷氧基是指具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷氧基。例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。在式(A)中，R6表示的「可以具有一個或多個滷素、C3-C7飽和環烷基或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基作為取代基的C1-C6烷氧基」的滷素是指上文所列的滷素，並優選氟。取代的滷素的數目可以是1-3，優選2或3。在式(A)中，R6表示的「可以具有一個或多個滷素、C3-C7飽和環烷基或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基作為取代基的C1-C6烷氧基」的C3-C7飽和環烷基是指具有3-7個碳原子的飽和環烷基。例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。優選環丙基。取代的飽和環烷基的數目優選為1。在式(A)中，R6表示的「可以具有一個或多個滷素、C3-C7飽和環烷基或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基作為取代基的C1-C6烷氧基」的具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基是指上文所列的不飽和雜環烷基。優選的例子包括具有1-3個至少一種選自N、S和O的雜原子的單環不飽和雜環烷基。更優選的例子包括具有1或2個至少一種選自N、S和O的雜原子的單環5或6元不飽和雜環烷基。特別優選的例子包括吡唑基、三唑基和吡啶基。取代的不飽和雜環烷基的數目優選為1。在式(A)中，R6表示的「可以具有一個或多個滷素、C3-C7飽和環烷基或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基作為取代基的C1-C6烷氧基」的優選的例子包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、吡唑-1-基甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。在式(A)中，R6表示的「可以具有一個或多個氨基甲醯基作為取代基的苄氧基」的優選的例子包括苄氧基、3-氨基甲醯基苄氧基。在式(A)中，在上述C1-C6烷基當中，R6表示的「可以具有一個或多個羥基或苯基作為取代基的單-或二-(C1-C4烷基)氨基」的單-或二-(C1-C4烷基)氨基是指被C1-C4烷基單取代或二取代的氨基。例子包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、異丙基氨基、環丁基甲基氨基和二甲基氨基。優選的例子包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和異丙基氨基。在式(A)中，R6表示的「可以具有一個或多個羥基或苯基作為取代基的單-或二-(C1-C4烷基)氨基」優選為甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、羥乙基氨基、二甲基氨基或苯基甲基氨基(苄基氨基)。在式(A)中，R6表示的「C1-C6烷氧基羰基」是指被上述烷氧基取代的羰基。例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-甲基-丁氧基羰基、新戊氧基羰基和戊-2-基氧基羰基。優選甲氧基羰基。在式(A)中，R6表示的「具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基」是指上述的不飽和雜環烷基，優選具有1或2個至少一種選自N、S和O的雜原子的單環5-或6元不飽和雜環烷基，更優選吡啶基。在式(A)中，R6表示的「具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個滷素、羥基、羧基或C1-C6烷基作為取代基的單環或二環飽和雜環烷基」的具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環飽和雜環烷基的例子包括氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、2-氧代-1-吡咯烷基、4-氧代-1-哌啶基、哌嗪基、六亞甲基亞氨基、嗎啉代基團、硫代嗎啉代基團、1，1-二氧代-硫代嗎啉代基團、高哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、9-氧雜-3-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基和3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基。優選的例子包括具有1-4個至少一種選自N、S和O的雜原子的單環或二環5-10元飽和雜環烷基。更優選的例子包括氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代-1-吡咯烷基、4-氧代-1-哌啶基、嗎啉代基團、硫代嗎啉代基團、1，1-二氧代-硫代嗎啉代基團、9-氧雜-3-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基和3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基。在式(A)中，R6表示的「具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個滷素、羥基、羧基或C1-C6烷基作為取代基的單環或二環飽和雜環烷基」的滷素是指上文所列的滷素，優選氟、氯等，更優選氟。在式(A)中，在上述烷基當中，R6表示的「具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個滷素、羥基、羧基或C1-C6烷基作為取代基的單環或二環飽和雜環烷基」的C1-C6烷基的例子包括具有1-6個碳原子的烷基，優選甲基。在式(A)中，R6表示的「具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個滷素、羥基、羧基或C1-C6烷基作為取代基的單環或二環飽和雜環烷基」的優選的例子包括氮雜環丁基、3-羥基氮雜環丁-1-基、吡咯烷基、3-氟吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基、3-羧基-1-吡咯烷-1-基、哌啶基、4-氧代-1-哌啶基、3-羥基-1-哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、4-氧代-1-哌啶基、嗎啉代基團、硫代嗎啉代基團、1，1-二氧代-硫代嗎啉代基團、9-氧雜-3-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基和3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基。在式(A)中，R6表示的「C1-C6烷硫基」是指具有上述C1-C6烷基的硫代基團(thiogroup)，優選C1-C4烷硫基，更優選甲基硫代基團或乙基硫代基團。在式(A)中，R6表示的「C1-C6烷基磺醯基」是指具有上述C1-C6烷基的磺醯基，優選C1-C4烷基磺醯基，更優選甲基磺醯基或乙基磺醯基。式(A)中的Y是-NH-或-O-，優選-NH-。式(A)中的R1是氫、氟、羥基、氰基或氨基，優選氫、氟或羥基，進一步優選羥基。式(A)中的R2是氫、氟、羥基、氰基或氨基，優選氫、氟或羥基，進一步優選氫或羥基，特別優選羥基。式(A)中的R3優選為亞乙炔基，或者具有2個至少一種選自N、S和O的雜原子的單環亞雜芳基，更優選為亞乙炔基。式(A)中的R4優選為鍵。式(A)中的R5優選為可以具有一個或多個R6的C3-C7飽和環烷基、可以具有一個或多個R6的C6-C10不飽和環烷基或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個R6的單環或二環不飽和雜環烷基。更優選地，R5是可以被一個或多個R6取代的苯基或萘基，或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個R6的單環或二環不飽和雜環烷基。進一步優選地，R5是可以被一個或多個R6取代的不飽和雜環烷基或苯基，特別優選可以被一個或多個R6取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基(pyrazyl)、喹啉基、異喹啉基、1H-吡唑並[4，3-b]吡啶-5-基、2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪並基團、1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-硫代色烯-8-基、2，3-二氫苯並噻吩-7-基或1，1-二氧代-2，3-二氫苯並噻吩-7-基。當R5是不飽和雜環烷基時，R5優選為2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪基、3，4-二氫-2H-硫代色烯-8-基、2，3-二氫苯並噻吩-7-基等，更優選為2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪基。上文所列的不飽和雜環烷基可以被一個或多個R6取代。當R5具有R6時，R6的數目為，例如，1-5，優選1-3。當R5具有一個或多個R6時，R6是以下之一：(i-1)滷素，(i-2)羥基，(i-3)氰基，(i-4)可以具有一個或多個苯氧基作為取代基的C1-C6烷基，(i-5)氨基甲醯基，(i-6)C1-C6烷氧基羰基，(i-7)具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基，(i-8)具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個滷素、羥基、羧基或C1-C6烷基作為取代基的單環或二環飽和雜環烷基，(i-9)氨基，(i-10)可以具有一個或多個羥基或苯基取代基的單-或二-(C1-C4烷基)氨基，(i-11)可以具有一個或多個滷素、C3-C7飽和環烷基或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基作為取代基的C1-C6烷氧基，(i-12)可以具有一個或多個氨基甲醯基作為取代基的苄氧基，(i-13)C1-C6烷硫基，(i-14)C1-C6烷基磺醯基，(i-15)氨基磺醯基。當R5具有一個或多個R6時，式(A)中的R6更優選為以下之一：(ii-1)滷素，(ii-2)羥基，(ii-3)氰基，(ii-4)可以具有一個或多個苯氧基作為取代基的C1-C6烷基，(ii-5)氨基甲醯基，(ii-6)C1-C6烷氧基羰基，(ii-7)具有1或2個至少一種選自N、S和O的雜原子的單環5或6元不飽和雜環烷基，(ii-8)具有1-4個至少一種選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個滷素、羥基、羧基或C1-C6烷基作為取代基的單環或二環5-10元飽和雜環烷基，(ii-9)氨基，(ii-10)可以具有一個或多個羥基或苯基作為取代基的單-或二-(C1-C4烷基)氨基，(ii-11)可以具有一個或多個滷素、C3-C7飽和環烷基或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基作為取代基的C1-6烷氧基，(ii-12)可以具有一個或多個氨基甲醯基作為取代基的苄氧基，(ii-13)C1-C4烷硫基，(ii-14)C1-C4烷基磺醯基，或(ii-15)氨基磺醯基。當R5具有一個或多個R6時，式(A)中的R6更優選為以下之一：(iii-1)氟、氯，(iii-2)羥基，(iii-3)氰基，(iii-4)可以具有一個或多個苯氧基作為取代基的C1-C6烷基，(iii-5)氨基甲醯基，(iii-6)C1-C6烷氧基羰基，(iii-7)吡啶基，(iii-8)氮雜環丁基、羥基氮雜環丁基、硫代嗎啉基、二氧化物硫代嗎啉基、甲基哌嗪基、羥基哌啶基、氧代哌啶基、哌啶基、羥基吡咯烷基、氧代吡咯烷基、吡咯烷基、羧基吡咯烷基、氟吡咯烷基、嗎啉基、9-氧雜-3-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基，(iii-9)氨基，(iii-10)甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、羥乙基氨基、二甲基氨基、苯基甲基氨基，(iii-11)可以具有一個或多個滷素、C3-C7飽和環烷基或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基作為取代基的C1-C6烷氧基，(iii-12)可以具有一個或多個氨基甲醯基作為取代基的苄氧基，(iii-13)C1-C4烷硫基，(iii-14)C1-C4烷基磺醯基，或者(iii-15)氨基磺醯基。當R5具有一個或多個R6時，式(A)中的R6更優選為以下之一：(iv-1)氟、氯，(iv-2)羥基，(iv-3)氰基，(iv-5)甲基，(iv-7)3-氟吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、3-羥基氮雜環丁基、氮雜環丁基，(iv-9)氨基，(iv-10)甲基氨基，(iv-11)可以具有一個或多個滷素或C3-C7飽和環烷基作為取代基的C1-C6烷氧基，或者(iv-13)C1-C4烷硫基。當R5具有一個或多個R6時，式(A)中的R6更優選為以下之一：(v-1)氟，(v-4)甲基，(v-7)選自3-氟吡咯烷基、3-羥基氮雜環丁基和氮雜環丁基的飽和雜環烷基，(v-9)氨基，(v-10)甲基氨基，(v-11)可以具有一個或多個環丙基的C1-C6烷氧基，或者(v-13)C1-C4烷硫基。當存在兩個或更多個R6時，多個R6可以相同或不同。式(A)表示的化合物優選為針對NAE具有高度酶抑制活性的化合物，其通常可以通過已知方法測試，更優選為使得50％的酶得以抑制的化合物濃度(IC50)為0.03μM或更低的化合物，進一步優選IC50為0.01μM或更低的化合物，特別優選IC50為0.003μM或更低的化合物。式(A)表示的化合物優選為具有高度腫瘤生長抑制活性的化合物，其通常可以通過已知方法測試，更優選為使得50％的腫瘤生長得以抑制的化合物濃度(IC50)為0.01μM或更低的化合物，特別優選IC50為0.003μM或更低的化合物。式(A)表示的化合物優選為針對碳酸酐酶II的酶抑制活性弱的化合物，該活性通常可以通過已知方法測試。更優選地，式(A)表示的化合物是使得50％的酶得以抑制的化合物濃度(IC50)為0.03μM或更高，進一步優選IC50為0.1μM或更高的化合物，進一步更優選IC50為0.3μM或更高的化合物，特別優選IC50為1.0μM或更高的化合物。本發明的化合物進一步優選的例子包括以下化合物或其鹽，其中在式(A)中，R1是氫、氟或羥基；R2是氫、氟或羥基；並且R3是亞乙炔基或者具有1-4個至少一種選自N、S和O的雜原子的單環或二環亞雜芳基。本發明的化合物進一步優選的例子包括以下化合物或其鹽，其中在式(A)中，R1是羥基；R2是氫或羥基；R3是亞乙炔基或者具有2個至少一種選自N、S和O的雜原子的單環亞雜芳基；R5是可以具有一個或多個R6的C3-C7飽和環烷基；可以具有一個或多個R6的C6-C10不飽和環烷基；或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以被一個或多個R6取代的單環或二環不飽和雜環烷基；R6是滷素，羥基，氰基，可以具有一個或多個苯氧基作為取代基的C1-C6烷基，氨基甲醯基，C1-C6烷氧基羰基，具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基，具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個滷素、羥基、羧基或C1-C6烷基作為取代基的單環或二環飽和雜環烷基，氨基，可以具有一個或多個羥基或苯基的單-或二-(C1-C4烷基)氨基，可以具有一個或多個滷素、C3-C7飽和環烷基或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基作為取代基的C1-C6烷氧基，可以具有一個或多個氨基甲醯基作為取代基的苄氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基磺醯基，或氨基磺醯基，(當存在兩個或更多個R6時，多個R6可以相同或不同)。本發明的化合物進一步優選的例子包括以下化合物或其鹽，其中在式(A)中，R1是羥基；R2是氫或羥基；R3是亞乙炔基或者具有2個至少一種選自N、S和O的雜原子的單環亞雜芳基；R5是可以具有一個或多個R6的C3-C7飽和環烷基；可以具有一個或多個R6的C6-C10不飽和環烷基；或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個R6的單環或二環不飽和雜環烷基；R6是氟、氯、羥基、氰基，可以具有一個或多個苯氧基作為取代基的C1-C6烷基，氨基甲醯基，C1-C6烷氧基羰基，可以具有至少一個選自滷素、羥基和C1-C4烷基的取代基的吡啶基，選自氮雜環丁基、羥基氮雜環丁基、硫代嗎啉基、二氧化物硫代嗎啉基(dioxidethiomorpholinylgroup)、甲基哌嗪基、羥基哌啶基、氧代哌啶基、哌啶基、羥基吡咯烷基、氧代吡咯烷基、吡咯烷基、羧基吡咯烷基、氟吡咯烷基和嗎啉基的飽和雜環烷基，氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、羥乙基氨基、二甲基氨基、苯基甲基氨基，9-氧雜-3-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基，3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基，可以具有一個或多個滷素、C3-C7飽和環烷基或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基作為取代基的C1-C6烷氧基，可以具有一個或多個氨基甲醯基作為取代基的苄氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基磺醯基；或氨基磺醯基，(當存在兩個或更多個R6時，多個R6可以相同或不同)。本發明的化合物進一步優選的例子包括以下化合物或其鹽，其中在式(A)中，R1是羥基；R2是羥基；R3是亞乙炔基；R4是鍵；R5是可以具有一個或多個R6的C6-C10不飽和環烷基，或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個R6的單環或二環不飽和雜環烷基；並且R6是氟，氯，羥基，氰基，甲基，3-氟吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，3-羥基氮雜環丁基，氮雜環丁基，氨基，甲基氨基，可以具有一個或多個滷素或C3-C7飽和環烷基作為取代基的C1-C6烷氧基，或者C1-C4烷硫基取代基(當存在兩個或更多個R6時，多個R6可以相同或不同)。本發明的化合物進一步優選的例子包括以下化合物或其鹽，其中，在式(A)中，Y是NH-；R1是羥基；R2是羥基；R3是亞乙炔基；R4是鍵；R5是具有一個或多個R6的苯基或萘基，或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個R6的單環或二環不飽和雜環烷基；並且R6是氟，甲基，3-氟吡咯烷基，3-羥基氮雜環丁基，氮雜環丁基，氨基，甲基氨基，可以具有環丙基的C1-C6烷氧基；或者C1-C4烷硫基(當存在兩個或更多個R6時，多個R6可以相同或不同)。具體地，本發明的化合物優選的例子包括：4-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-(4-氨基-2，6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(甲基氨基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]嗎啉；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4，6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3，5-二氟-苯基]硫代嗎啉；4-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[4-(氮雜環丁-1-基)-2，6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；8-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫烷基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[2-(環丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫烷基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；8-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪；4-氨基-7-[(1R，4R，5S)-4，5-二羥基-3-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(1R，4R，5S)-4，5-二羥基-3-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫烷基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；[(2R，3S，4R，5R)-5-[4-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯；以及這些化合物的鹽，進一步優選，4-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-(4-氨基-2，6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(甲基氨基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4，6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[4-(氮雜環丁-1-基)-2，6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；8-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫烷基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[2-(環丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫烷基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；8-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪；4-氨基-7-[(1R，4R，5S)-4，5-二羥基-3-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(1R，4R，5S)-4，5-二羥基-3-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫烷基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶；以及這些化合物的鹽。本發明的化合物的製造方法說明如下。例如，本發明的化合物可以通過以下製造方法或實施例中所述的方法製造。但是，本發明的化合物的製造方法並不限於這些反應實例。製造方法A在式中，Z1和Z2相同或不同，每個代表氫、氟、羥基、氨基、氰基或其保護基。P1是氨基保護基。R3表示亞乙烯基、亞乙炔基、C6-C14亞芳基或者具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環亞雜芳基。R4表示單鍵、亞甲基或C3-C7亞環烷基。R5是可以被一個或多個R6取代的C3-C7飽和環烷基；可以被一個或多個R6取代的C6-C10不飽和環烷基；或具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以被一個或多個R6取代的單環或二環不飽和雜環烷基。R6是滷素；羥基；氰基；可以具有一個或多個苯氧基作為取代基的C1-C6烷基；氨基甲醯基、C1-C6烷氧基羰基，可以具有一個或多個滷素、羥基、C1-C4烷基或氨基甲醯基作為取代基的C4-C7不飽和環烷基；具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基；具有至少一個選自N、S和O的雜原子並且可以具有一個或多個滷素、羥基、氧代基團、羧基、二氧化物基團(dioxidegroup)或C1-C6烷基作為取代基的單環或二環飽和雜環烷基；氨基；可以具有一個或多個羥基或苯基作為取代基的單-或二-(C1-C4烷基)氨基；可以具有一個或多個滷素、C3-C7飽和環烷基或具有至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或二環不飽和雜環烷基作為取代基的C1-C6烷氧基；可以具有一個或多個氨基甲醯基作為取代基的苄氧基，C1-C4烷硫基；C1-C4烷基磺醯基；或氨基磺醯基。當存在兩個或更多個R6時，多個R6可以相同或不同。表示-O-、-CH2-或＝CH。步驟1該步驟使用式(1)表示的化合物(在本說明書中，式(1)表示的化合物也可以簡稱作化合物(1)；類似地，式2-30表示的化合物可以簡稱作化合物(2)至(30))作為原料，通過使用氮親核試劑的Mitsunobu反應和隨後的脫保護反應產生化合物(2)。在化合物(1)中，當Z1和/或Z2表示羥基保護基時，保護基的例子包括二甲縮醛基、苯亞甲基縮醛基、苯甲醯基和叔丁基二甲基甲矽氧基。Z1和Z2可以與結合到其上的碳原子一起形成以下結構或類似結構，(其中Ra相同或不同，各自表示氫、甲基、乙基、苯基、環己基或環戊基)氮親核試劑的例子包括鄰苯二甲醯亞胺。當使用鄰苯二甲醯亞胺作為氮親核試劑時，所用鄰苯二甲醯亞胺的量為每摩爾化合物(1)1-10摩爾，優選1-5摩爾。Mitsunobu反應通常可以通過已知方法進行，例如，如Synthesis，p.1(1981)中所述的方法；或者類似方法。用於Mitsunobu反應的偶氮二甲酸酯的例子包括偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二異丙酯。這樣的偶氮二甲酸酯可以每摩爾化合物(1)1-10摩爾、優選1-5摩爾的量使用。Mitsunobu反應中使用的膦化合物的例子包括三苯基膦和三丁基膦，所用的膦化合物的量可以是每摩爾化合物(1)1-10摩爾，優選1-5摩爾。溶劑的例子包括四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸和N-甲基吡咯烷-2-酮。這些溶劑可以是單獨使用，或者以混合物使用。反應時間的範圍為0.1-100小時，優選0.1-24小時。反應溫度的範圍為0℃至溶劑沸點溫度，優選0℃至100℃。氮親核試劑保護基的除去通常可以通過已知方法進行，例如，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，JohnWiley&Sons(1981)中所述的方法；或類似方法。除去鄰苯二甲醯亞胺基團可以通過以肼、羥基胺、甲基胺、乙基胺、正丁基胺等作為脫保護試劑使用分離的鄰苯二甲醯亞胺中間體或者直接使用Mitsunobu反應溶液進行。脫保護試劑的量通常為相對於每摩爾化合物(1)是等摩爾量的至過量摩爾量的。溶劑的例子包括醇溶劑(乙醇、甲醇等)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。這些溶劑可以是單獨使用，或者以混合物使用。反應時間的範圍為0.1-100小時，優選0.1-24小時。反應溫度的範圍為0℃至溶劑沸點溫度，優選0℃至100℃。步驟2該步驟通過使氨磺醯基引入試劑與化合物(2)反應產生化合物(3)。氨磺醯基引入試劑可以獲自商業供應商，或者可以通過使用例如氨磺醯氯、1-氮雜-4-氮鎓二環[2.2.2]辛-4-基磺醯基(叔丁氧基羰基)氮烷化物(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octane-4-ylsulphonyl(tert-butoxycarbonyl)azanide)等的已知反應產生。所用氨磺醯基引入試劑的量為每摩爾化合物(2)1-10摩爾，優選1-5摩爾。氨基保護基的例子包括C1-C6烷基、叔丁氧羰基、苄氧基羰基、乙醯基和丙醯基。鹼的例子包括三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、咪唑和DBU。當使用鹼時，鹼的量通常為每摩爾化合物(2)1-30摩爾，優選1-10摩爾。溶劑的例子包括乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。這些溶劑可以單獨使用，或者以混合物使用。反應時間的範圍為0.1-100小時，優選0.1-24小時。反應溫度的範圍為0℃至溶劑沸點溫度，優選0℃至100℃。步驟3使用化合物(3)作為原料，該步驟通過偶聯反應產生化合物(4)(Sonogashira偶聯，Suzuki-Miyaura偶聯等)。該步驟必要時可以通過多個步驟進行，並且可以適當地與保護反應、脫保護反應結合。例如，在各種化合物(4)當中，可以使用化合物(3)和化合物：H-C≡C-R4-R5(其中R4和R5如上文所定義)通過偶聯(Sonogashira)反應得到其中R3具有亞炔基的化合物。在該情形中，化合物H-C≡C-R4-R5(其中R4和R5如上文所定義)可以獲自商業供應商，或者通過已知方法產生。該化合物的量為每摩爾化合物(3)1-10摩爾，優選1-3摩爾。該步驟通常通過已知方法進行，例如，ChemicalReviews，Vol.107，p.874(2007)中公開的方法。例如，該步驟可以在對反應沒有不利影響的溶劑中在過渡金屬催化劑和鹼的存在下進行。該步驟中可使用的過渡金屬催化劑的例子包括鈀催化劑(例如，醋酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、1，1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷複合物等)。如果必要，加入配體(例如，三苯基膦、三叔丁基膦等)，使用銅試劑(例如，碘化銅、醋酸銅等)作為助催化劑。過渡金屬催化劑的量取決於催化劑的類型而變化。例如，所用過度金屬催化劑的量通常為每摩爾化合物(4)0.0001-1摩爾，優選0.01-0.5摩爾。所用配體的量通常為每摩爾化合物(4)0.0001-4摩爾，優選0.01-2摩爾。所用助催化劑的量通常為每摩爾化合物(4)0.0001-4摩爾，優選0.001-2摩爾。而且，如果必要，上述反應過程中可以加入鹼。鹼的例子包括有機鹼，例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲吡啶(lutidine)、可力丁(collidine)、4-二甲基氨基吡啶、叔丁酸鉀、叔丁酸鈉、甲氧基鈉、乙氧基鈉、六甲基二矽疊氮化鋰(lithiumhexamethyldisilazide)、六甲基二矽疊氮化鈉(sodiumhexamethyldisilazide)、六甲基二矽疊氮化鉀(potassiumhexamethyldisilazide)或丁基鋰；和無機鹼，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫化鈉。在這些當中，優選有機鹼，例如三乙胺和二異丙基乙基胺。所用鹼的量通常為每摩爾化合物(4)0.1-50摩爾，優選1-20摩爾。反應溶劑不受具體限定，可以使用任何對反應沒有不利影響的溶劑。溶劑的例子包括烴(例如苯、甲苯和二甲苯)、腈(例如乙腈)、醚(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷等)、醇(例如甲醇、乙醇等)、非質子極性溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯胺等)、水及其混合物。反應時間範圍為0.1-100小時，優選0.5-24小時。反應溫度範圍為0℃至溶劑沸點溫度，優選0-150℃。而且，該步驟還可以使用化合物(3)和具有取代基-R3-R4-R5(其中R3、R4和R5如上文所述)的有機硼化合物(硼酸化合物、硼酸酯等)通過Suzuki-Miyaura偶聯進行。在該方法中，有機硼化合物可以獲自商業供應商，或者可以通過已知方法產生。所用有機硼化合物的量為每摩爾化合物(3)1-10摩爾，優選1-3摩爾。在該方法中，Suzuki-Miyaura偶聯通常可以通過已知方法進行，例如ChemicalReviews，Vol.95，p.2457(1995)中所述的方法；或者類似方法。用於Suzuki-Miyaura偶聯的反應催化劑的例子包括四三苯基膦鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物和1，1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷複合物。所用反應催化劑的量取決於催化劑的類型。所用催化劑的量通常為每摩爾化合物(3)0.0001-1摩爾，優選0.01-0.5摩爾。溶劑的例子包括烴(例如苯、甲苯和二甲苯)、腈(例如乙腈)、醚(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷等)、醇(例如甲醇、乙醇等)、非質子極性溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲亞碸等)和水。這些溶劑可以單獨使用，或者以混合物使用。反應時間範圍為0.1-100小時，優選0.1-24小時。反應溫度範圍為0℃至溶劑沸點溫度，優選0-100℃。步驟4該步驟通過將化合物(4)的保護的氨基脫保護而產生化合物(5)。脫保護通常可以使用已知方法進行，例如，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，JohnWiley&Sons(1981)中所述的方法；或者類似方法。保護基的例子為叔丁氧基羰基。當使用叔丁氧羰基作為保護基時，脫保護優選在酸性條件下進行。可以使用的酸的例子包括鹽酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸(tosicacid)等。所用酸的量優選為每摩爾化合物(4)1-100摩爾。反應可以使用任何對反應沒有不利影響的溶劑。溶劑的例子包括醇(例如甲醇)、烴(例如苯、甲苯和二甲苯)、滷代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、腈(例如乙腈)、醚(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子極性溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯胺等)及其混合物。反應時間範圍為0.1-100小時，優選0.5-24小時。反應溫度範圍為0-120℃，優選0-90℃。製造方法A中用作原料的化合物(1)可以獲自商業供應商，或者可以通過已知方法製造。例如，其中式1中Z1和Z2表示特定羥基保護基的化合物(7)可以通過以下製造方法B產生。製造方法B其中Ra相同或不同，各自表示氫、甲基、乙基、苯基、環己基或環戊基。步驟5該步驟通過保護化合物(6)羥基中的兩個羥基而產生化合物(7)。保護試劑的例子包括二烷氧基烷烴等。所用保護試劑的量為每摩爾化合物(6)1-100摩爾，優選1-10摩爾。保護通常可以通過已知方法進行，例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，JohnWiley&Sons(1981)中所述的方法；或者類似方法。反應催化劑的例子包括對甲苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、高氯酸和硫酸。當使用反應催化劑時，反應催化劑的量取決於催化劑的類型。例如，反應催化劑的量通常為每摩爾化合物(6)0.0001-1摩爾，優選0.01-0.5摩爾。溶劑的例子包括乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。這些溶劑可以單獨使用，或者以混合物使用。反應時間的範圍為0.1-100小時，優選0.1-24小時。反應溫度的範圍為0℃至溶劑沸點溫度，優選0℃至100℃。而且，其中式1中Z1和Z2表示特定羥基保護基的化合物(15)可以通過以下製造方法C產生。製造方法C其中P2是羥基保護基。Ra如上文所定義。步驟6該步驟通過保護化合物(8)羥基中的兩個羥基而產生化合物(9)。保護反應可以以與步驟5中相同的方式進行。步驟7該步驟通過使化合物(9)的異構體混合物在鹼的存在下與2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醛反應，產生化合物(10)(其是吡咯並嘧啶化合物)的異構體混合物。2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醛的量為每摩爾化合物(9)1-10摩爾，優選1-3摩爾。反應通常可通過已知方法進行，例如，TetrahedronLetters，26(16)，2001-2(1985)中公開的方法。鹼的例子包括三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲吡啶、可力丁和DBU。當使用鹼時，鹼的量通常為每摩爾化合物(9)1-100摩爾，優選1-20摩爾。溶劑的例子包括乙醇、2-丙醇、2-丁醇、乙腈、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。這些溶劑可以單獨使用，或者以混合物使用。反應時間的範圍為0.1-100小時，優選0.1-24小時。反應溫度的範圍為0℃至溶劑沸點溫度，優選0℃至100℃。步驟8該步驟在酸催化劑的存在下將化合物(10)的異構體混合物轉化成由僅僅一種異構體組成的化合物(11)。酸的例子包括對甲苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、高氯酸和硫酸。酸的量通常為每摩爾化合物(10)0.001-10摩爾，優選0.01-2摩爾。溶劑的例子包括丙酮、2-丁酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。這些溶劑可以單獨使用，或者以混合物使用。反應時間的範圍為0.1-100小時，優選1-48小時。反應溫度的範圍為0℃至溶劑的沸點溫度，優選0℃至100℃。步驟9該步驟使用化合物P2-Cl(其中P2是羥基保護基)保護化合物(11)的羥基。反應通常可通過已知方法進行，例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，JohnWiley&Sons(1981)中所述的方法；或類似方法。化合物P2-Cl中P2表示的羥基保護基不受具體限定，只要其具有保護功能即可。例子包括低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；低級烷基甲矽烷基，例如三甲基甲矽烷基和叔丁基二甲基甲矽烷基；低級烷氧基甲基，例如甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；四氫吡喃基；三甲基甲矽烷基乙氧基甲基；芳烷基，例如苄基、對甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基和三苯甲基；和醯基，例如甲醯基、乙醯基和三氟乙醯基。具體地，優選甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三甲基甲矽烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲矽烷基和乙醯基。化合物可以獲自商業供應商，或者可以通過已知方法產生。化合物的量為每摩爾化合物(11)1-20摩爾，優選1-5摩爾。鹼的例子包括三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲吡啶、可力丁和DBU。鹼的量通常為每摩爾化合物(11)1-20摩爾，優選1-5摩爾。溶劑的例子包括乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。這些溶劑可以單獨使用，或者以混合物使用。反應時間的範圍為0.1-100小時，優選0.1-24小時。反應溫度的範圍為0℃至溶劑沸點溫度，優選0℃至100℃。步驟10該步驟通過使化合物(12)與碘代琥珀醯亞胺反應，從而引入碘原子，產生化合物(13)。碘化可以根據國際公開WO2006/102079中公開的方法或類似方法進行。碘代琥珀醯亞胺的量為每摩爾化合物(12)1-20摩爾，優選1-5摩爾。溶劑的例子包括丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。這些溶劑可以單獨使用，或者以混合物使用。反應時間的範圍為0.1-100小時，優選0.1-24小時。反應溫度的範圍為0℃至溶劑沸點溫度，優選0℃至100℃。步驟11該步驟通過將化合物(13)的保護羥基脫保護來產生化合物(14)。脫保護通常可以通過已知方法進行，例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，JohnWiley&Sons(1981)中所述的方法；或者類似方法。當使用叔丁基二甲基甲矽烷基作為保護基時，例如，使用叔丁基氟化銨作為脫保護試劑。試劑的量優選為每摩爾化合物(13)1-10摩爾。反應可以使用任何對反應沒有不利影響的溶劑。溶劑的例子包括醚(例如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子極性溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯胺等)及其混合物。反應時間範圍為0.1-100小時，優選0.5-24小時。反應溫度範圍為0-80℃，優選0-50℃。步驟12該步驟通過使化合物(14)與氨或其鹽反應產生化合物(15)。該步驟中使用的氨或其鹽的量通常為每摩爾化合物(14)等摩爾至過量摩爾。反應溶劑不受具體限定，可以使用任何對反應沒有不利影響的溶劑。溶劑的例子包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亞碸及其混合物。反應溫度範圍為0-200℃，優選室溫至150℃。反應時間範圍通常為5分鐘至7天，優選30分鐘至72小時。製造方法D另外，其中式1中的Z1是羥基、Z2是氫且X是CH2的化合物(19)可以通過以下製造方法D產生。步驟13該步驟使化合物(16)與2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醛反應。該反應以與步驟7中相同的方式進行。步驟14該步驟使步驟13中得到的反應產物與碘代琥珀醯亞胺反應，從而引入碘原子。該反應可以以與步驟10中相同的方式進行。步驟15該步驟通過使步驟14中得到的反應產物與氨或其鹽反應產生化合物(19)。該反應可以以與步驟12中相同的方式進行。化合物(20)而且，化合物(20)——其中式1中的Z1是羥基、Z2是氫且X是O的化合物是公知的化合物。製造方法E而且，在本發明的化合物中，其中R1和R2是羥基並且是＝CH-的化合物(27)可以通過以下製造方法E產生。其中R3、R4和R5如上文所定義。步驟16該步驟通過還原化合物(21)的羧基而產生化合物(22)。該步驟在還原劑的存在下進行。在該步驟中，還原劑的量為每摩爾化合物(21)1-20摩爾，優選1-5摩爾。還原劑的例子包括硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硼烷試劑(例如，乙硼烷)和二異丁基氫化鋁。溶劑的例子包括甲醇、乙醇、二乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷和甲苯。這些溶劑可以單獨使用，或者以混合物使用。反應時間範圍為0.1-100小時，優選0.1-24小時。反應溫度範圍為0℃至溶劑沸點溫度，優選0℃至100℃。