製備4－五氟化硫基苯甲醯基胍的方法

2023-06-24 15:58:11 1

專利名稱：製備4－五氟化硫基苯甲醯基胍的方法
技術領域：
本發明涉及製備式I的4-五氟硫基苯甲醯基胍的方法。式I化合物是NHE1抑制劑，能用於例如治療心血管病症。
德國申請10222192描述了作為NHE1抑制劑的五氟硫基苯甲醯基胍。但是，其中所述的用於製備這些化合物的方法收率低、需要造成巨大技術複雜性或不適合於大規模製備的試劑和反應條件。
現已發現，一種新的高效合成法能夠避免所述缺點，該方法以可購買得到的4-硝基苯基五氟化硫為原料。
因此，本發明涉及製備式I化合物和其鹽的方法 其中各含義為R1是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R10和R11彼此獨立地是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或者-CH2-CF3；m是0，1或2；n，o，p，q，r和s彼此獨立地是0或1；R2是氫，-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替；h是0，1或2；z是0或1；k是0，1，2，3或4；l是0或1；或者R2是-(CH2)t-苯基或者-O-苯基，其是未取代的或者被1、2或3個選自下組的原子團取代-Ou-(CH2)v-CF3，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；t是0，1，2，3或4；u是0或1；v是0，1，2或3；或者R2是-(CH2)w-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個選自下組的原子團取代-Ox-(CH2)y-CF3，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基和具有1、2、3或4個碳原子的烷基，-SO2CH3；w是0，1，2，3或4；x是0或1；y是0，1，2或3；R3和R4，彼此獨立地是氫或F；如流程

圖1所描繪的，該方法包括
流程圖1a)將式II的4-硝基苯基五氟化硫衍生物還原為式III的胺，b)用滷化劑在氨基的鄰位滷化式III化合物，得到式IV化合物，c)利用適宜的親核試劑或有機元素化合物(organoelement compound)、例如烷基硼化合物用取代基R2置換式IV化合物中的滷素取代基，如果合適，利用催化作用，d)用滷素取代基置換式V化合物中的氨基官能團，e)用腈官能團置換式VI化合物中的滷素取代基，f)將式VII化合物中的腈官能團水解為羧酸，g)將式VIII的羧酸轉化為式I的醯基胍，其中在式II、III、IV、V、VI、VII和VIII化合物中，R1至R4如式I中所定義，且X和Y彼此獨立地是F、Cl、Br或I。
在一個實施方案中，優選這樣的式I化合物，其中R1是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，NR10R11，-O-CH2-CF3或者-SOm-(CH2)r-CF3，其中R10和R11彼此獨立地是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或者-CH2-CF3，並且其中m是0，1或2，r是0或1，特別優選其中R1是氫或甲基的化合物。在另一個實施方案中，優選這樣的式I化合物，其中R2是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或者-SOh-(CH2)k-CF3(其中h是0，1或2，k是0或1)，苯基或者-O-苯基，它們是未取代的或者如所述的那樣被取代，特別優選其中R2是氫或甲基的化合物。
在另一個實施方案中，優選這樣的式I化合物，其中R3和R4是氫。
製備式I化合物的工藝開始於步驟a(流程圖1)，通過原則上可用於將芳族硝基化合物還原為芳族胺的已知方法將式II化合物轉化為式III化合物。這類方法例如在R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformationsA Guide to Functional Group Preparations，VCHPublishers，New York，Weinheim，1999，821-828和其中所引用的參考文獻中有描述。
隨後(步驟b)，將式III化合物溶於有機溶劑A並與滷化劑例如溴化劑反應。在這種情況下反應溫度一般為-30℃至+150℃，優選0℃至40℃。反應時間一般為10min至20h，這取決於混合物的組成和所選擇的溫度範圍。所得反應混合物可以如下進行後處理隨後通過一層矽膠過濾，用有機溶劑A洗滌，在真空中除去溶劑後用常規純化方法如重結晶、蒸餾或色譜法對產物進行純化。
例如，將0.1至10mol式II化合物溶於1000ml有機溶劑A。例如，對於1mol待滷化的式II化合物而言，使用0.8至1.2當量滷化劑。
