水不溶性藥快速釋放藥物組合物的製造方法及通過本方法得到的藥物組合物的製作方法

2023-05-26 01:27:26 3

專利名稱：水不溶性藥快速釋放藥物組合物的製造方法及通過本方法得到的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物配製，特別涉及提高水不溶性藥的溶解性和溶出性的方法。本發明特別關注包括屬於通常定義為NSAID(非甾體抗炎藥)藥用物質類的藥用物質的組合物。特別關注的是具有在水中和胃液中的溶解性低，並有穩定性問題的特定的NSAID。這樣的NSAID的一個例子是氯諾昔康(lornoxicam)。但是，具有在酸性媒介中的低溶解性和/或pKa低於約5.5的其他藥用物質也可適於配製成本發明的組合物。本發明提供了具有顯著提高的穩定性的口服製劑。
背景技術：
要緩解病痛通常需要藥物快速吸收進入血液循環。因此，對於口服製劑來說最重要的是，使藥物在胃液中完全或部分溶解。進而，如果藥物沒有被胃黏膜吸收，那麼它可以在進入高位腸道，如十二指腸時被吸收。十二指腸本身的液體數量有限，從而導致藥物在十二指腸中的低溶解性，但是在腸液中弱酸可能是更易吸收的。
已經報導了一些方法，關於水中難溶性和弱酸性藥物的口服製劑的製造和配方，其目的是獲得在胃液中的快速的體內溶出。
一些文獻採用了通過形成環糊精包合物來提高NSAID溶解性的方法。WO 9641646涉及配製為環糊精包合物的氯諾昔康的非胃腸道配方。該藥物製劑可以作為用於配製的粉末或溶液存在。其全部例子都包括溶解步驟，並且該文獻沒有提及不使用水的配方的製備。
另外，WO 9532737涉及一種NSAID包合物，如氯諾昔康和環糊精。該製造工藝包括潤溼步驟，因此該文獻在配製過程中必然包括水的使用。
另一些文獻採用了其他方法來提高NSAID的溶解性。例如，系列報導了這樣的水不溶性藥需要與鹼性物質一起配方。進一步報導了，該製造工藝應該包括將包含藥物和包含鹼性物質的粉末與含水媒介接觸，形成微粒組合物。
EP 1109534 B1公開了一種含有治療和/或預防活性物質的配方，其具有室溫下0.1N鹽酸中最高為約0.1％(w/v)的溶解度，該組合物以包括活性物質和鹼性物質的粉末為基礎，其與含水媒介接觸形成的特定組合物。這樣的組合物在0.1N鹽酸中具有一個溶出速率，因此在溶出實驗的前20分鐘內，藥物的至少50％是以不溶的形式存在的。重要的是，這說明在該專利中，如果在不發生活性物質和鹼性物質間的含水接觸的條件(即，無水條件)下對該兩種組分進行處理，則不能獲得快速的溶出速率。
WO 9912524涉及一種改進的多單元釋藥配方，其活性物質是一種NSAID。該配方的特點是，具有兩部分的多單元，一個部分是速釋，另一部分是緩釋。速釋部分相當於上述引用的文獻EP 1109534(WO 15195)的速釋配方。
JP 3240729和EP 792147也涉及配方，其中使用含水溶液將活性化合物與鹼性物質一起制粒。
但是，目前，對於在水和鹼性物質的存在下不穩定的藥物，在製造工藝中使用含水溶液暴露出它們的各自問題。另一方面，以前的技術明確指出，要提供快速的體內溶出則需要溼法制粒。因此，需要提供一種在鹽酸中有快速溶出性，同時表現良好穩定性的配方。
發明概要本發明提供了一種藥物組合物，用於口服給藥，並且是通過利用最少量的液體，優選完全不使用液體和利用強力研磨以共研磨或等同的形式混合的工藝製造，以提供該活性藥用物質(active drug substance)和溶出助劑(鹼性物質)間緊密的物理接觸。
雖然該口服製劑沒有利用任何液體來製造，但其得到的產品具有與溼法制粒方式得到的產品相同水平的水含量。
令人驚訝的是，根據本發明製造的產品具有與水含量無關的明顯改善的穩定性。
顯然，共研磨工藝得到的產品仍然產生快速的體內溶出活性藥物材料在模擬胃液條件下具有快速的體內溶出速率，以便該活性藥用物質的至少50％在體內溶出實驗的前20分鐘內被溶解。
因此，首先本發明涉及製造藥物組合物的工藝和由此獲得的藥物組合物該工藝包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質，其具有室溫下0.1N鹽酸中小於0.1％(w/v)的溶解度，或具有小於5.5的pKa；並且b)提供一種以上的鹼性物質；並且c)不加入液體而通過共研磨將所述活性藥用物質和所述鹼性物質混合，並任意地d)混合一種以上的藥學上可接受的賦形劑並任意地e)將c)或d)所述的混合物壓製成片劑。
進而，本發明不僅涉及製造藥物組合物的方法，還涉及穩定的藥物組合物。
發明的詳細描述已經令人驚訝地發現，能夠以某種方式製造和配製包括水不溶性藥的藥物組合物，保證該活性藥用物質在胃液中的快速溶出，同時提供了改善該活性藥用物質穩定性的環境。本發明中，該藥用物質在製造過程中沒有，或至少是最小程度地被暴露給任何液體或任何含水溶液。目前認為，由無水工藝得到的組合物導致了水含量小於溼法制粒後水含量的組合物。期待低水含量來提供潛在具有比常規配製和加工的藥物更長的保質期的組合物。但是，根據本發明製造的組合物已經被證明具有與溼法制粒方式產生並隨後被乾燥的組合物相同水平的水含量。特別令人驚訝的是，本發明的共研磨工藝提供了一種顯著改善的穩定性，而與水含量無關。同時，所提供的組合物表現出快速的體內溶出性，儘管以前的教導中強調活性物質和鹼性物質應該通過水接觸來提供快速的體內溶出性。因此，對於對水敏感的活性物質，該工藝是很有利的。
有利的是，所述共研磨工藝在商業上是很經濟的，因為該工藝幾乎不需要生產步驟。特別是，避免了以往製造方法中耗費人力的潤溼步驟和隨後昂貴的乾燥步驟。進一步，避免了與生產設備空氣除溼有關的特定需要。
首先，本發明提供了用於製造具有活性藥用物質在胃液中的快速溶出性的口服製劑的工藝；該工藝包括以下步驟
a)提供一種活性藥用物質，其具有室溫下0.1N鹽酸中小於0.1％(w/v)的溶解度，或具有小於5.5的pKa；並且b)提供一種以上的鹼性物質；並且c)不加入液體而通過共研磨將所述活性藥用物質和所述鹼性物質混合，並任意地d)混合一種以上的藥學上可接受的賦形劑並任意地e)將c)或d)所述的混合物壓製成片劑。
第二方面，本發明提供了用於製造具有活性藥用物質在胃液中的快速溶出性的口服製劑的工藝；該工藝包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質，其具有室溫下0.1N鹽酸中小於0.1％(w/v)的溶解度，或具有小於5.5的pKa；並且b)提供一種以上的鹼性物質；並且c)研磨所述鹼性物質，但不加入液體，d)將c)中得到的鹼性物質與所述活性藥用物質混合，並任意地e)混合一種以上的藥學上可接受的賦形劑並任意地f)將d)或e)所述的混合物壓製成片劑。
第三方面，本發明提供了用於製造具有活性藥用物質在胃液中的快速溶出性的口服製劑的工藝；該工藝包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質，其具有室溫下0.1N鹽酸中小於0.1％(w/v)的溶解度，或具有小於5.5的pKa；並且b)提供一種以上的鹼性物質；並且c)不加入液體而通過共研磨將所述活性藥用物質和所述鹼性物質和任意一種以上的賦形劑混合，並任意地d)混合一種以上的藥學上可接受的賦形劑並任意地e)將c)或d)所述的混合物壓製成片劑。
第四方面，本發明提供了用於製造具有活性藥用物質在胃液中的快速溶出性的口服製劑的工藝；該工藝包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質，其具有室溫下0.1N鹽酸中小於0.1％(w/v)的溶解度，或具有小於5.5的pKa；並且
b)提供一種以上的鹼性物質，其在水中具有至少40mg/ml的溶解度，並且平均粒徑為1到400μm的範圍，例如1到300μm，例如5到200μm；並且c)將b)中得到的鹼性物質與所述活性藥用物質混合，並任意地d)混合一種以上的藥學上可接受的賦形劑，並且e)將c)或d)所述的混合物壓製成片劑。
也就是說，該構成是在不使用水的乾燥條件下進行的。這樣的口服製劑優選是固體或半固體的狀態。
另一方面，本發明提供了快速釋放活性成分的通常意義上的口服製劑，該口服製劑含有這裡定義的活性藥用物質，其與一種以上的鹼性物質有緊密的物理接觸。在其一個特殊方面，這裡所述的製造工藝獲得口服製劑。
進一步，該口服製劑可以進一步根據其穩定性來定義。雖然在該口服製劑的製造中避免了含水溶液，但所提供的組合物仍然可能具有與溼法制粒產生的組合物相同水平的水含量。
尤其令人驚訝的是，如實施例10的例示，當共研磨方式產生的產品與溼法制粒產生的產品比較時，與製造工藝無關，所有產品具有相同水平的水含量，但通過共研磨製造的產品具有顯著改善的穩定性。對穩定性改善的機理還沒有具體了解，但不限於特定理論，認為是在溼法制粒情況下制粒液體的撞擊改變了活性藥用物質的晶體結構。通過共研磨產生的組合物中則沒有發生晶體結構的這一改變。因此本發明人等暗示，但不限於這一理論，以氯諾昔康為例，當藥用物質與制粒液體接觸時，該藥用物質，在該例子中為氯諾昔康，部分溶解，隨後凝固成更不穩定的形式。該更不穩定的形式可能就是該藥用物質，例如活性藥用物質的阿莫夫(amorf)形式。從氯諾昔康的有前景的穩定性結果推斷，該工藝對於其他藥用物質，例如包括噻嗪甲醯胺(thiazinecarboxamides)的其他NSAID是有利的。
被改善的穩定性在穩定性實驗中得以證明，如實施例10所述，共研磨組合物與溼法制粒方式產生的產品進行了比較。在該實驗中，氯諾昔康的降解產物，HN-10004被選作穩定性指示參數。在該例子中，共研磨是通過具有水平運動球體的球磨完成的。但是，可以確信共研磨的方式不影響穩定性，因為穩定性的決定性因素是活性藥用物質是否與制粒液體接觸。因此，這裡記載的其他共研磨步驟也是適宜的。
在實驗的開始點確定了片劑的水含量。所有組合物的水含量為相同水平，且具有溼法制粒產品的水含量低於其他兩種組合物的趨勢。目前，眾所周知，與鹼性物質結合的氯諾昔康的穩定性與片劑的低水含量有密切的關係。
在穩定性實驗中，如實施例10所示，在超過6個月時間的幾個檢測點檢測穩定性。實施例10中穩定性指示參數選為分解產物HN-10004。在所有檢測點，批號17110431和17110432(co-milled)的HN-10004的數量低於批號10225671(溼法制粒)。
在所有檢測點，儘管溼法制粒產品確實具有更低的水含量，但兩種共研磨組合物的穩定性都在很大程度上優於溼法制粒產品。
在開始點，共研磨產品中的HN-10004數量也是更低的，這表示甚至在溼法制粒產品生產時也發生分解。
尤其令人驚訝的是，共研磨工藝因此導致了一種儘管水含量高但具有顯著改善的穩定性的產品。
以氯諾昔康為模型物質論證共研磨工藝，並且其很可能適用於其他活性藥用物質。這樣的藥用物質為典型的弱酸，鹼性物質可以作為助溶劑發揮作用，並且共研磨工藝特別適用於有穩定性問題的活性藥用物質。
本發明的適當的實施方式中，口服製劑進一步包括一種黏合劑，其不同於許多常規的製造工藝，在製造工藝中沒有處於含水溶液或在使用前沒有使用含水溶液進行預處理。因此，正如在顯微鏡，例如具有足夠放大效果的掃描電子顯微鏡(SEM)下可以確定的那樣，該黏合劑沒有以碰狀的狀態存在。
可知，本發明的製造工藝和口服製劑可以按照以下方面描述其特徵·治療活性物質的類型·鹼性物質的類型·活性藥用物質和鹼性物質的混合工藝和得到的混合物·活性藥用物質在酸性溶液中的快速溶出性·治療活性成分的穩定性這些內容將在下面進行說明。
在一些實施方式中，本發明的製造工藝和口服製劑可以進一步按照壓片工藝描述其特徵。例如，對於10mm圓形標準凹片，使用最小約4kN的力。
實施例的結果該工藝中可以包括不同的共研磨設備。以下給出的是這裡公開的共研磨設備、參數和實施例的概括。

