作為cdk和/或vegf抑制劑的氨基亞碸取代的嘧啶化合物、其製備方法以及作為藥物的用途的製作方法

2023-06-10 01:31:06

專利名稱：作為cdk 和/或vegf 抑制劑的氨基亞碸取代的嘧啶化合物、其製備方法以及作為藥物的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及氨基亞碸(sulfoximine)取代的嘧啶衍生物、其製備方法以及作為治療各種疾病的藥物的用途。
背景技術：
細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)是在調節細胞周期中扮演重要角色的一類酶，並且由此可作為用於研製小的抑制作用分子的特別有利的目標。CDK的選擇性抑制劑可用於治療癌症或者由細胞增殖紊亂所導致的其他疾病。
特異性調節內皮細胞功能的受體酪氨酸激酶及其配體在生理性和病理性血管生成方面起著決定性的作用。血管內皮生長因子(VEGF)/VEGF受體系統在此是特別重要的。在伴隨有新血管生成增加的病理情況下，例如腫瘤疾病，發現血管原性生長因子及其受體表達的增加。VEGF/VEGF受體系統的抑制劑可抑制腫瘤中血管系統的形成，由此使腫瘤與氧和營養供給分開，並因此抑制腫瘤生長。
嘧啶化合物及其類似物已被描述作為活性成分，例如2-苯胺基-嘧啶化合物作為殺真菌劑(DE4029650)或者取代的嘧啶衍生物可用於治療神經或神經變性疾病(WO99/19305)。作為CDK抑制劑，已描述了各種不同的嘧啶衍生物，例如二(苯胺基)嘧啶衍生物(WO00/12486)、2-氨基-4-取代的嘧啶化合物(WO01/14375)、嘌呤化合物(WO99/02162)、5-氰基-嘧啶化合物(WO02/04429)、苯胺基嘧啶化合物(WO00/12486)以及2-羥基-3-N，N-二甲基氨基丙氧基-嘧啶化合物(WO00/39101)。
具體而言，在WO02/096888和WO03/7076437中公開了對於CDK表現出抑制性作用的嘧啶衍生物。已知包含苯基氨磺醯基的化合物可作為人碳脫水酶(carboanhydrase)(特別是碳脫水酶-2)，並可作為利尿劑，例如用於治療青光眼。氨磺醯基中的氮原子和氧原子通過氫橋結合至碳脫水酶-2的活性中心中的Zn2+離子和胺基酸Thr199上，並由此阻斷它們的酶作用(A.Casini，F.Abbate，A.Scozzafava，C.T.Supuran，Bioorganic.Med.Chem L.2003，1，2759.3)。包含苯基氨磺醯基的CDK抑制劑的臨床應用受限於對碳脫水酶的可能抑制作用以及由此產生的副作用。
已知氨基亞碸類化合物可作為活性成分，例如sulfonimidoyl改性的三唑化合物作為殺真菌劑(H.Kawanishi，H.Morimoto，T.Nakano，T.Watanabe，K.Oda，K.Tsujihara，Heterocycles 1998，49，181)或者芳基烷基氨基亞碸作為除草劑和殺蟲劑(Shell International Research，Ger.P.2129678)。

發明內容
本發明的目的是提供與已知的CDK抑制劑相比具有更佳藥學性質的化合物，特別是降低了碳脫水酶-2的抑制作用。
發現通式(I)的化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽不再能夠抑制碳脫水酶，其中它們在納摩爾範圍內同時抑制細胞周期蛋白依賴性激酶和VEGF受體酪氨酸激酶並由此能夠已知腫瘤細胞的增殖和/或腫瘤血管生成， 其中Q代表以下基團
D、E、G、L、M和T相互獨立地分別代表碳、氧、氮或硫，R1代表氫、滷素、C1-C6烷基、CF3、CN、硝基或者代表基團-COR8或-O-C1-C6烷基，R2代表氫，或者代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、芳基或雜芳基羥基、滷素、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)n-C3-C10環烷基、C3-C10環烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷醯基、-CONR9R10、-COR8、C1-C6烷基OAc、羧基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、苯基-(CH2)n-R8、-(CH2)nPO3(R8)2或者-R6或-NR9R10，而上述苯基、C3-C10環烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-雜芳基本身可任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代滷素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者基團-CF3或-OCF3，C3-C10環烷基的環和C1-C10烷基可任選地插有一個或者多個氮、氧和/或硫原子和/或在所述環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在所述環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，X代表氧、硫或基團-NH-或-(C1-C3烷基)-，或者X和R2一起形成C3-C10環烷基環，該環可任選地包含一個或者多個雜原子並任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素或基團-NR9R10取代，R3代表羥基、滷素、CF3、OCF3或代表基團-NR9R10或代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被滷素、羥基、C1-C6烷氧基或基團-NR9R10取代的C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基，m代表0-4，R4代表氫或者代表基團-COR8、NO2、三甲基矽烷基(TMS)、叔丁基-二甲基矽烷基(TBDMS)、叔丁基-二苯基矽烷基(TBDPS)、三乙基矽烷基(TES)或-SO2R7，或者代表被以下基團取代的C1-C10烷基或C3-C10環烷基羥基、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、C3-C10環烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或基團-CONR9R10、-COR8、-CF3、-OCF3或-NR9R10，R5代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、滷素或基團-NR9R10取代的C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C10環烷基，或者R4和R5一起形成以下式的C5-C10環烷基， V、W和Y分別獨立地代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或-NR9R10取代的-CH2-，其中C1-C10烷基或C1-C10烷氧基任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、-NR9R10或C1-C10烷氧基取代，和/或在該環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在該環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，R6代表雜芳基或者C3-C10環烷基環，其可任選地包含一個或者多個雜原子並任選在一個或多個位置處被羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或滷素取代，R7代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被滷素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或基團三甲基矽烷基(TMS)或-NR9R10取代的C1-C10烷基或芳基，R8代表氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苄氧基或-NR9R10，R9和R10分別獨立地代表氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、二羥基-C1-C6烷基、苯基、雜芳基或代表基團-(CH2)nNR9R10、-CNHNH2或-NR9R10，或者R9和R10一起形成C3-C10環烷基環，該環可任選地包含一個或者多個氮、氧和/或硫原子和/或在該環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在該環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，以及n代表1-6。
烷基定義為直鏈或支鏈烷基基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
烷氧基定義為直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基或十二烷氧基。
環烷基定義為環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
雜環烷基代表包含3-12個碳原子的烷基環，但替代碳原子可包含一個或多個相同或不同的雜原子，如氧、硫或氮。雜環烷基例如可以是環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、吖丙啶基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧雜環戊烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、二噁烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、奎寧環基等。
在環中可任選包含一個或多個可能雙鍵的環系定義為例如環烯基，如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基，其中可連接在雙鍵和單鍵上。
滷素都定義為氟、氯、溴或碘。
烯基取代基都是直鏈或支鏈的，例如可以是以下基團乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、乙炔基、丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丁-3-烯-1-基和烯丙基。
芳基包含6-12個碳原子，例如是以萘基、聯苯基以及優選的苯基。
雜芳基也可以是苯並稠合的。例如，作為5元雜芳香化合物可以是噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、三唑、硫雜-4H-吡唑以及它們的苯並稠合衍生物；而作為6元雜芳香化合物可以是吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、異喹啉以及它們的苯並稠合衍生物。
異構體定義為具有相同的化學式但化學結構不同的化合物。通常情況下，需區分構造異構體(constitutional isomer)和立體異構體。
構造異構體具有相同的化學式，但其原子或者原子基團的連接方式有區別。它們包括功能異構體、位置異構體、互變異構體或價鍵異構體。
原則上，立體異構體具有相同的結構(構成)，並因此也具有相同的化學式，但它們的區別在於原子的空間排列。
通常情況下，構型異構體和構象異構體是有區別的。構型異構體是能夠僅通過鍵斷裂而轉化為另一個異構體的立體異構體。它們包括對映體、非對映體和E/Z(cis/trans)異構體。
對映體是相互間表現為圖像與鏡像但不具有任何對稱平面的立體異構體。不是對映體的所有立體異構體稱為非對映體。雙鍵的E/Z(cis/trans)異構體是一個特例。
構象異構體是能夠通過單鍵的旋轉而轉化為另一個異構體的立體異構體。
為相互之間區分各種類型的異構體，可參見IUPAC規則，Section E(Pure Appl.Chem.45，11-30，1976)。
如果包含酸基，有機酸和無機鹼的生理相容鹽是合適的鹽，例如易溶的鹼金屬和鹼土金屬鹽，以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、賴氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥甲基-氨基-甲烷、氨基丙二醇、Sovak鹼以及1-氨基-2，3，4-丁三醇。
如果包括鹼性基團，則有機酸和無機酸的生理相容鹽是合適的，例如鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸等。
以下的通式(I)化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽是特別有效的，其中Q代表芳基，R1代表氫、滷素、C1-C6烷基、CF3、CN、硝基或者代表基團-COR8或-O-C1-C6烷基，R2代表氫，或者代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、芳基或雜芳基羥基、滷素、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)n-C3-C10環烷基、C3-C10環烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷醯基、-CONR9R10、-COR8、C1-C6烷基OAc、羧基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、苯基-(CH2)n-R8、-(CH2)nPO3(R8)2或者-R6或-NR9R10，而上述苯基、C3-C10環烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-雜芳基本身可任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代滷素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者基團-CF3或-OCF3，C3-C10環烷基的環和C1-C10烷基可任選地插有一個或者多個氮、氧和/或硫原子和/或在所述環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在所述環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，X代表氧、硫或基團-NH-或-(C1-C3烷基)-，或者X和R2一起形成C3-C10環烷基環，該環可任選地包含一個或者多個雜原子並任選在一個或多個位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素或基團-NR9R10取代，R3代表羥基、滷素、CF3、OCF3或代表基團-NR9R10或代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被滷素、羥基、C1-C6烷氧基或基團-NR9R10取代的C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基，m代表0-4，R4代表氫或者代表基團-COR8、NO2、三甲基矽烷基(TMS)、叔丁基-二甲基矽烷基(TBDMS)、叔丁基-二苯基矽烷基(TBDPS)、三乙基矽烷基(TES)或-SO2R7，或者代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基或C3-C10環烷基羥基、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、C3-C10環烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或基團-CONR9R10、-COR8、-CF3、-OCF3或-NR9R10，R5代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、滷素或基團-NR9R10取代的C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C10環烷基，或者R4和R5一起形成以下式的C5-C10環烷基， V、W和Y分別獨立地代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或-NR9R10取代的-CH2-，其中C1-C10烷基或C1-C10烷氧基任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、-NR9R10或C1-C10烷氧基取代，和/或在該環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在該環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，R6代表雜芳基或者C3-C10環烷基環，其可任選地包含一個或者多個雜原子並任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或滷素取代，R7代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被滷素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或基團三甲基矽烷基(TMS)或-NR9R10取代的C1-C10烷基或芳基，R8代表氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苄氧基或-NR9R10，R9和R10分別獨立地代表氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、二羥基-C1-C6烷基、苯基、雜芳基或代表基團-(CH2)nNR9R10、-CNHNH2或-NR9R10，或者R9和R10一起形成C3-C10環烷基環，該環可任選地包含一個或者多個氮、氧和/或硫原子和/或在該環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在該環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，以及n代表1-6。
另外，以下的通式(I)化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽是特別有效的，其中Q代表苯基，R1代表氫、滷素、C1-C6烷基、CF3、CN、硝基或者代表基團-COR8或-O-C1-C6烷基，R2代表氫，或者代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、芳基或雜芳基羥基、滷素、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)n-C3-C10環烷基、C3-C10環烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、C1-C6烷醯基、-CONR9R10、-COR8、C1-C6烷基OAc、羧基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、苯基-(CH2)n-R8、-(CH2)nPO3(R8)2或者-R6或-NR9R10，而上述苯基、C3-C10環烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-雜芳基本身可任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代滷素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者基團-CF3或-OCF3，C3-C10環烷基的環和C1-C10烷基可任選地插有一個或者多個氮、氧和/或硫原子和/或在所述環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在所述環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，X代表氧、硫或基團-NH-或-(C1-C3烷基)-，或者X和R2一起形成C3-C10環烷基環，該環可任選地包含一個或者多個雜原子並任選在一個或多個位置處被羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素或基團-NR9R10取代，R3代表羥基、滷素、CF3、OCF3或代表基團-NR9R10或代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被滷素、羥基、C1-C6烷氧基或基團-NR9R10取代的C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基，m代表0-2，R4代表氫或者代表基團-COR8、NO2、三甲基矽烷基(TMS)、叔丁基-二甲基矽烷基(TBDMS)、叔丁基-二苯基矽烷基(TBDPS)、三乙基矽烷基(TES)或-SO2R7，或者代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基或C3-C10環烷基羥基、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、C3-C10環烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或基團-CONR9R10、-COR8、-CF3、-OCF3或-NR9R10，R5代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、滷素或基團-NR9R10取代的C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C10環烷基，或者R4和R5一起形成以下式的C5-C10環烷基， V、W和Y分別獨立地代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或-NR9R10取代的-CH2-，其中C1-C10烷基或C1-C10烷氧基任選在-個或多個位置處相同或者不同地被羥基、-NR9R10或C1-C10烷氧基取代，和/或在該環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在該環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，R6代表雜芳基或者C3-C10環烷基環，其可任選地包含一個或者多個雜原子並任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或滷素取代，R7代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被滷素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或基團三甲基矽烷基(TMS)或-NR9R10取代的C1-C10烷基或芳基，R8代表氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苄氧基或-NR9R10，R9和R10分別獨立地代表氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、二羥基-C1-C6烷基、苯基、雜芳基或代表基團-(CH2)nNR9R10、-CNHNH2或-NR9R10，或者R9和R10一起形成C3-C10環烷基環，該環可任選地包含一個或者多個氮、氧和/或硫原子和/或在該環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在該環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，以及n代表1-6。
另外，以下的通式(I)化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽是特別有效的，其中Q代表苯基，R1代表氫、滷素、CN、硝基或CF3，R2代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、芳基或雜芳基羥基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基或基團-COR8，