術語「滷化劑」例如意指滷族元素、滷素-胺複合物、環狀和非環狀的N-滷化醯胺與醯亞胺和脲，例如R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformationsA Guide to Functional Group Preparations，VCHPublishers，New York，Weinheim，1999，619-628和其中所引用的參考文獻或者M.B.Smith和J.March，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，704-707和其中所引用的參考文獻中所述的那些，如例如N-溴琥珀醯亞胺、N-氯琥珀醯亞胺、HBr的H2SO4溶液或1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，後者能夠每分子轉移2個溴原子。術語「溴化劑」例如意指溴元素、溴-胺複合物、環狀和非環狀的N-溴化醯胺與醯亞胺和脲，例如R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，622-624和其中所引用的參考文獻或者M.B.Smith和J.March，March’s AdvancedOrganic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，NewYork，2001，704-707和其中所引用的參考文獻中所述的那些，例如N-溴琥珀醯亞胺、HBr的H2SO4溶液或1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，後者能夠每分子轉移2個溴原子。
術語「有機溶劑A」優選意指非質子性溶劑，如例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或乙腈。
反應中生成的任何HX可以被有機或無機鹼捕捉。
在步驟c中，隨後將式IV化合物溶於有機溶劑B並與親核試劑R2-或包含取代基R2的元素化合物反應，得到式V化合物。在這種情況下有可能加入鹼A和加入催化性金屬鹽A。
在這種情況下反應溫度一般為-20℃至+150℃，優選30℃至100℃。反應時間一般為0.5h至20h，這取決於混合物的組成和所選擇的溫度範圍。所得反應混合物可以如下進行後處理隨後通過一層矽膠過濾，用有機溶劑B洗滌，在真空中除去溶劑後用常規純化方法如重結晶、色譜法(例如矽膠色譜法)、蒸餾或水蒸汽蒸餾對產物進行純化。
例如，將0.1至10mol式IV化合物溶於1000ml有機溶劑B。例如，對於1mol起始的式IV化合物而言，使用0.8至3當量親核試劑R2-或包含取代基R2的元素化合物。
術語「親核試劑R2-」意指用強鹼導致化合物R2-H去質子化所產生的化合物，所述強鹼例如烷基-或芳基-鋰化合物、有機鎂化合物、醇化物或二異丙基氨基鋰。
「包含取代基R2的有機元素化合物」例如意指有機鋰化合物R2-Li、有機鎂化合物R2-Mg-Hal(Hal＝Cl，Br，I)、有機硼化合物如R2-B(OH)2、R2-硼酸酯例如 R2-硼酸酐例如 或有機鋅化合物R2-Zn-Z，其中Z＝Cl、Br、I。
術語「鹼A」意指在交叉偶聯反應中用作輔助性鹼的那些鹼和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263-303和其中各自引用的參考文獻中所提及的那些鹼，例如Na2CO3、Cs2CO3、KOH、NaOH、K3PO4、N(乙基)3。
術語「有機溶劑B」意指質子或非質子性溶劑，例如乙醚、二甲氧基乙烷、THF、醇、水或其混合物。在一個實施方案中，與水的混合物是優選的。
術語「催化性金屬鹽A」尤其意指Pd和Ni催化劑，如Suzuki和Negishi反應中所用的那些和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263或G.C.Fu等，J.Am.Chem.Soc.2001，123，10099或G.C.Fu等，J.Am.Chem.Soc.2002，124，13662和其中各自引用的參考文獻中所述的那些，包括所加入的配體，如Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3。
在步驟d中，隨後通過重氮化-滷化方法將式V化合物轉化為式VI化合物，使用重氮化-滷化劑，例如使用重氮化-溴化劑，如關於其它芳族胺所述的用滷素官能團置換胺官能團的那些，例如參見M.B.Smith和J.March，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，935-936或R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，678-679和其中所引用的參考文獻，例如通過Sandmeyer或Gattermann反應來進行該轉化。M.Doyle等，J.Org.Chem.1977，42，2426或S.Oae等，Bull.Chem.Soc.Jpn.1980，53，1065的方法是優選的。