實施例2，3，4和10涉及具有水平運動球體的球磨提供的共研磨。實施例2中使用的鹼性物質是磷酸鈉。使用了兩種黏合劑HPC和VA 64兩者結合提供了快速溶出的最終片劑。在該例子中共研磨是通過中等力度和中等撞擊時間提供的。在實施例3中，鹼性物質是碳酸鈉，研磨工藝也是具有水平運動球體的球磨。與實施例2相似，使用兩種黏合劑，HPC和VA 64兩者結合提供了快速溶出的最終片劑。最後，實施例4中使用精氨酸作為鹼性物質提供速釋片劑，其為與以磷酸鈉獲得的片劑相同的水平。通過實施例2和3所述的步驟獲得的片劑，通過實施例10的穩定性實驗進行檢測。與已知製造方法得到的片劑相比，這些片劑表現出優良的穩定性。
對另一種原理的、也提供中等力度和中等撞擊時間的共研磨，機械融合研磨進行了研究。實施例5中，使用來自Hosokawa Alpine的AMS-LAB機械融合裝置進行共研磨後提供了片劑。該片劑可以包括磷酸鈉，碳酸鈉，精氨酸或賴氨酸作為鹼性物質。所有組合物均快速溶出，有賴氨酸的產品表現出突出的快速溶出效果。兩種組合物是以具有不同平均粒徑的磷酸鈉鹼性物質為基礎的，各自為203μm，40μm。雖然具有大粒徑的產品和具有小粒徑的產品都提供了可接受的結果，但具有小粒徑產品的溶出明顯是更快的。
為了論證低力度結合長撞擊時間能夠提供共研磨效果，在實施例5中使用賴氨酸和磷酸鈉作為鹼性物質製備片劑。另外，將以氯諾昔康∶鹼性物質為1∶20的摩爾比製備的產品與以1∶40的摩爾比製備的產品進行比較。所有產品表現出快速的溶出性，摩爾比對溶出速率沒有影響。
最後，通過輥壓提供結合短撞擊時間的高力度。在實施例6中，通過來自Gerteis Maschinen+Processengineering AG的Minipactor方式，使用鹼性物質磷酸鈉或賴氨酸提供片劑。以小平均粒徑和大平均粒徑的鹼性物質為基礎製備產品。所有產品都表現出快速的溶出性，粒徑幾乎沒有受到該共研磨方式的影響。
或者，可以通過在用來共研磨的設備或其他合適設備中研磨鹼性物質來確定，接著是簡單的混合或混雜，隨後壓片，壓片機在短撞擊時間內提供了高力度。
實施例7中，以精氨酸作為鹼性物質，在Hosokawa Alpine螺旋氣流噴射型粉碎機(spiral jet mill)中研磨為平均粒徑5μm，接著將各成分的混合物壓製成片。產生的兩種產品都表現出快速溶出性。
從這些實施例中可以推斷出，如以往的技術所述，要提供具有快速溶出性的片劑，則需要將活性藥用物質和鹼性物質一起共研磨，或者先研磨鹼性物質後壓片或溼法制粒。為了論證這一陳述，按照以前的教導(例如，JP3240729或EP 1109534)，即沒有潤溼步驟的溼法制粒製備了片劑。這一實驗的詳細描述在實施例9中，並且如該實施例中看到的，得到的片劑具有令人無法接受的慢溶出性。
結果，實施例證明，通過將在室溫下0.1N鹽酸中具有小於0.1％(w/v)溶解度或小於5.5的pKa的治療活性藥用物質與鹼性物質一起共研磨，隨意地接著混合其他賦形劑和隨意地接著將這些成分的混合物壓片，可以提供快速的溶出性。
或者，還可以按照這裡所述的方法將鹼性物質粉碎，隨後與活性藥用物質混合，隨意地接著混合其他賦形劑並隨後壓片。
最後，可以通過活性藥用物質與鹼性物質和任意其他賦形劑一起共研磨，甚至接著進一步任意混合其他賦形劑並隨後壓片，來提供快速的溶出性。
治療活性成分原則上，對於任何具有在酸溶液中的不良溶解性的活性成分，為了提高最終組合物口服給藥時在酸性溶液中的溶出性並因此保證藥物在高位胃腸道中的快速吸收，都可以通過上述製造工藝進行加工。
根據本發明，活性成分為具有在0.1N鹽酸中不良溶解性的治療活性化合物，例如在0.1N鹽酸中的溶解度小於0.1％(w/v)。或者具體講，該治療活性化合物具有小於5.5的pKa值，已知這樣的化合物很難溶解在胃液中。另外，該活性成分可以定義為屬於NSAID類，其特徵是具有弱酸性。NSAID的例子為氯諾昔康和奈普生。
提到的大多數活性藥用物質為弱酸，即具有低於約5.5的pKa值，例如約3.0到約5.5的範圍，或約4.0到約5.0的範圍。在此背景下提到，氯諾昔康的pKa值為約4.7，奈普生為約4.2，吲哚美辛為約4.5，布洛芬為約5.2，乙醯水楊酸為約3.5。而且，像上述提到的這些活性藥用物質通常具有在pH低於pKa值的媒介中的不良溶解度。例如，室溫下，氯諾昔康在pH為0.1N的鹽酸中的溶解度為小於約1mg/100ml。活性藥用物質，如乙醯水楊酸，吲哚美辛和奈普生，被視為在室溫下幾乎不溶於水和0.1N鹽酸的物質。
本發明說明書中的術語「活性藥用物質」與權利要求中的「治療活性物質」，「治療活性成分」和「治療活性化合物」同義。
另外，本發明說明書中的術語「藥物組合物」與權利要求中的「藥物配方」，「配方」和「製劑」同義。
適用於本發明的組合物的活性藥用物質的相應例子為通常的弱酸性物質，例如撲熱息痛和/或NSAID物質如-氨基芳基羧酸衍生物，例如苯乙氨茴酸，氟芬那酸，羥煙甲苯胺，甲氯芬酸，甲芬那酸，氟煙嗎酯，尼氟酸，和託滅酸，-芳基乙酸衍生物，例如醋氯芬酸，醋炎痛(acemetacin)，氨芬酸(amfenac)，溴芬酸，桂美辛(cimmetacin)，雙氯芬酸，依託度酸，芬替酸(fentiazac)，葡卡美辛(glucametacin)，吲哚美辛，氯苯唑酸，甲噻吩嗪乙酸(metiavinicacid)，吲肟酸，氯氟吡唑酸，丙谷炎痛，舒林酸，噻拉米特，託耳米丁和苯醯吡酸鈉，-芳基羧酸，例如酮咯酸和氨苄噻吡酯，-芳基丙酸衍生物，例如阿明洛芬(alminoprofen)，貝爾洛芬，卡布洛芬，右布洛芬，芬布芬，非諾洛芬，氟諾洛芬，氟比洛芬，布洛芬，布洛新，酮洛芬，洛索洛芬，萘普生，奧沙普秦(oxaprozin)，普拉洛芬(pranoprofen)，吩噻嗪丙酸(protizinic acid)，和噻洛芬酸(tiaprofenic acid)，-吡唑類，例如嘧吡唑(epirizole)，-吡唑啉酮類，例如苄哌吡酮(benzpiperylon)，單苯保泰松(mofebutazone)，羥基保泰松(oxyphenbutazone)，保泰松(phenylbutazone)，和雷米那酮(ramifenazone)，-水楊酸衍生物，例如水楊酸對乙醯氨苯酯(acetaminosalol)，乙醯水楊酸，貝諾酯(benorylate)，艾特斯雷特(eterisalate)，苯吲柳酸(fendosal)，水楊酸咪唑(imidazole salicylate)，賴氨酸，乙醯水楊酸酯，水楊酸嗎啉(morpholine salicylate)，丙炔柳胺(parsalmide)，水楊醯胺乙酸(salamidacetic acid)和雙水楊酸酯(salsalate)，-噻嗪甲醯胺，例如安吡昔康，曲惡昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，和替諾昔康，-其他例如布西拉明(bucillamine)，丁環己巴比妥(bucolome)，丁丙二苯肼(bumadizon)，蒂弗浦胺蒂(diferenpiramide)，雙苯唑醇(ditazol)，依莫法宗(emorfazone)，萘丁美酮(nabumetone)，尼美舒利(nimesulide)，普羅喹宗(proquazone)，阿伐斯丁(acrivastine)和吡羅昔康(例如β-環糊精包合物)，其中NSAID可以是藥學上可接受的鹽或前藥。
從市場的角度考慮，以下NSAID類特別引人注意氯諾昔康，雙氯芬酸，尼美舒利，布洛芬，吡羅昔康(piroxicam)，吡羅昔康(β環糊精)，奈普生，酮洛芬(ketoprofen)，替諾昔康(tenoxicam)，美洛昔康(meloxicam)，託滅酸(tolfenamic acid)，溴西泮(bromazepam)，醋氯芬酸(aceclofenac)，吲哚美辛，奈普酮(nabumetone)，阿西美辛(acemetacin)，氟煙嗎酯，美洛昔康，氟布洛芬(flurbiprofen)，噻洛芬酸(tiaprofenic acid)，丙谷美辛(proglumetacin)，甲滅酸(mefenamic acid)，芬布芬(fenbufen)，依託度酸(etodolac)，託滅酸，舒林酸(sulindac)，保泰松(phenylbutazone)，非諾洛芬(fenoprofen)，託美汀(tolmetin)，乙醯水楊酸，右布洛芬(dexibuprofen)，及藥學上可接受的鹽，複合物和/或前藥及其混合物。
以下的NSAID尤其引人注意吡羅昔康，美洛昔康，布洛芬，託滅酸和溴西泮。
其他有關的活性藥用物質為COX-2(COX是環氧化酶的縮寫)抑制劑，例如塞來考昔(celecosib)和氟舒胺(flosulide)。
目前，最優選的藥用物質是氯諾昔康及其藥學上可接受的鹽，複合物和/或前藥，如其酯。氯諾昔康可以作為唯一的藥用物質或與其他藥用物質，如阿片類或曲坦類聯合存在於本發明的組合物中。
阿片類物質的相關例子有嗎啡，氫嗎啡酮，可待因，羥考酮，氫可酮，美沙酮，左啡諾，芬太尼，丁丙諾啡，酒石酸布託啡諾，地佐辛，鹽酸納布啡和哌替啶。
曲坦類物質的相關例子有甲氧氯普胺，舒馬曲坦，利扎曲坦，納拉曲坦，克米曲坦(colmitriptan)，依立曲坦，阿莫曲坦，佐米曲坦和夫羅曲普坦。
在這些例子中，本發明的快速釋放組合物包括NSAID物質作為治療活性成分，該活性藥用物質的數量符合重量的1到約1600mg。或者，該製劑可以含有等摩爾數量的其藥學上可接受的鹽。該製劑含有適當數量以提供充分等效的治療效果。
本發明的優選實施方式中，活性成分為氯諾昔康。該藥物是一種弱酸(pKa小於5.5)，在0.1N鹽酸中的溶解度小於0.1％(w/v)，在水存在下容易降解。水存在下的降解傾向依賴於賦形劑的存在，例如鹼性物質，並且特別依賴於如本說明書描述的製造工藝。
進一步，活性藥用物質的溶出速率可以受到藥用物質粒徑的影響。因此，本發明的有利的實施方式中，該活性藥用物質可以進而根據它的粒徑來定義。可以利用雷射衍射確定(例如，使用Malvern Mastersizer 2000)粒徑分布。分別根據弗朗霍夫(Frauenhofer)和米氏(Mie)理論，計算粒徑分布。作為預處理方法，首先將樣品分散在表面活性劑溶液中。然後將預分散的一部分轉移到分散池，伴隨攪動何超聲處理進行進一步的粒子分散。使懸浮液通過檢測室。在檢測過程中，保持攪動但關閉超聲。
典型地，上述雷射衍射確定的活性藥用物質的粒徑分布為，至少90體積％低於100μm，優選低於75μm，更優選低於50μm，例如約40μm。在一些實施方式中，粒徑分布為，至少95體積％低於32μm，例如低於20μm，更優選低於10μm。在其他實施方式中，粒徑分布為，至少80體積％低於10μm。
但是，可以理解的是，使用低範圍的粒徑在實際中可能是不合適的。因此，本發明更有利的實施方式中，活性藥用物質的粒徑分布為，如雷射衍射所確定的，至少90體積％的活性藥用物質具有0.1μm以上的粒徑。
在一些實施例中使用了平均粒徑，D(v；0.5)(μm)。典型地，該平均粒徑涉及賦形劑，例如鹼性物質的平均粒徑。通過平均粒徑來理解雷射衍射的確定的粒徑分布，其中，粒徑分布為，50％的粒子為平均粒徑以上，50％為平均粒徑以下，並且此分布是根據體積確定的。
鹼性物質如上所述，本發明的口服製劑應該進一步含有鹼性物質。該鹼性物質與活性藥用物質，例如氯諾昔康的物理接觸是很重要的。認為，該鹼性物質為活性藥用物質提供了微環境，以便當組合物處於酸性溶液或水中時，幫助活性藥用物質在酸性溶液中溶出。
典型地，活性藥用物質與鹼性物質的摩爾比的範圍為1∶100到1∶1，優選所述摩爾比為1∶80，1∶60，1∶40或1∶30，更優選1∶20。在其他實施方式中，活性藥用物質與鹼性物質的摩爾比為1∶10。在鹼性物質為胺基酸或其衍生物，例如賴氨酸，組氨酸或精氨酸或其衍生物的實施方式中，1∶10的摩爾比是特別有利的。
這裡所用的術語「鹼性物質」包括，當室溫下以約10mg/ml的數量被溶於水時，提供8～14，優選8～13的鹼性pH的物質。
所以，術語「鹼性物質」包括有機酸或無機酸的相應鹼，例如以藥學上可接受的有機酸或無機酸的鹽及其混合物，有機胺和一些胺基酸或其衍生物的形式提供的。
典型地，衍生相應鹼的有機酸或無機酸具有4～14範圍的pKa。
相關的鹼性物質如表1所列。
表1鹼性物質列表