X代表氧、硫或基團-NH-，R3代表滷素、羥基或代表任選在一個或多個位置處被滷素或羥基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，m代表0-2，R4代表氫或者代表基團NO2、-COR8或-SO2R7，或者代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被滷素或羥基取代的C1-C10烷基，R5代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基或C3-C10環烷基取代的C1-C10烷基或C3-C10環烷基，或者R4和R5一起形成以下式的C5-C10環烷基， V、W和Y分別獨立地代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或-NR9R10取代的-CH2-，其中C1-C10烷基或C1-C10烷氧基任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、-NR9R10或C1-C10烷氧基取代，和/或在該環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在該環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，R7代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被三甲基矽烷基(TMS)取代的C1-C10烷基或芳基，R8代表氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6環烷基，它們任選在一個或多個位置處被C1-C6烷基，以及n代表1。
另外，以下的通式(I)化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽是特別有效的，其中Q代表苯基，R1代表氫或滷素，R2代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基或芳基羥基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基或基團-COR8，X代表氧、硫或基團-NH-，R3代表滷素或代表任選在一個或多個位置處被滷素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，m代表0-2，R4代表氫或者代表基團NO2、-COR8或-SO2R7，或者代表C1-C10烷基，R5代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基或C3-C10環烷基取代的C1-C10烷基或C3-C10環烷基，R7代表任選在-個或多個位置處相同或者不同地被三甲基矽烷基(TMS)取代的C1-C10烷基，R8代表氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6環烷基，它們任選在一個或多個位置處被C1-C6烷基。
另外，以下的通式(I)化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽是特別有效的，其中Q代表苯基，R1代表氫或滷素，R2代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基或芳基羥基、滷素、甲基、甲氧基、乙炔基或基團-COH或COCH3，X代表氧、硫或基團-NH-，R3代表滷素、甲基、甲氧基或-CF3，m代表0-2，R4代表氫、甲基、NO2、-COOC2H5或-SO2-C2H4-Si(CH3)3，R5代表甲基、乙基、環丙基、環戊基、-(CH2)-環丙基或羥乙基。
根據本發明的化合物能夠有效地抑制細胞周期蛋白依賴性激酶，基於它們的作用可例如對抗癌症，如實體瘤和白血病；自身免疫疾病，如牛皮癬、脫髮、以及多發性硬化；化療引發的脫髮和黏膜炎；心血管疾病，如狹窄、動脈硬化和再狹窄；感染性疾病，例如由單細胞寄生蟲如錐蟲、弓形蟲或瘧原蟲導致的疾病，或者由真菌產生的疾病；腎疾病，如腎小球腎炎；慢性神經變性疾病，如亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化、帕金森病、AIDS痴呆和阿爾茨海默病；急性神經變性疾病，如腦缺血和神經外傷；以及病毒感染，如巨細胞感染、皰疹、B型肝炎和C型肝炎、和HIV疾病。
真核細胞分化確保了基因組的複製以及經由協同和經過調節的事件順序通過傳代分布在子細胞中。細胞周期分為4個連續期G1期代表了DNA複製之前的時間，在此期間細胞生長並且對外界刺激敏感。在S期中，細胞複製其DNA，而在G2期中，準備進入有絲分裂。在有絲分裂(M期)中，經複製的DNA分離，而且完成細胞分化。
細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，其成員需要作為調節亞單位的細胞周期蛋白(Cyc)的結合，以使它們活化、驅動細胞完成細胞周期。不同的CDK/Cyc對在細胞周期的不同期中是活性的。對於細胞周期的基礎功能重要的CDK/Cyc對例如是CDK4(6)/CycD、CDK2/CycE、CDK2/CycA、CDK1/CycA和CDK1/CycB。CDK酶家族的一些成員通過影響上述細胞周期CKD的活性而具有調節功能，但是沒有特異性功能可以與CDK酶家族的其他成員有關。作為CDK酶家族的一個成員，CDK5的特徵在於其具有一個非典型的衍生於細胞周期蛋白的調節亞單位(p35)，而且其活性在腦中是最高的。
進入細胞周期以及由「限制點」中的通過標誌著細胞獨立於開始完成細胞分化的進一步生長信號，而且受控於CDK4(6)/CycD和CDK2/CycE複合物的活性。這些CDK複合物的必要底物是成視網膜細胞瘤蛋白(Rb)，該蛋白是成視網膜細胞瘤抑制劑基因的產物。Rb是轉錄輔阻遏物蛋白。對於其他性質，其機理還知之甚少。Rb結合E2F類型的轉錄因子並使其失活，而且與組蛋白脫乙醯酶(HDAC)形成轉錄阻遏物複合物(Zhang，H.S.等人(2000).Exit from G1 and S Phase of the Cell Cycle is Regulatedby Repressor Complexes Containing HDAC-Rb-hSWI/SNF andRb-hSWI/SNF.Cell 101，79-89)。通過CDK對Rb的磷酸化，釋放所結合的E2F轉錄因子，並導致基因的轉錄活化，其產物是DNA合成以及S期進展所需要的。另外，Rb磷酸化使Rb-HDAC複合物分解，由此活化額外的基因。CDK對Rb的磷酸化被處理為相當於超過「限制點」。對於由S期的進展及其完成，CDK2/CycE和CDK2/CycA複合物的活性是必須的，例如，一旦細胞進入S期，CDK2/CycA產生磷酸化作用，由此關閉E2F類型的轉錄因子的活性。完成DNA的複製後，與CycA或CycB之複合物中的CDK1控制進入細胞以及由G2和M期中通過(

圖1)。
根據細胞分化周期的不尋常的重要性，通過細胞周期的傳代受到嚴格的調節和控制。細胞周期進展所必需的酶必須在正確的時間處被活化，而且一旦通過相應期後又被關閉。如果檢測到DNA損壞，或者DNA複製或紡錘體的產生尚未完成，則相應的控制點(檢查點)停止細胞周期中的進展。
CDK的活性直接受各種機制控制，如細胞周期蛋白的合成及分解、CDK與相應細胞周期蛋白的複合、調節性蘇氨酸和酪氨酸基團的磷酸化及脫磷酸化、以及天然抑制蛋白的結合。雖然增殖細胞中的CDK蛋白的量是相對恆定的，但是每種細胞周期蛋白的量卻隨細胞周期的進展而搖擺不定的。因此，例如早期G1期中的CycD表達受生長因子刺激，而CycE的表達則在由於活化E2F類型的轉錄因子而超過「限制點」後被誘導。細胞周期蛋白本身可被遍在蛋白介導的蛋白水解分解。活化磷酸化作用或者使磷酸化作用失活都可調節CDK的活性，例如使CDK1的CDK活化激酶(CAK)Thr160/161磷酸化，但是相反，Weel/Mytl1家族的酶卻通過使Thr14和Tyr15磷酸化而使激酶CDK1失活。這些失活磷酸化作用又可被cdc25磷酸酶破壞。兩個天然CDK抑制劑蛋白(CKI)，即、p21基因族(p21、p27、p57)和p16基因族(p15、p16、p18、p19)對CDK/Cyc複合物活性的調節作用是非常顯著的。p21族的成員結合CDKs1、2、4、6的細胞周期蛋白複合物，但是僅抑制包含CDK1和CDK2的複合物。p16族的成員是CDK4複合物和CDK6複合物的特異性抑制劑。
控制點調節的平面在CDK活性的複合物直接調節之上。控制點允許細胞跟蹤細胞周期期間有序的每個期。最重要的控制點處於由G1向S過渡以及由G2向M過渡。G1控制點確保細胞不會引發任何DNA合成，除非其具有適當的營養，正確地與其他細胞或者底物相互作用，而且將DNA是完整的。G2/M控制點確保DNA複製的完成以及在細胞進入有絲分裂之前有絲分裂紡錘體的產生。G1控制點由p53腫瘤抑制劑基因的基因產物活化。在檢測到細胞代謝或者基因組整體性的變化後，p53被活化，而且可觸發細胞周期進展的停止或者凋亡。在此情況下，p53對CDK抑制劑蛋白p21表達的轉錄活化扮演著決定性的作用。G1控制點的第二個分支包括在用UV光線或者離子化輻射導致DNA破壞並由此使cdc25A磷酸酶發生蛋白水解分解後對ATM和Chk1激酶的活化(Mailand，N.等人(2000).Rapid Destruction of Human cdc25A in Response to DNADamage.Science 288，1425-1429)。由此導致細胞周期的關閉，這是因為沒有除去CDK的抑制性磷酸化作用。由於DNA損壞而活化G2/M控制點後，兩種機制按照類似的方式使細胞周期的進展停止。
細胞周期之調節作用的丟失以及控制點功能的丟失是腫瘤細胞的特徵。在超過90％的人腫瘤細胞中，CDK-Rb信號途徑受到突變的影響。這些突變作用最終導致Rb磷酸化作用的失活，並且包括由於基因擴增或者染色體移位而導致的D細胞周期蛋白和E細胞周期蛋白的過度表達，使p16型的CDK抑制劑的突變或缺失失活，以及增加(p27)或降低(CycD)的蛋白分解。受腫瘤細胞中的突變影響的第二組基因編碼控制點的組成。因此，對於G1和G2/M控制點為必須的p53是人腫瘤中最經常發生突變的基因(50％以上)。在表達p53但沒有突變的腫瘤細胞中，因為蛋白分解大大增加，其通常被失活。按照類似的方式，對於控制點的功能必須的其他蛋白的基因受突變的影響，例如ATM(失活突變)或者cdc25磷酸酶(過度表達)。
令人信服的實驗數據表明CDK2/Cyc複合物在細胞周期進展過程中佔據了關鍵性的位置(1)兩種顯性陰性形式的CDK2，例如反義核苷酸對CDK2表達的轉錄阻抑，使細胞周期進展停止。(2)在小鼠中CycA基因的失活是致命性的。(3)細胞滲透性肽對細胞中CDK2/CycA複合物功能的破壞導致腫瘤細胞選擇性的凋亡(Chen，Y.N.P.等人(1999).SelectiveKilling of Transformed Cells by Cyclin/Cyclina-Dependent Kinase 2Antagonists.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，4325-4329)。
細胞周期控制的變化不僅在腫瘤中扮演著重要的角色。通過病毒以及非轉化病毒，許多病毒活化細胞周期，使得在宿主細胞中複製病毒成為可能。正常的有絲分裂後細胞假進入細胞周期中與各種神經變性疾病有關。細胞周期調節的機制、它們在疾病中的變化以及許多研製細胞周期進展抑制劑、特別是CDK的方法已描述在各種文獻中(Sielecki，T.M.等人(2000).Cyclin-Dependent Kinase InhibitorsUseful Targets in Cell Cycle Regulation.J.Med.Chem.43，1-18；Fry，D.W. Garrett，M.D.(2000).Inhibitors ofCyclin-Dependent Kinases as Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer.Curr.Opin.Oncol. Endo.Metab.Invest.Drugs 2，40-59；Rosiania，G.R.Chang，Y.T.(2000).Targeting Hyperproliferative Disorders withCyclin-Dependent Kinase Inhibitors.Exp.Opin.Ther.Patents 10，215-230；Meijer L.等人(1999).Properties and Potential Applications of ChemicalInhibitors of Cyclin-Dependent Kinases.Pharmacol.Ther.82，279-284；Senderowicz，A.M. Sausville，E.A.(2000).Preclinical and ClinicalDevelopment of Cyclin-Dependent Kinase Modulators.J.Natl.Cancer Inst.92，376-387)。
為以藥物的形式使用本發明的化合物，可將其製成藥物製劑的形式，除用於腸道或非胃腸道給藥的活性成分外，該製劑包含合適的藥物學上可接受的有機或無機載體材料，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚乙二醇等。藥物製劑可為固體形式，例如片劑、包衣片劑、栓劑或膠囊劑，或者是液體形式，例如溶液劑、混懸劑或乳劑。另外，它們可任選包含佐劑，如防腐劑、穩定劑、潤溼劑、或乳化劑，用於改變滲透壓的鹽或緩衝劑。這些藥物製劑也是本發明的主題。
對於非胃腸道給藥，注射液或混懸液、特別是活性化合物在聚羥乙氧基化蓖麻油中的含水溶液是特別合適的。
作為載體系統，還可使用表面活性劑如膽酸的鹽或者動物或植物磷脂以及它們的混合物、脂質體或它們的組分。
對於口服給藥，含有滑石和/或烴載體或粘合劑如乳糖、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉的片劑、包衣片劑或膠囊劑是特別合適的。也可用液體劑型給藥，如任選添加有甜味劑的汁液。
腸道、非胃腸道以及口服給藥也是本發明的主題。
活性成分的劑量可根據給藥方法、患者的年齡和體重、待治療疾病的類型和嚴重程度以及類似的因素而變化。日劑量為0.5-1000mg，優選為50-200mg，其中所述劑量可以單劑量一次性給藥或者分為兩個或者更多個日劑量給藥。
相反，根據本發明的通式I化合物也可抑制特異性調節內皮細胞功能的受體酪氨酸激酶以及它們的配體。特異性調節內皮細胞功能的受體酪氨酸激酶及其配體在生理性和病理性血管生成方面起著決定性的作用。VEGF/VEGF受體系統在此是特別重要的。在伴隨有新血管生成增加的病理情況下，發現血管原性生長因子及其受體表達的增加。大多數的實體瘤由此表達大量的VEGF，而且VEGF受體的表達在靠近腫瘤或者由腫瘤中通過的內皮細胞中優先大量增加(Plate等人，Cancer Res.53，5822-5827，1993)。VEGF中和抗體使VEGF/VEGF受體系統失活(Kim等人，Nature362，841-844，1993)、顯性失活VEGF-受體變體的逆轉錄病毒表達(Millauer等人，Nature 367，576-579，1994)、重組VEGF中和受體變體(Goldman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95，8795-8800，1998)、或VEGF受體酪氨酸激酶的小分子量抑制劑(Fong等人，Cancer Res.59，99-106，1999；Wedge等人，Cancer Res.60，970-975，2000；Wood等人，Cancer Res.60，2178-2189，2000)都導致腫瘤生長以及腫瘤血管生成的降低。因此，抑制血管生成對於腫瘤疾病是一種可能的治療方法。
根據本發明的化合物由此能夠抑制細胞周期蛋白依賴性激酶，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9，以及糖原合成酶激酶(GSK-3β)和VEGF受體酪氨酸激酶或細胞周期蛋白依賴性激酶或VEGF-受體酪氨酸激酶。這些作用使得根據本發明的化合物能夠用於治療以下疾病癌症、血管纖維瘤、關節炎、眼疾病、自體免疫性疾病、化療劑誘發的脫髮和黏膜炎、Crohn病、子宮內膜異位、纖維變性疾病、血管瘤、心血管疾病、感染性疾病、腎疾病、慢性和急性神經變性疾病、以及神經組織損傷、病毒感染，用於抑制球管治療後、血管修復或者使用機械裝置如管狀結構固定模使血管開放後的血管血管再阻塞，用於支持無疤痕癒合、在老年性角膜炎和接觸性皮炎中作為免疫抑制劑，其中癌症定義為實體瘤、腫瘤或轉移生長、卡波濟肉瘤、Hodgkin病、和白血病；關節炎定義為類風溼性關節炎；眼疾病定義為糖尿病性視網膜病和新血管性青光眼；自體免疫性疾病定義為牛皮癬、脫髮和多發性硬化；纖維變性疾病定義為肝硬變、腎小球膜細胞增殖性疾病和動脈硬化；感染性疾病定義為由單細胞寄生蟲導致的疾病；心血管疾病定義為諸如管狀結構固定模誘發的狹窄、動脈硬化和再狹窄；腎病定義為腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合症、移植物排異反應和腎小球病；慢性神經變性疾病定義為亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化、帕金森病、AIDS痴呆和阿爾茨海默病；急性神經變性疾病定義為腦缺血和神經外傷；以及病毒感染定義為巨細胞感染、皰疹、B型肝炎或C型肝炎、以及HIV疾病。
本發明的主題還包括用於治療上述疾病的包含至少一種通式(I)的化合物的藥物組合物，以及包含合適的製劑物質和載體的藥物組合物。
根據本發明的通式(I)化合物是細胞周期蛋白依賴性激酶如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9的優異抑制劑，而且也是糖原-合成酶-激酶(GSK-3β)的優異抑制劑。
本發明的主題還包括優選用於製備根據本發明的通式I化合物的通式(IIa)或(IIb)的中間產物及其異構體、非對映體、對映體和鹽， 其中Z代表-NH2或NO2，而m、R3、R4和R5與通式(I)中的定義相同。
本發明的主題還包括通式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的中間產物及其異構體、非對映體、對映體和鹽，它們也優選用於製備根據本發明的通式I化合物，作為製備通式(I)化合物的中間產物， 其中W代表滷素、羥基或X-R2，而R1、R2、R3、R5、m和X與通式(I)中的定義相同。
本發明的主題還包括通式(IV)的中間產物及其異構體、非對映體、對映體和鹽，它們也優選用於製備根據本發明的通式I化合物，
其中Hal代表滷素，W代表滷素、羥基或X-R2，而R1、R2和X與通式(I)中的定義相同。
如果未描述起始化合物的製備，則這些化合物是已知的或者可類似於已知化合物或在此描述的方法來製備。還可在平行的反應器中或者通過組合操作步驟進行所有在此描述的反應。
根據通常使用的方法如結晶、色譜或者成鹽法，可將異構體混合物分離為對映體或E/Z異構體。
鹽的製備是按照常規方式進行的式I化合物的溶液與相同量或過量的鹼或酸混合，所述鹼或酸任選為溶液，然後分離沉澱物或者按照常規方式處理溶液。
本發明化合物的製備製備氨基亞碸的最重要方法之一是使亞碸與疊氮酸反應，後者是例如通過疊氮化鈉與濃硫酸的反應原位製得的(M.Reggelin，C.Zur，Synthesis2000，1，1)。該反應可在有機溶劑如氯仿中進行。合成氨基亞碸的其他方法例如是使亞碸化合物與以下物質反應a)TsN3((a)R.Tanaka，K.Yamabe，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1983，329；(b)H.Kwart，A.A.Kahn，J.Am.Chem.Soc.1967，89，1959))b)N-甲苯磺醯基亞氨基苯基Iodinane和催化量的三氟甲磺酸(triflate)酮(I)(J.F.K.Muller，P.Vogt，Tetrahedron Lett.1998，39，4805)c)Boc-疊氮化物和催化量的氯化鐵(II)(T.Bach，C.Korber，Tetrahedron Lett.1998，39，5015)或d)o-1，3，5-三甲基苯(Mesitylene)磺醯基羥胺(MSH)(C.R.Johnson，R.A.Kirchhoff，H.G.Corkins，J.Org.Chem.1974，39，2458)e)[N-(2-(三甲基甲矽烷基)乙磺醯基)亞氨基]苯基iodinane(PhI＝NSes)(S.Cren，T.C.Kinahan，C.L.Skinner and H.Tye，Tetrahedron Lett.2002，43，2749)。
就結構和構型而言，氨基亞碸化合物通常具有高穩定性(C.Bolm，J.P.Hildebrand，J.Org.Chem.2000，65，169)。官能團的這些性質經常也允許劇烈的反應條件，並且使得對氨基亞碸化合物在亞胺氮和α-碳上進行簡單的衍生化成為可能。對映體純的氨基亞碸化合物也可用作非對映體選擇性合成中的輔劑((a)S.G.Pyne，Sulfur Reports 1992，12，57；(b)C.R.Johnson，Aldrichchimica Acta 1985，18，3)。對映體純的氨基亞碸化合物的製備例如是用對映體純的樟腦-10-磺酸進行外消旋體的斷裂((a)C.R.Johnson，C.W.Schroeck，J.Am.Chem.Soc.1973，95，7418；(b)C.S.Shiner，A.H.Berks，J.Org.Chem.1988，53，5543)。另一種製備旋光性Another methodfor producing optically active氨基亞碸化合物的方法是用MSH對旋光性亞碸化合物進行立體選擇性亞胺化((a)C.Bolm，P.Muller，K.Harms，ActaChem.Scand.1996，50，305；(b)Y.Tamura，J.Minamikawa，K.Sumoto，S.Fujii，M.Ikeda，J.Org.Chem.1973，38，1239)。
以下實施例將解釋本發明化合物的製備，但是本發明的範圍絕不僅限於這些實施例中。
方法實施例1 取代基Q、R1、R2、R3、R4、R5和m與通式(I)中的定義相同。
實施例1.0製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 方法A在氬氣中使40mg(0.23mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-甲基氨基亞碸和62mg(0.23mmol)的(R)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇與0.5ml的1-丁基-3-甲基-咪唑鎓四氟硼酸鹽(對離子性液體的綜述性文章a)T.Welton，Chem.Rev.1999，99，2071；b)H.Zhao，Aldrichimica Acta2002，35，75；c)M.J.Earle，K.R.Seddon，ACS Symposium Series 2002，819，10)混合，並在室溫下攪拌10分鐘。反應混合物加熱至60℃，並在該溫度下再攪拌3小時。與0.08ml的4M鹽酸二噁烷溶液混合併在60℃下攪拌60小時。冷卻後，反應混合物與10ml的乙酸乙酯混合併攪拌10分鐘。傾析出有機溶劑，並將殘留物溶解在10ml甲醇中。其與200ml的乙酸乙酯混合，然後用50ml飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相干燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。殘留物通過色譜進行純制(DCM/乙醇，8∶2)。得到23mg(0.06mmol，相應於理論值的26％)的產物。
方法B在室溫下將267mg(1.0mmol)的(R)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇在2ml乙腈中的溶液添加至171mg(1.0mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-甲基氨基亞碸在lml乙腈中的溶液內。該混合物與0.25ml的4M鹽酸二噁烷溶液混合併在回流下攪拌過夜。除去溶劑，而殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH 8∶2)。所得的粗產物最終通過HPLC進行純制柱Luna C18(2)5μ長度×IDl50×21.2mm洗脫劑A＝H2O，B＝CAN，A/0.5g的NH4Ac/l流速10.0ml/min梯度5→100％B(5′)-5→100％B(30′)+100％B(5′)檢測器PDA214nm溫度21℃RT(min)20.3得到53mg(0.13mmol，相應於理論值的13％)的產物。
1H-NMR(DMSO)9.71(s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(d，2H)，7.78(d，2H)，6.41(d，1H)，4.89(t，1H)，4.25(m，1H)，3.96(br，1H)，3.53(m，2H)，3.03(s，3H)，1.21(d，3H).