在步驟e中，使式VI化合物在溶劑C中與氰化劑反應，例如加入催化性金屬鹽B來進行反應。反應溫度一般為20℃至200℃，優選80℃至150℃。反應時間一般為1h至20h，這取決於混合物的組成和所選擇的溫度範圍。所得反應混合物可以通過一層矽膠或硅藻土抽濾，濾液可以用水萃取進行處理。在真空中蒸發溶劑後，用常規純化方法如重結晶、矽膠色譜法、蒸餾或水蒸汽蒸餾對式VII化合物進行純化。
例如，將0.1至10mol式VI化合物溶於1000ml有機溶劑C。例如，對於1mol待反應的式VI化合物而言，使用1至10當量氰化劑。
術語「氰化劑」例如意指鹼金屬氰化物或Zn(CN)2，單獨使用或與金屬鋅、優選鋅粉形式的金屬鋅混合使用。
術語「有機溶劑C」優選意指非質子極性溶劑，如例如DMF、二甲基乙醯胺、NMP、DMSO。
術語「催化性金屬鹽B」尤其意指Pd和Ni催化劑，如Suzuki反應中所用的那些和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263和其中所引用的文獻中所述的那些，例如PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3。
所得的式VII化合物隨後在步驟f中被水解為式VIII的羧酸，例如在鹼存在下水解。這可通過技術人員已知的用於水解芳族腈的方法來進行，例如R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，1986-1987或M.B.Smith和J.March，March’s Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，1179-1180和其中所引用的參考文獻中所述的那些。
然後，在步驟g中，將式VIII的羧酸隨後轉化為式IX的醯基胍。為此，將羧酸轉化為活化的酸衍生物，如碳醯滷，優選碳醯氯；酯，優選甲基酯、苯基酯、苯硫基酯、甲硫基酯、2-吡啶硫基酯；或者氮雜環，優選1-咪唑基。酯和氮雜環有利地是以技術人員已知的方式從基礎碳醯氯得到的，而所述的基礎碳醯氯本身可以以已知方式從基礎羧酸來製備，例如使用亞硫醯氯製備。
除了碳醯氯以外，也有可能以已知方式直接從基礎苯甲酸類化合物來製備其它活化的酸衍生物，如通過在甲醇中用氣態HCl處理來製備甲基酯，通過用羰基二咪唑處理來製備N-醯基咪唑(imidazolides)，通過於三乙胺存在下在惰性溶劑中用Cl-COOC2H5或甲苯磺醯氯處理來製備混合酸酐，以及用二環己基碳二亞胺(DCC)或用O-[(氰基(乙氧基羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(「TOTU」)活化苯甲酸類化合物。許多用於製備活化的羧酸衍生物的適宜方法請參見源文獻M.B.Smith和J.March，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，506-516或R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformationsa Guide to Functional GroupPreparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，1941-1949。
活化的羧酸衍生物與胍的反應優選以本身已知的方式、在質子或非質子惰性極性有機溶劑中、使用游離胍鹼或氯化胍、在鹼存在下進行。在這一方面，已證實適合用於苯甲酸甲酯類化合物與胍的反應的條件有甲醇、異丙醇或THF，反應溫度為20℃至這些溶劑的沸點。活化的羧酸衍生物與無鹽胍的大多數反應有利地在非質子惰性溶劑如THF、二甲氧基乙烷、二烷中進行。但是，在使用鹼如NaOH時在與胍的反應中也可用水作為溶劑。
如果採用碳醯氯作為羧酸衍生物，則加入酸清除劑、例如過量胍形式的酸清除劑是有利的，以便結合氫滷酸。
就製備其中R2是氫的式I化合物而言，合成可以無需進行步驟b和c。
為了製備其中R2＝-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3、其中h是1或2的式I化合物，如上所述合成其中R2是-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3、其中h是0的化合物，隨後通過已知的氧化反應將其轉化為所需的式I化合物。
反應混合物可以在各方法步驟a)、b)、c)、d)、e)、f)和g)之後或者在兩個或兩個以上方法步驟之後進行後處理。但是，通過本發明的方法進行的式I化合物的合成也可在兩個或兩個以上連續的方法步驟中進行，而無需分離在各方法步驟中得到的式III、IV、V、VI、VII或VIII化合物，在這種情況下各方法步驟之後的後處理不是必要的。產物的後處理和(如果需要)純化通過常規方法如萃取、pH分離、色譜法或結晶和常規的乾燥來進行。