*此表中的pKa值為大概數值，且為酸的pKa。
本發明的一個實施方式中，鹼性物質為有機酸或無機酸的鹽或其混合物，該有機酸或無機酸的pKa為4～14的範圍，優選6～13.5的範圍，更優選7～13的範圍，最優選8～13的範圍，例如8.5～13，例如9～13，例如9～12.5。
本發明的一些實施方式中，鹼性物質為無機酸鹽，該無機酸選自碳酸或磷酸，例如碳酸(hydrogencarbonic acid)，磷酸(dihydrogenic phosphoric acid)和磷酸(hydrogenic phosphoric acid)。
也就是說，該鹽具有選自碳酸根，磷酸根和磷酸氫根的陰離子和選自鈉，鉀，鈣，鎂等土金屬的陽離子，例如含有選自CO32-，HPO42-，PO43-的陰離子和選自Na+，K+，Ca2+，Mg2+的陽離子。
典型地，無機酸鹽選自碳酸鈉，磷酸氫二鈉和磷酸鈉。典型地，除有意的目的外，因為碳酸氫鈉有產生氣泡的效果，因此是不實用的。
本發明一些實施方式中，鹼性物質為有機酸鹽，該有機酸選自檸檬酸，馬來酸或醋酸。也就是說，該鹽具有選自醋酸鹽(acetate)，酸式檸檬酸鹽(hydrogencitrate)，檸檬酸鹽(citrate)，酸式馬來酸鹽(hydrogenmaleate)或馬來酸鹽的陰離子。典型地，該有機酸鹽為醋酸鈉，檸檬酸鈉，檸檬酸氫二鈉或馬來酸鈉，優選檸檬酸鈉。
本發明的其他實施方式中，鹼性物質為選自羥胺，二乙胺，三乙胺或肼的有機胺。
本發明的其他的實施方式中，鹼性物質為胺基酸，例如組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
進一步期望，該鹼性物質應該可溶於水，例如至少遵從溶於水的保守標準1份鹼性物質能夠溶於最多100份水中。優選，1份鹼性物質溶於最多30份水中。
而且，可以理解的是，鹼性物質應該以固體形式提供，例如以粉末、微粒等的形式。
工藝如上所述，本發明的工藝包括第一步驟為，利用機械方法將活性藥用物質與鹼性物質混合。重要的是，該混合步驟有一個目的，即保證活性藥用物質和鹼性物質間的緊密物理接觸，以便獲得期望的微環境。為了保證緊密的物理接觸，不進一步加入賦形劑，並且在1∶100至1∶1的摩爾比範圍內使用活性藥用物質與鹼性物質可能是適宜的。
典型地，所述混合步驟的目的不是影響活性藥用物質的粒徑。在一些例子中，當用於粒徑100μm以上時，可以期望強力混合可以降低鹼性物質的粒徑。
重要的是，混合應該在無液體，例如含水液體，水，有機溶劑和水的混合物的環境下進行，以便提供潛在減少活性藥用物質降解的環境。因此，該工藝中不包括常規溼法制粒的任何步驟。
該混合是通過機械加工進行的，其將能量轉移到活性藥用物質和鹼性物質的混合物中，以便使活性藥用物質和鹼性物質處於緊密的物理接觸，其比微粒狀態下常規混合所預期的接觸要緊密得多。得到的微粒體包括彼此充分均勻混合的活性藥用物質和鹼性物質，但不是以分子分散在彼此中。因此，應該理解的是，得到的微粒體包括的每個要素(鹼性物質和活性藥用物質)是獨立的微粒。
原則上，可以使用任何能夠得到這裡所定義的微粒體的機械加工方法。通常，機械加工需要強力混合，如共研磨所提供的。術語「共研磨」的意思是，兩種以上的物質的高強度機械混合，其使兩種物質處於彼此緊密的物理接觸，比使用常規的混合步驟，如翻轉混合步驟所得到的更為緊密。
這裡所用的術語「共研磨」包括能夠獲得與共研磨所獲得的微粒體相同的微粒體的任何方法，例如幹法制粒下的混合，例如這裡討論的輥壓。
共研磨工藝優選僅應用於活性藥用物質和鹼性物質，但如果能夠獲得快速溶出則也可以加入少量的其他成分。在鹼性物質有一定粘度，發現與使用某些胺基酸作為鹼性物質有關的實施方式中，加入少量的其他成分是有利的，例如加入無水磷酸氫鈣(CaHPO3)，磷酸鈉(Na3PO4)，矽酸鋁鎂，氧化鎂，碳酸鈣(CaCO3)，二水合硫酸鈣(CaSO4，2H2O)，山梨醇或滑石。在優選的實施方式中，共研磨是對由必要的活性藥用物質和鹼性物質組成的混合物進行的。
在一個實施方式中，研磨為僅對鹼性物質進行的，並且該研磨是由與共研磨或其他的合適設備相同的方法所提供的。典型地，共研磨得到鹼性物質的平均粒徑為1到400μm的範圍，例如1到300μm，例如5到200μm。鹼性物質研磨後，將該物質與活性藥用物質混合，該活性藥用物質至少95體積％具有32μm以下的平均粒徑，例如20μm以下，或最優選10μm以下。在其他的實施方式中，粒徑分布為，至少80體積％具有10μm以下的粒徑。該混合中，混合步驟並沒有暗示對混合物施加很強的力度，而知識將組分混合。混合後，壓製成片，碾壓具有使活性藥用物質和鹼性物質成為與不同於共研磨所提供的緊密接觸的效果。
本發明的一個實施方式中，機械加工為共研磨。共研磨可以通過使用標準研磨設備而得到，這樣的設備如錘式粉碎機(例如，Fitz Patrick提供的FitzMill)。共研磨工藝也可以使用球磨進行(例如，Fritz研磨機)，其為具有水平運動球體的球磨。另一個原理是具有垂直運動的球體的球磨，如可以自Hosokawa得到的Struers球磨機。機械融合設備(Hosokawa提供)或MicrosRing Mill。最後，輥式碾壓機可以提供共研磨，例如來自Gerteis Maschinen+Processengineering AG的Minipactor。
因此，術語「共研磨」被理解為一個工藝，其導致氯諾昔康和一種鹼性物質間的緊密接觸。該接觸可以通過當使用滾筒碾壓時，利用相對高的力和相對短時間的碰撞實現的。當使用輥壓時，碾壓力度特徵性地為6～14kN/cm，具有小於1分鐘的碰撞時間。壓片也可以提供結合相對短的碰撞時間的相對高的力。典型地，對於標準的10mm凹型圓片，壓片提供4kN以上的力和小於1分鐘的碰撞時間。或者，使用結合相對長的碰撞時間的相對低的力來提供相同程度的共研磨。例如一個實施例中，具有垂直運動的球體的球磨提供了低力度，後者則需要相當長的碰撞時間。當由機械融合或具有水平運動球體的球磨提供中等力度時，也可以使用中等長度的碰撞時間。如果該鹼性物質具有小粒徑，則這樣的物理接觸能夠由簡單的研磨和隨後的壓片來實現。所述的小粒徑可以通過研磨獲得。
球磨利用球磨進行的共研磨可以分為，具有水平運動球體的球磨或具有垂直運動球體的球磨。利用由水平運動球體實現的球磨可以提供中等強度的力，並因而需要中等的碰撞時間，例如5到30分鐘。適用於實現具有水平運動球體的球磨的一個例子是Fritz研磨機。具有垂直運動球體的球磨提供了低力度，並因此需要長的碰撞時間。適用於實現具有垂直運動球體的球磨的一個例子是Struers球磨機。
機械融合基本的工作原理是，利用一個轉軸使粉末循環流動，同時當遇到壓力頭時接受強壓力。該過程以高速重複，從而使粉末形成微粒體。其設備的一個例子是來自Hosokawa Alpine的AMS-LAB機械融合裝置。
輥壓輥壓的工作原理是，在2個旋轉滾筒間擠壓粉末，製成固體片，隨後在濾網中碾壓形成微粒體。在該微粒體中，粉末間得到緊密的機械接觸。設備的一個例子是來自Gerteis Maschinen+Processengineering AG的Minipactor。
這裡所用的術語「微粒化」是指，由研磨工藝得到具有平均粒徑約5μm以下的微粒。
術語「rpm」的意思是「每分鐘的旋轉」。該術語用於特徵性地描述設備可動部分，例如混合設備的刀片或溶出設備的槳杆的轉數。
術語「濾網尺寸」的意思是濾網網眼的直徑。
術語「RH」的意思是「相對溼度」，特徵性地描述特定環境空氣中存在的水蒸氣的數量。
原則上，本發明得到的活性藥用物質和鹼性物質的混合物(共研磨混合物)可以用來製造口服給藥的製劑。也就是說，不進一步加入藥學上可接受的賦形劑。
但是，在本發明的一些實施例中，該工藝包括另一個步驟，其包括利用常規混合，例如翻轉混合，向所述微粒體中混合一種以上的藥學上可接受的賦形劑。因此，本發明的一個口服製劑可以進一步包括一種以上的藥學上可接受的賦形劑，例如填充劑(稀釋劑)、黏合劑、崩解劑、助流劑、著色劑等。製劑經常含有填充劑、黏合劑、崩解劑、助流劑、著色劑或一種以上賦形劑的組合。