步驟17該步驟通過使用化合物(22)作為原料並使用4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶作為親核試劑通過Mitsunobu反應產生化合物(23)。該反應可以以與步驟1中相同的方式進行。步驟18該步驟通過使化合物(23)與氨或其鹽反應產生化合物(24)。該反應可以以與步驟12中相同的方式進行。步驟19該步驟通過將化合物(24)中的保護羥基脫保護而產生化合物(25)。該反應可以以與步驟11中相同的方式進行。步驟20該步驟通過使用化合物(25)作為原料並使用叔丁基氨磺醯基甲酸酯作為親核試劑通過Mitsunobu反應產生化合物(26)。該反應可以以與步驟1中相同的方式進行。步驟21該步驟使用化合物(26)為原料通過在偶聯反應(Sonogashira偶聯、Suzuki-Miyaura偶聯等)之後將保護氨基脫保護，產生化合物(27)。該反應可以以與步驟3和步驟4中相同的方式進行。製造方法F而且，在本發明的化合物當中，其中R1和R2相同或不同並且各自表示氫、氟、羥基、氨基、氰基或其保護基的化合物(29)可以通過以下製造方法F產生。其中X、R3、R4、R5、Z1和Z2如上文所定義。步驟22該步驟使用化合物(1)為原料通過偶聯反應(Sonogashira偶聯、Suzuki-Miyaura偶聯等)產生化合物(28)。該反應可以以與步驟3中相同的方式進行。步驟23該反應通過使化合物(28)與引入氨磺醯基的試劑反應而產生化合物(29)。該反應可以以與步驟2中相同的方式進行。如果必要，該步驟通過多個步驟進行，並且可以適當地與脫保護反應結合。製造方法G另外，在本發明的化合物中，可以通過以下製造方法G產生化合物(32)。其中P1、Z1和Z2如上文所定義。Rb與上文R6相同。Rc表示取代或未取代的烷基。步驟24該步驟通過將化合物(30)氧化而產生化合物(31)。該步驟在氧化劑的存在下進行。該步驟中使用的氧化劑的量為每摩爾化合物(30)1-20摩爾，優選1-5摩爾。氧化劑的例子包括過硫酸氫鉀(oxone)、間氯過氧苯甲酸、過氧化氫和高錳酸鉀。溶劑的例子包括水、丙酮、2-丁酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。這些溶劑可以單獨使用，或者以混合物使用。反應時間範圍為0.1-100小時，優選0.1-24小時。反應溫度範圍為0℃至溶劑沸點溫度，優選0-100℃。步驟25該步驟通過將化合物(31)的保護氨基脫保護而產生化合物(32)。該反應可以以與步驟4中相同的方式產生。在經過或不經通過已知分離和提純方式例如濃縮、真空濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉澱和色譜分離和提純之後，可以對通過方法A-G由此得到的化合物進行後續步驟。當本發明的化合物具有異構體，例如光學異構體、立體異構體、區域異構體(regioisomer)和內旋轉異構體(rotationalisomers)時，其任何異構體及其混合物均包括在本發明化合物的範圍以內。例如，當化合物具有光學異構體時，自外消旋混合物分離的光學異構體也包括在本發明化合物的範圍以內。這些異構體的每一種均可以通過已知的合成和分離方式(例如，濃縮、溶劑萃取、柱層析、重結晶等)作為單一化合物得到。本發明的化合物可以通過通常的分離和提純方式進行分離和提純。這些方式的例子包括溶劑萃取、重結晶、反相製備高效液相色譜、柱層析、薄層製備色譜等。本發明的化合物或其鹽可以是晶體的形式。單晶和多晶型混合物均包括在本發明化合物或其鹽的範圍以內。這些晶體可以根據本身在本領域中已經知曉的結晶方法進行結晶而產生。本發明的化合物或其鹽可以是溶劑化物(例如水化物)或非溶劑化物。任何這些形式均包括在本發明的化合物或其鹽的範圍以內。同位素(例如3H、14C、35S、125I)標記的化合物也包括在本發明的化合物或其鹽的範圍以內。本發明的化合物或其鹽的前藥是指可以在生理條件下在體內通過與酶、胃酸等反應轉化成本發明的化合物或其鹽的化合物，即，可以通過酶氧化、還原、水解等轉化成本發明的化合物或其鹽的化合物；或者可以通過用胃酸等水解轉化成本發明的化合物或其鹽的化合物。而且，本發明的化合物或其鹽的前藥可以是可以在生理條件下轉化成本發明的化合物或其鹽的化合物，例如HirokawaShotenCo.於1990年出版的「IyakuhinnoKaihatsu[DevelopmentofPharmaceuticals]，」Vol.7，MolecularDesign，pp.163-198中所述者。本發明的化合物的鹽是指有機化學領域使用的常見鹽。當化合物具有羧基時，這些鹽的例子包括與羧基的鹼加成鹽，當化合物具有氨基或鹼性雜環烷基時，這些鹽的例子包括與氨基或鹼性雜環烷基的酸加成鹽。鹼加成鹽的例子包括鹼金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽；銨鹽；有機胺鹽，例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽和N，N』-二苄基亞乙基二胺鹽。酸加成鹽的例子包括無機酸鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和高氯酸鹽；有機酸鹽，例如乙酸鹽、甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽和三氟乙酸鹽；和磺酸鹽，例如甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。優選鹽酸鹽。本發明的化合物或其鹽具有優異的NAE抑制活性，可用作抗腫瘤藥劑。本發明的化合物或其鹽要治療的惡性腫瘤的類型不受具體限定。惡性腫瘤的例子包括上皮癌(例如，呼吸系統癌症、消化系統癌症、生殖系統癌症、分泌系統癌症等)、肉瘤、造血系統腫瘤、中樞神經系統腫瘤和外周神經腫瘤。優選的例子包括上皮癌、肉瘤和造血系統腫瘤。更優選的例子包括消化系統癌症、肉瘤和造血系統腫瘤。而且，腫瘤發展的器官不受具體限定。例子包括頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌(cholangiocarcinoma)、膽道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦癌和間皮瘤。優選地，目標癌症是結腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤或皮膚癌。而且，造血系統腫瘤的例子包括骨髓瘤(例如淋巴細胞性白血病、骨髓性白血病、急性白血病、慢性白血病等)和淋巴瘤。骨髓瘤的例子包括骨髓增殖性腫瘤(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、相關前體腫瘤(relatedprecursorneoplasm)、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)和骨髓增生異常症候群(MDS)。優選的例子包括急性白血病。特別優選的例子包括急性骨髓性白血病。淋巴瘤的例子包括前體淋巴腫瘤(precursorlymphoidtumor)、成熟B細胞腫瘤、成熟T細胞腫瘤和NK細胞腫瘤以及霍奇金淋巴瘤。優選的例子包括前體淋巴腫瘤、成熟B細胞腫瘤、成熟T細胞腫瘤和NK細胞腫瘤。不被視作霍奇金淋巴瘤的淋巴瘤統稱作非霍奇金淋巴瘤。前體淋巴腫瘤的例子包括B-成淋巴細胞白血病/淋巴瘤、T-成淋巴細胞白血病/淋巴瘤(ALL)、母細胞性NK-細胞淋巴瘤和類母細胞性淋巴瘤(likeblasticlymphoma)。優選T-成淋巴細胞白血病/淋巴瘤。成熟B-細胞腫瘤的例子包括慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、B-細胞幼淋巴球性白血病(B-PLL)、脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)、毛細胞白血病(HCL)、Waldenstrom氏巨球蛋白血症(WM)、漿細胞瘤、MALT淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、B-細胞淋巴瘤(瀰漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’slymphoma))。優選漿細胞瘤和B-細胞淋巴瘤。漿細胞瘤的例子包括多發性骨髓瘤。成熟T-細胞瘤和NK-細胞瘤的例子包括T-細胞幼淋巴球性白血病(T-PLL)、侵襲性NK-細胞白血病/淋巴瘤、成人T-細胞白血病/淋巴瘤和非特指型外周T-細胞淋巴瘤(PTCL-NOS)。霍奇金淋巴瘤的例子包括結節性淋巴細胞優勢型霍奇金淋巴瘤、經典霍奇金淋巴瘤、結節硬化型經典霍奇金淋巴瘤和混合細胞型經典霍奇金淋巴瘤。迄今已知FAB分類用於造血系統腫瘤的診斷和分類。近年來，也已使用WHO分類。本發明的化合物或其鹽可用於按FAB分類和WHO分類二者分類的各種造血系統腫瘤。當使用本發明的化合物或其鹽作為藥物製劑時，根據預防和治療目的，如果需要，可以加入藥學載體，從而形成適當的劑型。劑型的例子包括口服製劑、注射劑、栓劑、油膏劑、貼劑、眼滴劑等。其中，優選注射劑(靜脈內注射劑等)。這些劑型可以通過本領域技術人員常規知曉的方法形成。作為藥學載體，可以將各種用作製劑材料的常規有機或無機載體材料作為賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑或塗層劑在固體製劑中摻合；或者作為溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、pH調節劑/緩衝劑或安撫劑在液體製劑中摻合。而且，如果需要，還可以使用藥學製劑添加劑，例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑和穩定劑。當製備用於口服給藥的液體製劑時，可以向本發明的化合物中加入掩味劑、緩衝劑、穩定劑、風味劑等；產生的混合物可以根據常規方法配製成口服液體製劑、糖漿劑、酏劑等。當製備栓劑時，可以向本發明的化合物中加入本領域已知的藥學可接受的載體，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂和脂肪酸甘油三酯；和必要時加入表面活性劑例如Tween產生的混合物可以根據常規方法配製成栓劑。當製備油膏劑時，如果必要，可以將常用的基料(base)、穩定劑、潤溼劑、防腐劑等摻合到本發明的化合物中；得到的混合物可以根據常規方法混合併配製成油膏劑。基料的例子包括液體石蠟、白凡士林、白蜂蠟、辛基十二烷基醇、石蠟等。賦形劑的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、澱粉、結晶纖維素、矽酸鈣等。粘合劑的例子包括羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、糖粉(candypowder)、羥丙甲纖維素等。崩解劑的例子包括澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、部分預膠化澱粉等。潤滑劑的例子包括滑石、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂醯富馬酸鈉等。塗層劑的例子包括乙基纖維素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、羥丙甲纖維素、蔗糖等。溶劑的例子包括水、丙二醇、生理鹽水等。增溶劑的例子包括聚乙二醇、乙醇、α-環糊精、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80等。懸浮劑的例子包括角叉菜膠、結晶纖維素/羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油等。等滲劑的例子包括氯化鈉、甘油、氯化鉀等。pH調節劑/緩衝劑的例子包括檸檬酸鈉、鹽酸、乳酸、磷酸、磷酸二氫鈉等。安撫劑的例子包括鹽酸普魯卡因、利多卡因等。防腐劑的例子包括對羥基苯甲酸乙酯、甲酚、苯扎氯胺等。抗氧化劑的例子包括亞硫酸鈉、抗壞血酸、天然維生素E等。著色劑的例子包括二氧化鈦、三氧化二鐵、FoodBlueNo.1、銅葉綠素等。甜味劑的例子包括阿斯巴甜、糖精、三氯蔗糖、1-薄荷醇、薄荷香精等。穩定劑的例子包括焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、異抗壞血酸、氧化鎂、二丁基羥基甲苯等。防腐劑的例子包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。當製備貼劑時，可以根據常規方法將上述的油膏劑、乳膏、凝膠、糊劑等應用於常規基質。作為基質，包括棉、短纖維或化學纖維的機織織物或非織造織物；軟性氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等的膜或泡沫片材是合適的。向這些劑量單位形式的各種中併入的本發明的化合物的量取決於化合物被施用的患者的狀態、劑型等。通常，在口服藥劑、注射劑和栓劑的情形中，本發明的化合物的量優選為每劑量單位形式10mg/m2至1000mg/m2.這些劑型的藥物日劑量取決於患者的狀態、體重、年齡、性別等，不能概論。例如，用於成人(體重：50kg)的本發明的化合物的日劑量通常可以是13.9-1500mg，優選50-1000mg；優選每天以一劑或者分開以兩劑或三劑給藥。實施例以下結合實施例對本發明加以更詳細的說明。但是，本發明的範圍並不限於這些實施例。除非另外指出，實施例中使用市售試劑。對於矽膠柱色譜，使用MoritexCorp.製造的Purif-Pack(註冊商標)SI、Biotage製造的KP-Sil(註冊商標)二氧化矽預填柱或者Biotage製造的HP-Sil(註冊商標)二氧化矽預填柱。對於鹼性矽膠柱層析，使用MoritexCorp製造的Purif-Pack(註冊商標)NH或Biotage製造的KP-NH(註冊商標)預填柱。對於製備薄層色譜，使用Merck製造的KieselgelTM60F254，Art.5744或Wako製造的NH2SilicaGel60F254板。使用裝有OMNMR探頭(Protasis製造)的AL400(400MHz；JEOL製造)、Mercury400(400MHz；AgilentTechnologies，Inc.製造)型光譜儀或Inova400(400MHz；AgilentTechnologies，Inc.製造)型號光譜儀測量NMR譜。當氘代溶劑中含有四甲基矽烷時，使用四甲基矽烷作為內標進行測量；否則，使用NMR溶劑作為內標。所有δ值以ppm顯示。使用CEMCorporation製造DiscoverS-class或Biotage製造的Initiator進行微波反應。使用WatersCorporation製造的AcquitySQD(四級杆)在以下條件下測量LCMS譜。柱：YMC-TriartC18，2.0x50mm，1.9μm(YMC製造)MS檢測：ESI正離子UV檢測：254和210nm柱流速：0.5mL/min流動相：水/乙腈(0.1％甲酸)注射體積：1μL成分(表1)製備反相HPLC提純使用獲自WatersCorporation的製備分離系統進行。柱：連接的YMC-ActusTriartC18，20x50mm，5μm(YMC製造)和YMC-ActusTriartC18，20x10mm，5μm(YMC製造)UV檢測：254nmMS檢測：ESI正離子柱流速：25mL/min流動相：水/乙腈(0.1％甲酸)注射體積：0.1-0.5mL縮寫：s：單峰d：雙峰t：三重峰q：四重峰m：多重峰brs：寬單峰brm：寬多重峰dd：雙二重峰dt：雙三重峰dq：雙四重峰ddd：雙二倍二重峰DMSO-d6：氘代二甲亞碸CDCl3：氘代氯仿CD3OD：氘代甲醇PdCl2(dppf)CH2Cl2：1，1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷複合物n-丁基鋰：正丁基鋰實施例14-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成[(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基-5-碘-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-6-基]甲醇([(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-Amino-5-iodo-pyrrolo[2，3-d]pyrimidin-7-yl)-2，2-dimethyl-3a，4，6，6a-tetrahydrofuro[3，4-d][1，3]dioxol-6-yl]methanol)在室溫下將(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基-5-碘-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3，4-二醇(15g，34.8mmol)懸浮在丙酮(120mL)和2，2-二甲氧基丙烷(24.4mL)中。之後，在冰浴攪拌下向其中逐滴加入三氟化硼乙醚(borontrifluoridediethyletherate)(27.8mL，6.3當量)，以將內部溫度保持在10℃或更低。將得到的混合物在冰浴中攪拌75分鐘，然後向其中逐滴緩慢加入5M氫氧化鈉水溶液(60mL)，以將內部溫度保持在15℃或更低。減壓蒸去丙酮之後，向其中加入氯仿和水，然後攪拌大約5分鐘。將反應溶液通過硅藻土床過濾，除去產生的不溶物質。之後，分離水層，並用氯仿萃取兩次。將所有有機層合併，用水和飽和鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，然後蒸去溶劑。將褐色油狀殘餘物懸浮在己烷(50mL)中，攪拌2小時。然後過濾收集形成的固體，然後乾燥，從而得到淺褐色固體狀題述化合物(10.7g，71％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.23(1H，s)，7.12(1H，s)，6.40(1H，d，J＝11.5Hz)，5.76-5.74(2H，brs)，5.69(1H，d，J＝5.1Hz)，5.24-5.22(1H，m)，5.10-5.08(1H，m)，4.49(1H，s)，3.97-3.94(1H，m)，3.78(1H，t，J＝11.5Hz)，1.63(3H，s)，1.36(3H，s).LCMS(ESI)m/z433[M+H]+步驟2：合成7-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(氨基甲基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-胺將[(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基-5-碘-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-6-基]甲醇(3.2g，7.4mmol)和鄰苯二甲醯亞胺(2.18g，14.8mmol)溶解在四氫呋喃(30mL)中，在冰冷卻下在攪拌的同時向其中加入三苯基膦(2.9g，11.1mmol)。三苯基膦溶解之後，在冰冷卻下在攪拌的同時逐滴向其中加入偶氮二甲酸二異丙酯(2.2mL，11.1mmol)。反應溶液在冰冷卻下攪拌1.5小時之後，將反應溶液減壓蒸除，在室溫下向殘餘物中加入乙醇(30mL)、水(9mL)和一水合肼(1.2mL，24.7mmol)。回流攪拌過夜之後，減壓蒸除反應溶液。殘餘物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分離。然後，分離出水層，用乙酸乙酯萃取。將所有有機層合併，用硫酸鈉乾燥，然後蒸除溶劑。然後將殘餘物通過鹼性矽膠柱層析提純(展開溶液：甲醇/氯仿)，從而得到黃色固體狀題述化合物(3.23g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.28(1H，s)，7.19(1H，s)，6.13(1H，d，J＝3.2Hz)，5.65-5.63(2H，brs)，5.23(1H，dd，J＝6.7，3.2Hz)，4.93(1H，dd，J＝6.7，4.0Hz)，4.18-4.14(1H，m)，3.04(1H，dd，J＝13.4，4.3Hz)，2.93(1H，dd，J＝13.4，5.9Hz)，1.61(3H，s)，1.37(3H，s).LCMS(ESI)m/z432[M+H]+步驟3：合成N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯將7-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(氨基甲基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-胺(3.23g)溶解在氯仿(40mL)中，在室溫下向其中加入1-氮雜-4-氮鎓二環[2.2.2]辛-4-基磺醯基(叔丁氧基羰基)azanido：1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷鹽酸鹽(參考文獻：OrganicLetters，2012，10，2626-2629)(6.2g，14.1mmol)。反應溶液在室溫下攪拌2小時之後，濾去沉澱物，用氯仿洗滌。將濾液濃縮之後，殘餘物通過矽膠柱層析提純(展開溶液：氯仿/甲醇)，從而得到乳白色固體狀題述化合物(4.0g，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.27-9.25(1H，brs)，8.50(1H，s)，7.08(1H，s)，6.04-6.02(2H，brs)，5.65(1H，d，J＝4.7Hz)，5.28(1H，dd，J＝6.3，4.7Hz)，5.07(1H，dd，J＝6.3，2.2Hz)，4.50(1H，d，J＝2.2Hz)，3.63-3.49(2H，m)，1.61(3H，s)，1.44(9H，s)，1.35(3H，s).LCMS(ESI)m/z611[M+H]+步驟4：合成實施例化合物1將N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.033mmol)、2-乙炔基-1，3-二氟苯(9.0mg，0.066mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(3mg，0.0043mmol)、碘化銅(1mg，0.0053mmol)和二異丙基乙基胺(0.011mL，0.066mmol)懸浮在四氫呋喃(0.20mL)中。反應溶液在70℃下攪拌2小時之後，在室溫下向其中加入三氟乙酸/水＝4/1的混合溶液(0.60mL)，然後在室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑之後，殘餘物通過鹼性矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到黃色粉末狀題述化合物(14mg，91％)。1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H，s)，7.68(1H，s)，7.45-7.37(1H，m)，7.10-7.04(2H，m)，5.86(1H，d，J＝7.3Hz)，4.86-4.81(1H，m)，4.31-4.29(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z481[M+H]+步驟5：合成4-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽將N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-((2，6-二氟苯基)乙炔基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯(8.05g，12.9mmol)溶解在乙腈(120mL)中，在室溫下向其中加入濃鹽酸(10.8mL，129mmol)。混合物在室溫下攪拌6小時之後，向其中加入乙腈(80mL)，然後在室溫下攪拌過夜。過濾收集沉澱物，並用乙腈(80mL)洗滌，然後乾燥，從而得到白色固體狀題述化合物鹽酸鹽(5.93g，88％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.42(1H，s)，8.25(1H，s)，7.55(1H，tt，J＝8.1，7.7Hz)，7.28(2H，dd，J＝8.4，8.1Hz)，7.02(1H，brs)，6.61(1H，brs)，6.03(1H，d，J＝6.6Hz)，4.48(1H，dd，J＝6.6，5.1Hz)，4.12-4.10(1H，m)，4.06-4.03(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝13.9，5.5Hz)，3.12(1H，dd，J＝13.2，5.5Hz).LCMS(ESI)m/z481[M+H]+.實施例24-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-(鄰甲苯基)噻唑將N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.491mmol)、1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷複合物(40.1mg，0.049mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(鄰甲苯基)噻唑(295mg，0.982mmol)懸浮在2M碳酸鈉水溶液(1.23mL)和二甲氧基乙烷(5mL)中，然後在70℃下攪拌17小時。將反應液在乙酸乙酯和水之間分離，將有機層用水洗滌，並濃縮。將殘餘物溶解在乙腈(1mL)、三氟乙酸(0.5mL)和水(0.1mL)中，然後在室溫下攪拌過夜。在反應液濃縮之後，將殘餘物通過鹼性矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到黃白色固體狀目標產品(110mg，43％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.10(1H，s)，8.08(1H，s)，8.06(1H，s)，7.70(1H，d，J＝7.3Hz)，7.46-7.35(3H，m)，6.60(2H，s)，5.97(1H，d，J＝6.6Hz)，5.40(1H，d，J＝6.6Hz)，5.20(1H，d，J＝4.8Hz)，4.60(1H，dt，J＝6.6，5.5Hz)，4.14-4.11(1H，m)，4.08-4.04(1H，m)，2.53(3H，s).LCMS(ESI)m/z518[M+H]+.實施例34-氨基-5-[2-(4-苄氧基苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(苄氧基)-4-乙炔基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CDCl3)δ：8.29(1H，s)，7.44-7.27(8H，m)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，d，J＝6.8Hz)，5.10(2H，s)，4.87-4.84(1H，m)，4.36-4.33(2H，m)，3.46-3.40(4H，m).LCMS(ESI)m/z551[M+H]+.實施例44-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-(5-乙炔基噻吩-2-基)吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.49(1H，d，J＝5.1Hz)，8.25(1H，s)，7.84-7.82(2H，m)，7.64(1H，s)，7.64(1H，d，J＝4.1Hz)，7.35(1H，d，J＝4.1Hz)，7.30-7.27(1H，m)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.84(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.28-4.25(1H，m)，3.39-3.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z528[M+H]+.實施例54-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-(2-甲氧基苯基)噻唑如實施例2中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-(2-甲氧基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)噻唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(鄰甲苯基)噻唑。1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，s)，8.17(1H，dd，J＝7.7，1.8Hz)，7.88(1H，s)，7.84(1H，s)，7.49(1H，dt，J＝1.1，8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，t，J＝7.7Hz)，5.98(1H，d，J＝6.6Hz)，4.84-4.80(1H，m)，4.36(1H，dd，J＝5.5，2.9Hz)，4.29-4.26(1H，m)，4.08(3H，s)，3.47-3.37(2H，m).LCMS(ESI)m/z534[M+H]+.實施例64-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙炔基萘代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.36(1H，d，J＝8.0Hz)，8.26(1H，s)，7.93-7.90(2H，m)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，7.73(1H，s)，7.64-7.47(3H，m)，5.90(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.84(1H，m)，4.34-4.32(1H，m)，4.30-4.25(1H，m)，3.39-3.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z495[M+H]+.實施例74-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-(3-苯基丙-1-炔基)吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用丙-2-炔-1-基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.18(1H，s)，7.43(1H，s)，7.40(2H，d，J＝7.6Hz)，7.33(2H，dd，J＝7.6，7.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.3Hz)，5.80(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.80(1H，m)，4.30-4.25(1H，m)，4.24-4.20(1H，m)，3.88(2H，s)，3.39-3.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z459[M+H]+.實施例84-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-乙炔基喹啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.83(1H，d，J＝4.4Hz)，8.40(1H，d，J＝9.5Hz)，8.28(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.8，8.0Hz)，7.76-7.73(2H，m)，5.93(1H，d，J＝6.6Hz)，4.87-4.80(1H，m)，4.35-4.30(1H，m)，4.29-4.26(1H，m)，3.40-3.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+.實施例94-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[4-(苯氧基甲基)苯基]乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙炔基-4-(苯氧基甲基)苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H，s)，7.61(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，dd，J＝8.0，7.8Hz)，7.00(2H，d，J＝7.8Hz)，6.94(1H，t，J＝8.0Hz)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，5.12(2H，s)，4.85-4.75(1H，m)，4.35-4.30(1H，m)，4.28-4.25(1H，m)，3.40-3.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z551[M+H]+.實施例104-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1-苯基環丙基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(1-乙炔基環丙基)苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.21(1H，s)，7.46(1H，s)，7.43-7.40(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.23-7.19(1H，m)，5.82(1H，d，J＝6.8Hz)，4.82-4.79(1H，m)，4.30-4.28(1H，m)，4.25-4.21(1H，m)，3.37-3.34(2H，m)，1.54-1.50(2H，m)，1.40-1.37(2H，m).LCMS(ESI)m/z485[M+H]+.實施例111-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]異喹啉如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙炔基異喹啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.56(1H，d，J＝8.0Hz)，8.45(1H，d，J＝8.0Hz)，8.23(1H，s)，8.19(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88-7.78(2H，m)，7.38-7.34(1H，brs)，6.64(2H，s)，5.99(1H，d，J＝6.8Hz)，5.48-5.46(1H，brs)，5.29-5.25(1H，brs)，4.63-4.59(1H，m)，4.15-4.11(1H，m)，4.10-4.06(1H，m)，3.25-3.21(1H，m)，3.18-3.12(1H，m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+.實施例124-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-苯基-噁唑如實施例2那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)噁唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(鄰甲苯基)噻唑。1H-NMR(CD3OD)δ：8.28(1H，s)，8.07-8.00(2H，m)，7.93(1H，s)，7.51-7.49(3H，m)，7.48(1H，s)，6.05(1H，d，J＝6.3Hz)，4.77-4.71(2H，m)，4.33(1H，dd，J＝5.4，3.2Hz)，4.26-4.22(1H，m)，3.45-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z488[M+H]+.實施例135-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用5-乙炔基喹啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.91(1H，dd，J＝4.4，1.7Hz)，8.84-8.78(1H，m)，8.26(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.9，1.1Hz)，7.81(1H，s)，7.80-7.76(1H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.5，4.4Hz)，5.92(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.82(1H，m)，4.35-4.33(1H，m)，4.29-4.26(1H，m)，3.45-3.36(2H，m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+.實施例144-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙炔基-2-(三氟甲氧基)苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.26(1H，s)，7.68-7.62(1H，m)，7.65(1H，s)，7.50-7.46(1H，m)，7.42-7.38(2H，m)，5.86(1H，d，J＝7.1Hz)，4.86-4.81(1H，m)，4.31-4.29(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z529[M+H]+.實施例154-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲氧基-1-萘基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙炔基-2-甲氧基萘代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.89-7.80(2H，m)，7.66-7.57(1H，m)，7.64(1H，s)，7.58-7.54(1H，m)，7.42-7.36(2H，m)，5.90(1H，d，J＝8.0Hz)，4.83-4.81(1H，m)，4.37-4.33(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，4.06(3H，s)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z525[M+H]+.實施例164-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2，6-二甲氧基苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基-1，3-二甲氧基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.50(1H，s)，7.28(1H，t，J＝8.5Hz)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.83-4.81(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.91(6H，s)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z505[M+H]+.實施例178-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用8-乙炔基喹啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.99(1H，dd，4.1，1.7Hz)，8.33(1H，dd，8.5，1.7Hz)，8.22(1H，s)，7.91(1H，s)，7.90-7.82(2H，m)，7.58-7.52(2H，m)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.85(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+.實施例184-氨基-5-[2-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(二氟甲氧基)-2-乙炔基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.62(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7.8，1.7Hz)，7.43-7.39(1H，m)，7.28-7.23(2H，m)，7.01(1H，t，J＝7.2Hz)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.85(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z511[M+H]+.實施例194-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1H-吡唑並[4，3-b]吡啶-5-基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用5-乙炔基-1H-吡唑並[4，3-b]吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H，s)，8.23(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，5.89(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.85(1H，m)，4.34-4.30(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z486[M+H]+.實施例204-氨基-5-[2-(4-氨基-2-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-乙炔基-3-氟苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.48(1H，s)，7.21-7.17(1H，m)，6.46-6.41(2H，m)，5.84(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.85(1H，m)，4.32-4.28(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z478[M+H]+.實施例214-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-(2-二氫化茚-1-基乙炔基)吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙炔基-2，3-二氫-1H-茚代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.19(1H，s)，7.42(1H，s)，7.42-7.38(1H，m)，7.26-7.18(3H，m)，5.81(1H，d，J＝7.1Hz)，4.84-4.79(1H，m)，4.30-4.18(3H，m)，3.40-3.35(2H，m)，3.04-2.91(2H，m)，2.62-2.54(1H，m)，2.19-2.11(1H，m).LCMS(ESI)m/z485[M+H]+.