起始的式II化合物可以購買得到或者可以通過文獻中所述的方法或技術人員已知的方法或者與之類似的方法來製備，例如Bowden，R.D.，Comina，P.J.，Greenhall，M.P.，Kariuki，B.M.，Loveday，A.，Philip，D.Tetrahedron 2000，56，5660中所述的方法。起始化合物中的官能團也可以以被保護的形式或以前體形式存在，然後可以將其轉化為通過本發明的方法製備的式I化合物中的所需基團。適宜的保護基技術是技術人員已知的。例如，其中R1是NH2的式II化合物中的NH2基團可以以被乙醯基、三氟乙醯基或三苯甲基保護的形式存在，再被去保護。
本發明的另一方面涉及式V、VI、VII和VIII的新化合物。
因此，本發明涉及式X的4-五氟硫基取代的化合物 其中各含義為R1是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R10和R11彼此獨立地是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或者-CH2-CF3；m是0，1或2n，o，p，q，r和s彼此獨立地是0或1；R6是-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替；h是0，1或2；z是0或1；k是0，1，2，3或4；
l是0或1；或者R6是-(CH2)t-苯基或者-O-苯基，其是未取代的或者被1、2或3個選自下組的原子團取代-Ou-(CH2)v-CF3，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；t是0，1，2，3或4；u是0或1；v是0，1，2或3；或者R6是-(CH2)w-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個選自下組的原子團取代-Ox-(CH2)y-CF3，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基和具有1、2、3或4個碳原子的烷基，-SO2CH3；w是0，1，2，3或4；x是0或1；y是0，1，2或3；R3和R4，彼此獨立地是氫或F；和其鹽。
在一個實施方案中，優選這樣的式X化合物，其中R1是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，NR10R11，-O-CH2-CF3或者-SOm-(CH2)r-CF3，其中R10和R11彼此獨立地是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或者-CH2-CF3，並且其中m是0，1或2，r是0或1，特別優選其中R1是氫或甲基的化合物。在另一個實施方案中，優選這樣的式X化合物，其中R6是氫，F，Cl，Br，I，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或者-SOh-(CH2)k-CF3(其中h是0，1或2，k是0或1)，苯基或者-O-苯基，其是未取代的或者如所述的那樣被取代，特別優選其中R6是氫或甲基、例如氫的化合物。在另一個實施方案中，優選這樣的式X化合物，其中R6是F，Cl，Br或I，特別是Br。在另一個實施方案中，優選這樣的式X化合物，其中R3和R4是氫。
本發明還涉及式XI的4-五氟硫基取代的化合物 其中各含義為R1是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R10和R11彼此獨立地是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或者-CH2-CF3；m是0，1或2n，o，p，q，r和s彼此獨立地是0或1；R2是氫，F，Cl，Br，I，-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3或者具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；h是0，1或2；z是0或1；k是0，1，2，3或4；l是0或1；R3和R4，彼此獨立地是氫或F；R7是CN；和其鹽。
在一個實施方案中，優選這樣的式XI化合物，其中R1是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，NR10R11，-O-CH2-CF3或者-SOm-(CH2)r-CF3，其中R10和R11彼此獨立地是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或者-CH2-CF3，並且其中m是0，1或2，r是0或1，特別優選其中R1是氫或甲基的化合物。在另一個實施方案中，優選這樣的式XI化合物，其中R2是氫，F，Cl，Br，I，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或者-SOh-(CH2)k-CF3，其中h是0，1或2，k是0或1，特別優選其中R2是氫或甲基、例如氫的化合物。在另一個實施方案中，優選這樣的式XI化合物，其中R2是F，Cl，Br或I，特別是Br。