MS400(ES).
實施例1.1製備(RS)-S-[3-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基-N-硝基氨基亞碸 使37mg(0.17mmol)的(RS)-S-(3-氨基苯基)-S-甲基-N-硝基氨基亞碸在3ml乙腈中的溶液與91mg(0.34mmol)的(R)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇和0.06ml的4M鹽酸二噁烷溶液混合，並在回流下攪拌過夜。添加另外0.05ml的4M鹽酸二噁烷溶液，並再回流6小時。TLC監測後，再與92mg(0.34mmol)的(R)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇混合，並回流過夜。冷卻後，反應物用飽和碳酸氫鈉溶液調節為鹼性，然後用乙酸乙酯萃取。合併的有機相進行乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。所得的殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH 95∶5)。得到24mg(0.05mmol，相應於理論值的32％)的產物(非對映體A/B 1∶1)。
1H-NMR(DMSO)9.85(s，2H，A+B)，8.73(m，1H，A)，8.69(m，1H，B)，8.11(s，1H，A)，8.10(s，1H，B)，7.92(m，2H，A+B)，7.58(m，4H，A+B)，6.40(m，2H，A+B)，4.86(t，2H，A+B)，4.32(m，2H，A+B)，3.68(s，3H，A)，3.66(s，3H，B)，3.55(m，4H，A+B)，1.23(d，3H，A)，1.21(d，3H，B).
MS445(ES).
按照類似方法製備以下化合物實施例1.2製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.73(s，1H)，8.12(s，1H)，7.91(d，2H)，7.86(d，2H)，6.14(d，1H)，5.02(br，1H)，4.09(m，1H)，3.97(s，1H)，3.78(m，1H)，3.02(s，3H)，1.25(d，3H)，1.09(d，3H).
MS414(ES).
實施例1.3製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.72(s，1H)，8.11(s，1H)，7.90(d，2H)，7.78(d，2H)，6.10(d，1H)，4.87(s，1H)，4.07(m，1H)，3.98(s，1H)，3.01(s，3H)，1.19(m，9H).
MS428(ES).
實施例1.4製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)10.12(s，1H)，8.45(s，1H)，7.92(d，2H)，7.84(d，2H)，5.21(m，1H)，4.91(d，1H)，4.04(s，1H)，3.87(m，1H)，3.03(s，3H)，1.28(d，3H)，1.13(d，3H).
MS415(ES).
實施例1.5製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-環丙基-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸 將95mg(0.32mmol)的(R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-甲基-丁烷-2-醇溶解在2ml乙腈中並與116mg(0.32mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-環丙基-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸混合。添加0.08ml的約4N鹽酸二噁烷溶液和0.08ml水後，將該混合物在密封容器中加熱16小時至75℃。過濾懸浮液，而濾液通過快速色譜進行分離(二氯甲烷-二氯甲烷/乙醇95∶5，15ml/min)。43-51min的部分包含50mg(理論值的25％)所希望的產物。
1H-NMR(DMSO)9.91(s，1H)，8.16(s，1H)，8.01(d，2H)，7.83(d，2H)，6.14(d，1H)，4.87(s，1H)，4.10(m，1H)，3.18(m，1H)，2.92(m，2H)，1.37-1.00(m，4H)，1.21(s，3H)，1.20(d，3H)，1.14(s，3H)，0.93(m，2H)，0.01(s，9H).
MS618/620(100％，ES).
實施例1.6製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-環丙基氨基亞碸方法C 將50mg的(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)-氨基]-嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-環丙基-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]-氨基亞碸溶解在1ml四氫呋喃中，然後與0.3ml的1M四丁基氟化銨在四氫呋喃中的溶液混合。該混合物在50℃下攪拌3天，然後通過快速色譜進行純制(二氯甲烷-二氯甲烷/乙醇9∶1)。得到10mg(理論值的28％)的產物。
1H-NMR(DMSO)9.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.90(d，2H)，7.74(d，2H)，6.10(d，1H)，4.86(s，1H)，4.10(m，1H)，3.95(s，1H)，3.16(m，1H)，1.40-1.00(m，4H)，1.20(s，3H)，1.19(d，3H)，1.15(s，3H).
MS454/456(20％，ES).
按照類似的方法製備以下化合物。
實施例1.7製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(環丙基甲基)-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)10.33(s，1H)，8.23(s，1H)，8.01(d，2H)，7.88(d，2H)，7.02(d，1H)，5.58(sbr，1H)，4.28(m，1H)，3.67(d，2H)，3.55(m，2H)，2.98(m，2H)，1.21(d，3H)，0.97(m，2H)，0.86(m，1H)，0.44(m，2H)，0.12(m，2H)，0.01(s，9H)MS604/606(100％，ES).
熔點195℃(分解).
實施例1.8製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(環丙基甲基)-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.93(s，1H)，8.16(s，1H)，8.02(d，2H)，7.83(d，2H)，6.14(d，1H)，4.87(s，1H)，4.10(m，1H)，3.64(d，2H)，2.96(m，2H)，1.21(s，3H)，1.20(d，3H)，1.15(s，3H)，0.98(m，2H)，0.87(m，1H)，0.46(m，2H)，0.13(m，2H)，0.02(s，9H).
MS632/634(40％，ES).
實施例1.9製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(環丙基甲基)氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.92(d，2H)，7.75(d，2H)，6.10(d，1H)，4.85(s，1H)，4.10(m，1H)，3.92(s，1H)，3.02(m，2H)，1.20(s，3H)，1.19(d，3H)，1.14(s，3H)，0.87(m，1H)，0.37(m，2H)，0.00(m，2H).
實施例1.10製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-環戊基-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸
熔點200-201℃實施例1.11製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-環戊基氨基亞碸 熔點194-196℃1.12)製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(2-羥基乙基)-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸 使200mg(0.55mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-(2-羥基乙基)-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸在2ml乙腈和0.5ml水中的溶液與0.17ml的4N鹽酸二噁烷溶液混合。添加198mg(0.67mmol)的(R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-甲基-丁烷-2-醇在1.5ml乙腈中的溶液，並在80℃下攪拌該反應物20小時。除去溶劑，而殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH 9∶1)。得到148mg(0.24mmol，相應於理論值的44％)的產物。
1H-NMR(DMSO)10.21(s，1H)，8.21(s，1H)，7.97(m，2H)，7.85(m，2H)，6.42(d，1H)，4.10(m，1H)，3.80(m，2H)，3.70(m，2H)，2.95(m，2H)，1.20(m，9H)，0.96(m，2H)，0.03(s，9H).
實施例1.13製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(2-羥基乙基)-氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.75(s，1H)，8.13(s，1H)，7.91(m，2H)，7.75(m，2H)，6.12(d，1H)，4.85(m，2H)，4.11(m，2H)，3.65(m，2H)，3.23(m，2H)，1.17(m，9H).
通過製備性HPLC將非對映體混合物分離為純的非對映體柱Chiralpak AD20μ長度×ID250×60mm洗脫劑己烷/乙醇70∶30流速80ml/min檢測器UV300nm溫度室溫RT(min)23.41；非對映體1(實施例1.14)
54.16；非對映體2(實施例1.15)1.16)製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羥基-1-甲基-丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(2-羥基乙基)-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)10.53(s，1H)，8.28(s，1H)，7.95(m，2H)，7.88(m，2H)，6.86(d，1H)，4.13(m，1H)，3.76(m，5H)，2.90(m，2H)，1.25(d，3H)，1.11(d，3H)，0.93(m，2H)，0.03(s，9H).
1.17)製備(RS)-S-[4-({5-溴4-[(1R，2R)-(2-羥基-1-甲基-丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(2-羥基乙基)氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.75(s，1H)，8.11(s，1H)，7.92(m，2H)，7.72(m，2H)，6.14(d，1H)，5.02(d，1H)，4.85(tr，1H)，4.10(m，2H)，3.78(m，1H)，3.62(m，2H)，3.22(m，2H)，1.23(d，3H)，1.08(d，3H).
MS444(ES).
通過製備性HPLC將非對映體混合物分離為純的非對映體柱Chiralpak AD-H5μ長度×ID250×20mm洗脫劑A己烷，C乙醇流速10ml/min梯度Isocratic 50％C檢測器UV 300nm溫度室溫RT(min)13.1；非對映體1(實施例1.18)18.9；非對映體2(實施例1.19)1.20)製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基-丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(2-羥基乙基)-N-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙基磺醯基]氨基亞碸 使205mg(0.56mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-(2-羥基乙基)-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸在2ml乙腈中的溶液與0.15ml的4N鹽酸二噁烷溶液混合。添加175mg(0.62mmol)的(2R，3R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-丁烷-2-醇在2ml乙腈中的溶液，並在70℃下攪拌該反應物24小時。接著在80℃下再攪拌24小時。除去溶劑，而殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH 9∶1)。得到110mg(0.18mmol，相應於理論值的32％)的產物。
1H-NMR(DMSO)10.31(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(m，2H)，7.83(m，2H)，5.25(m，1H)，4.93(m，2H)，3.75(m，5H)，2.90(m，2H)，1.32(d，3H)，1.13(d，3H)，0.93(m，2H)，0.05(s，9H).
MS609(ES).
1.21)製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基-丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(2-羥基乙基)氨基亞碸 柱Kromasil C85μ長度×ID125×20mm洗脫劑AH2O+0.1％NH3，BACN流速15ml/min梯度24→38％B(10′)→95(1′)檢測器UV300nm溫度室溫RT(min)10.91H-NMR(DMSO)10.10(s，1H)，8.42(s，1H)，7.88(m，2H)，7.77(m，2H)，5.23(m，1H)，4.88(d，1H)，4.85(tr，1H)，4.18(s，1H)，3.84(m，1H)，3.63(m，2H)，3.22(m，2H)，1.28(d，3H)，1.14(d，3H).
MS445(ES).
實施例1.22製備(RS)-S-[3-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 將127mg(0.43mmol)的(R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-甲基-丁烷-2-醇在1ml乙腈中的溶液添加至74mg(0.43mmol)的(RS)-S-(3-氨基苯基)-S-甲基氨基亞碸在0.5ml乙腈中的溶液內。與0.1ml的4N鹽酸二噁烷溶液混合，並回流反應物過夜。除去溶劑，而殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH 9∶1)。得到37mg(0.09mmol，相應於理論值的20％)的產物。
1H-NMR(DMSO)9.65(s，1H)，8.75(m，1H)，8.08(s，1H)，7.64(m，1H)，7.42(m，2H)，6.04(m，1H)，4.82(br，1H)，4.20(m，1H)，4.06(m，1H)，3.03(s，3H)，1.18(m，9H).
MS428(ES).
實施例1.23製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯基]-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.32(s，1H)，8.49(m，1H)，8.02(s，1H)，7.64(m，1H)，7.15(m，1H)，5.97(d，1H)，4.81(s，1H)，4.19(m，1H)，4.06(m，1H)，3.87(s，3H)，3.15(s，3H)，1.15(m，9H).
MS458(ES).
實施例1.24製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯基]-S-甲基氨基亞碸 使220mg(1.1mmol)的(RS)-S-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-S-甲基氨基亞碸和280mg(1.0mmol)的(2R，3R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-丁烷-2-醇在10ml乙腈中與0.28ml的4N鹽酸二噁烷溶液混合，並在回流下攪拌過夜。與1ml的正丁醇/甲醇(9∶1)混合，然後在回流下再攪拌5天。蒸發濃縮反應物，而殘留物進行色譜純制(DCM/乙醇8∶2)。得到36mg(0.1mmol，相應於理論值的8％)的產物。
1H-NMR(DMSO)9.81(s，1H)，8.32(m，2H)，7.71(m，1H)，7.18(m，1H)，5.25(m，1H)，4.95(br，1H)，4.18(m，1H)，3.91(s，3H)，3.83(m，1H)，3.15(s，3H)，1.25(m，3H)，1.10(m，3H).
MS445(ES).
實施例1.25製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯基]-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.37(s，1H)，8.43(m，1H)，8.02(s，1H)，7.70(m，1H)，7.14(m，1H)，5.98(d，1H)，5.01(d，1H)，4.20(m，1H)，4.07(s，1H)，3.87(s，3H)，3.75(m，1H)，3.14(s，3H)，1.15(d，3H)，1.07(d，3H).
MS444(ES).
通過製備性HPLC將非對映體混合物分離為純的非對映體柱ChiralpakAD20μ長度×ID250×60mm洗脫劑A＝己烷，B＝乙醇流速80ml/min梯度Isocratic 50％B檢測器UV280nm
溫度室溫RT(min)20.3；非對映體1(實施例1.26)34.8；非對映體2(實施例1.27)實施例1.28製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-NS-二甲基-氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.73(s，1H)，8.11(s，1H)，7.96(m，2H)，7.65(m，2H)，6.14(d，1H)，5.01(d，1H)，4.10(m，1H)，3.79(m，1H)，3.05(s，3H)，2.46(s，3H)，1.25(d，3H)，1.12(d，3H).