實施例224-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲基磺醯基苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙炔基-2-(甲基磺醯基)苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，8.07(1H，dd，J＝7.7，1.3Hz)，7.79(1H，dd，J＝7.7，1.3Hz)，7.77(1H，s)，7.75-7.70(1H，m)，7.62-7.57(1H，m)，5.89(1H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.28-4.24(1H，m)，3.40-3.35(2H，m)，3.30(3H，s).LCMS(ESI)m/z523[M+H]+.實施例234-[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3，5-二氟-苯基]嗎啉步驟1：合成4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)嗎啉將2-乙炔基-1，3，5-三氟苯(52mg，0.33mmol)和碳酸銫(163mg，0.50mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(0.50mL)中。在室溫下向其中加入嗎啉(0.044mL，0.50mmol)，然後在80℃下攪拌過夜。產生的混合物經空氣冷卻至室溫之後，向其中依次加入乙酸乙酯(2.0mL)和飽和氯化銨水溶液(1.0mL)，將混合物在水層和有機層之間分離。然後將有機層依次用水和飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，然後蒸除溶劑。將殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到白色固體狀4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)嗎啉(40mg，54％)。1H-NMR(CDCl3)δ：6.37(2H，d，J＝10.7Hz)，3.83(4H，dd，J＝5.7，4.2Hz)，3.40(1H，s)，3.19(4H，dd，J＝5.7，4.2Hz).LCMS(ESI)m/z224[M+H]+步驟2：合成實施例化合物23如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)嗎啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.56(1H，s)，6.63(2H，d，J＝11.5Hz)，5.85(1H，d，J＝7.1Hz)，4.85-4.79(1H，m)，4.30(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，4.27-4.23(1H，m)，3.80(4H，t，J＝4.9Hz)，3.42-3.32(2H，m)，3.27-3.22(4H，m).LCMS(ESI)m/z566[M+H]+.實施例244-氨基-5-[2-(4-氨基-2，6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-乙炔基-3，5-二氟苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.52(1H，s)，6.26(2H，d，J＝10.2Hz)，5.85(1H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.26-4.23(1H，m)，3.40-3.34(2H，m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+.實施例254-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(甲基氨基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成4-乙炔基-3，5-二氟-N-甲基苯胺如實施例23步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用甲基胺代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.11(2H，d，J＝10.6Hz)，4.22-4.14(1H，brm)，3.39(1H，s)，2.84(3H，s).LRMS(ESI)m/z168[M+H]+步驟2：合成實施例化合物25如實施例1步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-乙炔基-3，5-二氟-N-甲基苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，8.18(1H，brs)，8.03(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)，7.53(1H，s)，7.48(1H，t，J＝7.7Hz)，6.22(2H，d，J＝11.0Hz)，5.86(1H，d，J＝7.0Hz)，4.86-4.81(1H，m)，4.32(1H，dd，J＝5.5，2.2Hz)，4.27-4.25(1H，m)，3.43-3.34(2H，m)，2.79(3H，s).LCMS(ESI)m/z510[M+H]+.實施例264-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[4-(乙基氨基)-2，6-二氟-苯基]乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成N-乙基-4-乙炔基-3，5-二氟苯胺如實施例23步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用乙胺代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.10(2H，d，J＝10.3Hz)，4.07-4.00(1H，brm)，3.38(1H，s)，3.18-3.11(2H，m)，1.27(5H，t，J＝7.3Hz).LRMS(ESI)m/z182[M+H]+步驟2：合成實施例化合物26如實施例1步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用N-乙基-4-乙炔基-3，5-二氟苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，8.07-8.00(1H，m)，7.59-7.45(1H，m)，7.57(1H，s)，6.23(2H，d，J＝11.0Hz)，5.89(1H，d，J＝7.0Hz)，4.80(1H，dd，J＝7.0，5.5Hz)，4.32(1H，dd，J＝5.5，2.6Hz)，4.26(1H，ddd，J＝4.0，3.7，2.6Hz)，3.41(1H，dd，J＝13.2，3.7Hz)，3.36(1H，dd，J＝13.2，4.0Hz)，3.13(2H，q，J＝7.3Hz)，1.25(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z524[M+H]+實施例274-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[3-(異丙基氨基)苯基]乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-乙炔基-N-異丙基苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.55(1H，s)，7.11(1H，t，J＝8.3Hz)，6.79-6.76(2H，m)，6.67-6.65(1H，m)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.84-4.79(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，4.25(1H，q，J＝3.2Hz)，3.67-3.54(1H，m)，3.39-3.35(2H，m)，1.20(6H，d，J＝6.3Hz).LCMS(ESI)m/z502[M+H]+.實施例284-氨基-5-[2-(5-氨基-2-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-乙炔基-4-氟苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，7.90(1H，s)，7.38-7.33(1H，m)，6.99(1H，t，J＝9.3Hz)，6.70(1H，dd，J＝6.1，2.9Hz)，6.62-6.56(3H，m)，5.92(1H，d，J＝7.1Hz)，5.40(1H，d，J＝6.3Hz)，5.23(1H，d，J＝4.4Hz)，5.16(2H，s)，4.57(1H，dd，J＝12.1，6.7Hz)，4.12-4.08(1H，m)，4.07-4.03(1H，m)，3.24-3.08(2H，m).LCMS(ESI)m/z478[M+H]+.實施例294-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷如實施例23步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(R)-3-氟吡咯烷代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.07(2H，d，J＝10.3Hz)，5.38(1H，d，J＝52.8Hz)，3.59-3.38(5H，m)，2.47-2.36(1H，m)，2.27-2.06(1H，m).LCMS(ESI)m/z226[M+H]+步驟2：合成實施例化合物29如實施例1步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H，s)，7.84(1H，s)，7.35-7.30(1H，m)，6.58(2H，s)，6.42(2H，d，J＝11.2Hz)，5.91(1H，d，J＝7.1Hz)，5.45(1H，d，J＝52.7Hz)，5.37(1H，d，J＝6.3Hz)，5.20(1H，d，J＝4.4Hz)，4.56(1H，dd，J＝12.1，6.7Hz)，4.11-4.07(1H，m)，4.06-4.01(1H，m)，3.61-3.45(3H，m)，3.41-3.33(1H，m)，3.24-3.16(1H，m)，3.14-3.06(1H，m)，2.30-2.10(2H，m).LCMS(ESI)m/z568[M+H]+.實施例304-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-吡咯烷-3-醇如實施例23步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(R)-吡咯烷-3-醇代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.02(2H，d，J＝10.5Hz)，4.63-4.60(1H，m)，3.50-3.43(2H，m)，3.40-3.38(1H，m)，3.33(1H，dt，J＝3.3，9.0Hz)，3.22(1H，d，J＝10.7Hz)，2.22-2.11(1H，m)，2.11-2.06(1H，m).LCMS(ESI)m/z224[M+H]+步驟2：合成實施例化合物30如實施例1步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-吡咯烷-3-醇代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.85(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，6.60(2H，s)，6.35(2H，d，J＝11.0Hz)，5.91(1H，d，J＝7.0Hz)，5.39(1H，d，J＝6.2Hz)，5.23(1H，d，J＝4.4Hz)，5.06(1H，d，J＝3.7Hz)，4.60-4.55(1H，m)，4.42-4.37(1H，m)，4.11-4.07(1H，m)，4.06-4.02(1H，m)，3.45-3.37(2H，m)，3.24-3.18(1H，m)，3.16-3.09(2H，m)，2.07-1.99(1H，m)，1.94-1.86(1H，m).LCMS(ESI)m/z566.3[M+H]+.實施例314-氨基-5-[3-(2，6-二氟苯基)丙-1-炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1，3-二氟-2-(丙-2-炔-1-基)苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，s)，7.40(1H，s)，7.36-7.30(1H，m)，7.04-6.99(2H，m)，5.79(1H，d，J＝6.8Hz)，4.80-4.69(1H，m)，4.28-4.25(1H，m)，4.22-4.20(1H，m)，3.88(2H，s)，3.39-3.32(2H，m).LCMS(ESI)m/z495[M+H].實施例324-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(2-羥乙基氨基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例23步驟1中那樣得到2-((4-乙炔基-3，5-二氟苯基)氨基)乙醇，不同之處在於使用2-氨基乙醇代替嗎啉，然後如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用由此得到的2-((4-乙炔基-3，5-二氟苯基)氨基)乙醇代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H，s)，7.91(1H，s)，7.38(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9.5Hz)，6.61(2H，brs)，5.93(1H，d，J＝6.6Hz)，5.47-5.36(1H，m)，5.34-5.18(1H，m)，4.60(1H，t，J＝10.0Hz)，4.13-4.08(1H，m)，4.08-4.04(1H，m)，3.26-3.19(1H，m)，3.16-3.08(1H，m)，2.55(2H，s).LCMS(ESI)m/z540.3[M+H]+.實施例334-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用吡咯烷-2-酮代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：7.35(2H，d，J＝10.0Hz)，3.82(2H，t，J＝7.2Hz)，3.47(1H，s)，2.65(2H，t，J＝8.2Hz)，2.23-2.15(2H，m).LCMS(ESI)m/z222[M+H]+步驟2：合成實施例化合物33如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，7.97(1H，s)，7.64(2H，d，J＝10.5Hz)，7.33-7.30(1H，brs)，6.58(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.3Hz)，5.38(1H，d，J＝6.8Hz)，5.21(1H，d，J＝4.1Hz)，4.60-4.54(1H，m)，4.08-4.07(1H，m)，4.05-4.02(1H，m)，3.84(2H，t，J＝7.2Hz)，3.27-3.18(1H，m)，3.15-3.08(1H，m)，2.56(2H，t，J＝8.2Hz)，2.10-2.02(2H，m).LCMS(ESI)m/z564[M+H].實施例344-[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]嗎啉步驟1：合成4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)嗎啉將4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)嗎啉(100mg，0.448mmol)溶解在乙醇(3mL)中。向其中加入乙醇鈉(21wt％乙醇溶液，0.168mL，0.448mmol)，然後在160℃下在密封容器中攪拌0.5小時。產生的混合物經空氣冷卻至室溫之後，向其中依次加入乙酸乙酯(5.0mL)和飽和氯化銨溶液(2.0mL)，將混合物在水層和有機層之間分離。然後將有機層依次用水和飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，然後蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)提純，從而得到綠色固體狀4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)嗎啉(60mg，54％)。1H-NMR(CDCl3)δ：6.20(1H，dd，J＝12.1，2.2Hz)，6.13(1H，s)，4.12-4.07(2H，m)，3.85-3.82(4H，m)，3.41(1H，s)，3.20-3.15(4H，m)，1.46(3H，t，J＝7.1Hz).LCMS(ESI)m/z250[M+H]+步驟2：合成實施例化合物34如實施例1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)嗎啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.77(1H，s)，7.41-7.36(1H，m)，6.60(2H，s)，6.48(1H，d，J＝13.6Hz)，6.42(1H，s)，5.90(1H，d，J＝7.0Hz)，5.37(1H，d，J＝6.6Hz)，5.21(1H，d，J＝4.4Hz)，4.60-4.55(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.12-4.07(1H，m)，4.06-4.02(1H，m)，3.74-3.69(4H，m)，3.27-3.05(6H，m)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z592[M+H]+.實施例354-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4，6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成1-乙氧基-2-乙炔基-3，5-二氟苯如實施例34中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基-1，3，5-三氟苯代替4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.48-6.39(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，3.45(1H，s)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz).步驟2：合成實施例化合物35如實施例1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙氧基-2-乙炔基-3，5-二氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，7.90(1H，s)，7.36(1H，s)，7.02-6.97(2H，m)，6.61-6.58(2H，m)，5.92(1H，d，J＝7.1Hz)，5.41-5.36(1H，m)，5.24-5.21(1H，m)，4.61-4.55(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.11-4.08(1H，m)，4.07-4.03(1H，m)，3.25-3.07(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z525[M+H]+.實施例364-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[3-(2-氟苯基)丙-1-炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-氟-2-(丙-2-炔-1-基)苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，s)，7.54(1H，t，J＝8.0Hz)，7.45(1H，s)，7.33-7.25(1H，m)，7.20-7.16(1H，m)，7.13-7.08(1H，m)，5.82(1H，d，J＝6.8Hz)，4.80-4.77(1H，m)，4.30-4.28(1H，m)，4.24-4.23(1H，m)，3.90(2H，s)，3.40-3.31(2H，m).LCMS(ESI)m/z477[M+H].實施例374-[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3，5-二氟-苯基]硫代嗎啉步驟1：合成4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)硫代嗎啉如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用硫代嗎啉代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.32(2H，d，J＝11.0Hz)，3.69-3.66(4H，m)，3.38(1H，s)，2.69-2.66(4H，m).LCMS(ESI)m/z240[M+H]+步驟2：合成實施例化合物37如實施例1中那樣得到題述化合物，不同之處在於4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)硫代嗎啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，7.87(1H，s)，7.36-7.32(1H，m)，6.78(2H，d，J＝12.1Hz)，6.59(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.0Hz)，5.46-5.32(1H，m)，5.30-5.16(1H，m)，4.59-4.55(1H，m)，4.11-4.07(1H，m)，4.06-4.02(1H，m)，3.78-3.72(4H，m)，3.24-3.06(2H，m)，2.63-2.58(4H，m).LCMS(ESI)m/z582[M+H]+.實施例384-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(3-羥基-1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-3-醇如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用哌啶-3-醇代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.39(2H，dt，J＝17.2，3.2Hz)，3.91-3.83(1H，m)，3.49(1H，dd，J＝12.7，3.4Hz)，3.38(1H，s)，3.31-3.28(1H，m)，3.12-3.00(2H，m)，1.98-1.82(3H，m)，1.68-1.56(2H，m).LCMS(ESI)m/z238[M+H]+步驟2：合成實施例化合物38如實施例1中那樣合成題述化合物，不同之處在於使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-3-醇代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H，s)，7.86(1H，s)，7.36-7.32(1H，m)，6.72(2H，d，J＝12.1Hz)，6.59(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.0Hz)，5.38(1H，d，J＝6.2Hz)，5.22(1H，d，J＝3.3Hz)，4.88-4.83(1H，m)，4.60-4.54(1H，m)，4.11-4.08(1H，m)，4.06-4.03(1H，m)，3.68-3.51(3H，m)，3.25-3.17(1H，m)，3.15-3.07(1H，m)，3.01-2.94(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝12.6，8.6Hz)，1.89-1.83(1H，m)，1.75-1.69(1H，m)，1.48-1.34(2H，m).LCMS(ESI)m/z580[M+H]+.實施例394-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)氮雜環丁-3-醇如實施例23中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用氮雜環丁-3-醇代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：5.90(2H，dq，J＝19.2，3.4Hz)，4.83-4.76(1H，m)，4.17(2H，dd，J＝8.4，7.0Hz)，3.75(2H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，3.38(1H，s)，2.21(1H，d，J＝6.2Hz).LCMS(ESI)m/z210[M+H]+步驟2：合成實施例化合物39如實施例1中那樣合成題述化合物，不同之處在於使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)氮雜環丁-3-醇代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.85(1H，s)，7.37-7.32(1H，m)，6.59(2H，s)，6.24(2H，d，J＝9.9Hz)，5.91(1H，d，J＝7.0Hz)，5.75(1H，d，J＝6.6Hz)，5.38(1H，d，J＝6.6Hz)，5.22(1H，d，J＝4.4Hz)，4.60-4.54(2H，m)，4.16-4.07(3H，m)，4.06-4.02(1H，m)，3.64(2H，dd，J＝8.6，4.6Hz)，3.25-3.17(1H，m)，3.14-3.05(1H，m).LCMS(ESI)m/z552[M+H]+.實施例404-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3R)-3-羥基-1-哌啶基]苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-3-醇如實施例23中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(R)-哌啶-3-醇代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.39(2H，d，J＝11.0Hz)，3.91-3.84(1H，m)，3.49(1H，dd，J＝12.5，3.3Hz)，3.38(1H，s)，3.33-3.27(1H，m)，3.12-3.01(2H，m)，1.98-1.85(2H，m)，1.80(1H，d，J＝6.2Hz)，1.69-1.60(1H，m).LCMS(ESI)m/z238[M+H]+步驟2：合成實施例化合物40如實施例1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-3-醇代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.86(1H，s)，7.36-7.32(1H，m)，6.72(2H，d，J＝12.1Hz)，6.59(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.0Hz)，5.38(1H，d，J＝6.6Hz)，5.22(1H，d，J＝4.4Hz)，4.86(1H，d，J＝4.4Hz)，4.57(1H，dd，J＝12.3，6.8Hz)，4.11-4.08(1H，m)，4.06-4.03(1H，m)，3.68-3.50(3H，m)，3.23-3.18(1H，m)，3.15-3.07(1H，m)，3.01-2.94(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝12.6，8.6Hz)，1.89-1.83(1H，m)，1.75-1.69(1H，m)，1.47-1.37(2H，m).LCMS(ESI)m/z580[M+H]+.實施例411-[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)]-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]乙炔基]-3，5-二氟-苯基]吡咯烷-3-甲酸步驟1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸如實施例23中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用吡咯烷-3-甲酸代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.06(2H，d，J＝10.3Hz)，3.61-3.52(2H，m)，3.46-3.25(4H，m)，2.38-2.33(2H，m).LCMS(ESI)m/z252[M+H]+步驟2：合成實施例化合物41如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.59(1H，s)，8.17(1H，s)，7.85(1H，s)，7.36-7.32(1H，m)，6.59(2H，s)，6.39(2H，d，J＝11.0Hz)，5.91(1H，d，J＝7.0Hz)，5.38(1H，d，J＝6.2Hz)，5.22(1H，d，J＝4.4Hz)，4.59-4.55(1H，m)，4.12-4.08(1H，m)，4.06-4.02(1H，m)，3.54-3.42(2H，m)，3.24-3.07(5H，m)，2.27-2.11(2H，m).LCMS(ESI)m/z594[M+H]+.實施例424-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-4-酮如實施例23中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用哌啶-4-酮代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.40(2H，d，J＝11.0Hz)，3.66(4H，t，J＝6.0Hz)，3.41(1H，s)，2.57(4H，t，J＝6.0Hz).LCMS(ESI)m/z236[M+H]+步驟2：合成實施例化合物42如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-4-酮代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，7.88(1H，s)，7.37-7.32(1H，m)，6.86(2H，d，J＝11.7Hz)，6.60(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.0Hz)，5.40(1H，d，J＝6.2Hz)，5.24(1H，d，J＝4.0Hz)，4.60-4.55(1H，m)，4.11-4.08(1H，m)，4.06-4.03(1H，m)，3.73(4H，t，J＝5.9Hz)，3.25-3.18(1H，m)，3.14-3.07(1H，m)，2.44(4H，t，J＝5.9Hz).LCMS(ESI)m/z578[M+H]+.實施例434-氨基-5-[2-[4-(氮雜環丁-1-基)-2，6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)氮雜環丁烷如實施例23中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用氮雜環丁烷代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：5.86(2H，d，J＝9.5Hz)，3.93-3.89(4H，m)，3.37(1H，s)，2.45-2.37(2H，m).LCMS(ESI)m/z194[M+H]+步驟2：合成實施例化合物43如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)氮雜環丁烷代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.85(1H，s)，7.36-7.33(1H，m)，6.60(2H，s)，6.20(2H，d，J＝9.9Hz)，5.91(1H，d，J＝7.0Hz)，5.38(1H，d，J＝6.6Hz)，5.22(1H，d，J＝4.4Hz)，4.57(1H，q，J＝6.2Hz)，4.11-4.07(1H，m)，4.05-4.03(1H，m)，3.91(4H，t，J＝7.3Hz)，3.25-3.17(1H，m)，3.14-3.07(1H，m)，2.37-2.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z536[M+H]+.實施例444-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-吡啶基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H，s)，7.90(1H，s)，7.78(1H，t，J＝7.6Hz)，7.60(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.6，5.1Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.6，5.1Hz)，6.53(2H，s)，5.86(1H，d，J＝7.0Hz)，4.52(1H，dd，J＝7.0，5.7Hz)，4.04(1H，dd，J＝5.1，2.5Hz)，4.01-3.97(1H，brm)，3.18-3.02(2H，m).LCMS(ESI)m/z446[M+H]+.實施例454-氨基-5-[2-(2-氯苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-氯-2-乙炔基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H，s)，7.88(1H，s)，7.63-7.52(1H，m)，7.54-7.53(1H，m)，7.38-7.32(2H，m)，7.27(1H，dd，J＝7.6，5.1Hz)，6.53(2H，s)，5.86(1H，d，J＝7.0Hz)，4.51(1H，dd，J＝7.0，5.1Hz)，4.03(1H，dd，J＝5.1，2.5Hz)，4.00-3.97(1H，brm)，3.19-3.02(2H，m).LCMS(ESI)m/z479[M+H]+.實施例464-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙炔基-2-氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.11(1H，s)，7.86(1H，s)，7.58(1H，t，J＝7.6Hz)，7.43-7.37(1H，m)，7.30-7.26(2H，m)，7.21(1H，t，J＝7.6Hz)，6.52(2H，s)，5.86(1H，d，J＝7.0Hz)，4.51(1H，dd，J＝7.0，5.1Hz)，4.03(1H，t，J＝2.5Hz)，4.00-3.97(1H，m)，3.17-3.02(2H，m).LCMS(ESI)m/z463[M+H]+.實施例474-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲氧基苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙炔基-2-甲氧基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.10(1H，s)，7.73(1H，s)，7.36-7.29(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，t，J＝7.6Hz)，6.53(2H，s)，5.84(1H，d，J＝7.0Hz)，4.50(1H，dd，J＝7.0，5.1Hz)，4.03(1H，dd，J＝5.1，2.5Hz)，3.84-3.84(1H，brm)，4.00(3H，s)，3.21-3.01(2H，m).LCMS(ESI)m/z475[M+H]+.實施例484-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-乙炔基-N，N-二甲基苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.10(1H，s)，7.73(1H，s)，7.36-7.29(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，t，J＝7.6Hz)，6.53(2H，s)，5.84(1H，d，J＝7.0Hz)，4.50(1H，dd，J＝7.0，5.1Hz)，4.03(1H，dd，J＝5.1，2.5Hz)，3.84-3.84(1H，brm)，4.00(3H，s)，3.21-3.01(2H，m).LCMS(ESI)m/z475[M+H]+.實施例494-氨基-5-[2-(2-氰基苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基苄腈代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H，s)，7.93(1H，s)，7.87(1H，d，J＝7.5Hz)，7.74-7.68(2H，m)，7.52(1H，dt，J＝1.4，7.5Hz)，7.29(1H，m)，6.53(2H，s)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，5.40(1H，brs)，5.23(1H，brs)，4.53(1H，t，J＝5.5Hz)，4.04(2H，dd，J＝5.5，2.7Hz)，4.01-3.98(2H，brm)，3.19-3.03(2H，m).LCMS(ESI)m/z470[M+H]+.實施例504-氨基-5-(3-環己基丙炔-1-炔基)-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用丙-2-炔-1-基環己烷代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.05(1H，s)，7.56(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝7.5，4.1Hz)，6.51(2H，s)，5.79(1H，d，J＝6.8Hz)，4.46(1H，dd，J＝6.8，5.5Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.5，2.1Hz)，3.97-3.94(1H，brm)，3.17-2.99(2H，m)，2.32(2H，d，J＝6.2Hz)，1.76-1.72(2H，brm)，1.65-1.60(2H，brm)，1.58-1.54(1H，brm)，1.49-1.41(1H，brm)，1.23-0.93(5H，m).LCMS(ESI)m/z465[M+H]+.實施例514-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯將2-氟-6-甲氧基苯甲醛(2.0g，13mmol)溶解在甲醇(20mL)中。然後，在室溫下向其中加入碳酸鉀(3.6g，26mmol)，在冰冷卻下向其中加入二甲基(1-二偶氮-2-氧代丙基)磷酸酯(2.3mL，16mmol)，然後在冰冷卻下攪拌1小時，並在室溫下再攪拌1小時。加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液和水，將反應液分離，並將有機層用飽和鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥之後，將產生的產品過濾並濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到紅褐色固體狀2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯(1.6g，11mmol，81％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.31-7.22(1H，m)，6.76-6.65(2H，m)，3.92(3H，s)，3.53(1H，s).步驟2：合成實施例化合物51如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.57(1H，s)，7.37-7.30(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.5Hz)，6.82-6.78(1H，m)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.85(1H，m)，4.32-4.27(1H，m)，4.26-4.24(1H，m)，3.97(3H，s)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z493[M+H]+.實施例524-氨基-5-[2-(5-苄氧基-2-吡啶基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成5-(苄氧基)-2-乙炔基吡啶如實施例51中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用5-(苄氧基)吡啶甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(1H，d，J＝2.9Hz)，7.44-7.34(5H，m)，7.20(2H，dd，8.8，2.9Hz)，5.13(2H，s)，3.07(1H，s).LCMS(ESI)m/z210[M+H]+步驟2：合成實施例化合物52如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用5-(苄氧基)-2-乙炔基吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.29(1H，d，J＝2.9Hz)，8.22(1H，s)，7.65(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.30(6H，m)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，5.20(2H，s)，4.85-4.75(1H，m)，4.35-4.20(2H，m)，3.40-3.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z552[M+H]+.實施例534-氨基-5-[2-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成4-(苄氧基)-1-乙炔基-2-甲氧基苯如實施例51中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-(苄氧基)-2-甲氧基苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.48-7.32(6H，m)，6.50-6.55(2H，m)，5.07(2H，s)，3.87(3H，s)，3.24(1H，s).LCMS(ESI)m/z239[M+H]+步驟2：合成實施例化合物53如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-(苄氧基)-1-乙炔基-2-甲氧基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H，s)，7.74(1H，s)，7.46-7.32(7H，m)，6.78-6.76(1H，brs)，6.67(1H，d，J＝8.0Hz)，6.63-6.59(2H，brs)，5.90(1H，d，J＝6.3Hz)，5.39(1H，d，J＝6.1Hz)，5.23(1H，d，J＝4.1Hz)，5.16(2H，s)，4.61-4.55(1H，m)，4.12-4.08(1H，m)，4.06-4.04(1H，m)，3.89(3H，s)，3.26-3.15(1H，m)，3.15-3.03(1H，m).LCMS(ESI)m/z581[M+H]+.