例如，為了提供片劑、丸劑、膠囊劑、藥粉(sachet)等形式的製劑，可以選擇更多藥學上可接受的賦形劑。
所以，本發明的一個優選實施方式中，為了得到片劑，該工藝進一步包括在壓片條件下碾壓微粒體的步驟。利用壓片機將粉末壓製成微粒體改善流動性，其可以進一步改善活性物質的溶出性。
在一個實施方式中，更多的藥學上可接受的賦形劑為黏合劑，優選選自纖維素衍生物、糖精或聚維酮的親水黏合劑。典型地，只要得到的片劑在37℃水中的崩解時間小於30分鐘，則可以使用任何黏合劑，優選崩解時間小於15分鐘，更優選小於5分鐘。
因此，本發明的另一個方面涉及用於口服給藥的藥物組合物，其包括-活性藥用物質，其於室溫下0.1M鹽酸中的溶解度小於0.1％(w/v)或具有小於5.5的pKa值；-一種以上的鹼性物質；和-親水聚合物形式的黏合劑，例如纖維素衍生物、糖精或聚維酮。
溶出性質與以往所知的相比，顯然，利用不向包括活性藥用物質和鹼性物質的微粒體中加入液體，例如含水液體的工藝，可以得到活性藥用物質的快速溶出。
因此，在本發明的一個實施方式中，任意混合了更多賦形劑的微粒體或活性藥用物質與鹼性物質成分的混合物，具有體內溶出特徵，當使用1300ml在37℃下平衡的0.1N鹽酸或0.07N鹽酸作為溶出媒介，使用50rpm攪拌速率的USP槳式溶出儀II進行溶出實驗時，其特徵是，在溶出實驗開始後20分鐘的時間點，至少50％(w/w)的活性物質是以溶解的形式存在於溶解媒介中的。
在另一個實施方式中，使用的溶出實驗方法的攪拌速率為150rpm，但其他保持與上述相同的參數。藥物組合物的體內溶出特徵的特徵是，在溶出實驗開始後20分鐘的時間點，至少50％(w/w)的活性物質是以溶解的形式存在於溶解媒介中的。
適宜的是，得到的微粒體或各成分混合物具有體內溶出特徵，其特徵是，在溶出實驗開始後20分鐘的時間點，至少55％(w/w)，例如至少60％(w/w)，至少65％(w/w)，至少70％(w/w)，至少75％(w/w)，或至少80％(w/w)的活性物質是以溶解的形式存在於溶解媒介中的。
如上所述，可以向微粒體中加入進一步的藥學上可接受的賦形劑，例如為了進一步改善溶出速率。
在本發明的優選實施方式中，微粒體被壓製成片。本發明提供了證據，關於進一步的壓制微粒體的步驟提供了氯諾昔康在0.1N鹽酸中的更快的溶出。
因此，在另一個實施方式中，得到的片劑具有體內溶出特徵，當使用37℃下平衡的0.1N鹽酸作為溶出媒介，使用50rpm攪拌速率的USP槳式溶出儀II進行溶出實驗時，其特徵是，在溶出實驗開始後20分鐘的時間點，至少75％(w/w)的活性物質是以溶解的形式存在於溶解媒介中的。
優選得到的片劑具有體內溶出特徵，其特徵是，在溶出實驗開始後20分鐘的時間點，至少80％(w/w)，例如至少85％(w/w)，至少90％(w/w)，至少95％(w/w)的活性物質是以溶解的形式存在於溶解媒介中的。
穩定性本發明的口服製劑的保存期至少與加入含水液體加工的製劑相同。在開發階段，令人驚訝地表現出，儘管水含量相同，但共研磨組合物的穩定性顯著優於常規製備的組合物。因此，本發明特定的實施方式涉及含有與鹼性物質物理接觸的氯諾昔康的口服製劑，其中該口服製劑關於氯諾昔康是化學上穩定的，如於25℃、60％RH的暗處儲存至少3個月後，口服製劑中存在至少85重量％的氯諾昔康。儲存可以是在密封容器，泡型包裝材料或開放容器中。優選在上述條件下儲存至少6個月，優選多於12個月，更優選多於24個月，最優選多於36個月的後，所述組合物或製劑中存在至少85％(w/w)，優選90％(w/w)，更優選至少95％(w/w)，更優選至少98％(w/w)的氯諾昔康。
本發明的另一個定義穩定性的方式涉及，所述氯諾昔康口服製劑中降解產物或雜質的含量。於25℃、60％RH的暗處儲存至少3個月，例如3個月後，確定存在於口服製劑中的降解產物的含量。儲存可以是在密封容器，泡型包裝材料或開放容器中。優選的是，口服製劑中降解產物的總量為小於氯諾昔康初始數量的15％，更優選小於10％，進一步優選小於5％，最優選小於2％(w/w)。
這使得保存期大於6個月，優選大於12個月，更優選大於24個月，最優選大於36個月。
有理由相信，當按照本發明，使用如NSAID類的其他活性藥用物質，例如噻嗪碳醯胺類，配製組合物時，這些其他活性藥用物質也將遇到上述穩定性的要求。
進一步的賦形劑如上所述，本發明的口服製劑，除鹼性物質外，還包括很多附加的藥學上可接受的賦形劑，例如溶劑，表面活性劑，黏合劑，填充劑，崩解劑，包衣劑，稀釋劑，助流劑，穩定劑，潤滑劑，人工甜味劑，矯味劑，緩衝劑或著色劑。
也可以加入崩解劑，例如褐藻酸-褐藻酸鹽，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，交聯聚維酮，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，纖維素衍生物，如低取代羥丙基纖維素(例如可以從Shin-Etsu Chemical Co.得到的LH11，LH 20，LH 21，LH 22，LH 30，LH 31，LH 32)和微晶纖維素，波拉克林鉀或鈉(polacrilin potassium or sodium)，聚丙烯酸，波拉克波弗(polycarbofil)，聚乙二醇，聚乙烯醋酸酯，聚乙烯吡咯烷酮(例如PolyvidonCL，PolyvidonCL-M，KollidonCL，PolyplasdoneXL，PolyplasdoneXL-10)；羧甲基澱粉鈉(例如Primogel和Explotab)，交聯羧甲纖維素鈉(即交聯羧甲纖維素鈉鹽；例如Ac-Di-Sol)，羧基乙酸澱粉鈉，澱粉(例如馬鈴薯澱粉，玉米澱粉，稻澱粉)，預膠澱粉。
對於本領域技術人員來說值得慶幸的是，可以期望可壓制的片劑在30分鐘內降解，更期望在15分鐘內降解，最期望在5分鐘內降解；因此，所用的崩解劑優選引起片劑在30分鐘內降解，更優選15分鐘內，最優選5分鐘內。
可以引入填充劑/稀釋劑/黏合劑。例如糊精，麥芽糖糊精(例如Lodex5和Lodex10)，右旋糖，果糖，葡萄糖，纖維醇，赤藻糖醇，益壽糖(isomalt)，乳糖醇，(例如噴霧乾燥乳糖，α-乳糖，β-乳糖，Tabletose，各種等級的Pharmatose，Microtose或Fast-Floc)，麥芽糖醇，麥芽糖，甘露糖，山梨糖醇，蔗糖，塔格糖，海藻糖，木糖醇，低取代羥丙基纖維素(例如可以從Shin-EtsuChemical Co.得到的LH 11，LH 20，LH 21，LH 22，LH 30，LH 31，LH 32)，微晶纖維素(例如各種等級的Avicel，如AvicelPH101，AvicelPH102或AvicelPH105，ElcemaP100，Emcocel，Vivacel，Ming TaiandSolka-Floc)，澱粉或改良澱粉(例如馬鈴薯澱粉，玉米澱粉，稻澱粉，預膠澱粉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物，瓊脂(例如藻酸鈉)，磷酸氫鈣，磷酸鈣(例如鹼式磷酸鈣，磷酸氫鈣)，硫酸鈣，羧基烷基纖維素，dextrates，磷酸氫鈣(dibasic calcium phosphate)，明膠，阿拉伯膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，碳酸鎂，氯化鎂，甲基纖維素，聚乙二醇，聚氧化乙烯，多聚糖例如右旋糖苷，氯化鈉，磷酸鈉。
可以引入助流劑和潤滑劑，例如具有高熔點的硬脂酸，鹼式硬脂酸，滑石，蠟和甘油，氫化植物油，矽膠，硬脂基延胡索酸鈉，聚乙二醇和烷基硫酸鹽。
適宜的潤滑劑包括滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸，氫化植物油等。優選使用硬脂酸鎂。