MS428(ES)通過製備性HPLC將非對映體混合物分離為純的非對映體柱Chiralpak AD-H5μ長度×ID250×4.6mm洗脫劑A＝己烷，B＝乙醇A/0.1％DEA流速15ml/min梯度Isocratic15％B檢測器UV300nm溫度室溫RT(min)25.45；非對映體1(實施例1.29)29.32；非對映體2(實施例1.30)
實施例1.31製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸 使600mg(2.48mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸和610mg(2.07mmol)的(R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-甲基-丁烷-2-醇在8ml乙腈中與0.52ml水和0.52ml的4N鹽酸二噁烷溶液混合。該反應物在60℃下攪拌24小時，然後蒸發濃縮。殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH 8∶2)。得到649mg(1.30mmol，相應於理論值的53％)的產物。
1H-NMR(DMSO)10.10(s，1H)，8.20(s，1H)，7.97(m，2H)，7.85(m，2H)，6.39(d，1H)，4.10(m，1H)，3.91(m，2H)，3.30(s，3H)，1.10(m，12H).
實施例1.32製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.88(s，1H)，8.13(s，1H)，7.98(m，2H)，7.79(m，2H)，6.18(d，1H)，5.01(d，1H)，4.10(m，1H)，3.90(q，2H)，3.78(m，1H)，3.41(s，3H)，1.21(d，3H)，1.08(m，6H).
實施例1.33製備(RS)-S-{4-[(5-溴-4-{[(1R，2R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)-丙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]苯基}-N-(乙氧基羰基)-S-乙基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.92(s，1H)，8.17(s，1H)，7.99(m，2H)，7.70(m，2H)，6.08(d，1H)，5.12(m，1H)，4.20(m，1H)，4.00(m，1H)，3.89(m，2H)，3.50(m，4H)，3.28(s，3H)，1.08(m，9H).
實施例1.34製備(RS)-S-{4-[(5-溴-4-{[(1R，2R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)-丙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]苯基}-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.91(s，1H)，7.95(s，1H)，7.95(m，2H)，7.78(m，2H)，6.08(d，1H)，5.13(m，1H)，4.20(m，1H)，3.95(m，3H)，3.48(m，2H)，3.40(s，3H)，3.27(s，3H)，1.10(m，6H).
實施例1.35製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-乙基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.89(s，1H)，8.14(s，1H)，7.99(m，2H)，7.72(m，2H)，6.13(d，1H)，4.84(s，1H)，4.09(m，1H)，3.90(m，2H)，3.54(q，2H)，1.15(m，15H).
實施例1.36製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-乙基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.92(s，1H)，8.13(s，1H)，7.97(m，2H)，7.72(m，2H)，6.27(d，1H)，4.10(m，1H)，9.92(m，2H)，3.80(m，1H)，3.55(q，2H)，1.23(d；3H)，1.10(m，9H).
實施例1.37製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.98(s，1H)，7.75(m，3H)，6.22(d，1H)，4.05(m，1H)，3.88(q，2H)，3.39(s，3H)，2.57(s，3H)，1.15(m，12H).
MS514(ES).
實施例1.38製備(RS)-S-[4-({5-溴4-[(1R，2R)-(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.88(s，1H)，8.13(s，1H)，7.79(m，3H)，6.33(d，1H)，4.04(m，1H)，3.90(q，2H)，3.82(m，1H)，3.30(s，3H)，2.62(s，3H)，1.22(d，3H)，1.08(m，6H).
實施例1.39製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-乙基氨基亞碸
使128mg(0.51mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧基羰基)-S-乙基氨基亞碸和150mg(0.53mmol)的(2R，3R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-丁烷-2-醇在2ml乙腈中與0.12ml的4N鹽酸二噁烷溶液混合。該反應物在60℃下攪拌2天。除去溶劑，而殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH 95∶5)。得到43mg(0.09mmol，相應於理論值的17％)的產物。
1H-NMR(DMSO)10.28(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(m，2H)，7.78(m，2H)，5.22(m，1H)，4.91(d，1H)，3.88(m，3H)，3.53(q，2H)，1.30(d，3H)，1.10(m，9H).
實施例1.40製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)10.24(s，1H)，8.45(s，1H)，7.97(m，2H)，7.85(m，2H)，5.22(m，1H)，4.91(d，1H)，3.90(m，3H)，3.43(s，3H)，1.30(d，3H)，1.11(m，6H).
方法D實施例1.41/1.42製備並分離(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸(實施例1.3)的非對映體 使1.65g(3.30mmol)的(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸在6.5ml乙醇中與19.1ml(6.69mmol)的0.35M NaOEt乙醇溶液混合，然後在回流下攪拌5小時。該反應物室溫下攪拌過夜，然後添加至飽和氯化鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取，而合併的有機相進行乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH 9∶1)。得到0.95g(2.22mmol，相應於理論值的67％)的產物。
分析數據類似於方法實施例1之方法A中的實施例1.3的數據。
通過製備性HPLC將非對映體混合物分離為純的非對映體柱Chiralpak OJ20μ長度×ID290×50.8mm洗脫劑A＝己烷+0.1％DEA，B＝乙醇流速80ml/min梯度Isocratic15％B檢測器UV300nm溫度室溫RT(min)29.4；非對映體1(實施例1.41)
37.1；非對映體2(實施例1.42)類似地製備以下化合物實施例1.43/1.44製備並分離(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸(實施例1.2)的非對映體 分析數據類似於方法實施例1之方法A中的實施例1.2的數據。
通過製備性HPLC將非對映體混合物分離為非對映體柱Chiralpak OJ20μ長度×ID290×0.8mm洗脫劑A＝己烷+0.1％DEA，B＝乙醇流速80ml/min梯度Isocratic15％B檢測器UV280nm溫度室溫RT(min)44.6；非對映體1(實施例1.43)57.3；非對映體2(實施例1.44)
實施例1.45製備(RS)-S-{4-[(5-溴-4-{[(1R，2R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)-丙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.77(s，1H)，8.14(s，1H)，7.9 1(m，2H)，7.76(m，2H)，6.05(d，1H)，5.12(br，1H)，4.20(m，1H)，3.98(m，2H)，3.49(m，2H)，3.29(s，3H)，3.02(s，3H)，1.19(d，3H).
通過製備性HPLC將非對映體混合物分離為非對映體柱Chiralcel OJ20μ長度×ID290.times.50.8mm洗脫劑己烷/乙醇80∶20流速80.0ml/min檢測器UV300nm溫度室溫RT(min)47.55非對映體1(實施例1.46)61.02非對映體2(實施例1.47)
實施例1.48製備(RS)-S-{4-[(5-溴-4-{[(1R，2R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)-丙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-乙基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.78(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(m，2H)，7.70(m，2H)，6.05(d，1H)，5.11(d，1H)，4.19(m，1H)，3.97(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(s，3H)，3.05(q，2H)，1.07(m，6H).
通過製備性HPLC將非對映體混合物分離為非對映體柱Chiralcel OJ20μ長度×ID290×50.8mm洗脫劑己烷∶乙醇80∶20流速80ml/min檢測器UV300nm溫度室溫RT(min)45.5非對映體1(實施例1.49)53.1非對映體2(實施例1.50)
實施例1.51製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-乙基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.71(s，1H)，8.11(s，1H)，7.90(m，2H)，7.71(m，2H)，6.13(d，1H)，5.01(d，1H)，4.08(m，1H)，3.93(s，1H)，3.78(m，1H)，3.03(q，2H)，1.22(d，3H)，1.10(m，6H).
通過製備性HPLC將非對映體混合物分離為非對映體柱Chiracel OJ20μ長度×ID250×50.8mm洗脫劑A己烷+0.1％DEA；B乙醇流速80ml/min梯度Isocratic15％B檢測器UV300nm溫度室溫RT(min)34.0非對映體1(實施例1.52)43.7非對映體2(實施例1.53)
實施例1.54製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-乙基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.74(s，1H)，8.13(s，1H)，7.92(m，2H)，7.71(m，2H)，6.09(d，1H)，4.84(s，1H)，4.08(m，1H)，3.92(s，1H)，3.06(q，2H)，1.15(m，12H).
通過製備性HPLC將非對映體混合物分離為非對映體柱Chiralpak AD20μ長度×ID250×60mm洗脫劑己烷/2-Propanol 80∶20流速80/100ml/min檢測器UV280nm溫度室溫RT(min)222.2非對映體1(實施例1.55)249.8非對映體2(實施例1.56)
實施例1.57製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯基]-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.63(s，1H)，8.11(s，1H)，7.81(m，2H)，7.63(m，1H)，6.08(d，1H)，4.88(s，1H)，4.06(m，2H)，3.03(s，3H)，2.67(s，3H)，1.2(m，9H)MS442(ES).
通過製備性HPLC將非對映體混合物分離為純的非對映體柱Chiralpak AS20μ長度×ID250×50.8mm洗脫劑A＝己烷，B＝乙醇流速80ml/min梯度Isocratic15％B檢測器UV300nm溫度室溫RT(min)18.96；非對映體1(實施例1.58)21.56；非對映體2(實施例1.59)
實施例1.60製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯基]-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.62(s，1H)，8.11(s，1H)，7.82(m，2H)，7.66(m，1H)，6.14(d，1H)，5.02(d，1H)，4.04(m，2H)，3.80(m，1H)，3.03(s，3H)，2.65(s，3H)，1.22(d，3H)，1.10(d，3H).
通過製備性HPLC將非對映體混合物分離為純的非對映體柱Chiralpak AD20μ長度×ID250×50.8mm洗脫劑A己烷+0.1％DEA，B乙醇流速80ml/min梯度Isocratic25％B檢測器UV280nm溫度室溫RT(min)104，非對映體1(實施例1.61)124，非對映體2(實施例1.62)
實施例1.63製備(RS)-S-{4-[(5-溴-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-乙基氨基亞碸 使28mg(0.056mmol)的(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸在0.11ml乙醇中與0.32ml(0.113mmol)的0.35M NaOEt乙醇溶液混合併在回流下攪拌6小時。該反應物在室溫下攪拌過夜，然後添加至飽和氯化鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取，而合併的有機相進行乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH 85∶15)。得到9mg(0.023mmol，相應於理論值的42％)的產物。
1H-NMR(DMSO)10.17(s，1H)，8.45(s，1H)，7.94(m，2H)，7.78(m，2H)，4.49(q，2H)，3.98(s，1H)，3.07(q，2H)，1.40(tr，3H)，1.04(tr，3H).
MS385(ES).
實施例1.64製備(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-(4-{[5-碘-4-(丙-2-炔-1-基氨基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基氨基亞碸 使400mg(1.65mmol)的(2-氯-5-碘嘧啶-4-基)-丙-2-炔-1-基-胺和630mg(2.15mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸在7ml乙腈中與0.6ml的4N鹽酸二噁烷溶液和1ml水混合。該反應物在50℃下攪拌24。除去溶劑，而殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH9∶1)。得到279mg(0.56mmol，相應於理論值的54％)的產物。
1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，8.30(s，11H)，8.05(m，2H)，7.8 1(m，2H)，7.59(br，1H)，4.17(d，2H)，3.88(q，2H)，3.43(s，3H)，3.18(br，1H)，1.10(tr，3H).
MS500(ES).
實施例1.65製備(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-{4-[(4-{(R)-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基}-5-碘嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.81(s，1H)，8.22(s，1H)，7.98(m，2H)，7.78(m，2H)，5.89(d，1H)，4.85(tr，1H)，4.04(m，1H)，3.92(q，2H)，3.65(m，1H)，3.56(m，1H)，3.41(s，3H)，2.02(m，1H)，1.10(tr，3H)，0.95(dd，6H).
MS548(ES)實施例1.66製備(RS)-S-{4-[(4-{(R)-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基}-5-碘嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.68(s，1H)，8.21(s，1H)，7.92(m，2H)，7.75(m，2H)，5.87(d，1H)，4.86(tr，1H)，4.01(m，2H)，3.66(m，1H)，3.55(m，1H)，3.01(s，3H)，2.02(m，1H)，0.94(m，6H).
實施例1.67製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-氟苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)10.08(s，1H)，8.18(s，1H)，8.02(m，1H)，7.68(m，2H)，6.27(d，1H)，5.03(br，1H)，4.08(m，1H)，3.88(m，2H)，3.79(m，1H)，3.48(s，3H)，1.21(d，3H)，1.09(m，6H).
MS504(ES).
實施例1.68製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-氟苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)10.12(s，1H)，8.17(s，1H)，8.02(m，1H)，7.73(m，1H)，7.63(m，1H)，6.26(d，1H)，4.08(m，1H)，3.85(m，2H)，3.42(s，3H)，1.11(m，12H).
MS518(ES).
實施例1.69製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-三氟甲基苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)10.21(s，1H)，8.65(s，1H)，8.19(s，1H)，8.05(s，2H)，6.18(d，1H)，4.90(br，1H)，4.05(m，1H)，3.89(q，2H)，3.40(s，3H)，1.12(m，12H).
MS568(ES).
方法實施例2 取代基R1、R2、R3、R4、R5、Q和m與通式(I)中的定義相同。
方法A實施例2.0製備(RS)-S-(4-{[5-溴-4-(異丙基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-苯基)-S-甲基氨基亞碸 使185mg(0.50mmol)的(RS)-5-溴-N-4-異丙基-N2-[4-(甲基亞硫醯基)苯基]-嘧啶-2，4-二胺在1ml的DCM中與40mg(0.55mmol)疊氮化鈉混合。該反應物緩慢地在0℃下與0.13ml濃硫酸混合，然後加熱至45℃。16小時後，將反應物冷卻至室溫，與2ml的1N NaOH溶液混合，然後用乙酸乙酯萃取。合併的有機相進行乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH 9∶1)。得到38mg(0.10mmol，相應於理論值的20％)的產物。
1H-NMR(DMSO)9.70(s，1H)，8.08(s，1H)，7.90(d，2H)，7.77(d，2H)，6.62(d，1H)，4.35(m，1H)，3.99(s，1H)，3.03(s，3H)，1.29(d，6H).
MS384(ES).
方法B實施例2.1製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸 在室溫下使50mg(0.13mmol)的(R)-2-[5-溴-2-{(RS)-4-甲基亞硫醯基-苯基-氨基}-嘧啶-4-基氨基]-丙烷-1-醇在3ml乙腈中與-刮勺尖的CuPF6[CH3CN]4(約0.05當量)混合併攪拌30分鐘。該混合物在冰浴中冷卻，與55mg(0.13mmol)的[N-(2-(三甲基甲矽烷基)乙磺醯基)亞氨基]苯基iodinane混合，然後在室溫下並攪拌4小時。再在冰浴中冷卻，與一刮勺尖的CuPF6[CH3CN]4以及22mg(0.06mmol)的[N-(2-(三甲基甲矽烷基)乙磺醯基)-亞氨基]苯基iodinane混合，並在室溫下再攪拌3小時。將該混合物蒸發至幹，而殘留物通過色譜進行純制。得到20mg的(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸，其熔點為194-197℃。
1H-NMR(DMSO)9.92(s，1H)，8.14(s，1H)，8.02(d，2H)，7.87(d，2H)，6.48(d，1H)，4.90(t，1H)，4.27(m，1H)，3.53(s，3H)，3.52(m，2H)，2.95(m，2H)，1.22(d，3H)，0.95(m，2H)，0.01(s，9H).
MS564/566(100％，ES).
實施例1.0製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 在類似於實施例1.6用四丁基氟化銨脫除半保護基後(如TetrahedronLett.2002，43，2751中所述)，得到10mg(0.02mmol，相應於理論值的70％)的產物。
按照類似於上述方法實施例2中的方法A和B的方法，製備以下化合物實施例2.2製備(RS)-S-(4-{1[5-溴-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.98(s，1H)，8.83(s，1H)，8.32(s，1H)，7.88(d，2H)，7.71(d，2H)，7.59(d，2H)，7.44(t，2H)，7.23(t，1H)，3.53(s，3H)，2.86-3.03(m，2H)，0.82-1.01(m，2H)，0.00(s，9H).
MS582/584(100％，ES).
實施例2.3製備(RS)-S-(4-{[5-溴-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.82(s，1H)，8.79(s，1H)，8.30(s，1H)，7.78(d，2H)，7.65(d，2H)，7.60(d，2H)，7.42(t，2H)，7.23(t，1H)，3.96(s，1H)，3.00(s，3H).