實施例544-氨基-5-[2-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：4-乙炔基-3，5-二氟苯酚如實施例51中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2，6-二氟-4-羥基苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：6.43(2H，d，J＝8.0Hz)，5.60-5.40(1H，brs.)，3.42(1H，s).實施例2：合成實施例54如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-乙炔基-3，5-二氟苯酚代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.58(1H，s)，6.48(2H，d，J＝9.5Hz)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.26-4.23(1H，m)，3.40-3.34(2H，m).LCMS(ESI)m/z497[M+H]+.實施例554-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成2-乙氧基-6-氟苯甲醛將2-氟-6-羥基苯甲醛(50g，360mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(500mL)中，在室溫下向其中加入碳酸鉀(74g，540mmol)和碘乙烷(86mL，1.1mol)，然後在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯和水將反應液分離，並將其用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，並用硫酸鈉洗滌，然後過濾並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到白色固體狀2-乙氧基-6-氟苯甲醛(59g，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.47(1H，s)，7.50-7.41(1H，m)，6.77-6.67(2H，m)，4.16(2H，q，J＝6.8Hz)，1.48(3H，t，J＝6.8Hz).LCMS(ESI)m/z169[M+H]+步驟2：合成1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯如實施例51中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙氧基-6-氟苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.28-7.20(1H，m)，6.74-6.63(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，3.50(1H，s)，1.47(3H，t，J＝7.1Hz).步驟3：合成實施例化合物55如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.58(1H，s)，7.34-7.28(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.82-6.74(1H，m)，5.86(1H，d，J＝7.0Hz)，4.85-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.27-4.21(3H，m)，3.40-3.34(2H，m)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z507[M+H]+.步驟4：合成4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽如實施例1步驟5中那樣得到題述化合物鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.38(1H，s)，8.13(1H，s)，7.44-7.38(1H，m)，7.01-6.91(3H，m)，6.80-6.40(1H，brs)，6.01(1H，d，J＝6.8Hz)，4.51-4.48(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.11-4.09(1H，m)，4.06-4.02(1H，m)，3.24-3.19(1H，m)，3.14-3.09(1H，m)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z507[M+H]+實施例564-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-異丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成2-氟-6-異丙氧基苯甲醛如實施例55中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-碘丙烷代替碘乙烷。1H-NMR(CDCl3)δ：10.44(1H，s)，7.44(1H，dt，J＝6.3，8.5Hz)，6.77(1H，d，J＝8.5Hz)，6.68(1H，dd，J＝10.2，8.5Hz)，4.72-4.62(1H，m)，1.41(6H，d，J＝6.1Hz).步驟2：合成2-乙炔基-1-氟-3-異丙氧基苯如實施例51中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-氟-6-異丙氧基苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.22(1H，dt，J＝6.6，8.4Hz)，6.71-6.65(2H，m)，4.64-4.56(1H，m)，3.47(1H，s)，1.39(6H，d，J＝6.2Hz).步驟3：合成實施例化合物56如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基-1-氟-3-異丙氧基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.57(1H，s)，7.32-7.26(1H，m)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，6.78-6.73(1H，m)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.81(1H，m)，4.79-4.71(1H，m)，4.33-4.31(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，3.42-3.33(2H，m)，1.41(6H，d，J＝5.9Hz).LCMS(ESI)m/z521[M+H]+.實施例574-氨基-5-[2-(4-氰基-2，6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成4-乙炔基-3，5-二氟苄腈如實施例51中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3，5-二氟-4-甲醯基苄腈代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，3.73(1H，s).步驟2：合成實施例化合物57如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-乙炔基-3，5-二氟苄腈代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.26(1H，s)，7.78(1H，s)，7.58(2H，d，J＝7.1Hz)，5.88(1H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.78(1H，m)，4.33-4.30(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，3.42-3.33(2H，m).LCMS(ESI)m/z506[M+H]+.實施例584-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3，5-二氟-苯甲酸甲酯步驟1：合成4-乙炔基-3，5-二氟苯甲亞胺酸甲酯將3，5-二氟-4-甲醯基苄腈(200mg，1.2mmol)溶解在甲醇(3mL)中。然後，在室溫下向其中加入碳酸鉀(331mg，24mmol)，並在冷卻下向其中加入(1-二偶氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(0.22mL，1.4mmol)，然後在冰冷卻下攪拌30分鐘，並在室溫下再攪拌2小時30分鐘。將反應液用乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液和水分離，將有機層用飽和鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥之後，將生成的產物過濾並濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到4-乙炔基-3，5-二氟苯甲亞胺酸甲酯(172mg)。LCMS(ESI)m/z196[M+H]+步驟2：合成實施例化合物58如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-乙炔基-3，5-二氟苯甲亞胺酸甲酯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.27(1H，s)，7.76(1H，s)，7.69(2H，d，J＝7.8Hz)，5.88(1H，d，J＝6.6Hz)，4.85-4.78(1H，m)，4.33-4.31(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，3.94(3H，s)，3.42-3.33(2H，m).LCMS(ESI)m/z539[M+H]+.實施例594-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫烷基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成(2-乙炔基-3-氟苯基)(甲基)硫烷如實施例51中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-氟-6-(甲基硫代)苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.25(1H，m)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz)，6.89-6.64(1H，m)，3.70(1H，s)，2.51(3H，s).步驟2：合成實施例化合物59如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(2-乙炔基-3-氟苯基)(甲基)硫烷代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.65(1H，s)，7.37-7.31(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，6.99-6.94(1H，m)，5.88(1H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.78(1H，m)，4.33-4.31(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，3.42-3.33(2H，m)，2.56(3H，s).LCMS(ESI)m/z509[M+H]+.實施例604-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成2-氟-6-丙氧基苯甲醛如實施例55中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-碘丙烷代替碘乙烷。1H-NMR(CDCl3)δ：10.48(1H，s)，7.46(1H，dt，J＝6.3，8.5Hz)，6.76(1H，d，J＝8.5Hz)，6.71(1H，dd，J＝10.4，8.5Hz)，4.04(2H，t，J＝6.3Hz)，1.93-1.83(2H，m)，1.56(1H，s)，1.07(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z183[M+H]+步驟2：合成2-乙炔基-1-氟-3-丙氧基苯如實施例51中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-氟-6-丙氧基苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.27-7.20(1H，m)，6.72-6.63(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，3.49(1H，s)，1.81-1.91(2H，m)，1.07(3H，t，J＝8.0Hz).步驟3：合成實施例化合物60如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基-1-氟-3-丙氧基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.57(1H，s)，7.34-7.28(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80-6.74(1H，m)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.78(1H，m)，4.33-4.31(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，4.13(2H，t，J＝6.7Hz)，3.42-3.33(2H，m)，1.92-1.82(2H，m)，1.07(3H，t，7.4Hz).LCMS(ESI)m/z521[M+H]+.實施例614-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成2-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醛如實施例55中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1，1，1-三氟-2-碘乙烷代替碘乙烷。1H-NMR(CDCl3)δ：10.45(1H，s)，7.53(1H，dt，J＝6.1，8.6Hz)，6.89(1H，dd，J＝9.8，8.6Hz)，6.77(1H，d，J＝8.6Hz)，4.48(2H，q，J＝8.0Hz).LCMS(ESI)m/z223[M+H]+步驟2：合成2-乙炔基-1-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯如實施例51中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.24(1H，m)，6.88-6.81(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8.0Hz)，4.45(2H，q，J＝8.0Hz)，3.53(1H，s).步驟3：合成實施例化合物61如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基-1-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.60(1H，s)，7.39-7.33(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，6.93-6.89(1H，m)，5.86(1H，d，J＝7.1Hz)，4.84-4.82(1H，m)，4.76(2H，q，J＝8.4Hz)，4.33-4.29(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.37(2H，m).LCMS(ESI)m/z561[M+H]+.實施例624-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成2-乙氧基-6-甲氧基苯甲醛如實施例55中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-羥基-6-甲氧基苯甲醛代替2-氟-6-羥基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：10.53(1H，s)，7.42(1H，t，J＝8.5Hz)，6.56(2H，d，J＝8.5Hz)，4.15-4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，3.90(3H，s)，1.46(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z181[M+H]+步驟2：合成1-乙氧基-2-乙炔基-3-甲氧基苯如實施例51中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙氧基-6-甲氧基苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.23(1H，t，J＝8.4Hz)，6.55-6.50(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，3.90(3H，s)，3.53(1H，s)，1.46(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z177[M+H]+步驟3：合成實施例化合物62如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-甲氧基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.48(1H，s)，7.27-7.23(1H，m)，6.67-6.64(2H，m)，5.85(1H，d，J＝6.5Hz)，4.88-4.80(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.26-4.23(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，3.91(3H，s)，3.42-3.31(2H，m)，1.45(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z519[M+H]+.實施例638-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2.3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-甲氧基喹啉步驟1：合成8-乙炔基-7-甲氧基喹啉如實施例51中步驟1那樣得到題述化合物，不同之處在於使用7-甲氧基喹啉-8-甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：9.03(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.83(1H，d，J＝9.2Hz)，7.35(1H，d，J＝9.2Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.3，4.2Hz)，4.10(3H，s)，3.87(1H，s).LCMS(ESI)m/z184[M+H]+步驟2：合成實施例化合物63如實施例1中步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用8-乙炔基-7-甲氧基喹啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.92(1H，dd，J＝4.3，1.7Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，8.22(1H，s)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.59(1H，s)，7.54(1H，d，J＝9.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.3，4.3Hz)，5.89(1H，d，J＝6.8Hz)，4.61-4.59(1H，m)，4.33(1H，dd，J＝5.4，2.7Hz)，4.29-4.26(1H，m)，4.11(3H，s)，3.44-3.34(2H，m).LCMS(ESI)m/z526[M+H]+.實施例648-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪步驟1：合成7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪將7-氟-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪(1.50g，9.79mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(15mL)中，在室溫下向其中加入碳酸鉀(2.98g，21.5mmol)和甲基碘(1.67g，11.8mmol)。產生的混合物在室溫下攪拌3天之後，向其中依次加入水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)，以將混合物分離成水層和有機層，然後將各層分離。水層用乙酸乙酯萃取(60mL)，並合併得到的有機相。將合併的有機層依次用水(60mL)和飽和鹽水(60mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，然後蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶液：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到淺黃色油狀的7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪(1.09g)。1H-NMR(CDCl3)δ：6.58-6.51(3H，m)，4.31(2H，t，J＝4.4Hz)，3.20(2H，t，J＝4.4Hz)，2.84(3H，s).LCMS(ESI)m/z168.1[M+H]+步驟2：合成7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪-8-甲醛將7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪(1.07g，6.40mmol)溶解在四氫呋喃(17.1mL)中，在-78℃攪拌下逐滴向其中加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，4.83mL)。在-78℃下將混合物攪拌3小時之後，向其中逐滴加入N，N-二甲基甲醯胺(702mg，9.60mmol)，溫度升高至0℃。向其中依次加入飽和氯化銨溶液(40mL)和乙酸乙酯(40mL)，然後將各層分離。將水層用乙酸乙酯(40mL)萃取兩次，合併得到的有機層。將合併的有機層依次用飽和氯化銨水溶液(100mL)、水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，然後蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到明黃色固體狀7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪-8-甲醛(1.13g)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.38(1H，d，J＝2.2Hz)，6.78-6.73(1H，m)，6.62-6.57(1H，m)，4.45-4.42(2H，m)，3.28-3.25(2H，m)，2.87(3H，d，J＝1.8Hz).LCMS(ESI)m/z196.2[M+H]+步驟3：合成8-乙炔基-7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪如實施例51步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪-8-甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：6.59-6.56(2H，m)，4.43(2H，t，J＝4.4Hz)，3.49(1H，s)，3.22(2H，t，J＝4.4Hz)，2.84(3H，s).LCMS(ESI)m/z192.4[M+H]+步驟4：合成實施例化合物64如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用8-乙炔基-7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.88(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝7.3，4.8Hz)，6.78-6.69(2H，m)，6.60(2H，s)，5.91(1H，d，J＝7.3Hz)，5.40(1H，s)，5.24(1H，s)，4.58(1H，t，J＝6.2Hz)，4.43(2H，t，J＝4.2Hz)，4.12-4.07(1H，m)，4.07-4.02(1H，m)，3.26(2H，t，J＝4.2Hz)，3.23-3.16(1H，m)，3.15-3.07(1H，m)，2.82(3H，s).LCMS(ESI)m/z534.3[M+H]+.步驟5：合成8-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪鹽酸鹽如實施例1步驟5中那樣得到題述化合物鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.47(1H，s)，8.23(1H，s)，6.82-6.76(2H，m)，6.06(1H，d，J＝6.8Hz)，4.49-4.45(3H，m)，4.12(1H，dd，J＝5.2，2.8Hz)，4.05(1H，dt，J＝5.6，2.8Hz)，3.28(2H，t，J＝4.4Hz)，3.23(1H，dd，J＝14.0，6.0Hz)，3.13(1H，dd，J＝14.0，6.0Hz)，2.84(3H，s).LCMS(ESI)m/z534.3[M+H]+實施例654-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成3-乙炔基-2，4-二甲氧基吡啶如實施例51步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2，4-二甲氧基煙醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(1H，d，J＝6.1Hz)，6.54(1H，d，J＝6.1Hz)，4.02(3H，s)，3.95(3H，s)，3.58(1H，s).LCMS(ESI)m/z164[M+H]+步驟2：合成實施例化合物65如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-乙炔基-2，4-二甲氧基吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，8.08(1H，d，J＝6.1Hz)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35(1H，s)，6.89(1H，d，J＝6.1Hz)，6.59(2H，s)，5.91(1H，d，J＝7.1Hz)，4.58(1H，t，J＝5.7Hz)，4.11-4.08(1H，m)，4.06-4.03(1H，m)，3.95(6H，d，J＝2.7Hz)，3.35(2H，s)，3.22-3.10(2H，m).LCMS(ESI)m/z506[M+H]+.實施例664-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫烷基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成2-(乙基硫代)-6-氟苯甲醛將乙基(3-氟苯基)硫烷(2.0g，12.8mmol)溶解在四氫呋喃(30mL)中，在-78℃冷卻下在攪拌的同時向其中逐滴加入正丁基鋰(2.69M己烷溶液，5.71mL)。將產生的混合物在-78℃下攪拌30分鐘之後，向其中加入N，N-二甲基甲醯胺(2.95mL，38.4mmol)，然後攪拌1小時。將飽和氯化銨水溶液加入到反應液中，然後用乙酸乙酯萃取。蒸除溶劑之後，將殘餘物通過柱層析(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)提純，從而得到淺黃色固體狀2-(乙基硫代)-6-氟苯甲醛(430mg，18％)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.52(1H，s)，7.51-7.46(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，6.91(1H，t，J＝8.8Hz)，2.99(2H，q，J＝7.3Hz)，1.42(3H，t，J＝7.3Hz).步驟2：合成乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫烷如實施例51步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-(乙基硫代)-6-氟苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.30-7.24(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.8，8.1Hz)，3.71(1H，s)，3.03(2H，q，J＝7.3Hz)，1.40(3H，t，J＝7.3Hz).步驟3：合成實施例化合物66如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫烷代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H，s)，7.95(1H，s)，7.91(1H，d，J＝7.0Hz)，7.46(1H，t，J＝7.7Hz)，7.41-7.32(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.12(1H，t，J＝8.8Hz)，6.57(2H，s)，5.91(1H，d，J＝7.0Hz)，5.37(1H，brs)，5.21(1H，brs)，4.57(1H，brs)，4.09-4.06(1H，brm)，4.04-4.01(1H，brm)，3.23-3.05(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z523[M+H]+.實施例674-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(三唑-2-基甲氧基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成4-((2H-1，2，3-三唑-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯甲醛如實施例55步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2，6-二氟-4-羥基苯甲醛代替2-氟-6-羥基苯甲醛，並且使用2-(氯甲基)三唑代替碘乙烷。1H-NMR(CDCl3)δ：10.21(1H，s)，7.76(2H，s)，6.88(2H，d，J＝10.0Hz)，6.30(2H，s).LCMS(ESI)m/z240[M+H]+步驟2：合成2-((4-乙炔基-3，5-二氟苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑如實施例51步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-((2H-1，2，3-三唑-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.74(2H，s)，7.26(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，6.24(1H，s)，3.43(1H，s).LCMS(ESI)m/z236[M+H]+步驟3：合成實施例化合物67如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-((4-乙炔基-3，5-二氟苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.99(2H，s)，7.96(1H，s)，7.36-7.31(1H，brs)，7.19(2H，d，J＝9.5Hz)，6.61-6.57(2H，s)，6.52(2H，s)，5.91(1H，d，J＝7.1Hz)，5.40(1H，d，J＝6.6Hz)，5.23(1H，d，J＝4.1Hz)，4.59-4.54(1H，m)，4.10-4.06(1H，m)，4.05-4.02(1H，m)，3.22-3.16(1H，m)，3.10-3.06(1H，m).LCMS(ESI)m/z578[M+H]+.實施例684-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-(乙基氨基)-6-氟-苯基]乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成2-(乙基氨基)-6-氟苯甲醛如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2，6-二氟苯甲醛和乙基胺代替2-乙炔基-1，3，5-三氟苯和嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：10.28(1H，s)，8.66(1H，brs)，7.35-7.29(1H，m)，6.45(1H，d，J＝8.1Hz)，6.27(1H，dd，J＝11.4，8.1Hz)，3.32-3.25(2H，m)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz).LRMS(ESI)m/z168[M+H]+步驟2：合成N-乙基-2-乙炔基-3-氟苯胺如實施例51步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-(乙基氨基)-6-氟苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.13(1H，dd，J＝14.7，7.7Hz)，6.38-6.34(2H，m)，4.62-4.56(1H，brm)，3.62(1H，s)，3.21(2H，dq，J＝7.3，6.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz).LRMS(ESI)m/z164[M+H]+步驟3：合成實施例化合物68如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用N-乙基-2-乙炔基-3-氟苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.55(1H，s)，7.26(1H，ddd，J＝8.4，8.4，7.0Hz)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.74(1H，t，J＝8.4Hz)，5.87(1H，d，J＝6.6Hz)，4.79(1H，t，J＝6.6Hz)，4.30(1H，dd，J＝5.5，2.6Hz)，4.23-4.17(2H，m)，4.19(1H，q，J＝7.0Hz)，3.56-3.54(2H，m)，1.46(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z506[M+H]+.實施例694-氨基-5-[2-(2，4-二氟-3-吡啶基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成3-乙炔基-2，4-二氟吡啶如實施例51步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2，4-二氟煙醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(ACETONE-D6)δ：8.38(1H，dd，J＝8.2，5.7Hz)，7.44-7.40(1H，m)，4.46(1H，s).LCMS(ESI)m/z140[M+H]+步驟2：合成實施例化合物69如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-乙炔基-2，4-二氟吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝8.2，5.8Hz)，7.73(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝8.2，5.8Hz)，5.87(1H，d，J＝6.6Hz)，4.82(1H，d，J＝5.9Hz)，4.32(1H，dd，J＝5.5，2.6Hz)，4.26(1H，q，J＝3.1Hz)，3.43-3.33(2H，m).LCMS(ESI)m/z482[M+H]+.實施例704-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-4-吡咯烷-1-基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成2，6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2，4，6-三氟苯甲醛和吡咯烷代替2-乙炔基-1，3，5-三氟苯和嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：10.04(1H，s)，6.01(2H，d，J＝12.8Hz)，3.35-3.32(4H，m)，2.07-2.03(4H，m).LCMS(ESI)m/z212[M+H]+步驟2：合成2-(乙基硫代)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛將2，6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(3.7g，18mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(37mL)中，向其中加入乙硫醇鈉(1.6g，18mmol)，然後在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用硫酸鈉乾燥，然後蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：氯仿)提純，從而得到白色固體狀2-(乙基硫代)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(4.4g)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.18(1H，s)，6.10(1H，d，J＝2.0Hz)，5.98(1H，dd，J＝14.3，2.0Hz)，3.39-3.35(4H，m)，2.91(2H，q，J＝7.3Hz)，2.07-2.04(4H，m)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z254[M+H]+步驟3：合成2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛將2-(乙基硫代)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(79mg，0.31mmol)溶解在二氯甲烷(1.6mL)中，在冰浴下向其中加入3-氯過苯甲酸(110mg，0.65mmol)，然後在冰浴下攪拌2小時。在冰浴下向生成的混合物中加入3-氯過苯甲酸(56mg，0.32mmol)，然後在冰浴下攪拌1小時。之後，在冰浴下向其中進一步加入3-氯過苯甲酸(10mg，0.058mmol)，然後在冰浴下攪拌30分鐘。在冰浴下向反應液中加入氯仿、水和飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層用氯仿萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用硫酸鈉乾燥，然後蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到黃色固體狀2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(54mg，0.19mmol，62％)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.28(1H，s)，7.19(1H，d，J＝2.6Hz)，6.33(1H，dd，J＝13.9，2.6Hz)，3.62(2H，q，J＝7.5Hz)，3.50-3.40(4H，m)，2.11-2.08(4H，m)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz).LCMS(ESI)m/z286[M+H]+步驟4：合成1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯烷如實施例51步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.01(1H，d，J＝2.3Hz)，6.38(1H，dd，J＝11.9，2.3Hz)，3.63(1H，s)，3.49(2H，q，J＝7.4Hz)，3.36-3.32(4H，m)，2.07-2.04(4H，m)，1.27(3H，t，J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z282[M+H]+步驟5：合成實施例化合物70如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯烷代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.61(1H，s)，7.01(1H，d，J＝2.3Hz)，6.66(1H，dd，J＝12.4，2.3Hz)，5.86(1H，d，J＝7.1Hz)，4.85-4.81(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，3.49(2H，q，J＝7.3Hz)，3.40-3.36(4H，m)，3.31-3.30(2H，m)，2.10-2.07(4H，m)，1.25(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z624[M+H].