可以引入表面活性劑，例如非離子型(例如，聚山梨酯20，聚山梨酯21，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯61，聚山梨酯65，聚山梨酯80，聚山梨酯81，聚山梨酯85，聚山梨酯120，失水山梨醇單異硬脂酸酯，失水山梨醇單月桂酸酯，失水山梨醇單棕櫚酸酯，失水山梨醇單硬脂酸酯，失水山梨醇單油酸酯，單油酸甘油酯和聚乙烯醇)，陰離子型(例如，e.g.，多庫酯鈉和十二烷基硫酸鈉)和陽離子型(例如，苯扎氯胺，苄索氯銨和溴棕三甲胺)或它們的混合物。
其他適宜的藥學上可接受的賦形劑可以包括著色劑，矯味劑和緩衝劑。
只要包衣只是為了提高可吞咽性、外觀、穩定性或為了減少粉末問題而不會充分延遲活性藥用物質從組合物中的釋放，則可以對本發明的組合物進行薄膜包衣。
可以使用的薄膜包衣有例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如HPMC E5，HPMC E15)，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，葡聚糖(polydextrose)和麥芽糖糊精，從Seppic S.A.獲得的SepifilmTM和SepifilmTMLP，從Shin-EtsuChemical Co獲得的Pharmacoat。
可以引入附加的薄膜，例如乙醯化單甘酯，乙醯三丁基(acetyltributyl)，乙醯枸櫞酸三丁酯，乙醯枸櫞酸三乙酯，苯甲酸苄酯，硬脂酸鈣，蓖麻油，鯨蠟醇，三氯叔丁醇，膠體二氧化矽，鄰苯二甲酸二丁酯，癸二酸二丁酯，草酸二乙酯，蘋果酸二乙酯，馬來酸二乙酯，丙二酸二乙酯，富馬酸二乙酯，鄰苯二甲酸二乙酯，癸二酸二乙酯，琥珀酸二乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯，鄰苯二甲酸二辛酯，甘油，三丁酸甘油酯，三乙酸甘油酯，glyceryl behanate，單硬脂酸甘油酯，氫化植物油，卵磷脂，亮氨酸，矽酸鎂，硬脂酸鎂，聚乙二醇，丙二醇，聚山梨酯，矽，硬脂酸，滑石，氧化鈦，三醋汀，枸櫞酸三丁酯，枸櫞酸三乙酯，硬脂酸鋅，蠟。
所用術語的說明術語「保存期」是指時間段，在該時間段內組合物中的治療活性物質在周圍環境，例如25℃和60％RH(相對溼度)下是穩定的，如，所述物質初始數量的至少90％，優選95％，更優選98％在特定保存期內仍存在於該組合物中。
術語「快速釋放」、「速釋」或「強力釋放」是指改良的釋放，其組合物中的活性藥用物質的釋放和吸收都很快。更具體地，術語「快速釋放」、「速釋」或「強力釋放」的意思是對於組合物，當經歷上述的溶出方式時，該活性物質的至少約50％(w/w)在實驗的頭20分鐘內溶解。
術語「配製」是指，使用所述組合物製造藥物製劑時，進行賦形劑，載體，媒質，溶劑，助溶劑，防腐劑，著色劑，矯味劑等的選擇。術語「配製」進一步涉及用於組合物傳遞的設備的選擇或用於組合物給藥或儲存的容納設備。
術語「藥學上可接受的賦形劑」是指在某種意義上為惰性的材料，其本身沒有任何治療和/或預防作用。藥學上可接受的賦形劑可以被加入該活性藥用物質，為的是能夠獲得具有適宜技術特徵的藥物配方。
術語「NSAID類」或「NSAID物質」是指一組藥物，其屬於非甾體抗炎藥及其藥學上可接受的鹽，前藥和/或其複合物和其混合物。
術語「阿片類」或「阿片物質」是指一組物質，其藥學上可接受的鹽，前藥和/或其複合物和混合物，由於其有效、易於劑量滴定和良好的風險利益比，而在適度管理下用於治療重度疼痛。阿片類通過在CNS內外與特定受體結合而引起痛覺喪失。
術語「曲坦類」或「曲坦物質」是指一組藥物，及其藥學上可接受的鹽，前藥和/或其複合物和混合物，其為5-羥色胺(5-HT)受體激動劑。曲坦類對於緩解偏頭痛是很有效的，但不預防未來的侵襲或減少發病頻率。
進一步的實施方式一個內容是通過說明書定義的工藝獲得的藥物組合物，一個實施方式中，該藥物組合物包括-NSAID和；-胺基酸及其衍生物另一個實施方式中-活性藥用物質是安吡昔康(ampiroxicam)，曲惡昔康(droxicam)，氯諾昔康，美洛昔康(meloxicam)，吡羅昔康(piroxicam)，替諾昔康(tenoxicam)，溴西泮，布洛芬，託滅酸或右布洛芬或它們藥學上可接受的鹽或前藥；-鹼性物質是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
另一個實施方式中-活性藥用物質是氯諾昔康或其藥學上可接受的鹽或前藥；-鹼性物質是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
另一個實施方式中-活性藥用物質是氯諾昔康；-鹼性物質是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
另外，用於口服給藥的藥物組合物包括-NSAID或其藥學上可接受的鹽或前藥；-一種以上的鹼性物質，其為一種含有選自CO32-，HPO42-，PO43-的陰離子和選自Na+和K+的陽離子的鹽；-和親水聚合物形式的黏合劑進一步，用於口服給藥的藥物組合物包括-NSAID或其藥學上可接受的鹽或前藥；-一種以上的胺基酸或其衍生物這方面內容的一個實施方式中，胺基酸是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
後兩個方面的實施方式中，NSAID是安吡昔康，曲惡昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，替諾昔康，布洛芬或右布洛芬或它們的藥學上可接受的鹽或前藥。
後兩個方面的實施方式中，NSAID是氯諾昔康或其藥學上可接受的鹽或前藥。
後兩個方面的實施方式中，NSAID是氯諾昔康。
後兩個方面的實施方式中，該組合物具有體內溶出特徵，當使用37℃下平衡的0.1N鹽酸作為溶出媒介，使用50rpm攪拌速率的USP槳式溶出儀II進行溶出實驗時，其特徵是，在溶出實驗開始後20分鐘的時間點，至少50％(w/w)的活性物質是以溶解的形式存在於溶解媒介中的。
實施例以下的非限制性實施例用於說明本發明。
實施例1得到的微粒體和口服製劑的溶出度用於檢測氯諾昔康從片劑中釋放的溶出方法溶出方法以下的溶出方法用於模擬胃內環境設備 安裝有槳杆的USP溶出儀2(如USP 27711中所述)過濾器Whatman的GF/F玻璃纖維溶出介質 1300ml的加入了2g/l氯化鈉的0.1N HCl(實施例2和3)或1300ml的加入了2g/l氯化鈉的0.07N HCl(實施例4至11)攪拌速率 50rpm(實施例2和3)或150rpm(實施例4至11).
溫度 37℃±0.5℃樣品 每5分鐘採樣，持續至少60分鐘定量 使用裝備有10mm試管且檢測波長378nm的紫外/可見分光光度計確定每個樣品中氯諾昔康的濃度。E1cm1％587.0。
以n＝3.檢測每個樣品實施例2氯諾昔康和磷酸鈉共研磨對於氯諾昔康在酸溶液中溶出的影響本實施例中，共研磨是利用具有水平運動球體的球磨完成的。成分1.氯諾昔康 8mg/片
2.磷酸鈉(Na3PO4)78mg/片3.微晶纖維素96mg/片4.無水磷酸氫鈣 110.4mg/片5.低取代羥丙基纖維素48mg/片6.黏合劑(a或b) 16mg片a)羥丙基纖維素(HPC-L-fine)b)乙烯吡咯烷酮烷酮-醋酸乙烯酯7.硬脂酸鈣 1.6mg/片總核心質量358mg每批尺寸約750g氯諾昔康和磷酸鈉數量的摩爾關係為1∶20。
使用Fritsch研磨機(型號06.002.00；具有水平運動球體的球磨)，氯諾昔康(1)和磷酸鈉(2)共研磨5分鐘。使用5分鐘25rpm的Erweka翻轉混合機，向1和2的共研磨混合物中進一步混入成分(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。
使用Korsch 106壓片機和10.0mm圓形凹型衝模孔，將得到的混合物(「成分1至7的混合物」)壓製成片。
對「成分1至7的混合物」和得到的片劑進行實施例1方法的溶出實驗。
表2「成分1至7的混合物」和相應片劑的溶出結果