MS418/420(20％，ES).
實施例2.4製備(RS)-S-[4-({4-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]-氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.85(s，1H)，9.22(s，1H)，7.98(d，2H)，7.88(d，1H)，7.76(d，2H)，7.63(d，1H)，7.21(m，1H)，7.02(m，1H)，6.40(m，1H)，3.53(s，3H)，2.81-2.90(m，2H)，0.87-1.00(m，2H)，0.00(s，9H).
MS536(100％，ES).
實施例2.5製備(RS)-S-[4-({4-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)9.65(s，1H)，9.18(s，1H)，8.09(d，1H)，7.87(d，2H)，7.69(d，2H)，7.65(d，1H)，7.19(m，1H)，7.02(m，1H)，6.37(m，1H)，3.02(s，3H).
MS372(10％，ES).
方法實施例3 取代基R1、R2、R3、R4、R5、Q和m與通式(I)中的定義相同。Y定義為滷素。
實施例3.0製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(1-羥基甲基-丙基)硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 將362mg的(RS)-S-{4-[(5-溴-4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亞碸溶解在1.5ml二甲基甲醯胺中，在室溫下與0.5ml三乙胺和320mg的(RS)-2-巰基-丁烷-1-醇混合併攪拌18小時。將該混合物真空蒸發至幹並通過快速色譜進行純制(二氯甲烷/乙醇)。得到255mg產物，其熔點為175-180℃。
1H-NMR(DMSO)10.18(s，1H)，8.39(s，1H)，7.91(d，2H)，7.83(d，2H)，5.13(t，1H)，4.05(s，1H)，4.00(m，1H)，3.74(m，1H)，3.63(m，1H)，3.03(s，3H)，1.93(m，1H)，1.69(m，1H)，1.00(t，3H).
MS431/433(95/100％，ES).
按照類似的方法製備以下實施例
實施例3.1製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(1-甲基-丙基)-硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 熔點175-183℃1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95(d，2H)，7.85(d，2H)，4.04(s，1H)，3.97(m，1H)，3.03(s，3H)，1.76(m，2H)，1.42(d，2H)，1.01(t，3H).
MS415/417(90/100％，ES).
實施例3.2製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(1-甲基-2-氧代-丙基)-硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)10.18(s，1H)，8.44(s，1H)，7.87(s，4H)，4.82(q，1H)，3.06(s，3H)，2.26(s，3H)，1.52(d，3H).
MS429/431(90/100％，ES).
實施例3.3製備(RS)-S-[4-({4-[(RS)-(1-乙醯基丙基)硫烷基]-5-溴嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)10.16(s，1H)，8.44(s，1H)，7.86(s，4H)，4.79(t，1H)，3.04(s，3H)，2.25(s，3H)，2.04(m，1H)，1.89(m，1H)，1.18(t，1.5H)，0.96(t，1.5H).
MS443/445(90/100％，ES).
實施例3.4製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(2-羥基-丙基)硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)10.17(s，1H)，8.39(s，1H)，7.90(d，2H)，7.84(d，2H)，5.04(d，1H)，4.04(s，1H)，3.93(m，1H)，3.26(d，1H)，3.03(s，3H)，1.21(d，3H).
MS417/419(90/100％，ES).
實施例3.5製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS，RS)-(2-羥基-1-甲基丙基)硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)10.17(s，1H)，8.38(s，1H)，7.93-7.81(m，4H)，5.13+5.06(d，1H)，4.06(m，1H)，4.04(s，1H)，3.95(m，1H)，3.03(s，3H)，1.42+1.36(d，3H)，1.18(m，3H).
MS431/433(94/100％，ES).
實施例3.6製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS，RS)-(1-乙基-2-羥基丙基)硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 其是通過(RS)-S-[4-({4-[(RS)-(1-乙醯基丙基)硫烷基]-5-溴嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸與1當量硼氫化鈉在四氫呋喃/甲醇(1∶1)中反應而製得的。
熔點192-194℃1H-NMR(DMSO)10.14(s，1H)，8.38(s，1H)，7.90(d，2H)，7.83(d，2H)，5.06+4.98(d，1H)，4.08(s，1H)，4.00(m，2H)，3.03(s，3H)，1.93(m，1H)，1.66(m，1H)，1.16(d，3H)，0.99(t，3H).
MS445/447(96/100％，ES).
實施例3.7製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(2-羥基-1，2-二甲基丙基)硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 其是通過(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(1-甲基-2-氧代-丙基)-硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸與6當量的甲基溴化鎂在四氫呋喃中反應而製得的。
熔點201-202℃1H-NMR(DMSO)10.18(s，1H)，8.38(s，1H)，7.92(d，2H)，7.83(d，2H)，4.89(s，1H)，4.09(m，1H)，4.05(s，1H)，3.03(s，3H)，1.43(d，3H)，1.27(s，6H).
MS445/447(93/100％，ES).
實施例3.8製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙基)硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 其是通過RS)-S-[4-({4-[(RS)7(1-乙醯基丙基)硫烷基]-5-溴嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸與6當量的甲基溴化鎂在四氫呋喃中反應而製得的。
熔點218℃(分解)1H-NMR(DMSO)10.17(s，1H)，8.38(s，1H)，7.92(d，2H)，7.83(d，2H)，4.78(s，1H)，4.12(dd，1H)，4.05(s，1H)，3.03(s，3H)，2.10(m，1H)，1.48(m，1H)，1.24(s，6H)，0.95(dd，3H).
MS459/461(93/100％，ES).
實施例3.9製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)-硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 其是通過(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(4-甲氧基羰基甲基)-硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸與6當量的甲基溴化鎂在四氫呋喃中反應而製得的。
1H-NMR(DMSO)10.17(s，1H)，8.39(s，1H)，7.92(d，2H)，7.83(d，2H)，4.84(s，1H)，4.05(s，1H)，3.41(s，2H)，3.03(s，3H)，1.26(s，6H).
MS431/433(94/100％，ES).
實施例3.10製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(2-羥基-1-甲基-乙基)硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸 熔點218-220℃1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，8.40(s，1H)，7.92(d，2H)，7.84(d，2H)，5.18(t，1H)，4.07(m，2H)，3.69(m，1H)，3.61(m，1H)，3.04(s，3H)，1.42(d，3H).
MS417/419(92/100％，ES).
實施例3.11製備(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(4-甲氧基羰基甲基)-硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸
1H-NMR(DMSO)10.22(s，1H)，8.44(s，1H)，7.82(s，4H)，4.22(s，2H)，4.16(s(br)，1H)，3.58(s，3H)，3.05(s，3H).
MS431/433(91/100％，ES).
實施例3.12/3.13製備並分離(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亞碸(實施例1.4)的非對映體 在用水冷卻的同時，使674mg(7.5mmol)的(R，R)-(-)-2，3-丁烷二純在6ml DMSO中的溶液分批地與330mg氫化鈉(55-60％)混合，然後在室溫下攪拌45分鐘。該反應物與196mg(0.54mmol)的(RS)-S-{4-[(5-溴-4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亞碸在0.5ml的DMSO中混合，然後攪拌過夜。再與191mg(0.53mmol)的(RS)-S-{4-[(5-溴-4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亞碸在0.5ml的DMSO中混合併再攪拌2小時。最後與190mg的(RS)-S-{4-[(5-溴-4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亞碸(0.53mmol)在0.5ml的DMSO中混合併攪拌1小時。將該反應物添加至冰水中並用乙酸乙酯萃取(4次)。合併的有機相用氯化鈉溶液洗滌，由Whatman過濾器中過濾，然後蒸發濃縮。殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH 9∶1)。得到166mg(0.41mmol，相應於理論值的25％)的產物。
分析數據與根據方法實施例1中製得的化合物的數據相同。
通過製備性HPLC將非對映體混合物分離為純的非對映體柱Chiracel OJ20μ
長度×ID290×50.8mm洗脫劑A己烷，B乙醇流速80ml/mm梯度Isocratic15％B檢測器UV300nm溫度室溫RT(min)32.8非對映體1(實施例3.12)39.2非對映體2(實施例3.13)中間產物的製備a)製備(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-甲基氨基亞碸 於室溫、氫氣氛和常壓下，2.45g(12.2mmol)的(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基氨基亞碸在150ml乙醇中用0.80g的Pd/C(10％×50％H2O)進行氫化4小時。氫吸收為920ml。反應物進行過濾並蒸發濃縮。所得的殘留物用二異丙基醚處理。得到1.90g(11.2mmol，相應於理論值的92％)。
1H-NMR(DMSO)7.53(d，2H)，6.64(d，2H)，5.91(s，2H)，3.68(s，1H)，2.93(s，3H).
ES171(ES).
b)製備(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基氨基亞碸 1.56g(8.5mmol)的1-(甲基亞硫醯基)-4-硝基苯在20ml的DCM中與0.70g(9.5mmol)疊氮化鈉混合。該反應物在0℃下緩慢地與2.3ml濃硫酸混合，然後加熱至45℃。16小時後，將反應物冷卻至室溫，與水混合併用DCM萃取。含水相用15％氫氧化鈉溶液調節pH為11，然後用DCM萃取。合併的有機相進行乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。得到1.08g(5.4mmol，相應於理論值的63％)的產物。
1H-NMR(DMSO)8.43(d，2H)，8.17(d，2H)，4.62(s，1H)，3.18(s，3H).
ES201(ES).
c)製備1-(甲基亞硫醯基)-4-硝基苯 在室溫下使16.0g(95mmol)的1-甲基硫烷基-4-硝基-苯在400mlDCM中的溶液與24.6g(100mmol)的3-氯過氧基苯甲酸(約70％)混合。1小時後，該反應物用DCM稀釋並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相干燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH8∶2)。得到7.6g(41mmol，相應於理論值的43％)的產物。
1H-NMR(DMSO)8.41(d，2H)，7.97(d，2H)，2.86(s，3H).
ES186(ES).
d)製備(RS)-S-(3-氨基苯基)-S-甲基氨基亞碸 在室溫下使200mg(1.00mmol)的(RS)-S-甲基-S-(3-硝基苯基)氨基亞碸在20ml THF中的溶液與8ml大約10％的Ti(III)Cl在20-30％鹽酸中的溶液混合。3小時後，添加另外2ml大約10％的Ti(III)Cl在20-30％鹽酸中的溶液，並在室溫下攪拌過夜。用1N氫氧化鈉溶液將反應物調節為鹼性，然後與乙酸乙酯混合。過濾，而濾餅用乙酸乙酯/MeoH(3∶2)洗滌。在旋轉轉發器中除去有機溶劑，而殘留物用乙酸乙酯萃取。合併的有機相進行乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。所得的殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH 95∶5)。得到0.82mg(0.48mmol，相應於理論值的48％)的產物。
1H-NMR(DMSO)7.19(m，1H)，7.11(m，1H)，7.00(m，1H)，6.75(m，1H)，5.56(s，2H)，3.96(s，1H)，2.98(s，3H).
ES171(ES).
e)製備(RS)-S-(3-氨基苯基)-S-甲基-N-硝基氨基亞碸 在室溫下使100mg(0.41mmol)的(RS)-S-甲基-N-硝基-S-(3-硝基苯基)氨基亞碸在8ml THF中的溶液與3.1ml大約10％的Ti(III)Cl在20-30％鹽酸中的溶液混合。1小時後，添加另外1.0ml大約10％的Ti(III)Cl在20-30％鹽酸中的溶液，並在室溫下再攪拌45分鐘。用1N氫氧化鈉溶液將反應物調節為鹼性，然後用乙酸乙酯萃取。合併的有機相進行乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。所得的殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH 95∶5)。得到40mg(0.19mmol，相應於理論值的45％)的產物。
1H-NMR(DMSO)7.33(m，1H)，7.13(m，1H)，7.03(m，1H)，6.90(m，1H)，5.88(s，2H)，3.59(s，3H).
ES216(ES).
f)製備(RS)-S-甲基-N-硝基-S-(3-硝基苯基)氨基亞碸(A)和(RS)-S-甲基-S-(3-硝基苯基)氨基亞碸(B)
小心地使1.0g(6.45mmol)的(RS)-S-苯基-5-甲基氨基亞碸與3ml濃硫酸混合。在0℃下攪拌的同時，小心地使該反應物逐滴地與1ml發煙硝酸混合，並緩慢加熱過夜至室溫。將反應液小心地添加至冰冷卻的1NNaOH溶液中。該鹼性反應物用乙酸乙酯萃取。合併的有機相進行乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。所得的殘留物與15ml的MeOH混合。所形成的沉澱物進行抽濾，然後用二異丙基醚洗滌。乾燥後，得到485mg(1.98mmol，相應於理論值的31％)的產物。旋轉蒸發濾液，所形成的沉澱物進行色譜純制(DCM/EtOH 97∶3)。得到200mg(1.00mmol，相應於理論值的16％)的產物。
(A)1H-NMR(DMSO)8.79(m，1H)，8.64(m，1H)，8.49(m，1H)，8.05(m，1H)，3.88(s，3H).
(B)1H-NMR(DMSO)8.65(1，1H)，8.48(m，1H)，8.35(m，1H)，7.90(m，1H)，4.62(s，1H)，3.17(s，3H).
MS201(ES).
g)製備5-溴-N4-異丙基-N2-[4-(甲基亞硫醯基)苯基]-嘧啶-2，4-二胺 將1.77g(4.6mmol)的5-溴-N4-異丙基-N2-[4-(甲基硫烷基)苯基]-嘧啶-2，4-二胺鹽酸鹽放入40ml的DCM中，然後與1.73g(5.5mmol)的3-氯過氧基苯甲酸(55％)混合。反應物在室溫下攪拌90分鐘，然後用DCM稀釋。用飽和碳酸氫鈉溶液以及飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相干燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。殘留物通過色譜進行純制(DCM/EtOH 9∶1)。得到553mg(1.5mmol，相應於理論值的33％)的產物。
1H-NMR(DMSO)9.55(s，1H)，8.08(s，1H)，7.90(d，2H)，7.53(d，2H)，6.53(d，1H)，4.35(m，1H)，2.70(s，3H)，1.25(d，6H).
MS369(ES).
h)製備5-溴-N4-異丙基-N2-[4-(甲基硫烷基)苯基]-嘧啶-2，4-二胺 在室溫下使4.08g(16.3mmol)的(5-溴-2-氯-嘧啶-4-y-l)-異丙基-胺在20ml乙腈中的溶液與2ml(16.3mmol)的4-甲基硫烷基-苯基胺在10ml乙腈中的溶液混合。該反應物與4.1ml的4M鹽酸二噁烷溶液和4.1ml水混合，然後在回流下攪拌16小時。冷卻後，所形成的沉澱物抽濾，用水洗滌並乾燥。得到4.94g(12.7mmol，相應於理論值的78％)鹽酸鹽形式的產物。
1H-NMR(DMSO)10.39(s，1H)，8.18(s，1H)，7.88(br，1H)，7.49(d，2H)，7.29(d，2H)，4.30(m，1H)，2.5(s，3H)，1.21(d，6H).
MS353(ES).85其他中間產物 取代基R1和R2與通式(I)中的定義相同。
i)製備(R)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇 在0℃下使22.8g(100mmol)的5-溴-2，4-二氯嘧啶在100ml乙腈中的溶液與17.0ml(125mmol)的三乙胺混合，然後與9.4g(125mmol)的D-氨基丙醇混合。該反應物在室溫下攪拌過夜。所形成的沉澱物抽濾，用水洗滌，並完全乾燥。得到21.5g(81mmol，相應於理論值的81％)的產物。
1H-NMR(DMSO)8.21(s，1H)，7.05(d，1H)，4.86(t，1H)，4.16(m，1H)，3.41(m，2H)，1.17(d，3H).
j)製備(2R，3R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-丁烷-2-醇 在0℃下使1.35g(15.0mmol)的(R，R)-(-)-2，3-丁烷二醇在50ml THF中的溶液分批地與480ng(11.0mmol)氫化鈉(55％分散體)混合，然後在室溫下攪拌10分鐘。在0℃下將所產生的溶液添加至2.27g(10.0mmol)的5-溴-2，4-二氯嘧啶在25ml THF中的溶液內。該反應物緩慢加熱至室溫並攪拌12小。除去溶劑，而所得的殘留物通過色譜進行純制(己烷/時乙酸乙酯1∶1)。得到2.29g(8.1mmol，相應於理論值的81％)的產物。
1H-NMR(DMSO)8.44(s，1H)，5.18(q，1H)，3.96(q，1H)，2.02(d，1H)，1.4(d，3H)，1.28(d，3H).