實施例714-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成4-乙炔基-3-氟-5-甲氧基吡啶如實施例51步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-氟-5-甲氧基異煙醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：8.21-8.17(2H，m)，4.03(3H，s)，3.69(1H，s).LCMS(ESI)m/z152[M+H]+步驟2：合成實施例化合物71如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-乙炔基-3-氟-5-甲氧基吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.38(1H，d，J＝7.8Hz)，8.37(1H，s)，8.20(1H，s)，8.05(1H，s)，7.32-7.29(1H，brs)，6.58(2H，s)，5.93(1H，d，J＝6.8Hz)，5.41-5.38(1H，brs)，5.23-5.21(1H，brs)，4.59-4.57(1H，m)，4.08-4.04(2H，m)，4.07(3H，s)，3.22-3.18(1H，m)，3.12-3.08(1H，m).LCMS(ESI)m/z494[M+H].實施例724-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-乙基磺醯基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成2，6-二氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]苯甲醛如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2，4，6-三氟苯甲醛和(R)-吡咯烷-3-醇代替2-乙炔基-1，3，5-三氟苯和嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：10.05(1H，s)，6.03(2H，d，J＝12.4Hz)，4.70-4.66(1H，m)，3.60-3.53(2H，m)，3.48-3.42(1H，m)，3.36-3.31(1H，m)，2.21-2.12(2H，m)，1.79(1H，d，J＝3.9Hz).LCMS(ESI)m/z228[M+H]+步驟2：合成2-乙基硫烷基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]苯甲醛如實施例70步驟2中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2，6-二氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]苯甲醛代替2，6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：10.19(1H，s)，6.11(1H，d，J＝2.2Hz)，6.00(1H，dd，J＝14.1，2.2Hz)，4.69-4.66(1H，m)，3.63-3.57(2H，m)，3.50-3.45(1H，m)，3.41-3.35(1H，m)，2.91(2H，q，J＝7.4Hz)，2.21-2.14(2H，m)，1.77(1H，d，J＝4.1Hz)，1.41(3H，t，J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z270[M+H]+步驟3：合成2-乙基磺醯基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]苯甲醛如實施例70步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙基硫烷基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]苯甲醛代替2-(乙基硫代)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：10.30(1H，s)，7.20(1H，d，J＝2.4Hz)，6.36(1H，dd，J＝14.0，2.4Hz)，4.73-4.71(1H，m)，3.67-3.42(4H，m)，3.46-3.42(1H，m)，3.35-3.32(1H，m)，2.21-2.17(2H，m)，1.76(1H，d，J＝3.4Hz)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz).LCMS(ESI)m/z302[M+H]+步驟4：合成(3R)-1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇如實施例51步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙基磺醯基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.03(1H，d，J＝2.4Hz)，6.41(1H，dd，J＝11.7，2.4Hz)，4.69-4.67(1H，m)，3.65(1H，s)，3.61-3.43(5H，m)，3.35(1H，d，J＝11.0Hz)，2.23-2.12(2H，m)，1.69(1H，d，J＝3.7Hz)，1.27(3H，t，J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z298[M+H]+步驟5：合成實施例化合物72如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(3R)-1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.62(1H，s)，7.01(1H，d，J＝2.3Hz)，6.67(1H，dd，J＝12.2，2.3Hz)，5.87(1H，d，J＝7.1Hz)，4.85-4.79(1H，m)，4.58-4.54(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.26-4.24(1H，m)，3.58-3.43(6H，m)，3.42-3.33(2H，m)，2.22-2.14(1H，m)，2.12-2.05(1H，m)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z640[M+H].實施例734-氨基-5-[2-(2-氯-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成1-氯-2-乙炔基-3-氟苯如實施例51步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-氯-6-氟苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.29-7.21(2H，m)，7.05-7.00(1H，m)，3.61(1H，s).步驟2：合成實施例化合物73如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-氯-2-乙炔基-3-氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.67(1H，s)，7.37-7.30(2H，m)，7.18-7.13(1H，m)，5.87(1H，d，J＝7.1Hz)，4.85-4.82(1H，m)，4.33-4.31(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.43-3.34(2H，m).LCMS(ESI)m/z497[M+H].實施例744-[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3，5-二氟-苯基]-1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷(thiazinane)步驟1：合成4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)硫代嗎啉-1，1-二氧化物如實施例70步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)硫代嗎啉代替2-(乙基硫代)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：6.40(2H，d，J＝10.2Hz)，3.92-3.88(4H，m)，3.42(1H，s)，3.11-3.06(4H，m).LCMS(ESI)m/z272[M+H]+步驟2：合成實施例化合物74如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)硫代嗎啉-1，1-二氧化物代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，7.90(1H，s)，7.36-7.32(1H，m)，6.95(2H，d，J＝11.4Hz)，6.60(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.0Hz)，5.39(1H，d，J＝6.2Hz)，5.24-5.22(1H，m)，4.60-4.55(1H，m)，4.12-4.08(1H，m)，4.06-4.03(1H，m)，3.95-3.89(4H，m)，3.25-3.17(1H，m)，3.17-3.09(5H，m).LCMS(ESI)m/z614[M+H]+.實施例754-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-乙基磺醯基-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成2，6-二氟-4-[(3R)-氟吡咯烷-1-基]苯甲醛如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2，4，6-三氟苯甲醛和(R)-3-氟吡咯烷代替2-乙炔基-1，3，5-三氟苯和嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：10.07(1H，s)，6.04(2H，d，J＝12.5Hz)，5.47-5.32(1H，m)，3.64-3.51(4H，m)，2.50-2.41(1H，m)，2.28-2.08(1H，m).LCMS(ESI)m/z230[M+H]+步驟2：合成2-(乙基硫代)-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯甲醛如實施例70步驟2中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2，6-二氟-4-[(3R)-氟吡咯烷-1-基]苯甲醛代替2，6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：10.21(1H，s)，6.11(1H，d，J＝1.8Hz)，6.01(1H，dd，J＝13.9，1.8Hz)，5.47-5.33(1H，m)，3.70-3.52(4H，m)，2.92(2H，q，J＝7.3Hz)，2.49-2.40(1H，m)，2.28-2.09(1H，m)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z272[M+H]+步驟3：合成2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯甲醛如實施例70步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-(乙基硫代)-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯甲醛代替2-(乙基硫代)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：10.31(1H，s)，7.21(1H，d，J＝2.3Hz)，6.38(1H，dd，J＝13.7，2.3Hz)，5.51-5.35(1H，m)，3.74-3.60(6H，m)，2.53-2.45(1H，m)，2.29-2.14(1H，m)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z304[M+H]+步驟4：合成(3R)-1-(3-乙基磺醯基-4-乙炔基-5-氟-苯基)-3-氟-吡咯烷如實施例51步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.03(1H，d，J＝2.4Hz)，6.42(1H，dd，J＝11.7，2.4Hz)，5.47-5.33(1H，m)，3.66-3.64(2H，m)，3.61-3.46(5H，m)，2.49-2.40(1H，m)，2.29-2.11(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).LCMS(ESI)m/z300[M+H]+步驟5：合成實施例化合物75如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(3R)-1-(3-乙基磺醯基-4-乙炔基-5-氟-苯基)-3-氟-吡咯烷代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，s)，7.60(1H，s)，6.99(1H，d，J＝2.6Hz)，6.66(1H，dd，J＝12，2.6Hz)，5.86(1H，d，J＝7.0Hz)，5.47-5.34(1H，m)，4.81-4.78(1H，m)，4.31-4.29(1H，m)，4.25-4.23(1H，m)，3.70-3.44(6H，m)，3.41-3.32(2H，m)，2.42-2.15(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z642[M+H].實施例764-氨基-5-[2-(5-苄氧基嘧啶-2-基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成5-(苄氧基)-2-溴嘧啶將2-溴嘧啶-5-醇(200mg，1.1mmol)溶解在四氫呋喃(1mL)和N，N-二甲基甲醯胺(1mL)的液體混合物中。然後，在室溫下向其中加入碳酸鉀(170mg，1.3mmol)和苄基溴(0.15mL，1.3mmol)，然後在室溫下攪拌6小時。將反應液用乙酸乙酯和水分離，有機層用水和飽和鹽水洗滌。將生成的產物用硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶液：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到白色粉末狀5-(苄氧基)-2-溴嘧啶(200mg，0.75mmol，66％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.31(2H，s)，7.45-7.36(5H，m)，5.15(2H，s).LCMS(ESI)m/z265[M+H]+步驟2：合成5-(苄氧基)-2-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)嘧啶將5-(苄氧基)-2溴嘧啶(200mg，0.75mmol)、乙炔基三異丙基矽烷(0.34mL，1.5mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(53mg，0.075mmol)、碘化銅(14mg，0.075mmol)和二異丙基乙基胺(0.26mL，1.5mmol)懸浮在四氫呋喃(2mL)中。將反應液在70℃下攪拌1小時30分鐘，通過硅藻土床過濾，然後蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到黃色油狀5-(苄氧基)-2-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)嘧啶(120mg，0.32mmol，43％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(2H，s)，7.43-7.36(5H，m)，5.18(2H，s)，1.17-1.13(21H，m).LCMS(ESI)m/z367[M+H]+步驟3：合成5-(苄氧基)-2-乙炔基嘧啶將5-(苄氧基)-2-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)嘧啶(120mg，0.32mmol)溶解在四氫呋喃(1mL)中，在室溫下向其中加入叔丁基氟化銨溶液(1M四氫呋喃溶液，0.38mL，0.38mmol)，然後在室溫下攪拌30分鐘。蒸除溶劑之後，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到黃色粉末狀5-(苄氧基)-2-乙炔基嘧啶(45mg，0.21mmol，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(2H，s)，7.44-7.38(5H，m)，5.19(2H，s)，3.04(1H，s).LCMS(ESI)m/z211[M+H]+步驟4：合成實施例化合物76如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用5-(苄氧基)-2-乙炔基嘧啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.57(2H，s)，8.26(1H，s)，7.75(1H，s)，7.49-7.33(5H，m)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，5.30(2H，s)，4.84-4.79(1H，m)，4.32-4.27(1H，m)，4.26-4.24(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z553[M+H]+.實施例774-氨基-5-[2-(4-苄氧基-2-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成((4-(苄氧基)-2-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷如實施例76步驟2中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-(苄氧基)-2-氟-1-碘苯和乙炔基三甲基矽烷代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶和乙炔基三異丙基矽烷。1H-NMR(CDCl3)δ：7.43-7.33(6H，m)，6.77(1H，dd，J＝10.4，2.8Hz)，6.70-6.67(1H，m)，5.04(2H，s)，0.25(9H，s).步驟2：合成4-(苄氧基)-1-乙炔基-2-氟苯如實施例76步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4((4-(苄氧基)-2-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷代替5-(苄氧基)-2-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.43-7.29(6H，m)，6.66-6.79(2H，m)，5.04(2H，s)，3.25(1H，s).步驟3：合成實施例化合物77如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-(苄氧基)-1-乙炔基-2-氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.56(1H，s)，7.40-7.26(6H，m)，6.87-6.84(2H，m)，5.85(1H，d，J＝6.8Hz)，5.12(2H，s)，4.83-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z569[M+H]+.實施例784-氨基-5-[2-[4-(苄基氨基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成N-苄基-4-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)苯胺如實施例76步驟2中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用N-苄基-4-碘苯胺和乙炔基三異丙基矽烷代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶和乙炔基三異丙基矽烷。1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.25(7H，m)，6.53(2H，d，J＝8.8Hz)，4.34(2H，s)，1.12-1.05(21H，m).LCMS(ESI)m/z364[M+H]+步驟2：合成N-苄基-4-乙炔基苯胺如實施例76步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用N-苄基-4-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)苯胺代替5-(苄氧基)-2-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.25(7H，m)，6.55(2H，d，J＝8.0Hz)，4.35(2H，s)，4.28-4.19(1H，brs)，2.96(1H，s).LCMS(ESI)m/z208[M+H]+步驟3：合成實施例化合物78如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用N-苄基-4-乙炔基苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H，s)，7.60(1H，s)，7.36-7.20(7H，m)，6.60(2H，d，J＝8.8Hz)，5.93(1H，d，J＝6.6Hz)，4.73-4.70(1H，m)，4.35(2H，s)，4.31-4.29(1H，m)，4.25-4.22(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z550[M+H]+.實施例792-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-氟苯甲醯胺步驟1：合成3-氟-2-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯甲醯胺如實施例76步驟2中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-氟-2-碘苯甲醯胺和乙炔基三甲基矽烷代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶和乙炔基三異丙基矽烷。1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83-7.55(1H，brs)，7.45-7.40(1H，m)，7.28-7.22(1H，m)，6.19-5.72(1H，brs)，0.31(9H，s).LCMS(ESI)m/z236[M+H]+步驟2：合成2-乙炔基-3-氟苯甲醯胺如實施例76步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-氟-2-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯甲醯胺代替5-(苄氧基)-2-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)嘧啶1H-NMR(CDCl3)δ：7.89-7.86(1H，m)，7.46(1H，dt，J＝5.4，8.0Hz)，7.30-7.21(2H，m)，6.29-5.45(1H，brs)，3.77(1H，s).LCMS(ESI)m/z164[M+H]+步驟3：合成實施例化合物79如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基-3-氟苯甲醯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.66(1H，s)，7.47-7.41(2H，m)，7.35-7.30(1H，m)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，4.82-4.75(1H，m)，4.32-4.29(1H，m)，4.26-4.24(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z506[M+H]+.實施例804-氨基-5-[2-(3，5-二氟-2-甲氧基-4-吡啶基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成4-乙炔基-3，5-二氟-2-甲氧基吡啶將2，3，5-三氟-4-碘吡啶(500mg，1.93mmol)溶解在甲醇(3mL)中，在室溫下向其中加入甲氧基鈉(5M甲醇溶液，1.15mL)，然後在室溫下攪拌過夜。將反應液在乙酸乙酯和水之間分離，分離出有機層，並依次用水和鹽水洗滌。將溶劑蒸除，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到目標產物(376mg)4-乙炔基-3，5-二氟-2-甲氧基吡啶和4-乙炔基-3-氟-2，5-二甲氧基吡啶的油狀混合物。使用得到的混合物如實施例76步驟2和3中那樣進行合成，然後分離，通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，得到題述化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：7.87(1H，s)，4.02(3H，s)，3.73(1H，s).步驟2：合成實施例化合物80如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-乙炔基-3，5-二氟-2-甲氧基吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H，s)，8.19(1H，s)，8.14(1H，s)，7.32-7.29(1H，m)，6.59(2H，s)，5.94(1H，d，J＝6.6Hz)，5.41(1H，d，J＝6.6Hz)，5.24(1H，d，J＝4.4Hz)，4.58(1H，ddd，J＝7.3，6.2，4.4Hz)，4.11-4.04(2H，m)，3.96(3H，s).LCMS(ESI)m/z512[M+H]+.實施例814-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(3-氟-2，5-二甲氧基-4-吡啶基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成4-乙炔基-3-氟-2，5-二甲氧基吡啶根據實施例80步驟1，得到題述化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：7.76(1H，s)，4.01(3H，s)，3.97(3H，s)，3.66(1H，s).步驟2：合成實施例化合物81如實施例1步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-乙炔基-3-氟-2，5-二甲氧基吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.26(1H，s)，7.83(1H，s)，7.75(1H，s)，5.89(1H，d，J＝6.6Hz)，4.85-4.82(3H，m)，4.34-4.32(1H，m)，4.29-4.26(1H，m)，4.04(3H，s)，3.99(3H，s)，3.70-3.67(1H，m)，3.58-3.56(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝12.5，4.4Hz)，3.37(1H，dd，J＝12.5，3.7Hz).LCMS(ESI)m/z524[M+H]+.實施例824-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫烷基苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成1-乙基硫烷基-2-乙炔基-苯如實施例76步驟2和3那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-溴-2-乙基硫烷基-苯代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(1H，dd，J＝7.5，1.3Hz)，7.33-7.25(2H，m)，7.12(1H，dt，J＝1.5，7.3Hz)，3.47(1H，s)，3.01(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，dd，J＝9.5，5.1Hz).步驟2：合成實施例化合物82如實施例1步驟4那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙基硫烷基-2-乙炔基-苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，7.91(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)，7.44-7.36(3H，m)，7.23(1H，dt，J＝1.5，7.3Hz)，6.61(2H，s)，5.93(1H，d，J＝7.0Hz)，5.41(1H，d，J＝6.6Hz)，5.25(1H，d，J＝4.4Hz)，4.59(1H，q，J＝6.2Hz)，4.12-4.03(2H，m)，3.23-3.19(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，3.05(2H，q，J＝7.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z505.3[M+H]+.實施例834-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-硫代色烯-8-基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成三異丙基(硫代色滿-8-基乙炔基)矽烷如實施例76步驟2中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用8-碘硫代色滿代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.27-7.25(1H，m)，6.97-6.93(1H，m)，6.89(1H，t，J＝7.6Hz)，3.07-3.04(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.1Hz)，2.12-2.06(2H，m)，1.26-1.04(21H，m).步驟2：合成8-乙炔基硫代色滿如實施例76步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用三異丙基(硫代色滿-8-基乙炔基)矽烷代替5-(苄氧基)-2-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.31-7.26(1H，m)，7.02-6.98(1H，m)，6.92(1H，t，J＝7.6Hz)，3.45(1H，s)，3.09-3.06(2H，m)，2.82(2H，t，J＝6.1Hz)，2.13-2.07(2H，m).步驟3：合成8-乙炔基硫代色滿1，1-二氧化物將1，4-二噁烷(1mL)和水(0.50mL)加入到8-乙炔基硫代色滿(59mg，0.34mmol)中。然後，在冰浴下向其中加入過硫酸氫鉀製劑(420mg，0.68mmol)，使生成的混合物升溫至室溫過夜。在室溫下將反應液通過加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液和水分離，將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後乾燥並濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到白色固體狀題述化合物(51mg，0.25mmol，73％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，3.59(1H，s)，3.44-3.41(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.2Hz)，2.48-2.42(2H，m).LCMS(ESI)m/z207[M+H]+步驟4：合成實施例化合物83如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用8-乙炔基硫代色滿1，1-二氧化物代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.69(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.48(1H，t，J＝7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，4.83-4.79(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.54-3.51(2H，m)，3.43-3.33(2H，m)，3.07(2H，t，J＝6.0Hz)，2.43-2.38(2H，m).LCMS(ESI)m/z549[M+H].實施例842-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-氟-苯磺醯胺步驟1：合成3-氟-2-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯磺醯胺如實施例76步驟2中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-氟-2-碘苯磺醯胺和乙炔基三甲基矽烷代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶和乙炔基三異丙基矽烷。1H-NMR(CDCl3)δ：7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，7.45-7.41(1H，m)，7.31-7.27(1H，m)，5.24(2H，s)，0.33(9H，s).LCMS(ESI)m/z272[M+H]+步驟2：合成2-乙炔基-3-氟苯磺醯胺如實施例76步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-氟-2-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯磺醯胺代替5-(苄氧基)-2-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.88(1H，d，J＝7.8Hz)，7.52-7.47(1H，m)，7.37-7.31(1H，m)，5.21(2H，s)，3.90(1H，s).LCMS(ESI)m/z200[M+H]+步驟3：合成實施例化合物84如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基-3-氟苯磺醯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.30(1H，s)，7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，s)，7.54-7.49(1H，m)，7.46-7.41(1H，m)，5.88(1H，d，J＝6.8Hz)，4.84-4.81(1H，m)，4.33-4.30(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.43-3.33(2H，m).LCMS(ESI)m/z542[M+H].實施例854-氨基-5-[2-(2-氰基-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成3-氟-2-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苄腈如實施例76步驟2中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-氟-2-碘苄腈和乙炔基三甲基矽烷代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶和乙炔基三異丙基矽烷。1H-NMR(CDCl3)δ：7.46-7.44(1H，m)，7.41-7.35(1H，m)，7.33-7.29(1H，m)，0.31(9H，s).LCMS(ESI)m/z218[M+H]+步驟2：合成2-乙炔基-3-氟苄腈如實施例76步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-氟-2-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苄腈代替5-(苄氧基)-2-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.49-7.44(1H，m)，7.39-7.35(1H，m)，3.72(1H，s).步驟3：合成實施例化合物85如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基-3-氟苄腈代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.27(1H，s)，7.79(1H，s)，7.66-7.64(1H，m)，7.57-7.53(2H，m)，5.88(1H，d，J＝6.8Hz)，4.84-4.80(1H，m)，4.33-4.31(1H，m)，4.28-4.26(1H，m)，3.45-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z488[M+H].實施例864-氨基-5-[2-[2-(環丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成1-(環丙基甲氧基)-3-氟-2-碘苯將3-氟-2-碘苯酚(200mg，0.84mmol)溶解在四氫呋喃(2mL)中。然後，在室溫下向其中加入環丙基甲醇(0.14mL，1.7mmol)和三苯基膦(440mg，1.7mmol)，在冰浴下向其中加入二異丙基偶氮二甲酸酯(0.33ml，1.7mmol)，然後在冰浴下攪拌2小時。將反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到黃色油狀1-(環丙基甲氧基)-3-氟-2-碘苯(192mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.26-7.19(1H，m)，6.72-6.67(1H，m)，6.57(1H，d，J＝8.3Hz)，3.91(2H，d，J＝6.6Hz)，1.33-1.28(1H，m)，0.68-0.63(2H，m)，0.44-0.41(2H，m).步驟2：合成((2-(環丙基甲氧基)-6-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷如實施例76步驟2中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(環丙基甲氧基)-3-氟-2-碘苯和乙炔基三甲基矽烷代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶和乙炔基三異丙基矽烷。1H-NMR(CDCl3)δ：7.17(1H，dt，J＝6.6，8.4Hz)，6.69-6.64(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8.5Hz)，3.91(2H，d，J＝6.3Hz)，1.31-1.24(1H，m)，0.64-0.60(2H，m)，0.45-0.41(2H，m)，0.28(9H，s).步驟3：合成1-(環丙基甲氧基)-2-乙炔基-3-氟苯如實施例76步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用((2-(環丙基甲氧基)-6-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷代替5-(苄氧基)-2-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.24(1H，dt，J＝6.6，8.4Hz)，6.72(1H，t，J＝8.4Hz)，6.67(1H，J＝8.4Hz)，3.93(2H，d，J＝6.6Hz)，3.52(1H，s)，1.36-1.30(1H，m)，0.68-0.63(2H，m)，0.43-0.39(2H，m).步驟4：合成實施例化合物86如實施例1步驟4中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(環丙基甲氧基)-2-乙炔基-3-氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H，s)，7.59(1H，s)，7.33-7.27(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)，6.79(1H，t，J＝8.5Hz)，5.88(1H，d，J＝7.0Hz)，4.86-4.83(1H，m)，4.34-4.32(1H，m)，4.28-4.26(1H，m)，4.01(2H，d，J＝7.0Hz)，3.44-3.34(2H，m)，1.40-1.32(1H，m)，0.73-0.68(2H，m)，0.43(2H，m).LCMS(ESI)m/z533[M+H].實施例874-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯將N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.82mmol)、乙炔基三甲基矽烷(240mg，2.5mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(58mg，0.082mmol)、碘化銅(16mg，0.082mmol)和二異丙基乙基胺(0.28mL，1.6mmol)懸浮在四氫呋喃(5mL)中。將反應液在70℃下攪拌過夜，並通過硅藻土床過濾，然後蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到黃色無定型物質的題述化合物(339mg，0.58mmol，71％)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.41(1H，brs)，8.50(1H，s)，7.16(1H，s)，5.98(2H，brs)，5.63(1H，d，J＝4.6Hz)，5.25-5.21(1H，m)，5.07-5.03(1H，m)，4.51-4.49(1H，m)，3.59-3.50(2H，m)，1.59(3H，s)，1.43(9H，s)，1.34(3H，s)，0.26(9H，s).LCMS(ESI)m/z581[M+H]+步驟2：合成N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯將N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯(339mg，0.58mmol)溶解在四氫呋喃(6.8mL)中，在室溫下向其中加入四丁基氟化銨溶液(1M四氫呋喃溶液，0.70mL，0.70mmol)，然後在室溫下攪拌25分鐘。