*研究過程的後期階段，該溶出方法由於給出過高的值而證明是有誤的。在最後的體積中列出了校正值。
由表2可以得知，通過使用氯諾昔康和磷酸鈉的共研磨，得到氯諾昔康在酸性溶液中的快速溶出，其中，在體內溶出實驗開始後20分鐘的時間點，大於50％的氯諾昔康從「成分1至7的混合物」中溶出。而且，可以推斷，將「成分1至7的混合物」壓製成片的過程導致氯諾昔康在溶出實驗開始後20分鐘的更高的溶出。我們認為其原因是，壓片過程可能加強了氯諾昔康和磷酸鈉之間的接觸。
實施例3氯諾昔康和碳酸鈉共研磨對於氯諾昔康在酸溶液中溶出的影響本實施例中，共研磨是利用具有水平運動球體的球磨完成的。
成分1.氯諾昔康8mg/片2.十水碳酸鈉(Na2CO3，10H2O))136.2mg/片3.微晶纖維素 96mg/片4.無水磷酸氫鈣110.4mg/片5.低取代羥丙基纖維素 48mg/片6.黏合劑(a或b)16mg片a.羥丙基纖維素(HPC-L-fine)b.乙烯吡咯烷酮烷酮-醋酸乙烯酯7.硬脂酸鈣1.6mg/片總核心質量 416.2mg每批尺寸約750g氯諾昔康和碳酸鈉數量的摩爾關係為1∶20。
如實施例2所述製造「成分1至7的混合物」和相應片劑，並按照實施例1進行溶出實驗。
獲得以下的溶出結果表3
「成分1至7的混合物」和相應片劑的溶出結果