MS281(ES).
k)製備(R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-甲基-丁烷-2-醇
在冰冷卻下，將2.95g(10.0mmol)的甲基-N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-D-氨基丙酸酯在150ml THF中的溶液逐滴地與30ml(90mmol)的3M甲基溴化鎂乙醚溶液混合。室溫下2.5小時後，該反應物與30ml的飽和氯化銨溶液混合。用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取(3次)。合併的有機相進行乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。殘留物通過色譜進行純制(己烷/乙酸乙酯4∶1-1∶1)。得到2.81g(9.5mmol，相應於理論值的95％)的產物。
1H-NMR(CDCl3)8.1(s，1H)，5.9(d，1H)，4.2(m，1H)，1.8(br，1H)，1.2(m，9H).
ka)製備甲基-N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-D-氨基丙酸酯 將22.8g(100mmol)的5-溴-2，4-二氯嘧啶和14.0g(100mmol)的D-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽溶解在300ml的THF和75ml的DMF中。在冰冷卻下，使反應物與33.5ml(240mmol)三乙胺混合，然後緩慢加熱至室溫。48小時後，在旋轉蒸發器中除去溶劑，而殘留物通過色譜進行純制(己烷/乙酸乙酯4∶1-2∶1)。得到25.5g(86.1mmol，相應於理論值的86％)的產物。
1H-NMR(CDCl3)8.2(s，1H)，6.1(d，1H)，4.8(m，1H)，3.8(s，3H)，1.6(d，3H).
l)製備(2R，3R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丁烷-2-醇
在氮氣氛下將32.7g(159mmol)的溴化銅(I)二甲基硫化物複合物引入1000ml乙醚中，並冷卻至-78℃。在約25分鐘的時間內，滴加200ml的1.6M甲基鋰乙醚溶液，然後撤除冷卻浴。反應物攪拌40分鐘，然後將溫度升高至-35℃。冷卻至-55℃，然後在20分鐘的時間內添加18.9g(71.5mmol)的(R)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丙醛。在-55℃下攪拌6小時，接著用乾冰填充冷卻浴，覆蓋鋁箔，然後攪拌反應物過夜。滴加200ml的飽和氯化銨溶液，並將反應物加熱至室溫。用500ml乙醚稀釋，分離有機相，而含水相用乙醚萃取。合併的有機相用飽和氯化銨溶液以及飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。殘留物通過色譜進行純制(己烷/乙酸乙酯4∶1-1∶1)。得到8.4g(30.0mmol，相應於理論值的42％)的產物。
1H-NMR(CDCl3)8.1(s，1H)，5.8(d，1H)，4.2(m，1H)，3.9(m，1H)，2.0(d，1H)，1.3(d，3H)，1.2(d，3H).
HPLC分析柱Chiralpak AD-H5μ長度×ID150×4.6mm洗脫劑A＝己烷，C＝乙醇流速1.0ml/min梯度Isocratic5％C檢測器UV254nm溫度25℃RT(min)6.04la)製備(R)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丙醛
在-78℃下使40.0g(135.8mmol)的甲基-N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-D-氨基丙酸酯在800ml甲苯製得溶液與310ml的1.2M二異丁基氫化鋁溶液混合。30分鐘後，小心地用甲醇使反應淬滅。將反應物加熱至室溫，並用1000ml叔丁基甲基醚稀釋。順序地用1N HCl(3×100ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3次)以及飽和氯化鈉溶液(3次)進行洗滌。有機相干燥(MgSO4)，過濾並蒸發濃縮。殘留物通過色譜進行純制(己烷/乙酸乙酯4∶1-1∶1)。得到22.5g(83.9mmol，相應於理論值的62％)的產物。
1H-NMR(CDCl3)9.6(s，1H)，8.2(s，1H)，6.3(d，1H)，4.8(m，1H)，1.5(d，3H).
lb)製備(2R，3R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]4-甲氧基丁烷-2-醇 使311mg(2.6mmol)的(2R，3R)-3-氨基-4-甲氧基-丁烷-2-醇鹽酸鹽(根據以下文獻製備A.I.Meyers，D.Hoyer，Tet.Lett.1985，26，4687)在2ml乙腈中與0.28ml三乙胺混合併振搖。過濾，濾餅用2ml乙腈洗滌。在-30℃下將濾液滴加至455mg(2.0mmol)的5-溴-2，4二氯-嘧啶在26ml乙腈中的溶液內。除去冷卻浴，緩慢升溫至室溫，同時進行攪拌。16小時後，在旋轉蒸發器中除去溶劑，而殘留物通過色譜進行純制(己烷/乙酸乙酯4∶1-1∶1)。得到509mg(1.6mmol，相應於理論值的80％)的產物。
1H-NMR(CDCl3)8.1(s，1H)，6.3(d，1H)，4.3(m，1H)，4.2(m，1H)，3.8(d，2H)，3.4(s，3H)，3.1(d，1H)，1.2(d，3H).
lc)製備5-溴-2-氯嘧啶-4-醇 在45-50℃下使50.5g的5-溴-2，4-二氯嘧啶與133ml的2N氫氧化鈉溶液混合併攪拌50分鐘。冷卻後，用21ml濃鹽酸進行酸化，同時用冰冷卻。抽濾沉澱物，用水和少量的二氯甲烷洗滌，然後在25-35℃下乾燥。得到17.12g(36.9％)的產物，其熔點為136-145℃(分解)。
按照與上述方法實施例類似的方法分別製備以下化合物 n)製備5-溴-2-[4-(甲基硫烷基)苯基氨基]嘧啶-4-醇
將9.8g的5-溴-2-氯嘧啶-4-醇懸浮在200ml乙腈中。添加7.2g的4-甲基硫烷基-苯基胺後，滴加12ml的4N鹽酸二噁烷溶液，並同時劇烈攪拌。滴加5ml的水後，在78℃下攪拌該混合物3小時，然後在室溫下攪拌2天。該混合物在冰浴中冷卻，然後抽濾。濾餅用乙腈洗滌2次，然後乾燥。得到15.2g(92.7％)的產物，其熔點為238℃(分解)。
o)製備(RS)-5-溴-2-[4-(甲基亞硫醯基)苯基氨基]嘧啶-4-醇 將11g的5-溴-2-[4-(甲基硫烷基)苯基氨基]嘧啶-4-醇懸浮在110ml的冰乙酸中。在用冰水冷卻的同時，滴加4.6ml的30％超氧化氫溶液。該混合物在室溫下攪拌18小時，然後進行抽濾。濾餅用水洗滌2次，用乙醇洗滌1次，然後在60℃下真空乾燥。得到8.75g(75.7％)的產物，其熔點為240℃(分解)。
p)製備(RS)-S-{4-[(5-溴-4-羥基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亞碸 將324mg的(RS)-5-溴-2-[4-(甲基亞硫醯基)苯基氨基]嘧啶-4-醇和128mg疊氮化鈉懸浮在6ml二氯甲烷中，然後逐滴地與0.3ml濃硫酸混合，並同時用冰冷卻。該混合物在40℃下攪拌36小時。傾倒掉有機相，而殘留物用冰水攪拌。抽濾出固體，用水洗滌2次，然後用乙醇洗滌1次，並接著乾燥。得到266mg(78.2％)的產物，其熔點為230℃(分解)。
q)製備(RS)-S-{4-[(5-溴-4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯基}--S-甲基氨基亞碸 將255mg的(RS)-S-{4-[(5-溴-4-羥基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亞碸懸浮在1.5ml的磷醯氯中，並在106℃下攪拌3小時，然後在室溫下攪拌16小時。將該混合物傾倒在冰水中，用25％氨水溶液調節為鹼性，同時進行強冷卻(溫度小於5℃)，並在冰浴中攪拌1小時。抽濾出沉澱物，用水洗滌，然後在60℃下乾燥。得到220mg(81.8％)的產物，其熔點為170-173℃。
r)製備(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-環丙基-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸 將320mg的(RS)-S-環丙基-S-(4-硝基苯基)-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基-磺醯基]氨基亞碸溶解在5ml四氫呋喃中。在用冰冷卻的同時，滴加7.2ml大約10重量％的氯化鈦(III)在20-30重量％鹽酸中的溶液。該溶液在室溫下攪拌16小時，然後傾倒在冰上。用15％氫氧化鈉溶液將pH調節為8-9。添加乙酸乙酯後，劇烈攪拌混合物。抽濾出沉澱物，並用100ml乙酸乙酯洗滌。濾液合併、乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜純制後，得到215mg的(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-環丙基-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]-氨基亞碸。
熔點137-138℃按照類似的方法還製得(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-環丙基-甲基-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸(熔點138-140℃)以及(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-環戊基-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸(熔點146-147℃)。
s)製備(RS)-S-環丙基-S-(4-硝基苯基)-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基-磺醯基]氨基亞碸 將260mg的(RS)-1-(環丙基亞硫醯基)-4-硝基苯溶解在10ml乙腈中，與100mg的四-(乙腈)-六氟磷酸銅(I)混合，並在室溫下攪拌45分鐘。該溶液在冰浴中冷卻，並與613mg的[N-(2-(三甲基甲矽烷基)乙烷磺醯基)亞氨基]苯基iodinane(PhI＝NSesJ.Org.Chem.，64(14)，5304-5307(1999))混合。在0℃下攪拌30分鐘後，添加另外232mg的PhI＝Nses。0℃下攪拌2小時後，添加另外60mg的PhI＝Nses以及10mg的四-(乙腈)-六氟磷酸銅(I)。在0℃下攪拌30分鐘後，蒸發濃縮該混合物。油狀殘留物與己烷混合，由此使產物結晶。傾倒掉溶液，而固體通過快速色譜進行純制(己烷/乙酸乙酯)。得到325mg的(RS)-S-環丙基-S-(4-硝基苯基)-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]-氨基亞碸。
熔點111-114℃t)製備(RS)-1-(環丙基亞硫醯基)4-硝基苯 將350mg的1-(環丙基硫烷基)-4-硝基苯溶解在5ml乙腈中，並與10mg的六水合氯化鐵(III)混合。在室溫下攪拌10分鐘後，向其中添加450mg的高碘酸，同時進行冷卻。該混合物在室溫下攪拌30分鐘，在冰浴中冷卻，然後逐滴地與半飽和的亞硫酸氫鈉溶液混合。用二氯甲烷稀釋，用水、碳酸氫鈉溶液以及飽和氯化鈉溶液洗滌，然後蒸發濃縮。通過快速色譜純制後，得到270mg的(RS)-1-(環丙基亞硫醯基)-4-硝基苯。
熔點104-106℃按照類似的方法製備以下化合物ta)製備(RS)-1-(乙基亞硫醯基)-4-硝基苯 1H-NMR(DMSO)8.39(m，2H)，7.91(m，2H)，3.18(m，1H)，2.88(m，1H)，1.06(tr，3H).
tb)製備(RS)-2-[(4-硝基苯基)亞硫醯基]乙醇 1H-NMR(DMSO)8.41(m，2H)，7.93(m，2H)，5.13(tr，1H)，3.84(m，1H)，3.78(m，1H)，3.16(m，1H)，2.95(m，1H).
MS216(ES).
tc)製備(RS)-1-(異丙基亞硫醯基)-4-硝基苯 1H-NMR(DMSO)8.39(m，2H)，7.88(m，2H)，3.10(m，1H)，1.25(d，3H)，0.88(d，3H).
td)製備(RS)-2-甲基-1-(甲基亞硫醯基)-4-硝基苯 1H-NMR(DMSO)8.31(m，1H)，8.19(m，1H)，8.04(m，1H)，2.78(s，3H)，2.45(s，3H).
MS200(ES).
te)製備(RS)-1-(甲基亞硫醯基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯 1H-NMR(DMSO)8.78(m，1H)，8.50(m，2H)，2.83(s，3H).
MS270(ES).
tf)製備(RS)-2-氟-1-(甲基亞硫醯基)-4-硝基苯 1H-NMR(DMSO)8.33(m，2H)，7.99(m，1H)，2.90(s，3H).
MS204(ES).
u)製備1-(環丙基硫烷基)-4-硝基苯 如以下文獻中所述對1-(3-氯-丙基硫烷基)-4-硝基-苯進行環化反應J.Org.Chem.，33(1)，43-47(1968)。
1H-NMR(DMSO)8.18(d，2H)，7.60(d，2H)，2.40(m，1H)，1，21(m，2H)，0.66(m，2H).
MS(CI)195(M+，12％)，213(M++1+NH3，100％)，230(M++1+2NH3，44％).
v)製備1-[(3-氯丙基)硫烷基]4-硝基苯 將1g氫氧化鉀溶解在40ml甲醇中並與2.3g的4-硝基苯硫酚混合。在室溫下攪拌該懸浮液1小時，然後逐滴地與1.48ml的1-溴-3-氯丙烷混合。在室溫下攪拌4小時後，滴加另外0.15ml的1-溴-3-氯丙烷。該混合物在室溫下攪拌65小時，真空蒸發濃縮，放入乙酸乙酯中。用水以及飽和鹽水溶液萃取，在硫酸鈉上乾燥，然後蒸發濃縮。通過快速色譜純制後，得到2.54g的1-(3-氯-丙基硫烷基)-4-硝基-苯。
1H-NMR(DMSO)8.16(d，2H)，7.55(d，2H)，3.77(t，2H)，3.25(t，2H)，2.08(q，2H).
MS(ES)232(100％)，234(38％).
按照類似的方法還製得以下化合物1-環丙基甲基硫烷基-4-硝基-苯(由(氯甲基)-環丙烷)和1-環戊基硫烷基-4-硝基-苯(由溴代環戊烷)。
w)製備(RS)-S-(2-羥基乙基)-S-(4-硝基苯基)-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基磺醯基]氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)8.48(m，2H)，8.24(m，2H)，4.97(tr，1H)，3.99(tr，2H)，3.79(m，2H)，3.00(dd，2H)，0.96(m，2H)，0.05(s，9H).
x)製備(RS)-S-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-S-甲基氨基亞碸 使1.5g(6.5mmol)的(RS)-S-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-S-甲基氨基亞碸在100ml乙醇中與300mg的披鈀炭(10％×50％H2O)混合併在室溫和常壓下氫化45分鐘。該反應物過濾並蒸發濃縮。得到1.0g(5.1mmol，相應於理論值的79％)的產物。
1H-NMR(DMSO-D6)7.10(m，1H)，6.92(m，1H)，6.73(m，1H)，4.70(br，3H)，3.76(s，3H)，3.13(s，3H).
MS201(ES).
y)製備(RS)-S-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-S-甲基氨基亞碸 將7.5g的發煙硝酸冷卻至-10℃，然後緩慢地與5.0g(32.4mmol)的1-甲氧基-2-甲基硫烷基-苯混合。該反應物緩慢地加熱至室溫，並同時進行攪拌，用100ml水稀釋，然後用碳酸氫鈉中和。用乙醚和乙酸乙酯萃取。合併的有機相進行乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。
5.3g製得的中間產物與1.8g(27.7mmol)疊氮化鈉和25ml的CHCl3混合。將該反應物冷卻至0℃，並小心地與6.3ml的濃硫酸混合。首先加熱至室溫，然後至45℃。該反應物在該溫度下攪拌過夜。冷卻後，其與75ml冰水以及20ml的CHCl3混合。分離有機相，而含水相重新用100ml的CHCl3萃取。含水相用1N NaOH溶液調節為鹼性，然後用CHCl3(2×)萃取。最後萃取的有機相合併，乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。得到3.8g(16.5mmol)的產物。
1H-NMR(DMSO-D6)8.66(m，1H)，8.48(m，1H)，7.45(m，1H)，4.70(s，1H)，4.08(s，3H)，3.21(s，3H).
MS231(ES).
z)製備(RS)-S-(2-甲基-4-硝基苯基)-S-甲基氨基亞碸 在0℃下使1.5g(7.5mmol)的(RS)-2-甲基-1-(甲基亞硫醯基)-4-硝基苯和1.1g(17.1mmol)疊氮化鈉在10.0ml的CHCl3中小心地與2.2ml的濃硫酸混合。該反應物首先加熱至室溫，然後至45℃，同時劇烈攪拌。在該溫度下攪拌116小時。冷卻後，其與水混合，並用DCM萃取(2次)。含水相用2N NaOH溶液調節為鹼性，然後用DCM萃取。合併的有機相由Whatman過濾器中過濾，然後蒸發濃縮。所得的粗產物由乙酸乙酯中重結晶。得到1.3g(6.1mmol，相應於理論值的81％)的產物1H-NMR(DMSO)8.28(m，1H)，8.22(m，2H)，4.67(s，1H)，3.17(s，3H)，2.81(s，3H).
MS215(ES).
za)製備(RS)-S-甲基-S-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)8.73(m，1H)，8.52(m，2H)，5.00(s，1H)，3.17(s，3H)MS269(ES).
zb)製備(RS)-S-(2-氟-4-硝基苯基)-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)8.34(m，1H)，8.24(m，1H)，8.10(m，1H)，5.08(s，1H)，3.21(s，3H).
MS219(ES).
zc)製備(RS)-N，S-二甲基-S-(4-硝基苯基)氨基亞碸 在100℃下使500mg(2.5mmol)的(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基氨基亞碸在4ml甲醛(37％水溶液)和20ml甲酸(98-100％)中於開口燒杯中攪拌。22小時後，蒸發溶劑，再與4ml甲醛(37％水溶液)和20ml甲酸(98-100％)混合併再於100℃下攪拌22小時。在旋轉蒸發器中除去溶劑的殘留物。剩餘的殘留物溶解在2N HCl中並用DCM萃取。含水相用NaHCO3調節為鹼性，然後用DCM萃取。合併的有機相進行乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。得到448mg(2.1mmol，相應於理論值的85％)的產物。
1H-NMR(DMSO-D6)8.43(m，2H)，8.08(m，2H)，3.24(s，3H)，2.48(s，3H)MS214(ES).
zd)製備(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基-S-(4-硝基苯基)氨基亞碸 在室溫下使8.50g(42.5mmol)的(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基氨基亞碸在400ml吡啶中逐滴地與18.8ml(197.2mmol)的氯甲酸乙酯混合。該反應物在室溫下攪拌4小時，然後添加在稀的氯化鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取。合併的有機相進行乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。殘留物通過色譜進行純制(己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到8.94g(32.8mmol，相應於理論值的77％)的產物。
1H-NMR(DMSO-D6)8.49(m，2H)，8.22(m，2H)，3.90(m，2H)，3.56(s，3H)，1.10(tr，3H).
ze)製備(RS)-S-乙基-N-({[(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環己基]氧基}羰基)-S-(4-硝基苯基)氨基亞碸 在室溫下使100mg(0.47mmol)的(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-乙基氨基亞碸在4.40ml吡啶中逐滴地與0.46ml(2.17mmol)的(+)氯甲酸孟基酯混合。該反應物在室溫下攪拌4小時，然後添加在稀的氯化鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取。合併的有機相進行乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。殘留物通過色譜進行純制(己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到161mg(0.41mmol，相應於理論值的87％)的產物。
1H-NMR(DMSO-D6)8.49(m，2H)，8.13(m，2H)，4.28(m，1H)，3.67(m，2H)，1.77(m，1H)，1.55(m，2H)，1.25(m，6H)，0.75(m，12H).
zf)製備(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-乙基-S-(4-硝基苯基)氨基亞碸 1H-NMR(DMSO-D6)8.48(m，2H)，8.15(m，2H)，3.92(m，2H)，3.69(m，2H)，1.12(m，6H).
zg)製備(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基-S-(2-甲基-4-硝基苯基)氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)8.33(m，2H)，8.17(m，1H)，3.90(q，2H)，3.55(s，3H)，2.73(s，3H)，1.08(tr，3H).
MS287(ES).
zh)製備(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-(2-氟-4-硝基苯基)-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)8.45(m，1H)，8.33(m，1H)，8.19(m，1H)，3.40(m，2H)，3.60(s，3H)，1.04(tr，3H).
zi)製備(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基-S-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)8；78(m，1H)，8.65(m，1H)，8.49(m，1H)，3.90(q，2H)，3.58(s，3H)，1.07(tr，3H).
zj)製備(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸 在室溫下使8.70g(32.0mmol)的(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基-S-(4-硝基苯基)氨基亞碸在650ml的THF中緩慢地與435ml10％Ti(III)Cl在大約10％鹽酸中的溶液(Aldrich)混合。該反應物在室溫下攪拌4小時，然後冷卻至0℃。滴加450ml的32％NaOH溶液。在此情況下，反應混合物通過添加水和乙酸乙酯進行稀釋。與500ml的乙酸乙酯混合，並分離有機相。漿狀的含水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用稀的氯化鈉溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發濃縮。得到8.05g(約32.0mmol)的產物，而且該產物未經純制即可使用。
1H-NMR(DMSO-D6)7.52(m，2H)，6.66(m，2H)，6.17(m，2H)，3.91(q，2H)，3.30(s，3H)，1.12(tr，3H).
zk)製備(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧基羰基)-S-乙基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO-D6)7.47(m，2H)，6.67(m，2H)，6.20(s，2H)，3.90(m，2H)，3.42(q，2H)，1.10(m，6H).
zl)製備(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-(2-羥基乙基)-N-[2-三甲基甲矽烷基]-乙基磺醯基]氨基亞碸 1H-NMR(DMSO-D6)7.54(m，2H)，6.68(m，2H)，6.30(s，2H)，4.90(tr，1H)，3.68(m，4H)，2.95(m，2H)，0.95(m，2H)，0.01(s，9H).
zm)製備(RS)-S-(4-氨基-2-甲基苯基)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO-D6)7.53(m，1H)，6.48(m，2H)，6.04(s，2H)，3.90(q，2H)，3.30(s，3H)，2.42(s，3H)，1.13(tr，3H).
zn)製備(RS)-S-(4-氨基苯基)-N，S-二甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO-D6)7.48(d，2H)，6.62(d，2H)，5.95(s，2H)，2.95(s，3H)，2.41(s，3H).
zo)製備(RS)-S-(4-氨基-2-氟苯基)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)7.45(m，1H)，6.48(m，4H)，3.88(m，2H)，3.30(s，3H)，1.10(tr，3H).
zp)製備(RS)-S-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亞碸 1H-NMR(DMSO)7.78(m，1H)，7.12(m，1H)，6.84(m，1H)，6.63(s，2H)，3.89(q，2H)，3.30(s，3H)，1.08(tr，3H).
MS311(ES).
以下實施例將描述本發明化合物的生物作用，但本發明的範圍絕不僅限於這些實施例中。
實施例1CDK1/CycB激酶實驗從Freiburg的ProQinase GmbH處得到由杆狀病毒感染的昆蟲細胞(Sf9)純制的重組CDK1-和CycB-GST融合蛋白。用作激酶底物的組蛋白IIIS是由Sigma公司購得的。
在各種濃度的測試物質(0μM，以及0.01-100μM的範圍)存在下，CDK1/CycB(50ng/測量點)在22℃下於實驗緩衝液(50mM的Tris/HClpH8.0、10mM的MgCl2、0.1mM的原釩酸鈉、1.0mM的二硫蘇糖醇、0.5μm的三磷酸腺苷(ATP)、10μg/測量點的組蛋白IIIS、0.2μCi/測量點的33P-gamma ATP、0.05％NP40、12.5％二甲基亞碸)中溫育15分鐘。添加EDTA溶液(250mM，pH8.0，14μl/測量點)，由此使反應停止。
對於每個反應溶液，取10μl施加在P30濾紙條(Wallac Company)上，對濾紙條進行洗滌3次共10分鐘，每次都在0.5％的磷酸中，由此除去未摻入的33P-ATP。濾紙條在70℃下乾燥1小時後，用閃爍劑條(MeltiLexTMA，Wallac Company)將其覆蓋，然後在90℃下烘烤1小時。在gamma-放射測量儀(Wallac)中通過閃爍測量測定所摻入的33P的量(底物磷酸化)。
實施例2CDK2/CycE激酶實驗從Freiburg的ProQinase GmbH處得到由杆狀病毒感染的昆蟲細胞(Sf9)純制的重組CDK2-和CycE-GST融合蛋白。用作激酶底物的組蛋白IIIS是由Sigma公司購得的。
在各種濃度的測試物質(0μM，以及0.01-100μM的範圍)存在下，CDK2/CycE(50ng/測量點)在22℃下於實驗緩衝液(50mM的tris/HClpH8.0、10mM的MgCl2、0.1mM的原釩酸鈉、1.0mM的二硫蘇糖醇、0.5μM的三磷酸腺苷(ATP)、10μg/測量點的組蛋白IIIS、0.2μCi/測量點的33P-gamma ATP、0.05％NP40、12.5％二甲基亞碸)中溫育15分鐘。添加EDTA溶液(250mM，pH8.0，14μl/測量點)，由此使反應停止。
對於每個反應溶液，取10μl施加在P30濾紙條(Wallac Company)上，對濾紙條進行洗滌3次共10分鐘，每次都在0.5％的磷酸中，由此除去未摻入的33P-ATP。濾紙條在70℃下乾燥1小時後，用閃爍劑條(MeltiLexTMA，Wallac Company)將其覆蓋，然後在90℃下烘烤1小時。在gamma-放射測量儀(Wallac)中通過閃爍測量測定所摻入的33P的量(底物磷酸化)。
實施例3VEGF受體-2激酶實驗重組VEGF受體酪氨酸激酶-2是作為GST融合蛋白由杆狀病毒感染的昆蟲細胞(Sf9)中純制的。用作激酶底物的Poly-(Glu4Tyr)購自Sigma公司。
在各種濃度的測試物質(0μM，以及0.001-30μM的範圍)存在下，VEGF受體酪氨酸激酶(90ng/測量點)在22℃下於30μl實驗緩衝液(40mM的Tris/HCl pH5.5、10mM的MgCl2、1mM的MnCl2、3μM的原釩酸鈉、1.0mM的二硫蘇糖醇、8μM的三磷酸腺苷(ATP)、27μg/測量點的poly-(Glu4Tyr)、0.2μCi/測量點的33P-gamma ATP、1％二甲基亞碸)中溫育15分鐘。添加EDTA溶液(250mmol，pH7.0，10μl/測量點)，由此使反應停止。
對於每個反應溶液，取10μl施加在P30濾紙條(Wallac Company)上，對濾紙條進行洗滌3次共10分鐘，每次都在0.5％的磷酸中，由此除去未摻入的33P-ATP。濾紙條在70℃下乾燥1小時後，用閃爍劑條(MeltiLexTMA，Wallac Company)將其覆蓋，然後在90℃下烘烤1小時。在gamma-放射測量儀(Wallac)中通過閃爍測量測定所摻入的33P的量(底物磷酸化)。IC50值是由抑制劑濃度測定的，該濃度必須是在除去空白讀數後(EDTA終止的反應)將磷酸摻入量抑制到未被抑制的摻入量的50％所必需的。
實施例4增殖實驗將所收集的人腫瘤細胞(MCF7，激素依賴性人乳腺癌細胞，涉及ATCC HTB22；NCI-H460，人非小細胞肺癌細胞，ATCC HTB-177，HCT116，人接觸癌細胞，ATCC CCL-247；DU145，激素依賴性前列腺癌細胞，ATCC HTB-81；MaTu-MDR，激素依賴性、多藥物抗性人乳腺癌細胞，EPO-GmbH，Berlin)以500個細胞/測量點的濃度鋪板在96孔多滴定板上，取決於相應細胞的生長速率，該板在200μl相應的生長介質中。24小時後，一個板的細胞(0點板)用結晶紫染色(如以下所述)，同時其他板的介質用新的培養基(200μl)替換，在該新的培養基中添加了各種濃度的測試物質(0μM，以及0.01-30μM的範圍；溶劑二甲基亞碸的最終濃度為0.5％)。細胞在有測試物質存在的情況下培養4天。通過用結晶紫染色細胞來測定細胞增殖在室溫下添加20μl/測量點的11％戊二醛溶液共15分鐘，由此固定細胞。用水洗滌固定的細胞3次後，所述板在室溫下乾燥。添加100μl/測量點的0.1％結晶紫溶液(添加乙酸將pH設定為3)，由此使細胞著色。用水洗滌著色細胞3次後，所述板在室溫下乾燥。將添加100μl/測量點的10％乙酸溶液，由此使染料溶。在595nm的波長下用光度計測定消光。使0點板的消光測量值(＝0％)和未處理(0μM)細胞的消光測量值(＝100％)標準化，由此計算細胞的生長百分數。
實施例5碳脫水酶實驗本實驗的原理是基於碳脫水酶對4-硝基苯基乙酸酯的水解作用(Pocker Stone，Biochemistry，1967，6，668)，並隨後用96通道光譜光度計在400nm下對產生的染料4-硝基酚鹽進行光度測量。
用移液管將2μl溶解在DMSO中的測試化合物(100倍於最終濃度)轉移至96孔微滴定板的孔中，該測試化合物的濃度範圍是0.03-10μM(最終)，共進行4次測量。包含溶劑但不含測試化合物的孔用作參比值(1、不含碳脫水酶的孔用於校正底物的非酶促水解，以及2、含有碳脫水酶的孔用於測定未被抑制的酶的活性)。
用移液管將188μl實驗緩衝液(10mM的Tris/HCl，pH7.4，80mM的NaCl)轉移至所述微滴定板的孔中，該緩衝液包含或者不包含3單位的碳脫水酶I或II/孔。添加10μl的底物溶液(1mM的4-硝基苯基乙酸酯(Fluka#4602)，溶解在無水乙腈中，最終底物濃度為50μM)，由此使酶促反應開始。該板在室溫下溫育15分鐘。在400nm下通過光度計測量消光。在對不含酶的孔中的反應的消光(＝100％抑制)和含有未被抑制的酶的孔中的反應的消光(＝0％抑制)進行測量數值歸一化之後，計算酶抑制作用。
樹脂(A-2-1)將70質量份樹脂(A-1-1)、30質量份樹脂(A-1-4)的混合物以10kg/hr流量供給雙軸混煉機，在175℃混煉，進而對混煉輸送中的樹脂混合物供給3.0質量份甲苯二異氰酸酯(TDI)，進一步混煉而得到樹脂(A-2-1)。在表2示出所得樹脂的Tg。
樹脂(A-2-2)～樹脂(A-2-3)除了使原料的組成為表2所示的以外，其他與樹脂(A-2-1)的製造相同，得到樹脂(A-2-2)～樹脂(A-2-3)。它們的Tg也一併在表2中示出。
表2

樹脂(b1-1)在5升四口燒瓶上安裝回流冷凝器、水分離裝置、氮氣導入管、溫度計以及攪拌裝置，以12.8摩爾份ァクトコ一ルKB300、 30.0摩爾份EG、2.3摩爾份TMP、43.5摩爾份TPA、11.5摩爾份Benz A的比率投入反應物，相對於單體總質量添加0.3質量％氧化二丁錫，邊向燒瓶內導入氮氣邊在180～240℃下進行脫水縮聚，得到樹脂(b1-1)。在表3中示出該樹脂的物性值。
樹脂(b1-2)～樹脂(b1-3)除了使原料的組成為表1所示的以外，其他與樹脂(b1-1)的製造相同，得到樹脂(b1-2)、樹脂(b1-3)。它們的物性值也一併在表3中表示。
樹脂(b1-4)在5升四口燒瓶上安裝回流冷凝器、水分離裝置、氮氣導入管、溫度計以及攪拌裝置，投入4.2摩爾份5-磺酸鈉間苯二甲酸二甲酯、30.5摩爾份



表2




表3

表1和2表明，根據本發明的化合物在納摩爾範圍內即可抑制細胞周期蛋白依賴性激酶和/或VEGF受體酪氨酸激酶，並由此可抑制腫瘤細胞的增殖和/或腫瘤新血管生成。
表3表明，與現有技術中的化合物如乙醯唑胺或WO02/09688(其代表了最接近的現有技術)之實施例10中的化合物相反，根據本發明的化合物沒有任何可測得到的對碳脫水酶的抑制作用，並由此不再表現出歸於碳脫水酶抑制作用而導致的可能的副作用。
在此方面，上述數據證實根據本發明的化合物優於現有技術中的化合物。
權利要求
1.通式(I)的化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽， 其中Q代表以下基團 或 D、E、G、L、M和T相互獨立地分別代表碳、氧、氮或硫，R1代表氫、滷素、C1-C6烷基、CF3、CN、硝基或者代表基團-COR8或-O-C1-C6烷基，R2代表氫，或者代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、芳基或雜芳基羥基、滷素、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)n-C3-C10環烷基、C3-C10環烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷醯基、-CONR9R10、-COR8、C1-C6烷基OAc、羧基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、苯基-(CH2)n-R8、-(CH2)nPO3(R8)2或者-R6或-NR9R10，而上述苯基、C3-C10環烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-雜芳基本身可任選地在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代滷素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者基團-CF3或-OCF3，C3-C10環烷基的環和C1-C10烷基可任選地插有一個或者多個氮、氧和/或硫原子和/或在所述環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在所述環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，X代表氧、硫或基團-NH-或-(C1-C3烷基)-，或者X和R2一起形成C3-C10環烷基環，該環可任選地包含一個或者多個雜原子並任選地在一個或多個位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素或基團-NR9R10取代，R3代表氫、羥基、滷素、CF3、OCF3或代表基團-NR9R10或代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被滷素、羥基、C1-C6烷氧基或基團-NR9R10取代的C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基，m代表0-4，R4代表氫或者代表基團-COR8、NO2、三甲基矽烷基(TMS)、叔丁基-二甲基矽烷基(TBDMS)、叔丁基-二苯基矽烷基(TBDPS)、三乙基矽烷基(TES)或-SO2R7，或者代表被以下基團取代的C1-C10烷基或C3-C10環烷基羥基、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、C3-C10環烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或基團-CONR9R10、-COR8、-CF3、-OCF3或-NR9R10，R5代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、滷素或基團-NR9R10取代的C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C10環烷基，或者R4和R5一起形成以下式的C5-C10環烷基， V、W和Y分別獨立地代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或-NR9R10取代的-CH2-，其中C1-C10烷基或C1-C10烷氧基任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、-NR9R10或C1-C10烷氧基取代，和/或在該環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在該環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，R6代表雜芳基或者C3-C10環烷基環，其可任選地包含一個或者多個雜原子並任選在一個或多個位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或滷素取代，R7代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被滷素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或基團三甲基矽烷基(TMS)或-NR9R10取代的C1-C10烷基或芳基，R8代表氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苄氧基或-NR9R10，R9和R10分別獨立地代表氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、二羥基-C1-C6烷基、苯基、雜芳基或代表基團-CH2)nNR9R10、-CNHNH2或-NR9R10，或者R9和R10一起形成C3-C10環烷基環，該環可任選地包含一個或者多個氮、氧和/或硫原子和/或在該環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在該環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，以及n代表1-6。
2.根據權利要求1的通式(I)化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽，其中Q代表芳基，R1代表氫、滷素、C1-C6烷基、CF3、CN、硝基或者代表基團-COR8或-O-C1-C6烷基，R2代表氫，或者代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、芳基或雜芳基羥基、滷素、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)n-C3-C10環烷基、C3-C10環烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷醯基、-CONR9R10、-COR8、C1-C6烷基OAc、羧基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、苯基-(CH2)n-R8、-(CH2)nPO3(R8)2或者-R6或-NR9R10，而上述苯基、C3-C10環烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-雜芳基本身可任選地在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代滷素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者基團-CF3或-OCF3，C3-C10環烷基的環和C1-C10烷基可任選地插有一個或者多個氮、氧和/或硫原子和/或在所述環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在所述環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，X代表氧、硫或基團-NH-或-(C1-C3烷基)-，或者X和R2一起形成C3-C10環烷基環，該環可任選地包含一個或者多個雜原子並任選在一個或多個位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素或基團-NR9R10取代，R3代表氫、羥基、滷素、CF3、OCF3或代表基團-NR9R10或代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被滷素、羥基、C1-C6烷氧基或基團-NR9R10取代的C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基，m代表0-4，R4代表氫或者代表基團-COR8、NO2、三甲基矽烷基(TMS)、叔丁基-二甲基矽烷基(TBDMS)、叔丁基-二苯基矽烷基(TBDPS)、三乙基矽烷基(TES)或-SO2R7，或者代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基或C3-C10環烷基羥基、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、C3-C10環烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或基團-CONR9R10、-COR8、-CF3、-OCF3或-NR9R10，R5代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、滷素或基團-NR9R10取代的C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C10環烷基，或者R4和R5一起形成以下式的C5-C10環烷基， V、W和Y分別獨立地代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或-NR9R10取代的-CH2-，其中C1-C10烷基或C1-C10烷氧基任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、-NR9R10或C1-C10烷氧基取代，和/或在該環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在該環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，R6代表雜芳基或者C3-C10環烷基環，其可任選地包含一個或者多個雜原子並任選地在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或滷素取代，R7代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被滷素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或基團三甲基矽烷基(TMS)或-NR9R10取代的C1-C10烷基或芳基，R8代表氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苄氧基或-NR9R10，R9和R10分別獨立地代表氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、二羥基-C1-C6烷基、苯基、雜芳基或代表基團-(CH2)nNR9R10、-CNHNH2或-NR9R10，或者R9和R10一起形成C3-C10環烷基環，該環可任選地包含一個或者多個氮、氧和/或硫原子和/或在該環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在該環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，以及n代表1-6。
3.根據權利要求1或2的通式(I)化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽，其中Q代表苯基，R1代表氫、滷素、C1-C6烷基、CF3、CN、硝基或者代表基團-COR8或-O-C1-C6烷基，R2代表氫，或者代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、芳基或雜芳基羥基、滷素、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)n-C3-C10環烷基、C3-C10環烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、C1-C6烷醯基、-CONR9R10、-COR8、C1-C6烷基OAc、羧基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、苯基-(CH2)n-R8、-(CH2)nPO3(R8)2或者-R6或-NR9R10，而上述苯基、C3-C10環烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-雜芳基本身可任選地在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代滷素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者基團-CF3或-OCF3，C3-C10環烷基的環和C1-C10烷基可任選地插有一個或者多個氮、氧和/或硫原子和/或在所述環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在所述環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，X代表氧、硫或基團-NH-或-(C1-C3烷基)-，或者X和R2一起形成C3-C10環烷基環，該環可任選地包含一個或者多個雜原子並任選地在一個或多個位置處被羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素或基團-NR9R10取代，R3代表氫、羥基、滷素、CF3、OCF3或代表基團-NR9R10或代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被滷素、羥基、C1-C6烷氧基或基團-NR9R10取代的C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基，m代表0-2，R4代表氫或者代表基團-COR8、NO2、三甲基矽烷基(TMS)、叔丁基-二甲基矽烷基(TBDMS)、叔丁基-二苯基矽烷基(TBDPS)、三乙基矽烷基(TES)或-SO2R7，或者代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基或C3-C10環烷基羥基、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、C3-C10環烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或基團-CONR9R10、-COR8、-CF3、-OCF3或-NR9R10，R5代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、滷素或基團-NR9R10取代的C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C10環烷基，或者R4和R5一起形成以下式的C5-C10環烷基， V、W和Y分別獨立地代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或-NR9R10取代的-CH2-，其中C1-C10烷基或C1-C10烷氧基任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、-NR9R10或C1-C10烷氧基取代，和/或在該環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在該環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，R6代表雜芳基或者C3-C10環烷基環，其可任選地包含一個或者多個雜原子並任選地在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或滷素取代，R7代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被滷素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或基團三甲基矽烷基(TMS)或-NR9R10取代的C1-C10烷基或芳基，R8代表氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苄氧基或-NR9R10，R9和R10分別獨立地代表氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、二羥基-C1-C6烷基、苯基、雜芳基或代表基團-(CH2)nNR9R10、-CNHNH2或-NR9R10，或者R9和R10一起形成C3-C10環烷基環，該環可任選地包含一個或者多個氮、氧和/或硫原子和/或在該環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在該環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，以及n代表1-6。
4.根據前述權利要求之一的通式(I)化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽，其中Q代表苯基，R1代表氫、滷素、CN、硝基或CF3，R2代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、芳基或雜芳基羥基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基或基團-COR8，X代表氧、硫或基團-NH-，R3代表氫、滷素、羥基或代表任選在一個或多個位置處被滷素或羥基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，m代表0-2，R4代表氫或者代表基團NO2、-COR8或-SO2R7，或者代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被滷素或羥基取代的C1-C10烷基，R5代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基或C3-C10環烷基取代的C1-C10烷基或C3-C10環烷基，或者R4和R5一起形成以下式的C5-C10環烷基， V、W和Y分別獨立地代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或-NR9R10取代的-CH2-，其中C1-C10烷基或C1-C10烷氧基任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基、-NR9R10或C1-C10烷氧基取代，和/或在該環中插有一個或多個-C(O)-基團和/或在該環中任選地包含一個或多個可能的雙鍵，R7代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被三甲基矽烷基(TMS)取代的C1-C10烷基或芳基，R8代表氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6環烷基，它們任選在一個或多個位置處被C1-C6烷基，以及n代表1。
5.根據前述權利要求之一的通式(I)化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽，其中Q代表苯基，R1代表氫或滷素，R2代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基或芳基羥基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基或基團-COR8，X代表氧、硫或基團-NH-，R3代表氫、滷素或代表任選在一個或多個位置處被滷素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，m代表0-2，R4代表氫或者代表基團NO2、-COR8或-SO2R7，或者代表C1-C10烷基，R5代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被羥基或C3-C10環烷基取代的C1-C10烷基或C3-C10環烷基，R7代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被三甲基矽烷基(TMS)取代的C1-C10烷基，R8代表氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6環烷基，它們任選在一個或多個位置處被C1-C6烷基。
6.根據前述權利要求之一的通式(I)化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽，其中Q代表苯基，R1代表氫或滷素，R2代表任選在一個或多個位置處相同或者不同地被以下基團取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基或芳基羥基、滷素、甲基、甲氧基、乙炔基或基團-COH或COCH3，X代表氧、硫或基團-NH-，R3代表氫、滷素、甲基、甲氧基或-CF3，m代表0-2，R4代表氫、甲基、NO2、-COOC2H5或-SO2-C2H4-Si(CH3)3，R5代表甲基、乙基、環丙基、環戊基、-(CH2)-環丙基或羥乙基。
7.通式(IIa)或(IIb)的化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽作為製備通式(I)的化合物的中間產物的應用， 或 其中Z代表-NH2或NO2，而m、R3、R4和R5與通式(I)中的定義相同。
8.根據權利要求7的通式(IIa)或(IIb)的化合物的應用，其中m代表0-2，R3代表滷素，或代表任選在一個或者多個位置處被滷素取代的C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R4代表氫或代表基團NO2、-SO2-R7、-CO-R8或C1-C10烷基，其中R7和R8具有如通式(I)中所述的定義，以及R5代表任選在一個或者多個位置處被滷素或羥基取代的C1-C10烷基或C3-C6環烷基。
9.通式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽作為製備通式(I)化合物的中間產物的應用， 或 或 其中W代表滷素、羥基或X-R2，而R1、R2、R3、R5、m和X與通式(I)中的定義相同。
10.根據權利要求9的通式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物的應用，其中R1代表滷素，X代表-NH-，R2代表任選在一個或者多個位置處被羥基取代的C1-C10-烷基，m代表0，以及R5代表C1-C10烷基。
11.通式(IV)的化合物及其異構體、非對映體、對映體和/或鹽作為製備通式(I)的化合物的中間產物的應用， 其中Ha1代表滷素，W代表滷素、羥基或X-R2，而R1、R2和X與通式(I)中的定義相同。
12.根據權利要求11的通式(IV)的化合物的應用，其中X代表氧、硫或-NH-，R1代表滷素，R2代表任選被羥基、C1-C6烷氧基或基團-CO-R8取代的C1-C10烷基或C2-C10炔基，其中R8具有如通式(I)中所述的定義。
13.一種藥物，其包含根據權利要求1-6之一的通式(I)化合物。
14.根據權利要求1-6之一的通式(I)化合物在製備用於治療以下疾病的藥物中的應用癌症、血管纖維瘤、關節炎、眼疾病、自體免疫性疾病、化療劑誘發的脫髮和黏膜炎、Crohn病、子宮內膜異位、纖維變性疾病、血管瘤、心血管疾病、感染性疾病、腎疾病、慢性和急性神經變性疾病、以及神經組織損傷、病毒感染，用於抑制球管治療後、血管修復或者使用機械裝置如管狀結構固定模使血管開放後的血管再阻塞，用於支持無疤痕癒合、在老年性角膜炎和接觸性皮炎中作為免疫抑制劑。
15.根據權利要求14的應用，其中癌症定義為實體瘤、腫瘤或轉移生長、卡波濟肉瘤、Hodgkin病、和白血病；關節炎定義為類風溼性關節炎；眼疾病定義為糖尿病性視網膜病和新血管性青光眼；自體免疫性疾病定義為牛皮癬、脫髮和多發性硬化；纖維變性疾病定義為肝硬變、腎小球膜細胞增殖性疾病和動脈硬化；感染性疾病定義為由單細胞寄生蟲導致的疾病；心血管疾病定義為諸如管狀結構固定模誘發的狹窄、動脈硬化和再狹窄；腎病定義為腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合症、移植物排異反應和腎小球病；慢性神經變性疾病定義為亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化、帕金森病、AIDS痴呆和阿爾茨海默病；急性神經變性疾病定義為腦缺血和神經外傷；以及病毒感染定義為巨細胞感染、皰疹、B型肝炎或C型肝炎、以及HIV疾病。
16.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1-6之一的通式(I)化合物。
17.根據權利要求16的藥物組合物，其還包含合適的製劑和載體材料。
18.根據權利要求16或17的藥物組合物，其是用於治療以下疾病癌症、血管纖維瘤、關節炎、眼疾病、自體免疫性疾病、化療劑誘發的脫髮和黏膜炎、Crohn病、子宮內膜異位、纖維變性疾病、血管瘤、心血管疾病、感染性疾病、腎疾病、慢性和急性神經變性疾病、以及神經組織損傷、病毒感染，用於抑制球管治療後、血管修復或者使用機械裝置如管狀結構固定模使血管開放後的血管再阻塞，用於支持無疤痕癒合、在老年性角膜炎和接觸性皮炎中作為免疫抑制劑。
19.根據權利要求18的藥物組合物，其中癌症定義為實體瘤、腫瘤或轉移生長、卡波濟肉瘤、Hodgkin病、和白血病；關節炎定義為類風溼性關節炎；眼疾病定義為糖尿病性視網膜病和新血管性青光眼；自體免疫性疾病定義為牛皮癬、脫髮和多發性硬化；纖維變性疾病定義為肝硬變、腎小球膜細胞增殖性疾病和動脈硬化；感染性疾病定義為由單細胞寄生蟲導致的疾病；心血管疾病定義為諸如管狀結構固定模誘發的狹窄、動脈硬化和再狹窄；腎病定義為腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合症、移植物排異反應和腎小球病；慢性神經變性疾病定義為亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化、帕金森病、AIDS痴呆和阿爾茨海默病；急性神經變性疾病定義為腦缺血和神經外傷；以及病毒感染定義為巨細胞感染、皰疹、B型肝炎或C型肝炎、以及HIV疾病。
20.根據權利要求1-6之一的通式I化合物和/或根據權利要求13的藥物作為細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑的應用。
21.根據權利要求20的應用，其中所述激酶是CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9。
22.根據權利要求1-6之一的通式I化合物和/或根據權利要求13的藥物作為糖原合成酶激酶(GSK-3β)的抑制劑的應用。
23.根據權利要求1-6之一的通式I化合物和/或根據權利要求13的藥物作為VEGF受體酪氨酸激酶的抑制劑的應用。
24.根據權利要求1-6之一的通式I化合物和/或根據權利要求13的藥物作為細胞周期蛋白依賴性激酶和VEGF受體酪氨酸激酶的抑制劑的應用。
25.根據權利要求1-6之一的通式I化合物的應用，其為用於腸道、非胃腸道和口服給藥的形式。
26.根據權利要求1-6之一的通式I化合物以及根據權利要求16-18之一的藥物組合物，其還包含合適的製劑和載體材料。
27.根據權利要求1-6之一的通式I化合物的應用，其為用於腸道、非胃腸道和口服給藥的形式。
28.根據權利要求13的藥物的應用，其為用於腸道、非胃腸道和口服給藥的形式。
全文摘要
本發明涉及式(I)的嘧啶衍生物，其可用作細胞周期蛋白依賴性激酶和VEGF受體酪氨酸激酶的抑制劑。本發明還涉及製備該衍生物的方法以及作為治療各種疾病的藥物的用途。
文檔編號C07D239/46GK1867553SQ200480030472
公開日2006年11月22日 申請日期2004年10月12日 優先權日2003年10月16日
發明者烏爾裡希·呂金, 馬丁·克呂格爾, 羅爾夫·喬特萊特, 格哈德·西邁斯特 申請人:舍林股份公司