蒸除溶劑之後，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到黃色粉末狀題述化合物(260mg，0.51mmol，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H，brs)，8.51(1H，s)，7.20(1H，s)，6.11(2H，brs)，5.65(1H，d，J＝4.6Hz)，5.29-5.25(1H，m)，5.10-5.06(1H，m)，4.52-4.49(1H，m)，3.66-3.53(2H，m)，3.25(1H，s)，1.61(3H，s)，1.44(9H，s)，1.35(3H，s).LCMS(ESI)m/z509[M+H]+步驟3：合成實施例化合物87將N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.039mmol)、3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶(24mg，0.079mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(3mg，0.0043mmol)、碘化銅(1mg，0.0053mmol)和二異丙基乙基胺(0.013mL，0.079mmol)懸浮在四氫呋喃(0.30mL)中。將反應液在70℃下攪拌過夜，在室溫下向其中加入三氟乙酸/水＝4/1混合溶液(0.60mL)，然後在室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑之後，殘餘物通過鹼性矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到黃色粉末狀題述化合物(2.1mg，0.0039mmol，10％)。1H-NMR(CD3OD)δ：8.65-8.60(1H，m)，8.55-8.50(1H，m)，8.24(1H，s)，7.95-7.90(1H，m)，7.50-7.40(4H，m)，7.05-7.00(2H，brs)，5.84-5.82(1H，brs)，5.19(2H，s)，4.80-4.70(1H，m)，4.35-4.20(2H，m)，3.40-3.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z552[M+H]+.實施例884-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(3-氟-2-吡啶基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例87步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-氟-2-碘吡啶代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶。1H-NMR(CD3OD)δ：8.43-8.39(1H，m)，8.26(1H，s)，7.78(1H，s)，7.78-7.71(1H，m)，7.50-7.46(1H，m)，5.88(1H，d，J＝7.1Hz)，4.90-4.60(1H，m)，4.33-4.31(1H，m)，4.28-4.25(1H，m)，3.40-3.31(2H，m).LCMS(ESI)m/z464[M+H]+.實施例894-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲基硫烷基苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例87步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(2-碘苯基)(甲基)硫烷代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.62(1H，s)，7.48-7.46(1H，m)，7.37-7.34(2H，m)，7.22-7.16(1H，m)，5.86(1H，d，J＝8.0Hz)，4.83-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m)，2.55(3H，s).LCMS(ESI)m/z491[M+H]+.實施例902-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]苯磺醯胺如實施例87步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-碘苯磺醯胺代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝8.0，4.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.8，4.0Hz)，7.71(1H，s)，7.85-7.56(1H，m)，7.53-7.49(1H，m)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，4.83-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z524[M+H]+.實施例913-[[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]苯氧基]甲基]苯甲醯胺如實施例87步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-((4-碘苯氧基)甲基)苯甲醯胺代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.98(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，7.54(1H，s)，7.54-7.49(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.05(2H，d，J＝8.0Hz)，5.85(1H，d，J＝7.1Hz)，5.19(2H，s)，4.83-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z594[M+H]+.實施例924-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]異喹啉如實施例87步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-碘異喹啉代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶。1H-NMR(CD3OD)δ：9.20(1H，s)，8.69(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95-7.90(1H，m)，7.81(1H，s)，7.80-7.74(1H，m)，5.92(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.81(1H，m)，4.36-4.33(1H，m)，4.29-4.25(1H，m)，3.43-3.39(2H，m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+.實施例934-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成((3aR，4R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇和(4aR，6R，7S，7aR)-6-氨基-2，2-二甲基六氫環戊[d][1，3]dioxin-7-醇在室溫下將(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羥甲基)環戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(40g，218mmol)溶解在甲醇(400mL)和2，2-二甲氧基丙烷(54mL，436mmol)中，在冰浴攪拌下逐滴向其中加入甲磺酸(14mL，218mmol)，以將內部溫度保持在7℃或更低。混合物在冰浴下攪拌5分鐘並在室溫下攪拌過夜之後，在冰浴下逐滴向其中加入三乙胺(122mL，872mmol)，以將內部溫度保持在10℃或更低。混合物在冰浴下攪拌5分鐘並在室溫下攪拌30分鐘之後，減壓蒸除溶劑，從而得到題述化合物的異構體混合物粗品(102g)。LCMS(ESI)m/z188[M+H]+步驟2：合成((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇和(4aR，6R，7S，7aR)-6-(4-氯-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氫環戊[d][1，3]dioxin-7-醇將實施例93步驟1中得到的((3aR，4R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇和(4aR，6R，7S，7aR)-6-氨基-2，2-二甲基六氫環戊[d][1，3]dioxin-7-醇的粗品異構體混合物(102g)和2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(46g，240mmol)懸浮在2-丁醇(400mL)中。然後，在室溫下向其中加入三乙胺(61mL，436mmol)，將反應液在80℃下攪拌過夜。減壓蒸除反應溶劑之後，加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液分離殘餘物，然後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後蒸除溶劑，從而得到題述化合物的粗品異構體混合物(72g)。LCMS(ESI)m/z324[M+H]+步驟3：合成((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇將實施例93步驟2中得到的((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇和(4aR，6R，7S，7aR)-6-(4-氯-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氫環戊[d][1，3]dioxin-7-醇的粗品異構體混合物(72g)懸浮在丙酮(720mL)中，在冰浴下向其中加入甲磺酸(14.2mL，218mmol)。反應液在冰浴下攪拌40分鐘並在室溫下攪拌過夜之後，在冰浴下向其中逐滴加入三乙胺(122mL，872mmol)，以將內部溫度保持在10℃或更低。將混合物在冰浴下攪拌10分鐘並在室溫下攪拌30分鐘之後，減壓蒸除溶劑。加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液分離殘餘物，然後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，從而得到題述化合物的褐色油狀粗產物(77g)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.63(1H，s)，7.33(1H，d，J＝3.7Hz)，6.63(1H，d，J＝3.7Hz)，5.03-4.95(2H，m)，4.73-4.70(1H，m)，3.90-3.86(1H，m)，3.83-378(1H，m)，2.52-2.43(2H，m)，2.38-2.32(1H，m)，2.18-2.16(1H，m)，1.60(3H，s)，1.32(3H，s).LCMS(ESI)m/z324[M+H]+步驟4：合成7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶將實施例93步驟3中得到的粗產物(77g)即((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇溶解在N，N-二甲基甲醯胺(770mL)中。然後，在室溫下向其中加入咪唑(37g，545mmol)，在水浴(25℃)下加入叔丁基二甲基氯矽烷(58g，382mmol)，然後在水浴(29℃)下攪拌40分鐘。在冰浴下加入乙酸乙酯(800mL)和水(800mL)將反應液分離，有機層用水(400mL)洗滌。除去水層(大約300mL)之後，向有機層中加入飽和鹽水(100mL)並洗滌，然後用飽和鹽水(400mL)進一步洗滌。生成的產物用硫酸鈉乾燥之後，減壓蒸除溶劑，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到黃色油狀題述化合物(79g，四步：83％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(1H，s)，7.31(1H，d，J＝3.7Hz)，6.63(1H，d，J＝3.7Hz)，5.09-5.04(1H，m)，4.88(1H，t，J＝6.3Hz)，4.67-4.64(1H，m)，3.82-3.74(2H，m)，2.39-2.37(3H，m)，1.59(3H，s)，1.31(3H，s)，0.93(9H，s)，0.087(3H，s)，0.074(3H，s).LCMS(ESI)m/z438[M+H]+步驟5：合成7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶將7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶(79g，180mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(790mL)中，在室溫下向其中加入N-碘琥珀醯亞胺(45g，198mmol)，然後在50℃下攪拌11小時，在室溫下攪拌12小時。在冰浴下向反應液中加入乙酸乙酯(600mL)、飽和亞硫酸氫鈉水溶液(300mL)和水(600mL)，然後在室溫下攪拌10分鐘。分離之後，將有機層依次用水(600mL)和飽和鹽水(100mL)的混合液和飽和鹽水(500mL)洗滌。生成的產物用硫酸鈉乾燥之後，減壓蒸除溶劑，從而得到題述化合物的褐色油狀粗產物(95g)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.61(1H，s)，7.46(1H，s)，5.08-5.04(1H，m)，4.85(1H，t，J＝6.3Hz)，4.64-4.62(1H，m)，3.81-3.73(2H，m)，2.42-2.32(3H，m)，1.58(3H，s)，1.30(3H，s)，0.94(9H，s)，0.095(3H，s)，0.082(3H，s).LCMS(ESI)m/z564[M+H]+步驟6：合成((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇將實施例93步驟3中得到的粗產物(95g)即7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶溶解在四氫呋喃(950mL)中，在室溫下向其中加入四丁基氟化銨溶液(1M四氫呋喃溶液，180mL)，然後在室溫下攪拌1小時。在冰浴下加入乙酸乙酯(500mL)、水(500mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(300mL)使生成的混合物分離，水層用乙酸乙酯(500mL)萃取。有機層用飽和鹽水(500mL)洗滌，並用硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到淺綠色無定形物質狀題述化合物(70g，兩步：86％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(1H，s)，7.48(1H，s)，5.05-4.99(1H，m)，4.91(1H，t，J＝6.5Hz)，4.71-4.68(1H，m)，3.89-3.85(1H，m)，3.82-3.78(1H，m)，2.50-2.45(2H，m)，2.31-2.27(1H，m)，1.90-1.88(1H，m)，1.59(3H，s)，1.31(3H，s).LCMS(ESI)m/z450[M+H]+步驟7：合成((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇將((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(70g)溶解在1，4-二噁烷(350mL)中，在室溫下向其中加入28％氨水(350mL)，然後在耐壓容器中在100℃下攪拌過夜。減壓蒸除溶劑之後，將生成的產物懸浮在水(700mL)中，然後在室溫下攪拌過夜。過濾收集沉澱物，將其用水(420mL)洗滌，然後乾燥，得到淺褐色粉末狀題述化合物(67g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(1H，s)，7.12(1H，s)，5.69-5.67(2H，brs)，4.94(1H，t，J＝6.2Hz)，4.90-4.84(1H，m)，4.72-4.70(1H，m)，3.89-3.85(1H，m)，3.81-3.77(1H，m)，3.06-3.04(1H，brs)，2.58-2.46(2H，m)，2.35-2.27(1H，m)，1.59(3H，s)，1.33(3H，s)LCMS(ESI)m/z431[M+H]+.步驟8：合成7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(氨基甲基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-胺將((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(51g，118mmol)和鄰苯二甲醯亞胺(35g，236mmol)溶解在四氫呋喃(1000mL)中。然後，在冰浴攪拌下向其中加入三苯基膦(93g，354mmol)。三苯基膦溶解之後，冰浴攪拌下向其中逐滴加入二異丙基偶氮二甲酸酯(70mL，354mmol)。反應液在冰浴下攪拌30分鐘之後，將生成的產物在室溫下攪拌90分鐘，減壓蒸除反應溶液。向殘餘物中加入乙醇(750mL)、一水合肼(25mL，519mmol)和水(150mL)，然後在80℃下攪拌過夜。減壓蒸除溶劑之後，加入氯仿、水和飽和碳酸氫鈉水溶液使生成的產物分離。然後分離出水層，用氯仿萃取。將全部有機層合併，並用硫酸鈉乾燥，然後蒸除溶劑。殘餘物通過鹼性矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到黃色無定形物質狀題述化合物(52g，89wt％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(1H，s)，7.13(1H，s)，5.62-5.60(2H，brs)，4.96-4.90(2H，m)，4.56(1H，t，J＝6.0Hz)，2.90(2H，d，J＝6.6Hz)，2.46-2.40(1H，m)，2.27-2.21(1H，m)，2.17-2.08(1H，m)，1.58(3H，s)，1.32(3H，s).LCMS(ESI)m/z430[M+H]+.步驟9：合成N-(((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯將實施例93步驟8中得到的7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(氨基甲基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-胺(51.5g，89wt％，ca.107mmol)溶解在乙腈(515mL)中，然後，在室溫下向其中加入1-氮雜-4-氮鎓二環[2.2.2]辛-4-基磺醯基(叔丁氧基羰基)azanido：1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷鹽酸鹽(參考文獻：OrganicLetters，2012，10，2626-2629)(70.5g，160mmol)。反應液在室溫下攪拌30分鐘之後，向反應液中加入水(1030mL)和飽和氯化銨水溶液(258mL)，然後在室溫下攪拌5小時。過濾收集沉澱物，將其用水(1545mL)洗滌，然後乾燥，得到黃白色粉末狀題述化合物(57.1g，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.33(1H，s)，7.05(1H，s)，6.62-6.60(1H，brs)，5.73-5.71(2H，brs)，4.99(1H，t，J＝5.9Hz)，4.78-4.72(1H，m)，4.64-4.62(1H，m)，3.36-3.32(1H，m)，3.24-3.25(1H，m)，2.57-2.46(2H，m)，2.38-2.32(1H，m)，1.56(3H，s)，1.48(9H，s)，1.29(3H，s).LCMS(ESI)m/z609[M+H]+.步驟10：合成實施例化合物93將N-(((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.033mmol)、1-乙炔基萘(10mg、0.066mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(3mg，0.0043mmol)、碘化銅(1mg、0.0053mmol)和二異丙基乙基胺(0.011mL，0.066mmol)懸浮在四氫呋喃(0.30mL)中。反應液在70℃下攪拌1小時之後，在室溫下向其中加入三氟乙酸/水＝4/1混合液(0.60mL)，然後在室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑之後，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到黃色粉末狀題述化合物(8.2mg，50％)。1H-NMR(CD3OD)δ：8.36(1H，d，J＝8.5Hz)，8.17(1H，s)，7.93-7.89(2H，m)，7.78-7.75(1H，m)，7.74(1H，s)，7.64-7.47(3H，m)，5.02-4.95(1H，m)，4.47-4.44(1H，m)，4.05-4.03(1H，m)，3.30-3.16(2H，m)，2.52-2.44(1H，m)，2.37-2.28(1H，m)，1.90-1.82(1H，m).LCMS(ESI)m/z493[M+H]+.實施例944-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(2，6-二甲氧基苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基-1，3-二甲氧基苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.12(1H，s)，7.52(1H，s)，7.27(1H，t，J＝8.5Hz)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz)，4.95-4.86(1H，m)，4.40-4.35(1H，m)，4.05-3.95(1H，m)，3.91(6H，s)，3.30-3.13(2H，m)，2.50-2.40(1H，m)，2.34-2.28(1H，m)，1.85-1.73(1H，m).LCMS(ESI)m/z503[M+H]+.實施例954-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H，s)，7.59(1H，s)，7.34-7.28(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)，6.78-6.74(1H，m)，4.97-4.86(1H，m)，4.43-4.39(1H，m)，4.03-4.00(1H，m)，3.96(3H，s)，3.30-3.23(1H，m)，3.22-3.14(1H，m)，2.50-2.40(1H，m)，2.34-2.28(1H，m)，1.85-1.73(1H，m).LCMS(ESI)m/z491[M+H]+.實施例968-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用8-乙炔基喹啉代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：9.04-9.02(1H，m)，8.40-8.35(1H，m)，8.16(1H，s)，7.94-7.85(2H，m)，7.63(1H，s)，7.61-7.57(2H，m)，5.00-4.91(1H，m)，4.46-4.42(1H，m)，4.05-4.00(1H，m)，3.30-3.14(2H，m)，2.50-2.38(1H，m)，2.34-2.28(1H，m)，1.87-1.81(1H，m).LCMS(ESI)m/z494[M+H]+.步驟974-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H，s)，7.60(1H，s)，7.32-7.26(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，6.79-6.74(1H，m)，5.00-4.91(1H，m)，4.45-4.42(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.05-4.00(1H，m)，3.30-3.24(1H，m)，3.21-3.15(1H，m)，2.50-2.40(1H，m)，2.34-2.28(1H，m)，1.87-1.81(1H，m)，1.47(3H，t，J＝7.1Hz).LCMS(ESI)m/z505[M+H]+.步驟2：合成4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽根據實施例1步驟5得到題述化合物鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD)δ：8.32(1H，s)，7.95(1H，s)，7.38-7.34(1H，m)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，6.84-6.80(1H，m)，5.13-5.09(1H，m)，4.41-4.37(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.02-4.00(1H，m)，3.28-3.23(1H，m)，3.19-3.13(1H，m)，2.47-2.42(1H，m)，2.32-2.80(1H，m)，1.87-1.79(1H，m)，1.48(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z505[M+H]+實施例984-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫烷基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基-1-氟-3-甲基硫烷基-苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H，s)，7.67(1H，s)，7.35-7.30(1H，m)，7.10(1H，d，J＝7.8Hz)，6.98-6.92(1H，m)，5.00-4.91(1H，m)，4.45-4.40(1H，m)，4.05-4.00(1H，m)，3.30-3.24(1H，m)，3.21-3.15(1H，m)，2.56(3H，s)，2.50-2.41(1H，m)，2.34-2.28(1H，m)，1.87-1.78(1H，m).LCMS(ESI)m/z507[M+H]+.實施例994-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙基硫烷基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙基硫烷基-2-乙炔基-3-氟-苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.15(1H，s)，7.93(1H，s)，7.42-7.36(1H，m)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，t，J＝8.8Hz)，6.65(1H，dd，J＝6.6，5.9Hz)，6.53(2H，brs)，4.90(1H，ddd，J＝10.3，9.9，8.4Hz)，4.71(1H，brs)，4.24(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz)，3.79(1H，dd，J＝5.5，3.7Hz)，3.10-3.05(1H，m)，3.09(2H，q，J＝7.3Hz)，2.96-2.89(1H，m)，2.22(1H，dt，J＝13.2，8.1Hz)，2.15-2.06(1H，m)，1.61-1.53(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z521[M+H]+.實施例1004-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-甲氧基苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H，s)，7.72(1H，s)，7.27(1H，t，J＝8.4Hz)，6.72-6.65(3H，m)，6.53(2H，s)，4.92-4.85(2H，m)，4.68(1H，d，J＝4.4Hz)，4.25-4.20(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，3.87(3H，s)，3.82-3.78(1H，m)，3.12-3.06(1H，m)，2.96-2.90(1H，m)，2.23-2.18(1H，m)，2.15-2.07(1H，m)，1.61-1.53(1H，m)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z517.3[M+H]+.實施例1014-[4-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3，5-二氟-苯基]嗎啉如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)嗎啉代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H，s)，7.59(1H，s)，6.63(2H，d，J＝11.5Hz)，4.97-4.93(1H，m)，4.41(1H，dd，J＝8.4，5.7Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.7，3.8Hz)，3.80(4H，t，J＝4.9Hz)，3.27-3.11(6H，m)，2.48-2.40(1H，m)，2.35-2.25(1H，m)，1.84-1.76(1H，m).LCMS(ESI)m/z564[M+H]+.實施例1024-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用哌啶代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.34(2H，d，J＝11.4Hz)，3.37(1H，s)，3.26-3.20(4H，m)，1.68-1.60(6H，m).LCMS(ESI)m/z222[M+H]+步驟2：合成實施例化合物102如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H，s)，7.57(1H，s)，6.54(2H，d，J＝11.7Hz)，4.98-4.91(1H，m)，4.40(1H，dd，J＝8.4，5.6Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.6，3.8Hz)，3.31-3.30(4H，m)，3.28-3.14(2H，m)，2.48-2.39(1H，m)，2.35-2.26(1H，m)，1.85-1.75(1H，m)，1.70-1.63(6H，m).LCMS(ESI)m/z562[M+H]+.實施例1034-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-4-甲基哌嗪如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-甲基哌嗪代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.36(2H，d，J＝11.0Hz)，3.39(1H，s)，3.27-3.23(4H，m)，2.54-2.50(4H，m)，2.34(3H，s).LCMS(ESI)m/z237[M+H]+步驟2：合成實施例化合物103如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-4-甲基哌嗪代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.76(1H，s)，6.76(2H，d，J＝10.6Hz)，5.06-4.97(1H，m)，4.40(1H，dd，J＝8.6，5.6Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.6，3.7Hz)，3.49-3.11(10H，m)，2.97(3H，s)，2.48-2.40(1H，m)，2.34-2.26(1H，m)，1.87-1.77(1H，m).LCMS(ESI)m/z577[M+H]+.實施例1044-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(吡唑-1-基甲氧基)苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成4-((1H-吡唑-1-基)甲氧基)-2，6-二氟苯甲醛如實施例55步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2，6-二氟-4-羥基苯甲醛和1-(氯甲基)吡唑鹽酸鹽代替2-氟-6-羥基苯甲醛和碘乙烷。1H-NMR(CDCl3)δ：10.20(1H，s)，7.65-7.62(2H，m)，6.81(2H，d，J＝10.0Hz)，6.39(1H，t，J＝2.1Hz)，6.05(2H，s).LCMS(ESI)m/z239[M+H]+步驟2：合成1-((4-乙炔基-3，5-二氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑如實施例51步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-((1H-吡唑-1-基)甲氧基)-2，6-二氟苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.64-7.60(2H，m)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.37(1H，t，J＝2.2Hz)，5.99(2H，s)，3.42(1H，s).LCMS(ESI)m/z235[M+H]+步驟3：合成實施例化合物104如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-((4-乙炔基-3，5-二氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑代替1-乙炔基萘。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.14(1H，s)，8.04(1H，d，J＝2.0Hz)，7.91(1H，s)，7.61(1H，d，J＝1.5Hz)，7.15(2H，d，J＝9.5Hz)，6.64(1H，t，J＝6.3Hz)，6.51(2H，s)，6.37-6.36(1H，m)，6.18(2H，s)，4.91-4.86(2H，m)，4.69-4.66(1H，brs)，4.23-4.19(1H，m)，3.80-3.77(1H，brs)，3.09-3.04(1H，m)，2.95-2.88(1H，m)，2.26-2.18(1H，m)，2.14-2.10(1H，m)，1.59-1.51(1H，m).LCMS(ESI)m/z575[M+H]+.實施例1054-氨基-5-[2-(2，6-二氟-4-吡咯烷-1-基-苯基)乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吡咯烷如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用吡咯烷代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.02(2H，d，J＝10.6Hz)，3.38(1H，s)，3.28-3.22(4H，m)，2.04-2.00(4H，m).LCMS(ESI)m/z208[M+H]+步驟2：合成實施例化合物105如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吡咯烷代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H，s)，7.54(1H，s)，6.21(2H，d，J＝11.0Hz)，4.40(1H，dd，J＝8.6，5.7Hz)，4.00(1H，t，J＝4.6Hz)，3.67-3.62(1H，m)，3.29-3.05(6H，m)，2.48-2.39(1H，m)，2.35-2.25(1H，m)，2.08-2.02(4H，m)，1.85-1.75(1H，m).LCMS(ESI)m/z548[M+H]+.實施例1064-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-[2-乙氧基-6-氟-4-(1-哌啶基)苯基]乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成1-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)哌啶如實施例34步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶代替4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.24(1H，dd，J＝12.8，2.2Hz)，6.18-6.16(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，3.42(1H，s)，3.27-3.22(4H，m)，1.73-1.60(6H，m)，1.48(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z248[M+H]+步驟2：合成實施例化合物106如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)哌啶代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H，s)，7.50(1H，s)，6.33-6.30(2H，m)，4.97-4.90(1H，m)，4.39(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.00(1H，dd，J＝5.7，3.8Hz)，3.29-3.13(6H，m)，2.47-2.40(1H，m)，2.34-2.26(1H，m)，1.84-1.75(1H，m)，1.71-1.61(6H，m)，1.45(3H，t，J＝7.1Hz).LCMS(ESI)m/z588[M+H]+.實施例1074-氨基-5-[2-(4-苄氧基-2，6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成4-(苄氧基)-2，6-二氟苯甲醛如實施例55步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2，6-二氟-4-羥基苯甲醛和苄基溴代替2-氟-6-羥基苯甲醛和碘乙烷。1H-NMR(CDCl3)δ：10.20(1H，s)，7.49-7.36(5H，m)，6.57(2H，d，J＝10.5Hz)，5.11(2H，s).LCMS(ESI)m/z249[M+H]+步驟2：合成5-(苄氧基)-2-乙炔基-1，3-二氟苯如實施例51步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-(苄氧基)-2，6-二氟苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.36(5H，m)，6.54(2H，d，J＝9.0Hz)，5.04(2H，s)，3.42(1H，s).LCMS(ESI)m/z245[M+H]+步驟3：合成實施例化合物107如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用5-(苄氧基)-2-乙炔基-1，3-二氟苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H，s)，7.63(1H，s)，7.45-7.34(5H，m)，6.78(2H，d，J＝9.5Hz)，5.13(2H，s)，4.92-4.88(1H，m)，4.43-4.40(1H，m)，4.02-3.98(1H，m)，3.30-3.13(2H，m)，2.46-2.40(1H，m)，2.31-2.28(1H，m)，1.83-1.78(1H，m).LCMS(ESI)m/z585[M+H]+.實施例1083-[4-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]-8-氧雜-3-氮雜二環[3，2，1]辛烷步驟1：合成3-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.28(2H，dd，J＝13.9，2.9Hz)，4.52-4.49(2H，m)，3.40(1H，s)，3.26(2H，d，J＝11.3Hz)，3.08(2H，dd，J＝11.3，2.7Hz)，2.04-1.96(2H，m)，1.89-1.82(2H，m).LCMS(ESI)m/z250[M+H]+步驟2：合成3-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷如實施例34步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷代替4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.12(1H，dd，J＝12.6，2.4Hz)，6.03(1H，s)，4.51-4.47(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，3.40(1H，s)，3.28(2H，d，J＝11.3Hz)，3.06(2H，dd，J＝11.3，2.7Hz)，2.03-1.92(2H，m)，1.92-1.84(2H，m)，1.46(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z276[M+H]+步驟3：合成實施例化合物108如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.12(1H，s)，7.49(1H，s)，6.29(1H，d，J＝1.8Hz)，6.25(1H，s)，4.94-4.90(1H，m)，4.47(2H，s)，4.39(1H，dd，J＝8.4，5.9Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.00(1H，dd，J＝5.7，3.8Hz)，3.45(2H，d，J＝11.0Hz)，3.26(1H，dd，J＝12.8，6.2Hz)，3.17(1H，dd，J＝12.6，6.8Hz)，2.97(2H，dd，J＝11.5，2.4Hz)，2.48-2.39(1H，m)，2.35-2.25(1H，m)，2.00-1.87(4H，m)，1.84-1.74(1H，m)，1.45(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z616[M+H]+.實施例1094-氨基-5-[2-(2，3-二氫苯並噻吩-7-基)乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成2，3-二氫苯並[b]噻吩-7-甲醛將7-溴-2，3-二氫苯並[b]噻吩(200mg，0.93mmol)溶解在四氫呋喃(2mL)中，在-78℃下向其中加入正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液，1.4mL，2.2mmol)，然後在-78℃下攪拌30分鐘。