*研究過程的後期階段，該溶出方法由於給出過高的值而證明是有誤的。在最後的體積中列出了校正值。
該結果與實施例2得到的結果一致，因此表示氯諾昔康和碳酸鈉共研磨也可以得到在酸性溶液中的快速溶出。
實施例4氯諾昔康和精氨酸共研磨對於氯諾昔康在酸溶液中溶出的影響本實施例中，共研磨是利用具有水平運動球體的球磨完成的。
成分

氯諾昔康和精氨酸數量的摩爾關係為1∶20。
如實施例2所述製片，並按照實施例1進行溶出實驗。
表4.所得到的片劑的溶出度

由表4可知，與實施例9(以前的無溼法制粒步驟的工藝)相比，當使用具有水平運動球體的球磨對氯諾昔康和精氨酸進行共研磨時，能夠顯著提高20分鐘時溶出的數量。
實施例5機械融合的研磨方法對氯諾昔康在酸性溶液中的溶出度的影響成分

氯諾昔康和鹼性物質數量的摩爾關係為1∶20。
如實施例2所述製片，並按照實施例1進行溶出實驗。
機械融合前，利用Hosokawa Alpine的AlpineAS螺旋氣流噴射型粉碎機(spiral jet mill)對鹼性物質(2)進行研磨。確定得到的平均粒徑，並在上表中列出。
使用Hosokawa Alpine的AMS-LAB機械融合裝置對鹼性物質(2)和氯諾昔康(1)進行共研磨。
·時間3-30分鐘·轉速1300-1500·溫度20-45℃混入(3)至(6)列出的剩餘成分，並壓製成直徑10mm的片。按照實施例1進行溶出實驗。
表5.得到的片劑的溶出結果

由表5可知，與實施例9(之前的無溼法制粒步驟的工藝)相比，當通過機械融合對氯諾昔康和精氨酸進行共研磨時，能夠顯著提高20分鐘時溶出的數量。當使用精氨酸、磷酸鈉貨碳酸鈉時，可以看到對溶出度的正性影響。而且，該結果說明，當使用機械融合時，鹼性物質的小平均粒徑對溶出度有正性影響。該結果也證明，共研磨得到的含有磷酸鈉的混合物中，具有小平均粒徑鹼性物質的產品與具有相對大的平均粒徑相比，溶出更快。
實施例6輥壓的共研磨方法對氯諾昔康在酸性溶液中的溶出度的影響成分

氯諾昔康和精氨酸數量的摩爾關係為1∶20。
輥壓前，使用Fritz研磨機(型號14.702)對批13050534和13060531中所用的鹼性物質(2)進行研磨。得到的平均粒徑如上表所列。
使用Gerteis Maschinen+Processengineering AG的Minipactor對鹼性物質(2)和氯諾昔康(1)進行輥壓。參數如下壓力8-12kN/cmRpm2濾網尺寸1.0-1.5mm凹徑(Gab size)2,5mm混入(3)至(6)列出的剩餘成分，並壓製成直徑10mm的片。按照實施例1進行溶出實驗。
表6.得到的片劑的溶出結果

由表6可知，與實施例9(以前的無溼法制粒步驟的工藝)相比，當使用賴氨酸作為鹼性物質，通過輥壓方式進行的共研磨時，能夠顯著提高20分鐘時溶出的數量。當使用磷酸鈉座位鹼性物質時，可以看到對溶出度的正性影響。當使用輥壓作為共研磨的方法時，平均粒徑的差異對溶出度沒有主要影響。
實施例7鹼性物質在簡單地混入並隨後壓製成片前微粉化的片劑中，氯諾昔康的溶出效果成分

批02060531的氯諾昔康和鹼性物質數量的摩爾關係為約1∶20，批02060532為約1∶40。
使用Hosokawa Alpine的螺旋氣流噴射型粉碎機(spiral jet mill)對鹼性物質(2)進行微粉化。
使用攪拌機(底部具有螺旋槳式刀片)將鹼性物質(2)和氯諾昔康(1)混合。
之後，使用翻轉混合機混入(3)至(6)列出的剩餘成分，並壓製成直徑10mm的片。按照實施例1進行溶出實驗。
表7.得到的片劑的溶出結果

由表7可知，與實施例9(以前的無溼法制粒步驟的工藝)相比，微粉化的賴氨酸和氯諾昔康的混合導致20分鐘時溶出數量的顯著提高。摩爾關係中賴氨酸的增加，即氯諾昔康和賴氨酸的摩爾比由1∶20變為1∶40，對於溶出度沒有主要影響。
實施例8鹼性物質在各成分的混合物壓製成片前研磨的片劑中，氯諾昔康的溶出效果該溶出是在酸性溶液中進行的。
成分

*)Na3PO4，12H2O被乾燥至水含量小於約2％(w/w).
氯諾昔康和精氨酸數量的摩爾關係為1∶20。
使用Fritsch研磨機(型號06.002.00；具有水平運動球體的球磨)對乾燥的磷酸鈉(2)進行研磨，並手動與氯諾昔康(1)混合。之後，將剩餘的賦形劑(3)至(6)在翻轉混合機中混合。將成分(1)至(6)的混合物壓製成直徑10mm的片。按照實施例1進行溶出實驗。
表8.得到的片劑的溶出結果

*)Na3PO4，12H2O被乾燥至水含量小於約2％(w/w).
由表8可知，與實施例9相比，在將各成分的混合物壓製成片前，對鹼性物質、磷酸鈉進行預先研磨，能夠顯著提高20分鐘時溶出的數量。
實施例9按照EP 1109534在製造過程中放棄溼法制粒而以其他方式加工的影響成分

氯諾昔康和鹼性物質數量的摩爾關係為1∶20。
使用Diosna高剪切混合機將成份(2)至(5)混合。之後，使用行星式混合機混入氯諾昔康(1)lege artis。最後，使用高剪切混合機混合硬脂酸鈣。壓製成10mm圓形標準凹型片。按照實施例1進行溶出實驗。
表9.得到的片劑的溶出結果

由表9可知，無溼法制粒步驟而得到的片劑的溶出結果為50％以下。得到的溶出度顯然是不令人滿意的。
實施例10氯諾昔康和鹼性物質共研磨對氯諾昔康化學穩定性的影響共研磨是利用具有水平運動球體的球磨完成的。
為了將根據本發明得到的組合物的化學穩定性與溼法制粒得到的組合物相比較，提供了以下產品本發明的片劑，批號17110431和17110432包括鹼性物質和氯諾昔康的共研磨的本發明製造的片劑，是根據實施例2和3並具有以下變化製造的成分

*)Na2CO3，10H2O被乾燥至水含量小於約2％(w/w).
**)Na3PO4，12H2O被乾燥至水含量小於約2％(w/w)氯諾昔康和鹼性物質數量的摩爾關係為1∶20。
使用Fritsch研磨機(型號06.002.00；具有水平運動球體的球磨)對氯諾昔康(1)和鹼性物質(2)進行10分鐘的共研磨。將剩餘的上述所列的賦形劑(3)至(6)混合，並使用標準凹型衝模壓製成直徑10mm的片。
溼法制粒的片劑，批號10225671該片劑是按照EP 1109534製造的基於溼法制粒的該片劑是使用圓形標準凹型衝模壓制的。而且，還按照EP 1109534對基於溼法制粒的片劑進行了包衣。
穩定性項目穩定性項目的進行包括以下批批號10225671，Xefo Rapid，溼法制粒批號17110431，共研磨批號17110432，共研磨共研磨批與溼法制粒批進行比較。氯諾昔康降解產物HN-10004被選作指示參數。
三批均被包裝並儲存在鋁鋁袋中。
儲存條件25℃/60％RH6個月30℃/65％RH6個月40℃/75％RH6個月結論在所有檢測點，批號17110431和17110432(共研磨)中HN-10004的數量低於批號.10225671(溼法制粒)。
在實驗的起始點，測定片劑的水含量並發現為相同水平。在所有的檢測點，兩個共研磨批的穩定性顯著優於溼法制粒批，儘管溼法制粒批確實具有低的水含量。
由穩定性實驗的結果可以推斷，使用共研磨可以使組合物向鑑定的降解產物的轉化便得更慢。
結果通過乾燥失重(LOD)(30min，70℃)確定片劑起始點的水含量。結果如下表10所示表10.得到的片劑的水含量




分析方法(HPLC)固定相ODS，5μm，100×2.1mm.
柱溫35℃流動相溶劑A50.0g醋酸銨溶於5000.0mL Milli-Q-water，並加入8.0mL四丁基氫氧化銨(在1.5M水中)和22.0mL甲醇。
溶劑B向1000.00mL乙腈中加入1.00mL辛基胺。
成分

自動取樣器溫度20℃注射體積20μL檢測280nm運行時間50minutes對於主要峰計算，HN-10004的相對保留時間為約0.77，相對響應因子為0.8.。
實施例11共研磨對氯諾昔康溶出的效果本實施例中，共研磨是利用具有垂直運動的球體的球磨完成的。
成分

*)Na3PO4，12H2O被乾燥至水含量小於約2％(w/w)批07020533和07020534中氯諾昔康和鹼性物質數量的摩爾關係為約1∶20，批19040531和03050532中為約1∶40。
使用Struers球磨機對氯諾昔康(1)和賴氨酸(2)進行250-400rpm，4-10小時的共研磨，接著通過700μm孔的篩分。之後，將剩餘的賦形劑(3)至(6)混合，並使用10mm圓形標準凹型衝模壓製成直徑的片。按照實施例1進行溶出實驗。
表11.得到片劑的溶出結果

由表11可知，與實施例9(以前的無溼法制粒步驟的工藝)相比，使用具有垂直運動的球體的球磨，使20分鐘時溶出的氯諾昔康的數量大大增多。氯諾昔康和賴氨酸數量的摩爾關係由1∶20到1∶40的增加對於溶出度沒有主要影響。
實施例12
將氯諾昔康、鹼性物質和所選的其他賦形劑混合，隨後混入其他賦形劑，共研磨，並利用輥壓方式壓製成片而製造的組合物成分

將成分(1)和(2)預混合，過濾，並混合。(2)的平均粒徑範圍為D(v；0.5)5μm到160μm。之後，混合成分(5)，接著(3)和(4)混合。使用如輥壓，球磨(水平和垂直運動的球體)或在攪拌機中混合，對該混合物進行共研磨。然後，通過混合使剩餘成分(6)至(8)與成分(1)至(5)的混合物合併。該合併的成分(1)至(8)的混合五壓製成片。
調整各自的數量，以便每個組合物包括4-12mg氯諾昔康，氯諾昔康與鹼性物質的摩爾比在1∶10到1∶40的範圍內，並使各成分總數不超過100％。直徑10mm的片是使用圓形標準凹型衝模壓制的。為了得到EP 1109534中所述的彩色或白色或保持溼度的片劑，後來可以對該片劑進行包衣。
權利要求
1.製造藥物組合物的方法，其特徵為包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質，其具有室溫下0.1N鹽酸中小於0.1％(w/v)的溶解度，或具有小於5.5的pKa；並且b)提供一種以上的鹼性物質；並且c)不加入液體而通過共研磨將所述活性藥用物質和所述鹼性物質混合，並任意地d)混合一種以上的藥學上可接受的賦形劑，並任意地e)將c)或d)所述的混合物壓製成片劑。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述活性藥用物質與所述鹼性物質的摩爾比在1∶100～1∶1之間。
3.根據上述權利要求的任一項所述的方法，其中，所述鹼性物質是水溶性的，特徵為1份鹼性物質能夠溶於最多100份水中。
4.根據上述權利要求的任一項所述的方法，其中，所述鹼性物質為有機酸鹽，無機酸鹽，有機胺或胺基酸或其衍生物。
5.根據權利要求4所述的方法，其中，所述鹼性物質為胺基酸或其衍生物。
6.根據權利要求4所述的方法，其中，所述胺基酸或其衍生物是賴氨酸，精氨酸或組氨酸。
7.根據權利要求4所述的方法，其中，所述有機酸和無機酸的pKa在4-14的範圍內。
8.根據權利要求4所述的方法，其中，鹼性物質為選自碳酸或磷酸的無機酸的鹽。
9.根據權利要求1所述的方法，其中，所述活性藥用物質為NSAID或其藥學上可接受的鹽或其前藥。
10.根據權利要求9所述的NSAID，其中，所述NSAID為噻嗪甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其前藥。
11.根據權利要求9所述的NSAID，其中，所述NSAID是安吡昔康，曲惡昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，託滅酸或替諾昔康或其藥學上可接受的鹽或其前藥。
12.根據權利要求9的所述的NSAID，其中，所述NSAID是布洛芬或右布洛芬或其藥學上可接受的鹽或其前藥。
13.根據權利要求1的所述的方法，其中，所述活性藥用物質是溴西泮。
14.通過權利要求1至13的任一項所述的方法得到的藥物組合物。
15.根據權利要求14所述的藥物組合物，其包括NSAID和胺基酸或其衍生物。
16.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中所述活性藥用物質是安吡昔康，曲惡昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，替諾昔康，溴西泮，布洛芬，託滅酸或右布洛芬或者其藥學上可接受的鹽或前藥；所述鹼性物質是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
17.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中所述活性藥用物質是氯諾昔康或其藥學上可接受的鹽或前藥；所述鹼性物質是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
18.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中所述活性藥用物質是氯諾昔康；所述鹼性物質是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
19.用於口服給藥的藥物組合物，其包括NSAID或其藥學上可接受的鹽或前藥；一種以上的鹼性物質，其選自含有選自CO32-，HPO42-，PO43-的陰離子和選自Na+和K+的陽離子的鹽；親水聚合物形式的黏合劑
20.用於口服給藥的藥物組合物，其包括NSAID或其藥學上可接受的鹽或前藥；一種以上的胺基酸或其衍生物
21.根據權利要求20所述的藥物組合物，其中，胺基酸或其衍生物是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
22.根據權利要求19或20所述的藥物組合物，其中，所述NSAID是安吡昔康，曲惡昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，替諾昔康，布洛芬或右布洛芬或者其藥學上可接受的鹽或前藥。
23.根據權利要求19或20所述的藥物組合物，其中，所述NSAID是氯諾昔康或其藥學上可接受的鹽或前藥。
24.根據權利要求19或20所述的藥物組合物，其中，所述NSAID是氯諾昔康。
25.根據權利要求20所述的藥物組合物，其中，所述NSAID是氯諾昔康且胺基酸或其衍生物是賴氨酸。
26.根據權利要求20所述的藥物組合物，其中，所述NSAID是氯諾昔康且胺基酸或其衍生物是精氨酸。
27.根據權利要求19或20所述的藥物組合物，其中，該組合物具有體內溶出特徵，當使用37℃下平衡的0.1N鹽酸作為溶出媒介，使用50rpm攪拌速率的USP槳式溶出儀II進行溶出實驗時，其特徵是，在溶出實驗開始後20分鐘的時間點，至少50％(w/w)的活性物質是以溶解的形式存在於溶解媒介中的。
全文摘要
本發明發現，可以通過一能夠可以保證在胃液中的快速溶出種方式製造和配製含有水不溶性藥的藥物組合物。有利的是，該製造工藝提供了顯著提高的穩定性，因此得到的組合物具有比常規配製和加工的藥物更長的保存期。
文檔編號A61K31/542GK1976678SQ200580021580
公開日2007年6月6日 申請日期2005年6月28日 優先權日2004年6月29日
發明者波爾·貝特爾森 申請人:奈康明丹麥有限責任公司