在另一個實施方案中，優選這樣的式XI化合物，其中R3和R4是氫。
如果取代基R1、R2、R3、R4和R6含有一個或一個以上的不對稱中心，它們可以彼此獨立地具有S或R構型。化合物可以以旋光異構體、非對映體、外消旋物或其所有比例的混合物形式存在。
本發明包括式I化合物的所有互變異構形式。
烷基可以是直鏈或支鏈的。這也適用於它們攜帶取代基或者作為其它原子團的取代基出現時，例如在氟代烷基原子團或烷氧基原子團中。烷基的實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、異丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基和己基。優選的烷基是甲基、乙基、正丙基和異丙基。烷基中的一個或一個以上、例如1、2、3、4或5個氫原子可以被氟原子代替。這類氟代烷基的實例有三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基。取代的烷基可以在任意位置上被取代。
環烷基的實例有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。環烷基中的一個或一個以上、例如1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替。取代的環烷基可以在任意位置上被取代。
苯基可以是未取代的或者被相同或不同的原子團取代一次或一次以上，例如一次、兩次或三次。如果苯基是被取代的，它優選地具有一個或兩個相同或不同的取代基。這同樣適用於苯基烷基或苯氧基等基團中的被取代的苯基。單取代的苯基中的取代基可以位於2-位、3-位或4-位。二取代的苯基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位被取代。三取代的苯基中的取代基可以位於2，3，4-位、2，3，5-位、2，4，5-位、2，4，6-位、2，3，6-位或3，4，5-位。雜芳基是這樣的芳族環化合物，其中一個或一個以上環原子是氧原子、硫原子或氮原子，例如1，2或3個氮原子、1或2個氧原子、1或2個硫原子或者不同雜原子的組合。雜芳基可以通過所有位置連接，例如1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。雜芳基可以是未取代的或者被相同或不同的原子團取代一次或一次以上，例如一次、兩次或三次。這同樣適用於雜芳基烷基等原子團中的雜芳基。雜芳基的實例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基。
雜芳基特別是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基、1-或5-四唑基、2-，4-或5-唑基、3-，4-或5-異唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-二唑-2-或-5-基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，2-，4-或5-苯並咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-吲唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-喹喔啉基、1-，4-，5-，6-，7-或8-酞嗪基。還包括這些化合物的相應N-氧化物，即，例如1-氧基-2-，3-或4-吡啶基。
特別優選的雜芳族原子團是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-吡嗪基、2-，4-，5-或6-嘧啶基和3-或4-噠嗪基。
式I化合物可以以鹽的形式被分離出來。利用常規方法通過與酸或鹼反應得到鹽。在這一方面，適宜的酸加成鹽的實例有滷化物、尤其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、己二酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、穀氨酸鹽、甘油磷酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、撲姆酸鹽和三氟乙酸鹽，在製備活性成分的情況下，優選藥學上可接受的鹽。如果化合物含有酸性基團，它們可以與鹼形成鹽，例如鹼金屬鹽，優選鈉或鉀鹽，或者銨鹽，例如與氨或有機胺或胺基酸的鹽。它們也可以是兩性離子的形式。
縮寫列表DMF N，N-二甲基甲醯胺DMSO二甲基亞碸dba 二亞苄基丙酮OAc 乙酸根M.p.熔點MTB 叔丁基甲基醚NMP N-甲基-2-吡咯烷酮dppf1，1』-雙-(二苯膦基)-二茂鐵THF 四氫呋喃實驗部分實施例1a)4-氨基苯基五氟化硫 將氯化錫(II)(1465g，7.73mol)在濃(32％)HCl水溶液中的溶液在攪拌下加熱至80℃，然後在冰冷卻下，歷經1h分8份引入4-硝基苯基五氟化硫(584g，2.344mol)。在此期間，將內部溫度保持在低於100℃。隨後，將混合物在85℃的內部溫度下攪拌1.5h，然後歷經另1小時冷卻至45℃。製備冰(12kg)、NaOH(2kg)與二氯甲烷(1.5L)的混合物，在劇烈攪拌下加入到反應混合物中。分離各相，將水相用二氯甲烷萃取3次，每次1L，合併有機相，用Na2SO4乾燥，在真空中蒸發。得到510g(99％)4-氨基苯基五氟化硫，為淡黃色結晶性粉末，m.p.63-65℃(Bowden，R.D.，Comina，P.J.，Greenhall，M.P.，Kariuki，B.M.，Loveday，A.，Philip，D.Tetrahedron 2000，56，339957-59℃)。
1H-NMR 400MHz，CDCl3δ＝3.99(bs，2H)，6.61(d，J＝9Hz，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)ppm。
b)4-氨基-3-溴苯基五氟化硫 將4-氨基苯基五氟化硫(510g，2.327mol)溶於二氯甲烷(7L)，將溶液冷卻至5℃，在攪拌的同時，在冰冷卻下分若干份引入1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(326g，1.14mol)，以便將內部溫度保持在3-8℃(約1h)。然後，在沒有外部冷卻的條件下將混合物進行攪拌並升溫至室溫達1h。將混合物通過矽膠床(體積約1L)過濾，用二氯甲烷(5.5L)洗滌，在真空中蒸發濾液。得到約700g紅-棕色結晶性物質，在60℃下將其溶於正庚烷(600ml)，然後在4℃下於冰箱中結晶。抽濾，得到590g(85％)4-氨基-3-溴苯基五氟化硫，為微棕色晶體，m.p.59-59.5℃。
1H-NMR 400MHz，CDCl3δ＝4.45(bs，2H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，7.49(dd，J1＝9Hz，J2＝2.5Hz，1H)7.81(d，J＝2.5Hz，1H)ppm。
C6H5BrF5NS(298.07)計算值C 24.18，H 1.69，N 4.70；實測值C 24.39，H 1.45，N 4.77。
c)4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫
將Cs2CO3(794g，2.7mol)、二甲氧基乙烷(2L)、水(300ml)與三甲基硼氧雜環己烯(boroxine)(50％THF溶液，225g，0.9mol)的混合物加熱至70℃，加入PdCl2(dppf)×CH2Cl2(37g，45mmol)，歷經2h滴加4-氨基-3-溴苯基五氟化硫(270g，0.9mol)在二甲氧基乙烷(400ml)中的溶液，同時將反應混合物加熱至回流。隨後在回流下再加熱3h，然後冷卻至室溫，用MTB醚(500ml)稀釋，通過矽膠柱(14×7cm，70-200μm)過濾，用MTB醚(2500ml)洗滌。在真空中蒸發濾液。得到490g黑色半結晶性物質，將其進行水蒸汽蒸餾。收集到總計5.5L冷凝物，從中分離出產物的晶體。將冷凝物用MTB醚萃取3次，合併有機相，用Na2SO4乾燥，在真空中蒸發。得到4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫(181g，76％)，為無色晶體，m.p.65-66℃。
1H-NMR 400MHz，CDCl3δ＝2.18(s，3H)，3.92(bs，2H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)ppmC7H8F5NS(233.20)計算值C 36.05，H 3.46，N 6.01；實測值C 36.43H 3.30N 6.09。
d)4-溴-3-甲基苯基五氟化硫 將亞硝酸叔丁酯(90％純，37ml，280mmol)與CuBr2(35.8g，160mmol)在乙腈(260ml)中的混合物冷卻至5℃，在攪拌和用冰冷卻的同時，歷經1h在5-8℃下滴加4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫(30.9g，132.5mmol)在MTB醚(140ml)中的溶液。約2min後開始有氮放出。然後在攪拌下使混合物歷經1h升溫至室溫，加入冰(250g)、26％NH3水溶液(50ml)與MTB醚(250ml)的混合物，將混合物攪拌10min。分離各相，將水相用MTB醚萃取3次(每次150ml)，合併有機相，用400ml水振搖一次。用Na2SO4乾燥，蒸發有機相，得到39g 4-溴-3-甲基苯基五氟化硫，為紅-棕色油狀物，根據1H-NMR，其被8mol％4，5-二溴-3-甲基苯基五氟化硫汙染，但是無需進一步純化即可使用。基於90％純度，收率為89％。關於燃燒分析，樣品經過矽膠色譜法純化(35-70μm，庚烷)。
1H-NMR 400MHz，CDCl3δ＝2.47(s，3H)，7.43(dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz，1H)，7.62(m，2H)ppm。4，5-二溴-3-甲基苯基五氟化硫(汙染物)的信號2.56(s，3H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.85(d，J＝2.5Hz，1H)。
C7H6BrF5S(297.09)計算值C 28.30，H 2.04；實測值C 28.42，H 1.78。e)4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫 在攪拌和氮遮蔽下，將4-溴-3-甲基苯基五氟化硫(136.4g，純度80％，0.367mol)、Zn(CN)2(72.8g，0.62mol)與Zn粉(7.2g，0.11mol)在二甲基乙醯胺(900ml)和水(40ml)中的混合物加熱至125℃，加入PdCl2(dppf)×CH2Cl2(32.7g，40mmol)。在125℃下攪拌1小時後，再次加入PdCl2(dppf)×CH2Cl2(16.3g，20mmol)和Zn粉(3.6g，55mmol)，繼續在125℃下攪拌2h。然後將混合物冷卻至室溫，用正庚烷(400ml)稀釋，加入5N NH4Cl水溶液(250ml)和水(450ml)，同時劇烈攪拌15min。將混合物通過硅藻土層抽濾，分離各相，將水相用正庚烷(200ml)萃取2次。合併有機相，用水(450ml)振搖，用MgSO4乾燥，在真空中蒸發。將所得黑色殘餘物溶於200ml正庚烷，過濾，再次在真空中蒸發。得到78g深棕色液體，通過矽膠柱色譜法純化(7×55cm，60-200μm，正庚烷/二氯甲烷4∶1至3∶2)。所得第一個級分為6.5g 4-溴-3-甲基苯基五氟化硫(前體)，為微黃色液體，然後得到71.1g(80％)4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫，為淡黃色油狀物。
1H-NMR 400MHz，CDCl3δ＝2.65(s，3H)，7.71(m，3H)ppm。
f)2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸 將4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫(41.2g，169.4mmol)、NaOH(20.4g，510mmol)與水(60ml)在乙二醇(160ml)中的混合物加熱至130℃，在該溫度下攪拌4h。然後冷卻至室溫，用MTB醚(150ml)和水(250ml)稀釋，抽濾混合物。分離濾液各相，將水相用濃HCl水溶液酸化，抽濾出所沉澱的固體。得到41.1g(93％)2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸，為無色晶體，m.p.138-139℃。
1H-NMR 400MHz，DMSO-d6δ＝2.60(s，3H)，7.81(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2Hz，1H)，7.89(d，J＝2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，13.43(bs，1H)ppm。
C8H7F5O2S(262.20)計算值C 36.65，H 2.69；實測值C 36.85，H 2.59。
g)2-甲基-4-五氟硫基苯甲醯基胍 將2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸(77.5g，295mmol)混懸在甲苯(300ml)中，加入亞硫醯氯(36ml，0.5mol)和5滴DMF，將混合物在回流下加熱2h，同時攪拌。然後抽濾，在真空中蒸發濾液，將殘餘物用甲苯吸收2次(每次100ml)，每次在真空中蒸發。得到78.8g醯氯，為淡棕色液體，無需純化即可進一步使用。
將鹽酸胍(172g，1.8mol)加入到NaOH(84g，2.1mol)在水(600ml)中的溶液中，將混合物冷卻至-3℃。然後，在攪拌和冰冷卻的同時，歷經1h滴加粗品醯氯在二氯甲烷中的溶液(600ml)。將混合物在室溫下再攪拌30min，然後抽濾出所沉澱的固體，用二氯甲烷洗滌，在室溫下真空乾燥。得到74.3g(87％)2-甲基-4-五氟硫基苯甲醯基胍，為米黃色晶體，m.p.183-183.5℃。1H-NMR 400MHz，CD3ODδ＝2.51(s，3H)，4.84(bs，5H)，7.62(m，2H)，7.65(s，1H)ppm。
C9H10F5N3OS(303.26)計算值C 35.65，H 3.32，N 13.86；實測值C 35.69，H 3.18，N 14.04。
權利要求
1.製備式I化合物和其鹽的方法， 其中各含義為R1是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R10和R11彼此獨立地是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或者-CH2-CF3；m是0，1或2；n，o，p，q，r和s彼此獨立地是0或1；R2是氫，-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替；h是0，1或2；z是0或1；k是0，1，2，3或4；l是0或1；或者R2是-(CH2)t-苯基或者-O-苯基，其是未取代的或者被1、2或3個選自下組的原子團取代-Ou-(CH2)v-CF3，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；t是0，1，2，3或4；u是0或1；v是0，1，2或3；或者R2是-(CH2)w-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個選自下組的原子團取代-Ox-(CH2)y-CF3，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基和具有1、2、3或4個碳原子的烷基，-SO2CH3；w是0，1，2，3或4；x是0或1；y是0，1，2或3；R3和R4，彼此獨立地是氫或F；該方法包括 a)將式II的4-硝基苯基五氟化硫衍生物還原為式III的胺，b)用滷化劑在氨基的鄰位滷化式III化合物，得到式IV化合物，c)利用適宜的親核試劑或有機元素化合物、例如烷基硼化合物用取代基R2置換式IV化合物中的滷素取代基，如果合適，利用催化作用，d)用滷素取代基置換式V化合物中的氨基官能團，e)用腈官能團置換式VI化合物中的滷素取代基，f)將式VII化合物中的腈官能團水解為羧酸，g)將式VIII的羧酸轉化為式I的醯基胍，其中在式II、III、IV、V、VI、VII和VIII化合物中，R1至R4如式I中所定義，且X和Y彼此獨立地是F、Cl、Br或I。
2.根據權利要求1所述的方法，其中步驟a)、b)、c)、d)、e)、f)和g)彼此獨立地連續或不連續地進行。
3.根據權利要求1和/或2所述的方法，其中R2是氫，並且省略步驟b)和c)。
4.式X化合物 其中各含義為R1是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R10和R11彼此獨立地是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或者-CH2-CF3；m是0，1或2n，o，p，q，r和s彼此獨立地是0或1；R6是-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替；h是0，1或2；z是0或1；k是0，1，2，3或4；l是0或1；或者R6是-(CH2)t-苯基或者-O-苯基，其是未取代的或者被1、2或3個選自下組的原子團取代-Ou-(CH2)v-CF3，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；t是0，1，2，3或4；u是0或1；v是0，1，2或3；或者R6是-(CH2)w-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個選自下組的原子團取代-Ox-(CH2)y-CF3，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基和具有1、2、3或4個碳原子的烷基，-SO2CH3；w是0，1，2，3或4；x是0或1；y是0，1，2或3；R3和R4，彼此獨立地是氫或F；和其鹽。
5.用作合成中間體的權利要求4所述的式X化合物和/或其藥學上適宜的鹽。
6.式XI化合物 其中各含義為R1是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R10和R11彼此獨立地是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或者-CH2-CF3；m是0，1或2n，o，p，q，r和s彼此獨立地是0或1；R2是氫，F，Cl，Br，I，-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3或者具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；h是0，1或2；z是0或1；k是0，1，2，3或4；l是0或1；R3和R4，彼此獨立地是氫或F；R7是CN；和其鹽。
7.用作合成中間體的權利要求6所述的式XI化合物和/或其藥學上適宜的鹽。
全文摘要
本發明涉及製備式(I)的4－五氟化硫基苯甲醯基胍的方法，其中R1至R4具有權利要求書中所給出的含義。式(I)化合物構成NHE1抑制劑，能用於治療心血管疾病。
文檔編號C07C381/00GK1878754SQ200480033480
公開日2006年12月13日 申請日期2004年11月3日 優先權日2003年11月13日
發明者G·舒貝特, H-W·克勒曼 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司