之後，在-78℃下向其中加入N，N-二甲基甲醯胺(0.22mL，2.8mmol)，然後在-78℃下攪拌20分鐘，在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液、水和乙酸乙酯，將水層用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用硫酸鈉乾燥，然後蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到黃色油狀題述化合物(74mg，49％)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.05(1H，s)，7.62(1H，d，J＝7.5Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.5，1.0Hz)，7.18(1H，t，J＝7.5Hz)，3.42-3.37(2H，m)，3.31(2H，t，J＝7.6Hz).LCMS(ESI)m/z165[M+H]+步驟2：合成7-乙炔基-2，3-二氫苯並[b]噻吩如實施例51步驟1中所述得到題述化合物，不同之處在於使用2，3-二氫苯並[b]噻吩-7-甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.25(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.6，1.0Hz)，6.96(1H，t，J＝7.6Hz)，3.40-3.31(5H，m).步驟3：合成實施例化合物109如實施例93步驟10中所述得到題述化合物，不同之處在於使用7-乙炔基-2，3-二氫苯並[b]噻吩代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H，s)，7.60(1H，s)，7.23(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.17(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，4.97-4.88(1H，m)，4.43-4.40(1H，m)，4.02-4.00(1H，m)，3.44-3.34(4H，m)，3.29-3.23(1H，m)，3.20-3.15(1H，m)，2.48-2.41(1H，m)，2.32-2.28(1H，m)，1.86-1.78(1H，m).LCMS(ESI)m/z501[M+H].實施例1108-[4-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3，2，1]辛烷步驟1：合成8-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.23(2H，dd，J＝13.6，3.3Hz)，4.01-3.98(2H，m)，3.81(2H，d，J＝11.2Hz)，3.53(2H，d，J＝11.2Hz)，3.39(1H，s)，2.16-2.01(4H，m).LCMS(ESI)m/z250[M+H]+步驟2：合成8-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷如實施例34步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用8-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷代替4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.08(1H，dd，J＝12.1，2.2Hz)，6.00(1H，s)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.01(2H，d，J＝2.6Hz)，3.85(2H，d，J＝11.0Hz)，3.52(2H，d，J＝11.0Hz)，3.39(1H，d，J＝5.9Hz)，2.13-2.00(4H，m)，1.45(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z276[M+H]+步驟3：合成實施例化合物110如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用8-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H，s)，7.50(1H，s)，6.29(1H，d，J＝2.2Hz)，6.25(1H，d，J＝2.2Hz)，4.97-4.92(1H，m)，4.39(1H，dd，J＝8.4，5.8Hz)，4.21-4.14(4H，m)，4.01(1H，dd，J＝5.8，3.8Hz)，3.83(2H，d，J＝10.8Hz)，3.52(2H，d，J＝10.8Hz)，3.30-3.12(2H，m)，2.49-2.39(1H，m)，2.35-2.26(1H，m)，2.10-1.99(4H，m)，1.85-1.75(1H，m)，1.45(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z616[M+H]+.實施例1114-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-[2-甲基硫烷基-4-(1-哌啶基)苯基]乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成4-氟-2-(甲基硫代)苯甲醛將甲硫醇鈉(680mg，9.6mmol)懸浮在甲苯(10mL)中，向其中加入2，4-二氟苯甲醛(1g，7.0mmol)，然後在80℃下攪拌2天。向反應液中加入乙酸乙酯和水。然後，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，然後蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到白色固體狀題述化合物(499mg，42％)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.15(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝8.3，6.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝10.1，2.3Hz)，6.95(1H，dt，J＝2.3，8.3Hz)，2.49(3H，s).LCMS(ESI)m/z171[M+H]+步驟2：合成2-(甲基硫代)-4-(哌啶-1-基)苯甲醛將4-氟-2-(甲基硫代)苯甲醛(200mg，1.2mmol)和碳酸鉀(220mg，1.6mmol)懸浮在二甲亞碸(2mL)中，在室溫下向其中加入哌啶(0.16ml，1.6mmol)，然後在80℃下攪拌2小時30分鐘。在室溫下向反應液中加入乙酸乙酯和水，水層用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用硫酸鈉乾燥，然後蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到黃色油狀題述化合物(345mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.99(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.7Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝2.3Hz)，3.43-3.40(4H，m)，2.47(3H，s)，1.80-1.70(6H，m).LCMS(ESI)m/z236[M+H]+步驟3：合成1-(4-乙炔基-3-(甲基硫代)苯基)哌啶如實施例51步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-(甲基硫代)-4-(哌啶-1-基)苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.32(1H，d，J＝8.6Hz)，6.68(1H，d，J＝2.5Hz)，6.63(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，3.35(1H，s)，3.24-3.21(4H，m)，2.49(3H，s)，1.72-1.58(6H，m).LCMS(ESI)m/z232[M+H]+步驟4：合成實施例化合物111如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(4-乙炔基-3-(甲基硫代)苯基)哌啶代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H，s)，7.53(1H，s)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(1H，d，J＝2.3Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，4.96-4.87(1H，m)，4.42-4.38(1H，m)，4.02-4.00(1H，m)，3.29-3.15(6H，m)，2.52(3H，s)，2.48-2.40(1H，m)，2.28-2.32(1H，m)，1.85-1.77(1H，m)，1.72-1.61(6H，m).LCMS(ESI)m/z572[M+H].實施例1124-[4-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]嗎啉如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)嗎啉代替1-乙炔基萘。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H，s)，7.73(1H，s)，6.65(1H，t，J＝6.0Hz)，6.56-6.39(4H，m)，4.91-4.84(2H，m)，4.69(1H，d，J＝4.4Hz)，4.23-4.16(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，3.74-3.68(4H，m)，3.26-3.21(4H，m)，3.12-3.04(1H，m)，2.98-2.88(1H，m)，2.27-2.17(1H，m)，2.15-2.07(2H，m)，1.60-1.51(1H，m)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z590[M+H]+.實施例1134-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(4-甲氧基-2-甲基磺醯基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成三異丙基((4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯基)乙炔基)矽烷如實施例76步驟2中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-溴-2-甲磺醯基-4-甲氧基苯代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶1H-NMR(CDCl3)δ：7.61-7.59(2H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，3.88(3H，s)，3.33(3H，s)，1.19-1.12(21H，m).LCMS(ESI)m/z367[M+H]+步驟2：合成1-乙炔基-4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯如實施例76步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用三異丙基((4-甲氧基-2-(甲磺醯基)苯基)乙炔基)矽烷代替5-(苄氧基)-2-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.64-7.62(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，3.90(3H，s)，3.53(1H，s)，3.31(3H，s).LCMS(ESI)m/z211[M+H]+步驟3：合成實施例化合物113如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙炔基-4-甲氧基-2-(甲磺醯基)苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.16(1H，s)，7.72(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，d，J＝2.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，4.99-4.91(1H，m)，4.44-4.40(1H，m)，4.03-4.01(1H，m)，3.91(3H，s)，3.30(3H，s)，3.39-3.24(1H，m)，3.21-3.16(1H，m)，2.50-2.42(1H，m)，2.35-2.28(1H，m)，1.87-1.79(1H，m).LCMS(ESI)m/z551[M+H].實施例1144-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-4-吡咯烷-1-基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯烷代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H，s)，7.62(1H，s)，6.99(1H，d，J＝2.6Hz)，6.64(1H，dd，J＝12.4，2.6Hz)，4.98-4.90(1H，m)，4.43-4.39(1H，m)，4.02-4.00(1H，m)，3.49(2H，q，J＝7.4Hz)，3.39-3.34(4H，m)，3.28-3.24(1H，m)，3.20-3.15(1H，m)，2.48-2.40(1H，m)，2.34-2.28(1H，m)，2.09-2.06(4H，m)，1.85-1.77(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z622[M+H].實施例1154-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8-12(1H，s)，7.54(1H，s)，6.25(2H，d，J＝10.6Hz)，5.38(1H，d，J＝53.2Hz)，5.04-4.95(1H，m)，4.40(1H，dd，J＝8.4，5.9Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.5，3.7Hz)，3.64-3.10(6H，m)，2.49-2.38(1H，m)，2.37-2.26(2H，m)，2.22-2.12(1H，m)，1.84-1.75(1H，m).LCMS(ESI)m/z566[M+H]+.實施例1164-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成(3S)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(S)-3-氟吡咯烷代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.06(2H，d，J＝10.3Hz)，5.38(1H，d，J＝53.5Hz)，3.62-3.39(5H，m)，2.47-2.36(1H，m)，2.28-2.07(1H，m).LCMS(ESI)m/z226[M+H]+步驟2：合成實施例化合物116如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(3S)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷代替1-乙炔基萘1H-NMR(CD3OD)δ：8.11(1H，s)，7.53(1H，s)，6.22(2H，d，J＝10.6Hz)，5.38(1H，d，J＝53.2Hz)，4.93-4.90(1H，m)，4.42-4.37(1H，m)，4.01(1H，dd，J＝5.5，4.0Hz)，3.62-3.15(6H，m)，2.49-2.40(1H，m)，2.34-2.27(2H，m)，2.22-2.08(1H，m)，1.84-1.76(1H，m).LCMS(ESI)m/z566[M+H]+.實施例1174-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(1，1-二氧代-2，3-二氫苯並噻吩-7-基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成7-乙炔基-2，3-二氫苯並[b]噻吩1，1-二氧化物如實施例70步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用7-乙炔基-2，3-二氫苯並[b]噻吩代替2-(乙基硫代)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.57-7.51(2H，m)，7.36(1H，d，J＝7.1Hz)，3.57-3.52(3H，m)，3.35(2H，t，J＝7.2Hz).LCMS(ESI)m/z193[M+H]+步驟2：合成實施例化合物117如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用7-乙炔基-2，3-二氫苯並[b]噻吩1，1-二氧化物代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H，s)，7.74(1H，s)，7.64(1H，t，J＝7.6Hz)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，5.00-4.89(1H，m)，4.44-4.40(1H，m)，4.03-4.00(1H，m)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.41(2H，t，J＝7.1Hz)，3.22-3.11(2H，m)，2.48-2.42(1H，m)，2.32-2.26(1H，m)，1.87-1.77(1H，m).LCMS(ESI)m/z533[M+H].實施例1184-氨基-5-[2-[4-(氮雜環丁-1-基)-2，6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)氮雜環丁烷代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H，s)，7.56(1H，s)，6.03(2H，d，J＝10.0Hz)，4.99-4.89(1H，m)，4.40(1H，dd，J＝8.5，5.6Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.6，3.7Hz)，3.94(4H，t，J＝7.4Hz)，3.28-3.09(2H，m)，2.46-2.36(3H，m)，2.34-2.24(1H，m)，1.85-1.72(1H，m).LCMS(ESI)m/z534[M+H]+.實施例1194-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-4-醇如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用哌啶-4-醇代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.36(2H，d，J＝11.2Hz)，3.93-3.87(1H，m)，3.58(2H，dt，J＝13.0，4.9Hz)，3.40(1H，s)，3.06-3.00(2H，m)，2.21-2.10(1H，m)，1.99-1.91(2H，m)，1.65-1.55(2H，m).LCMS(ESI)m/z238[M+H]+步驟2：合成實施例化合物119如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-4-醇代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.19(1H，s)，7.57(1H，s)，6.57(2H，d，J＝11.5Hz)，4.98-4.89(1H，m)，4.40(1H，t，J＝6.3Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.5，3.8Hz)，3.85-3.78(1H，m)，3.70-3.65(2H，m)，3.30-3.14(2H，m)，3.08-3.00(2H，m)，2.49-2.40(1H，m)，2.36-2.25(1H，m)，1.97-1.88(2H，m)，1.85-1.75(1H，m)，1.60-1.50(2H，m).LCMS(ESI)m/z578[M+H]+.實施例1204-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-吡咯烷-3-醇代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.55(1H，s)，6.20(2H，d，J＝11.0Hz)，4.98-4.90(1H，m)，4.55-4.51(1H，m)，4.43-4.36(1H，m)，4.01(1H，dd，J＝5.5，3.8Hz)，3.51-3.42(2H，m)，3.40-3.33(1H，m)，3.27-3.14(3H，m)，2.48-2.40(1H，m)，2.34-2.26(1H，m)，2.20-2.09(1H，m)，2.08-2.00(1H，m)，1.84-1.75(1H，m).LCMS(ESI)m/z564[M+H]+.實施例1214-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成(3S)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-吡咯烷-3-醇如實施例23步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(S)-吡咯烷-3-醇代替嗎啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.03(2H，d，J＝10.5Hz)，4.64-4.60(1H，m)，3.51-3.43(2H，m)，3.39(1H，s)，3.34(1H，dt，J＝3.2，9.0Hz)，3.22(1H，d，J＝10.7Hz)，2.22-2.12(1H，m)，2.12-2.05(1H，m).LCMS(ESI)m/z224[M+H]+步驟2：合成實施例化合物121如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(3S)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-吡咯烷-3-醇代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.55(1H，s)，6.20(2H，d，J＝10.7Hz)，4.97-4.89(1H，m)，4.54-4.49(1H，m)，4.46-4.35(1H，m)，4.03-3.96(1H，m)，3.51-3.41(2H，m)，3.40-3.33(1H，m)，3.27-3.12(3H，m)，2.48-2.39(1H，m)，2.35-2.25(1H，m)，2.19-2.09(1H，m)，2.08-2.00(1H，m)，1.84-1.74(1H，m).LCMS(ESI)m/z564[M+H]+.實施例1228-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪步驟1：如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用8-乙炔基-7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪代替1-乙炔基萘。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17-8.12(2H，m)，7.84(1H，s)，6.77-6.64(3H，m)，6.53(2H，s)，4.88(1H，dd，J＝18.7，8.4Hz)，4.43(2H，t，J＝4.2Hz)，4.21(1H，dd，J＝8.6，5.3Hz)，3.80(1H，dd，J＝5.1，3.3Hz)，3.25(2H，t，J＝4.2Hz)，3.12-3.04(1H，m)，2.96-2.89(1H，m)，2.82(3H，s)，2.24-2.19(1H，m)，2.15-2.08(1H，m)，1.56(1H，dd，J＝20.9，11.0Hz).LCMS(ESI)m/z532.3[M+H]+.步驟2：合成8-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪鹽酸鹽如實施例1步驟5中那樣得到題述化合物鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.45(1H，s)，8.24(1H，s)，6.81-6.74(2H，m)，4.98(1H，dd，J＝19.1，8.8Hz)，4.47(2H，t，J＝4.2Hz)，4.20(1H，dd，J＝9.0，5.3Hz)，3.80(1H，dd，J＝5.1，2.9Hz)，3.27(2H，t，J＝4.4Hz)，3.08(1H，dd，J＝12.8，6.6Hz)，2.93(1H，dd，J＝12.5，7.3Hz)，2.84(3H，s)，2.29-2.22(1H，m)，2.17-2.10(1H，m)，1.58(1H，dd，J＝20.7，10.8Hz).LCMS(ESI)m/z532.4[M+H]+實施例1234-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-硫代色烯-8-基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例93步驟10中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用8-乙炔基硫代色滿1，1-二氧化物代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.16(1H，s)，7.73(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.7Hz)，7.50(1H，t，J＝7.7Hz)，7.31(1H，d，J＝7.7Hz)，5.03-4.89(1H，m)，4.44-4.40(1H，m)，4.04-4.02(1H，m)，3.56-3.53(2H，m)，3.30-3.25(1H，m)，3.22-3.17(1H，m)，3.09(2H，t，J＝6.0Hz)，2.50-2.39(3H，m)，2.36-2.27(1H，m)，1.87-1.79(1H，m).LCMS(ESI)m/z547[M+H].實施例1244-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R，4S，5R)-4-羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(氨基乙基)四氫呋喃-3-醇如實施例1步驟2中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇代替[(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基-5-碘-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-6-基]甲醇。1H-NMR(CD3OD)δ：8.09(1H，s)，7.48(1H，s)，6.52(1H，t，J＝7.0Hz)，4.37(1H，dt，J＝6.6，4.0Hz)，3.89(1H，dt，J＝7.0，4.0Hz)，2.91(1H，dd，J＝13.2，4.0Hz)，2.83(1H，dd，J＝13.2，7.0Hz)，2.66-2.59(1H，m)，2.33(1H，ddd，J＝13.9，7.0，3.7Hz).LCMS(ESI)m/z376[M+H]+步驟2：合成N-[[(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基氨磺醯基]氨基甲酸叔丁酯如實施例1步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(氨基乙基)四氫呋喃-3-醇代替7-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(氨基甲基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-胺。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.84(1H，s)，8.09(1H，s)，7.61(1H，s)，6.76-6.61(2H，brm)，6.35(1H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，5.33(1H，d，J＝4.0Hz)，4.28-4.26(1H，brm)，3.90-3.87(1H，m)，3.16-3.10(2H，m)，2.59-2.52(1H，m)，2.11-2.06(1H，m)，1.36(9H，s).LCMS(ESI)m/z555[M+H]+步驟3：合成實施例化合物124將N-[[(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基氨磺醯基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.072mmol)、2-乙炔基-1，3-二氟苯(15mg，0.11mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(10mg，0.014mmol)、碘化銅(2.7mg，0.014mmol)和二異丙基乙基胺(0.030mL，0.18mmol)懸浮在四氫呋喃(0.5mL)中。將反應液在70℃下攪拌過夜。之後，在室溫下向其中加入三氟乙酸(0.5mL)，然後在室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑之後，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到白色粉末狀題述化合物(1.2mg，4％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，8.00(1H，s)，7.53-7.47(1H，m)，7.29-7.24(1H，m)，7.18-7.15(1H，m)，6.58(2H，s)，6.43(1H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，5.35(1H，d，J＝4.1Hz)，4.39-4.35(1H，brm)，3.98-3.94(1H，brm)，3.18-3.03(2H，brm)，2.66-2.59(1H，m).LCMS(ESI)m/z465[M+H]+.實施例1254-氨基-7-[(2R，4S，5R)-4-羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例124步驟3那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙炔基萘代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.39(1H，d，J＝8.4Hz)，8.35(1H，s)，8.07(1H，s)，7.96(1H，brs)，7.94(1H，brs)，7.85(1H，d，J＝7.3Hz)，7.67-7.46(3H，m)，6.59(1H，dd，J＝7.7，6.2Hz)，4.62-4.59(1H，m)，4.18-4.15(1H，m)，3.41-3.34(2H，m)，2.77(1H，ddd，J＝13.9，7.7，6.2Hz)，2.45(1H，ddd，J＝13.9，6.2，2.9Hz).LCMS(ESI)m/z479[M+H]+.實施例1264-氨基-7-[(2R，4S，5R)-4-羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-(鄰甲苯基)噻唑如實施例2中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用N-[[(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基氨磺醯基]氨基甲酸叔丁酯代替N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.37(1H，s)，8.26(1H，s)，8.15(1H，s)，8.04-8.01(1H，m)，7.66(1H，d，J＝7.7Hz)，7.49-7.35(3H，m)，6.68(1H，dd，J＝7.7，6.2Hz)，4.61-4.58(1H，m)，4.16(1H，dt，J＝5.9，3.3Hz)，3.44(1H，dd，J＝13.6，4.0Hz)，3.39(1H，dd，J＝13.6，4.8Hz)，2.72-2.65(1H，m)，2.55(3H，s)，2.47(1H，ddd，J＝13.6，6.2，3.3Hz).LCMS(ESI)m/z502[M+H]+.實施例1274-氨基-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，4S，5R)-4-羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例124步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.88(1H，s)，7.37(1H，ddd，J＝8.8，8.4，7.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.0，5.5Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，t，J＝8.8Hz)，6.57(2H，s)，6.42(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)，5.37(1H，d，J＝4.0Hz)，4.37(1H，brs)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，3.99-3.93(1H，m)，3.22-3.04(2H，m)，2.67-2.61(1H，m)，2.17(1H，dd，J＝13.6，5.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z491[M+H]+.實施例1284-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(1R，4R，5S)-4，5-二羥基-3-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊-2-烯-1-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基-4，6a-二氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-醇將(3aR，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4(6aH)-酮(1.0g，2.36mmol)和七水氯化鈰(881mg，2.36mmol)懸浮在甲醇(5mL)中，在0℃攪拌下向其中加入硼氫化鈉(92％，146mg，3.54mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時之後，向其中加入水(20mL)。然後向其中加入乙酸，直至反應液pH變為大約5。反應液在乙酸乙酯和水之間分離之後，分離出有機層。將得到的有機層依次用飽和氯化銨水溶液和飽和鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥，然後蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到無色油狀題述化合物(960mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.72-7.66(4H，m)，7.45-7.37(6H，m)，5.85(1H，s)，4.88(1H，d，J＝5.5Hz)，4.76(1H，dd，J＝6.2，5.9Hz)，4.58-4.55(1H，brm)，4.39(1H，d，J＝14.7Hz)，4.29(1H，d，J＝14.7Hz)，1.37(3H，s)，1.34(3H，s)，1.08(9H，s).LCMS(ESI)m/z425[M+H]+步驟2：合成7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基-4，6a-二氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶將(3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基-4，6a-二氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-醇(960mg，2.26mmol)、4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶(632mg，2.26mmol)和三苯基膦(889mg，3.39mmol)溶解在四氫呋喃(7mL)中。然後，在0℃攪拌下向其中逐滴加入二異丙基偶氮二甲酸酯(667μL，3.39mmol)。反應液在室溫下攪拌14小時之後，將反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到無色無定形物質狀題述化合物(1.33g)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.69(1H，s)，7.72-7.69(4H，m)，7.49-7.39(6H，m)，7.15(1H，s)，5.88-5.86(1H，brm)，5.84-5.82(1H，brm)，5.21(1H，d，J＝5.5Hz)，4.56(1H，d，J＝5.5Hz)，4.49(2H，d，J＝14.7Hz)，1.44(3H，s)，1.31(3H，s)，1.11(9H，s).LCMS(ESI)m/z687[M+H]+步驟3：合成((3aR，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-6，6a-二氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇將7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基-4，6a-二氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶(16.2g，23.6mmol)懸浮在1，4-二噁烷(50mL)和氨水(28％，50mL)中，然後在耐壓容器中在100℃下攪拌加熱24小時。蒸除溶劑之後，向殘餘物中加入四氫呋喃(50mL)，在室溫攪拌下向其中加入四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液，47mL)，然後在室溫下攪拌過夜。反應液在乙酸乙酯和水之間分離之後，分離出水層，將其用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用飽和鹽水洗滌，然後蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到乳白色固體狀題述化合物(7.4g)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H，s)，7.18(1H，s)，6.63(2H，brs)，5.63-5.61(1H，brm)，5.59-5.59(1H，brm)，5.29(1H，d，J＝5.5Hz)，5.06(1H，dd，J＝5.7，5.5Hz)，4.49(1H，d，J＝5.9Hz)，4.13(2H，d，J＝5.9Hz)，1.36(3H，s)，1.25(3H，s).LCMS(ESI)m/z429[M+H]+步驟4：合成(((3aR，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-6，6a-二氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)(氨磺醯基)氨基甲酸叔丁酯將((3aR，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-6，6a-二氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(100mg，0.233mmol)、氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.30mmol)和三苯基膦(92mg，0.35mmol)溶解在四氫呋喃(1mL)中，然後，在0℃攪拌下向其中逐滴加入二異丙基偶氮二甲酸酯(69μL，0.35mmol)。反應液在冰冷卻下攪拌3小時之後，向其中加入甲醇(1mL)，然後在室溫下攪拌10分鐘。將反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到無色無定形物質狀題述化合物(60mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.22(1H，s)，6.91(1H，s)，6.36-6.07(4H，brm)，5.81(1H，brs)，5.69(1H，brs)，5.32(1H，d，J＝5.9Hz)，4.66-4.52(3H，m)，1.55(9H，s)，1.48(3H，s)，1.34(3H，s).LCMS(ESI)m/z607[M+H]+步驟5：合成實施例化合物128將(((3aR，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-6，6a-二氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)(氨磺醯基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.099mmol)、2-乙炔基-1，3-二氟苯(27.3mg，0.198mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(3.5mg，0.005mmol)、碘化銅(1mg，0.0053mmol)和二異丙基乙基胺(0.034mL，0.19mmol)懸浮在四氫呋喃(0.7mL)中。反應液在50℃下攪拌1小時之後，將反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)粗提純。將得到的殘餘物在室溫下溶解在乙腈(0.5mL)和濃鹽酸(0.2mL)中，然後在室溫下攪拌過夜。反應液濃縮之後，殘餘物通過鹼性矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到白色固體狀題述化合物(5.7mg，12％)。1H-NMR(CD3OD)δ：8.16(1H，s)，7.56(1H，s)，7.45-7.38(1H，m)，7.11-7.05(2H，m)，5.94(1H，brs)，5.63(1H，d，J＝5.5Hz)，4.68(1H，d，J＝5.5Hz)，4.27(1H，t，J＝5.5Hz)，3.95(1H，d，J＝16.5Hz)，3.87(1H，d，J＝16.5Hz).LCMS(ESI)m/z477[M+H]+.實施例1294-氨基-7-[(1R，4R，5S)-4，5-二羥基-3-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例128步驟5中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H，s)，7.45(1H，s)，7.30(1H，ddd，J＝8.8，8.4，6.6Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，6.78(1H，t，J＝8.8Hz)，5.94(1H，brs)，5.61(1H，d，J＝4.8Hz)，4.68(1H，d，J＝5.5Hz)，4.27(1H，dd，J＝5.5，4.8Hz)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，3.94(1H，d，J＝16.1Hz)，3.91(1H，d，J＝16.1Hz)，1.48(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z503[M+H]+.實施例1304-氨基-7-[(1R，4R，5S)-4，5-二羥基-3-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫烷基-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例128步驟5中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基-1-氟-3-甲硫烷基-苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.62(1H，s)，7.41(1H，ddd，J＝8.8，8.8，6.2Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，t，J＝8.8Hz)，6.80(1H，t，J＝5.7Hz)，6.64(2H，s)，5.74(1H，s)，5.56(1H，brs)，5.10(1H，d，J＝6.2Hz)，5.01(1H，d，J＝6.2Hz)，4.48(1H，t，J＝6.2Hz)，4.11-4.06(1H，m)，3.73-3.59(2H，m)，2.55(3H，s).LCMS(ESI)m/z505[M+H]+.實施例131[(2R，3S，4R，5R)-5-[4-氨基-5-(2-苯基乙炔基)吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯步驟1：合成((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇將[(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基-5-碘-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-6-基]甲醇(1g，2.3mmol)、苯乙炔(354mg，3.5mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(161mg，0.23mmol)和碘化銅(44mg，0.23mmol)懸浮在四氫呋喃(10mL)中，然後，進行氮氣吹掃，向其中加入二異丙基乙基胺(0.78mL，4.6mmol)之後，將反應液在70℃下攪拌2小時。將反應液通過硅藻土床過濾，並用氯仿洗滌，然後蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到黃色無定形物質狀題述化合物(800mg，85％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(1H，s)，7.51-7.49(2H，m)，7.39-7.36(3H，m)，7.27-7.25(1H，m)，6.52(1H，d，J＝10.7Hz)，5.85-5.72(2H，brs)，5.72(1H，d，J＝5.1Hz)，5.24(1H，t，J＝5.5Hz)，5.12-5.09(1H，m)，4.52-4.50(1H，brs)，4.00-3.96(1H，m)，3.83-3.76(1H，m)，1.64(3H，s)，1.37(3H，s).LCMS(ESI)m/z407[M+H]+步驟2：合成((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基氨基磺酸酯將((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(50mg，0.12mmol)溶解在乙腈(0.5mL)中。然後，在室溫下向其中加入三乙胺(0.084mL，0.59mmol)，在冰浴下向其中加入氨磺醯氯(0.5M乙腈溶液，0.27mL)。將生成的混合物在冰浴下攪拌40分鐘之後，蒸除溶劑。然後，向其中加入氯仿和碳酸氫鈉水溶液，將水層用氯仿/甲醇＝5/1混合液萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，然後蒸除溶劑。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到黃色無定形物質狀題述化合物(39mg，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.29(1H，s)，7.52-7.49(2H，m)，7.37-7.36(3H，m)，7.30(1H，s)，6.08(1H，d，J＝2.7Hz)，5.72-5.68(2H，brs)，5.35(1H，dd，J＝6.3，2.9Hz)，5.13-5.11(1H，m)，4.50-4.43(3H，m)，1.62(3H，s)，1.39(3H，s).LCMS(ESI)m/z486[M+H]+步驟3：合成實施例化合物131將((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基氨基磺酸酯(380mg，0.79mmol)溶解在四氫呋喃(4mL)中，向其中加入三氟乙酸/水＝4/1混合液(9.5mL)，然後在室溫下攪拌8小時。蒸除溶劑之後，加入甲醇，再次蒸除溶劑。殘餘物通過鹼性矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到白色粉末狀題述化合物(323mg，92％)。1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H，s)，7.67(1H，s)，7.55-7.52(2H，m)，7.39-7.37(3H，m)，6.22(1H，d，J＝5.6Hz)，4.90-4.80(1H，m)，4.47-4.26(4H，m).LCMS(ESI)m/z446[M+H]+.實施例132[(2R，3S，4R，5R)-5-[4-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯如實施例131中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用2-乙炔基-1，3-二氟苯代替苯乙炔。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H，s)，7.97(1H，s)，7.55-7.50(1H，m)，7.31-7.25(2H，m)，6.45-6.37(2H，brs)，6.13(1H，d，J＝5.9Hz)，4.47-4.43(1H，m)，4.28-4.23(1H，m)，4.20-4.09(5H，m).LCMS(ESI)m/z482[M+H]+.實施例133[(2R，3S，4R，5R)-5-[4-氨基-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯如實施例131中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用1-乙炔基萘代替苯乙炔。1H-NMR(CD3OD)δ：8.41(1H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，s)，7.94-7.90(2H，m)，7.86(1H，s)，7.80(1H，d，J＝4.0Hz)，7.69-7.48(3H，m)，6.29(1H，d，J＝5.1Hz)，4.87-4.80(1H，m)，4.52-4.26(4H，m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+.實施例134[(2R，3S，5R)-5-[4-氨基-5-(2-苯基乙炔基)吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯如實施例131中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇代替[(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基-5-碘-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-6-基]甲醇。1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H，s)，7.67(1H，s)，7.54-7.52(2H，m)，7.39-7.36(3H，m)，6.65(1H，dd，J＝7.8，6.1Hz)，4.57-4.55(1H，m)，4.32(1H，dd，J＝11.0，3.9Hz)，4.29(1H，dd，J＝11.0，3.9Hz)，4.18(1H，dt，J＝3.2，3.9Hz)，2.60(1H，ddd，J＝13.7，7.8，6.1Hz)，2.39(1H，ddd，J＝13.7，6.1，3.2Hz).LCMS(ESI)m/z430[M+H]+.實施例135[(2R，3S，5R)-5-[4-氨基-5-(1-苄基吡唑-4-基)吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯步驟1：合成(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇將(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(100mg，0.265mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(15.3mg，0.013mmol)和1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(98mg，0.34mmol)懸浮在2M碳酸鈉水溶液(0.66mL)和1，2-二甲氧基乙烷(2mL)中，然後在100℃下攪拌3小時。反應液在乙酸乙酯和水之間分離，有機層用水洗滌，然後濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到黃色油狀目標產物(66mg，61％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.18(1H，brs)，7.59(1H，s)，7.44(1H，s)，7.38-7.32(3H，m)，7.27-7.23(2H，m)，6.90(1H，s)，6.24(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz)，5.42-5.38(2H，m)，5.32(2H，s)，4.71(1H，d，J＝4.0Hz)，4.15(1H，s)，3.91(1H，d，J＝12.5Hz)，3.75(1H，d，J＝12.5Hz)，3.05-2.98(1H，m)，2.25(1H，dd，J＝12.8，5.5Hz).LRMS(ESI)m/z407[M+H]+步驟2：合成實施例化合物135將(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(53mg，0.13mmol)溶解在乙腈(1mL)中。然後，在室溫下向其中加入1-氮雜-4-氮鎓二環[2.2.2]辛-4-基磺醯基(叔丁氧基羰基)azanido：1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷鹽酸鹽(參考文獻：OrganicLetters，2012，10，2626-2629)(114mg，0.26mmol)。反應液在40℃下攪拌過夜之後，向反應液中加入三氟乙酸(0.3mL)，然後在室溫下攪拌過夜。將反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到乳白色固體狀題述化合物(4.7mg，7％)。1H-NMR(CD3OD)δ：8.12(1H，s)，7.88(1H，s)，7.69(1H，s)，7.41(1H，s)，7.37-7.28(5H，m)，6.71(1H，t，J＝7.0Hz)，5.39(2H，s)，4.57-4.52(1H，brm)，4.29-4.28(2H，brm)，4.18-4.15(1H，brm)，2.62-2.55(1H，m)，2.39-2.35(1H，m).LCMS(ESI)m/z486[M+H]+.實施例136[(1R，2R，3S，4R)-4-[4-氨基-5-(1-苄基吡唑-4-基)吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基]-2，3-二羥基-環戊基]甲基氨基磺酸酯如實施例135中那樣製備題述化合物，不同之處在於使用((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇代替(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇。1H-NMR(CD3OD)δ：8.10(1H，s)，7.85(1H，s)，7.66(1H，s)，7.37-7.21(6H，m)，5.39(2H，s)，5.07-4.98(1H，m)，4.32(1H，dd，J＝8.2，5.7Hz)，4.25(2H，d，J＝4.9Hz)，4.05(1H，dd，J＝5.7，3.5Hz)，2.48-2.34(2H，m)，1.82-1.76(1H，m).LCMS(ESI)m/z500[M+H]+.實施例137[(2R，3S，5R)-5-[4-氨基-5-[1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]吡唑-4-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯步驟1：合成1-(3，4-二甲基苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑將4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.0g，5.2mmol)、碳酸銫(2.18g，6.7mmol)和3，4-二甲基苄基氯(0.98mL，6.7mmol)懸浮在乙腈(10mL)中。將混合物在室溫下攪拌過夜之後，通過硅藻土濾去固體，將濾液濃縮。殘餘物通過鹼性矽膠柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)提純，從而得到淺黃色油狀題述化合物(1.29g，80％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.80(1H，s)，7.63(1H，s)，7.14-6.97(3H，m)，5.21(2H，s)，2.25(3H，s)，2.25(3H，s)，1.29(12H，s).LRMS(ESI)m/z313[M+H]+步驟2：合成實施例化合物137如實施例135中那樣製備題述化合物，不同之處在於使用1-(3，4-二甲基苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(CD3OD)δ：8.12(1H，s)，7.83(1H，s)，7.66(1H，s)，7.39(1H，s)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.09(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，6.70(1H，dd，J＝7.9，6.2Hz)，5.29(2H，s)，4.57-4.52(1H，m)，4.28(2H，m)，4.16(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝14.1，7.1Hz)，2.62-2.55(1H，m)，2.40-2.34(1H，m)，2.25(3H，s)，2.23(3H，s).LCMS(ESI)m/z514[M+H]+.實施例138[(1R，2S，4R)-4-[4-氨基-5-[1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]吡唑-4-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基-環戊基]甲基氨基磺酸酯步驟1：合成(1S，2R，4R)-4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)環戊醇如實施例93步驟2、步驟5和步驟7中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(1S，2R，4R)-4-氨基-2-(羥甲基)環戊醇代替((3aR，4R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.06(1H，s)，7.54(1H，s)，6.64(2H，brs)，5.23-5.14(1H，m)，4.73(1H，brs)，4.61(1H，brs)，4.01(1H，m)，3.48-3.44(1H，m)，3.41-3.36(1H，m)，2.23-2.16(1H，m)，2.08-2.01(1H，m)，1.96-1.85(2H，m)，1.58-1.50(1H，m).LCMS(ESI)m/z375[M+H]+步驟2：合成實施例化合物138如實施例135那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(1S，2R，4R)-4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)環戊醇和1-(3，4-二甲基苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇和1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(CD3OD)δ：8.10(1H，s)，7.79(1H，s)，7.64(1H，s)，7.26(1H，s)，7.10(1H，d，J＝7.8Hz)，7.09(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，5.39-5.31(1H，m)，5.29(2H，s)，4.30-4.20(3H，m)，2.53-2.46(1H，m)，2.38-2.15(3H，m)，2.24(3H，s)，2.23(3H，s)，1.87-1.79(1H，m).LCMS(ESI)m/z512[M+H]+.實施例139[(2R，3S，5R)-5-[4-氨基-5-[2-(鄰甲苯基)噻唑-4-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯如實施例135那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(鄰甲苯基)噻唑代替1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(CD3OD)δ：8.07(1H，s)，8.04(1H，s)，7.92(1H，s)，7.67(1H，d，J＝7.3Hz)，7.42-7.36(2H，m)，7.34-7.30(1H，m)，6.75(1H，t，J＝7.0Hz)，4.62-4.59(1H，m)，4.39(1H，dd，J＝11.0，3.2Hz)，4.35(1H，dd，J＝11.0，3.2Hz)，4.22(1H，dd，J＝6.1，3.2Hz)，2.59-2.56(1H，m)，2.56(3H，s)，2.46-2.41(1H，m).LCMS(ESI)m/z503[M+H]+.實施例1404-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：合成N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-((2-(乙基硫代)-6-氟苯基)乙炔基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯將N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.064mmol)、乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫烷(23mg，0.13mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(4.5mg，0.0064mmol)、碘化銅(1.2mg，0.0064mmol)和二異丙基乙基胺(0.022mL，0.13mmol)懸浮在四氫呋喃(1mL)中。將反應液在50℃下攪拌3小時之後，蒸除溶劑，殘餘物通過矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到黃色粉末狀題述化合物(28mg，66％)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.52(1H，s)，7.31(1H，s)，7.24-7.20(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(1H，t，J＝8.1Hz)，6.74-6.59(2H，brm)，5.68(1H，d，J＝4.8Hz)，5.30(1H，dd，J＝6.2，4.8Hz)，5.11(1H，dd，J＝6.2，2.2Hz)，4.51(1H，d，J＝2.2Hz)，3.72-3.66(1H，m)，3.60(1H，d，J＝12.8Hz)，3.02(3H，q，J＝7.3Hz)，1.61(3H，s)，1.45(9H，s)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(3H，s).步驟2：合成實施例化合物140在冰冷卻下在攪拌條件下將N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-((2-(乙基硫代)-6-氟苯基)乙炔基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.0829mmol)懸浮在1，4-二噁烷(0.5mL)和水(0.5mL)中，同時向其中加入過硫酸氫鉀製劑(102mg，0.166mmol)。反應液在室溫下攪拌3小時之後，反應液在乙酸乙酯和水之間分離，萃取有機層。蒸除溶劑之後，向殘餘物中依次加入乙腈(0.5mL)、水(0.1mL)和三氟乙酸(0.5mL)，反應液在室溫下攪拌3小時。將反應液濃縮，殘餘物通過鹼性矽膠柱層析(展開溶劑：甲醇/氯仿)提純，從而得到淺黃色固體狀題述化合物(20mg)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H，s)，8.04(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.1Hz)，7.77(2H，t，J＝8.1Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.1，5.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，6.58(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.0Hz)，5.38(1H，d，J＝6.2Hz)，5.22(1H，brs)，4.62-4.58(1H，m)，4.09-4.07(1H，brm)，4.05-4.02(1H，m)，3.49(2H，q，J＝7.3Hz)，3.22-3.17(1H，m)，3.14-3.06(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z555[M+H]+.實施例1414-氨基-5-[2-(4-苄氧基-2-甲基磺醯基-苯基)乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]吡咯並[2，3-d]嘧啶步驟1：(5-(苄氧基)-2-碘苯基)(甲基)硫烷如實施例76步驟1中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用4-碘-3-(甲基硫烷基)苯酚代替2-溴嘧啶-5-醇。1H-NMR(CDCl3)δ：7.63(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43-7.34(5H，m)，6.74(1H，d，J＝2.9Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，5.06(2H，s)，3.63(3H，s).LCMS(ESI)m/z356[M+H]+步驟2：合成(5-(苄氧基)-2-乙炔基苯基)(甲基)硫烷如實施例76步驟2和步驟3中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(5-(苄氧基)-2-碘苯基)(甲基)硫烷代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.34(6H，m)，6.76(1H，d，J＝2.3Hz)，6.69(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，5.08(2H，s)，3.39(1H，s)，2.45(3H，s).LCMS(ESI)m/z255[M+H]+步驟3：合成實施例化合物141如實施例140中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用(5-(苄氧基)-2-乙炔基苯基)(甲基)硫烷代替乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫烷。1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，s)，7.82(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝2.8Hz)，7.47(2H，d，J＝6.8Hz)，7.42-7.32(4H，m)，5.23(2H，s)，5.05-4.95(1H，m)，4.43-4.39(1H，m)，4.03-4.00(1H，m)，3.30(3H，s)，3.27-3.12(2H，m)，2.50-2.42(1H，m)，2.32-2.28(1H，m)，1.87-1.79(1H，m).LCMS(ESI)m/z627[M+H].實施例1424-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羥基-4-[(氨磺醯基氨基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例140中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用N-(((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯代替N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.13(1H，s)，7.99(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.76(1H，t，J＝8.1Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，6.63(1H，t，J＝6.2Hz)，6.50(2H，s)，4.89(2H，d，J＝7.0Hz)，4.67(1H，d，J＝4.4Hz)，4.27-4.22(1H，m)，4.08(1H，q，J＝5.3Hz)，3.79-3.76(1H，m)，3.49(2H，q，J＝7.3Hz)，3.10-3.03(1H，m)，2.94-2.87(1H，m)，2.24-2.17(1H，m)，2.12-2.06(1H，m)，1.60-1.52(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z553[M+H]+.實施例1434-氨基-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，4S，5R)-4-羥基-5-[(氨磺醯基氨基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯並[2，3-d]嘧啶如實施例140中那樣得到題述化合物，不同之處在於使用N-[[(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基氨磺醯基]氨基甲酸叔丁酯代替N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氫呋喃並[3，4-d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)氨磺醯基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，8.03(1H，s)，7.87-7.83(1H，m)，7.80-7.75(1H，m)，7.73-7.68(1H，m)，7.16(1H，t，J＝5.9Hz)，6.56(2H，s)，6.43(1H，dd，J＝8.7，5.7Hz)，4.37(1H，brs)，3.97(1H，dt，J＝2.0，4.6Hz)，3.50(2H，q，J＝7.4Hz)，3.20-3.14(1H，m)，3.12-3.05(1H，m)，2.71-2.62(1H，m)，2.21-2.16(1H，m)，1.15(3H，t，J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z539[M+H]+.比較例根據專利文件1中公開的方法進行合成，得到N-[(1S)-1-茚滿基]-7-[(1R)-3α-羥基-4α-(氨磺醯氧基甲基)環戊基]-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-胺(MLN4924)。以下表格顯示了本申請實施例化合物的結構式。表1表2表3表4表5表6表7表8表9表10表11表12表13表14表15測試例1：Nedd8綴合抑制活性以如下方式製備提純的NAE(APPBP1和UBA3雜二聚體)溶液。將與人APPBP1蛋白質(NCBI參考序列編號：NP_003896，全長：534胺基酸)的胺基酸1-534對應的人APPBP1基因(NCBI參考序列編號：NM_003905)區插入到pBacPAK9(Clontech製造)中，以構建用於表達APPBP1全長蛋白質的質粒pBacPAK9-APPBP1，其在N-端具有His標籤和TEV蛋白酶-識別序列。接下來，將與人UBA3蛋白質(NCBI參考序列編號：NP_003959，全長：463胺基酸)的胺基酸1-463對應的人UBA3基因(NCBI參考序列編號：NM_003968)區插入到pBacPAK9中，以構建用於表達UBA3全長蛋白質的質粒pBacPAK9-UBA3。將pBacPAK9-APPBP1或pBacPAK9-UBA3和BacPAK6DNA共轉染到昆蟲細胞(Sf9，Clontech製造)中，以產生含有APPBP1或UBA3基因的重組杆狀病毒。將APPBP1基因重組杆狀病毒與UBA3基因重組杆狀病毒混合，將生成的混合物用於轉染Sf9細胞。將杆狀病毒轉染的Sf9細胞在Grace昆蟲培養基(Gibco製造)中在震搖下在28℃下孵育72小時，並將收集的細胞懸浮在溶解緩衝液(50mMTris-HCl、200mMNaCl和10％甘油(pH7.4))中，然後超聲。將超聲的細胞溶液離心(40,000xg，30分鐘)，得到上清液作為粗提取物。將粗提取物在HisTrapHP柱(GEHealthcare製造)和TALONSuperflow柱(Clontech製造)上分級，然後加入TEV蛋白酶。然後，His-標籤切割反應在4℃下進行過夜。對產生的溶液進行TALONSuperflow柱色譜，收集未吸附的部分。將該部分應用於用50mMTris-HCl、200mMNaCl和10％甘油(pH7.4)平衡的HiLoad16/60Superdex75製備柱，並進行分級。將含有APPBP1/UBA3複合物的部分濃縮，得到提純的NAE溶液。上述提純完全在4℃下進行。將提純的NAE溶液在-80℃下儲存，直至使用。以如下方式製備提純的GST-UBC12溶液。將與人UBC12蛋白質(NCBI參考序列編號：NP_003960，全長：183胺基酸)的胺基酸1-183對應的人UBC12基因(NCBI參考序列編號：NM_003969)區插入到pGEX-4T-2(GEHealthcare製造)中，以構建在N-端具有GST標籤的用於表達UBC12全長蛋白質的質粒pGEX-UBC12。將pGEX-UBC12引入到大腸桿菌(BL21(DE3)，Stratagene製造)中，然後在1mM異丙基-β-D-硫代半乳糖苷(Sigma-Aldrich製造)的存在下在37℃下孵育2小時。將收集的大腸桿菌懸浮在PBS中，然後超聲。將超聲的細胞溶液離心(40,000xg，5分鐘)，得到上清液作為粗提取物。將穀胱甘肽瓊脂糖4B載體(GEHealthcare製造)加入到粗提取物中，並用50mMTris-HCl(pH7.9)、150mMNaCl和10mM還原的穀胱甘肽溶液洗脫，然後用50mMHEPES(pH7.5)和0.05％BSA溶液透析，得到提純的GST-UBC12溶液。將提純的GST-UBC12溶液分開，並在-80℃下存儲，直至使用。使用AlphaScreen檢驗系統測量Nedd8綴合抑制活性。將各個提純的NAE溶液和GST-UBC12溶液用檢驗緩衝液(50mMHEPES(pH7.5)、5mMMgCl2、1mMDTT、0.05％BSA)稀釋，並加入到含有測試化合物的384-孔板(#3673，Corning製造)中。反應在室溫下進行30分鐘之後，向其中加入通過將ATP和生物素-Nedd8(BostonBiochem製造)用檢驗緩衝液稀釋得到的溶液，然後反應90分鐘。以與反應溶液相同的量向每孔中加入檢測混合物(50mMHEPES(pH7.5)、0.05％BSA、0.04mg/mL抗-GST受體珠和0.04mg/mL鏈黴親和素給體珠，#6760603M，PerkinElmer製造)。然後，反應在室溫下在暗處進行1小時之後，使用EnVision(PerkinElmer製造)多標記酶標儀測量螢光強度。使用不含測試化合物的組的螢光信號作為陽性對照，不含測試化合物和ATP的組的螢光信號作為陰性對照，通過以下方程(方程A)確定本發明的化合物實現的Nedd化抑制率(％)。計算加入各化合物將Nedd8綴合降低至對照50％的濃度(IC50(μM))，並將其用作Nedd8綴合抑制活性的相對指標。抑制率(％)＝100-(T-B)/(C-B)x100(方程A)T：加入測試化合物的孔中的信號C：未加入測試化合物的孔中的信號B：未加入測試化合物和ATP的孔中的信號下表16顯示了結果。表16這些結果顯示，與比較例相比，本發明的化合物表現出非常優異的Nedd8綴合抑制活性。測試例2：細胞生長抑制1使用CellTiter-GloTM發光細胞存活率檢驗(#G7573，Promega，Inc.製造)對來自活細胞的ATP進行定量，測定測試化合物抑制細胞生長的能力。將人急性T成淋巴細胞白血病CCRF-CEM細胞系(DainipponPharmaceuticalCo.，Ltd.(現為SumitomoDainipponPharmaCo.，Ltd.)分發)以1,000細胞/100μL培養基/孔的濃度接種在96孔板(#165305，ThermoScientificNunc製造)中。將細胞在5％CO2孵育器中在37℃下培養過夜，向其中加入測試化合物，然後再培養72小時。向每孔中加入與培養基相等量的CellTiter-GloTM發光細胞存活率檢驗試劑，在遮光條件下在震搖器上攪拌5分鐘，然後在室溫下靜置大約30分鐘。使用酶標儀(EnSpireTM多模式酶標儀，PerkinElmerJapanCo.，Ltd.製造)測量發光強度，並將其用作每孔中活細胞數目的指標。使用未經藥物處理組(對照)的發光強度作為對照，通過以下方程(方程B)確定本發明的化合物實現的細胞生長抑制率(％)。計算加入每種化合物使細胞數量降低至對照50％的濃度(IC50(μM))。抑制率(％)＝(C-T)/Cx100(方程B)T：加入測試化合物的孔中的發光強度C：未加入測試化合物的孔中的發光強度下表17顯示結果。表17這些結果說明，本發明的化合物抑制人白血病CCRF-CEM細胞系的生長。測試例3：碳酸酐酶II酶活性抑制通過測量碳酸酐酶II降解4-硝基苯基乙酸酯(4-NPA)(Sigma-Aldrich製造)的酯酶活性，測量碳酸酐酶II酶活性抑制。將提純的碳酸酐酶II溶液(C6624，Sigma-Aldrich製造)用檢驗緩衝液(50mMTris-HCl(pH7.5))稀釋至100nM，將50μL生成的溶液加入到含有40μL測試物質的96孔板(3695，Costar製造)中。反應在室溫下進行10分鐘之後，向每孔中加入10μL50mM4-NPA溶液，然後在室溫下孵育30分鐘。用檢驗緩衝液對在使用時將反應產物溶解在DMSO中製備的500mM4-NPA溶液進行10倍稀釋，製備50mM4-NPA溶液。使用酶標儀(SpectraMax250，MolecularDevices製造)測量405nm處的吸收。通過減去未加入碳酸酐酶II的孔中的吸收，使用以下方程(方程C)計算酯的酶水解反應的活性水平。抑制率(％)＝100-(T-B)/(C-B)x100(方程C)T：加入測試化合物的孔中的吸收C：未加入測試化合物的孔中的吸收B：未加入測試化合物和碳酸酐酶II的孔中的吸收下表18顯示結果。表18IC50(μM)IC50(μM)實施例1＞1.0實施例60＞1.0實施例2＞1.0實施例610.79實施例3＞1.0實施例64＞1.0實施例6＞1.0實施例66＞1.0實施例10＞1.0實施例86＞1.0實施例12＞1.0實施例88＞1.0實施例14＞1.0實施例970.18實施例240.4實施例98＞1.0實施例25＞1.0實施例120＞1.0實施例29＞1.0實施例122＞1.0實施例35＞1.0實施例1260.26實施例36＞1.0實施例1270.34實施例39＞1.0實施例129＞1.0實施例43＞1.0實施例130＞1.0實施例46＞1.0實施例134＞1.0實施例47＞1.0實施例1360.031實施例49＞1.0實施例1380.12實施例50＞1.0實施例1390.41實施例52＞1.0實施例143＞1.0實施例55＞1.0比較例0.012這些數據證實，比較例的化合物表現出針對碳酸酐酶II的抑制活性，而實施例的化合物表現出的抑制活性顯著降低。測試例：細胞生長抑制2如測試例2那樣測定測試化合物抑制細胞生長的能力，不同之處在於細胞系、培養板和每孔接種的細胞數量如表19所示。對於培養板，使用384孔板(#3571，Corning製造)。下表20顯示結果。表19表20HCT116Capan-1A-427MDA-MB-453LNCaP.FGC實施例IC50(μM)IC50(μM)IC50(μM)IC50(μM)IC50(μM)10.0160.730.0220.460.65250.00640.380.00540.480.5550.0120.870.0070.0940.261300.0120.210.00640.0320.46290.0140.560.0490.640.281220.0180.890.0220.0760.51640.0141.20.0910.140.68比較例0.0891.50.181.90.41SJCRH30U266B1A-431MV-4-11DB實施例IC50(μM)IC50(μM)IC50(μM)IC50(μM)IC50(μM)1＞100.110.730.0210.26255.10.220.120.0110.12550.550.0310.480.00670.0611300.170.0240.160.0250.13296.60.420.560.020.151220.130.271.60.0380.12640.560.110.710.0320.11比較例＞101.40.750.110.56根據上述結果，本發明的這些化合物抑制人結腸癌HCT116細胞系、人胰腺癌Capan-1細胞系、人肺癌A-427細胞系、人乳腺癌MDA-MB-453細胞系、人前列腺癌LNCAP.FGC細胞系、人骨肉瘤和軟組織肉瘤SJCRH30細胞系、人多發性骨髓瘤U266B1細胞系、人皮膚癌A-431細胞系、人急性白血病MV-4-11細胞系和人瀰漫性大B細胞淋巴瘤DB細胞系的生長。測試例5：對於移植到小鼠中的腫瘤細胞的抗腫瘤作用1將人結腸癌HCT-116細胞系在PBS中洗滌，並以4x107細胞/mL的濃度懸浮。將0.1mL該細胞懸浮液皮下植入到6周齡BALB/cAJcl-nu/nu小鼠(CLEAJapan，Inc.製造)的右胸中。測量植入腫瘤的長度和寬度以及體重。使用以下方程(方程D)計算腫瘤體積(TV)。TV(mm3)＝(長度x寬度2)/2，其中長度和寬度的單位是mm(方程D)。當TV達到100-300mm3時，根據分層隨機方法將動物分配至每個組。該天視為第1天，該天的TV視為TV1，該天的體重視為BW1。稱重所需量的測試化合物，製備給藥溶液。在第1、4、8和11天以5mL/1kg體重的量靜脈內給予實施例1的化合物，在第1、4、8和11天以10mL/1kg體重的量靜脈內給予比較例的化合物。之後，以相同方式隨著時間在第n天測量腫瘤的長度和寬度以及體重(BWn)，計算每隻小鼠的TVn。而且，使用以下方程(方程E)基於每隻小鼠的TVn計算相對腫瘤體積(RTVn)；使用以下方程(方程F)基於每個藥物給藥組的平均RTV計算處理/對照(T/C)值(％)；使用以下方程(方程G)計算重量變化率(BWCn)。RTVn＝TVn/TV1(方程E)T/Cn(％)＝(測試最後一天每個藥物給予組的平均RTV)/(測試最後一天對照組的平均RTV)x100(方程F)BWCn(％)＝BWn·BW1(方程G)圖1、2和下表21顯示結果。表21使用Dunnett檢驗的RTV15比較說明，實施例化合物和比較例化合物的RTV顯著低於對照。而且，使用Aspin-Welcht檢驗的比較說明，實施例1的RTV顯著低於比較例。與對照相比較，體重變化在可接受程度內。這些結果證實了本發明的該化合物對人腫瘤優異的腫瘤生長抑制效果。測試例6：對於移植到小鼠中的腫瘤細胞的抗腫瘤作用2如測試例5中那樣評價對人腫瘤的腫瘤生長抑制作用，不同之處在於使用實施例55得到的鹽酸鹽化合物，當TV達到100-200mm3時根據分層隨機方法將動物分配至每組。圖3和4和下表(表22)顯示結果。表22使用Dunnett檢驗的RTV15比較說明，實施例化合物和比較例化合物的RTV顯著低於對照。而且，使用Aspin-Welcht檢驗的比較說明，實施例55的RTV顯著低於比較例。與對照相比較，體重變化在可接受程度內。這些結果證實了本發明的該化合物對人腫瘤優異的腫瘤生長抑制效果。測試例7：對於移植到小鼠中的腫瘤細胞的抗腫瘤作用3如測試例5中那樣評價對人腫瘤的腫瘤生長抑制作用，不同之處在於使用實施例122得到的化合物的鹽酸鹽、化合物鹽酸鹽(實施例64)，以及使用人急性成淋巴細胞性白血病(ALL)CCRF-CEM細胞系，當TV達到140-380mm3時根據分層隨機方法將動物分配至每組。這次，將細胞系在PBS中洗滌，並以1x108細胞/mL濃度懸浮在50％PBS和50％Matrigel基底膜基質膠(#356237；BDBiosciences製造)中。將0.1mL該細胞懸浮液皮下植入到6周齡BALB/cAJcl-nu/nu小鼠(裸鼠)(CLEAJapan，Inc.製造)的右胸。在第1和8天以5mL/1kg體重的量靜脈內給予化合物鹽酸鹽(實施例122)，在第1和8天以5mL/1kg體重的量靜脈內給予化合物鹽酸鹽(實施例133)。在第1、4、8和11天以5mL/1kg體重的量靜脈內給予比較例的給藥溶液。圖5和6以及下表23顯示結果。表23在第15天使用Dunnett檢驗對實施例120和133進行RTV比較。結果說明，在第15天實施例120和133的RTV顯著低於對照。體重變化幾乎與對照相同。這些結果證實了這些實施例化合物表現出抗腫瘤作用。使用Dunnett檢驗的RTV15比較說明，實施例化合物和比較例化合物的RTV顯著低於對照。而且，使用Dunnett檢驗將實施例122和64的化合物的RTV與比較例化合物的RTV進行比較。結果說明，實施例122和實施例64的RTV顯著低於比較例。這些結果證實了本發明的化合物對於人腫瘤生長優異的抑制效果。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp