含新型四氫異喹啉化合物的治療劑的製作方法

2023-06-05 07:05:46 1

專利名稱：含新型四氫異喹啉化合物的治療劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型四氫異喹啉化合物，含這些化合物的藥物組合物，製備這些化合物的方法，以及該化合物在止痛法中的應用和在治療精神病(例如精神分裂症)、帕金森氏(Parkinsons)病、Lesch Nyan症候群、注意力短缺病症或識別損傷，或在緩解藥物依賴性或遲發性運動障礙中的應用。
本發明提供了式Ⅰ的四氫異喹啉化合物 和它們的可用於藥物的鹽及它們的鄰位醯化的衍生物，其中;
R1代表一個或多個取代基，所述取代基選自H、滷素、羥基、含1至3個碳的烷基(可任選地由羥基取代)、含1至3個碳原子的烷氧基、含1至3個碳原子的烷硫基、含1至3個碳原子的烷基亞磺醯、含1至3個碳原子的烷基磺醯基、硝基、氰基、含1至3個碳原子的多滷烷基、含1至3個碳原子的多滷烷氧基、苯基(任選地由一個或多個選自滷素、含1至3個碳原子的烷基或含1至3個碳原子的烷氧基的取代基取代)或R1是任選地可由分別含1至3個碳原子的1個至2個烷基基化的氨基甲醯基;
R2代表一個含1至3個碳原子的且可任選被羥基或含1至3個碳原子的烷氧基取代的脂肪族基團;
E代表一個含2至5個碳原子且可任選被一個或多個含1至3個碳原子的烷基取代的亞烷基鏈，G代表苯基或被1個或多個相同或不同取代基取代的苯基，這些取代基分別為含1至3個碳原子的烷基、含1至3個碳原子的烷氧基、滷素、羥基、含1至3個碳原子的多滷烷基、含1至3個碳原子的多滷烷氧基、氰素、含1至3個碳原子的烷硫基、含1至3個碳原子的烷基亞磺醯、含1至3個碳原子的烷基磺醯基、苯基(可任選由一個或多個選自滷素、含1至3個碳原子的烷基或含1至3個碳原子的烷氧基的取代基取代)，可任選由一個或兩個分別含1至3個碳原子的烷基烷基化的氨基甲醯基，或者G代表一個與雜環或芳香碳環稠合的苯基環。
在式Ⅰ優選的化合物中，在7位是羥基。因此，本發明一組優選的化合物由式Ⅱ代表 以及它們的藥物可接受的鹽及它們鄰位醯化的衍生物，其中R1、R2、E和G如上所定義。
式Ⅰ化合物的一組優選的鄰位醯化衍生物由通式Ⅲ的化合物代表 以及它們的藥物中可接受的鹽，其中R1、R2、E和G如上所定義，R7代表由含6至20個碳優選含7至18個碳的羧酸所衍生的醯基。通式Ⅲ更優選的化合物中，R7代表庚醯、癸醯、十二烷醯、十六烷醯或十八烷醯。最優選的式Ⅲ化合物是OR7基團在7位。
在式Ⅰ、Ⅱ、或Ⅲ優選的化合物中，R1代表H、滷素、羥基、含1至3個碳的烷基、含1至3個碳的烷氧基、含1至3個碳的烷硫基、硝基、含1至3個碳的的多氟烷基、含1至3個碳的多氟烷氧基或可任選被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代的苯基。在式Ⅰ、Ⅱ、或Ⅲ更優選的化合物中，R1代表H、氟、氯、溴、羥基、甲基、甲氧基、苯基或硝基。式Ⅱ特別優選的化合物中，R1代表一個在6位的取代基，它是H、氟、氯、溴、羥基、甲基、甲氧基或苯基。
在式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ優選的化合物中，R2代表一個含1至3個碳的烷基(例如甲基或乙基)，它可任選被羥基取代(例如R2是2-羥乙基)或被甲氧基取代(例如R2是2-甲氧基乙基)或R2代表含2或3個碳的鏈烯基(例如烯丙基)。
在式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ優選的化合物中，基團E代表-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4、-(CH2)5-、或-CH2CMe2CH2-。在式Ⅰ或Ⅱ特別優選的化合物中，E代表-(CH2)2-或-(CH2)3-。
在式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ優選的化合物中，G代表苯基或被一個或多個分別為含1至3個碳的烷基、含1至3個碳的烷氧基、滷素、羥基、含1至3個碳的多氟烷基、含1至3個碳的多氟烷氧基取代的苯基或可任選被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代的苯基，或者G代表萘基或二氫苯並呋喃-7-基。
在式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ更優選的化合物中，G代表苯基或可任選被甲基、羥基、甲氧基、甲硫基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或三氟甲氧基取代的苯基，或者G代表一個萘基或二氫苯並[b]呋喃-7-基。在式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ特別優選的化合物中，G代表苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲硫基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、4-羥苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氰苯基、2-溴-4，5-二甲氧苯基、1-萘基、2-萘基或2，3-二氫苯並[b]呋喃-7-基。
式Ⅰ的具體化合物是6，7-二羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6，7-二羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6，7-二羥基-2-甲基-1-(3，3-二甲基-1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6，7-二羥基-2-甲基-1-(1-苯基環戊基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6，7-二羥基-2-甲基-1-(1-苯基環己基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)環丙基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)環戊基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)環己基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-2-乙基-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
2-烯丙基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(3-氯苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(3，4-二氯苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2，4-二氯苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(4-溴苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-溴苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(4-氟苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氟苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6，7-二羥基-2-甲基-1-[1-(2-甲硫基苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6，7-二羥基-2-甲基-1-[1-(2-三氟甲基苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6，7-二羥基-2-甲基-1-[1-(3-三氟甲基苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6，7-二羥基-2-甲基-1-[1-(鄰-苄基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6，7-二羥基-2-甲基-1-[1-(4-聯苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6，7-二羥基-1-[1-(4-甲氧苯基)環丁基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6，7-二羥基-1-[1-(4-羥基苯基)環戊基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氰苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6，7-二羥基-2-甲基-1-[1-(2-萘基)環丁基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基環戊基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基環己基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-溴苯基)環丁基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)-3，3-二甲基環丁基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)環戊基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2，4-二氯苯基)環丁基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
7-羥基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲氧苯基)環丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-(2-羥乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-(2-甲氧乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
7-羥基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲氧苯基)環丁基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
7-羥基-6-甲氧基-1-[1-(3-甲氧苯基)環丁基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(4-三氟甲氧基苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2，3-二氫苯並[b]呋喃-7-基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(1-萘基)環丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)環丁基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-羥基-2-甲基-6-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6-氟-7-羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2，4-二氯苯基)環丁基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2，4-二氯苯基)環丙基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(4-溴苯基)環丁基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-溴苯基)環丁基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6-氯-7-羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
2-烯丙基-6-氯-7-羥基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6-氯-7-羥基-2-甲基-1-(3，3-二甲基-1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6-氯-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6-氯-1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-溴苯基)環丁基]-6-氯-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
7-氯-6-羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
5-氯-8-羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
5-氯-6，7-二羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6，8-二氯-7-羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
7-羥基-2-甲基-6-硝基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
6-溴-7-羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
7-羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-5-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
以及它們的分別以單一對映體，外消旋體或其它對映體混合物形式存在的藥物中可接受的鹽。
式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物可以呈與藥物中可接受的酸形成的鹽的形式存在。這些鹽的例子包括鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、Pamoates、甲基磺酸鹽、十二酸鹽和與酸性胺基酸如穀氨酸形成的鹽。式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物和它們的鹽可以呈溶劑化物形式存在(如水合物)。
式Ⅲ化合物有很高的脂溶性，因此適用於所謂的儲存配劑中，該配劑提供一個位於體內的活性化合物源(例如經肌肉內注射)。這些化合物可配成藥物中可接受的油狀物。
式Ⅲ的具體化合物是1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-庚醯氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-癸醯氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-十二烷醯氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-十六烷醯氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-十八烷醯氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-癸醯氧基-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉
1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-癸醯氧基-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉以及它們的分別以單一對映體、外消旋體或其它對映體混合物形式存在的藥物中可接受的鹽。
本領域的技術人員可理解，式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物含有一個手性中心。
當式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物含一個手性中心時，它呈兩個對映體構型存在。本發明包括單獨的對映體以及這些對映體的混合物。這些對映體可以通過本領域技術人員公知的方法得到。典型的這類方法包括如下的實現手段，即通過形成非對映體途徑，這些非對映體鹽可以通過例如結晶的方法分開;通過形成非對映體衍生物或絡合物，然後通過結晶、氣-液或液相色譜分離;一個對映體與一個對映體-特性試劑進行選擇性反應，例如酶催化酯化反應，氧化或還原反應;或在手性環境中的氣-液或液相色譜法，例如在手性載體上如矽膠上載有手性配位體或在手性溶劑存在條件下。可以理解，通過以上描述的一種分離方法把希望的對映體轉變成另一種化學本體時，需要隨後進行下一步、以釋放出想要的對映體構型。另外，特定的對映體還可以通過使用有旋光活性的試劑、底物、催化劑或溶劑經不對稱合成法合成，或通過將一個對映體用不對稱轉變法變成另外一種。
式Ⅰ的化合物的具體對映體構型是(-)-6-氯-7-羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(+)-1-[1-(2-溴苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物
(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-庚醯氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-癸醯氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-十二烷醯氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-十六醯氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-十八烷醯氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(-)-1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-癸醯氧基-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-癸醯氧基-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物含一個以上手性中心時，它可以以非對映體形式存在。非對映體對可以用本領域技術人員公知的方法分離，例如色譜法或結晶法，且在每對中的各個對映體可以用以上描述的方法分離。本發明包括式Ⅰ或Ⅱ的每個非對映體和它們的混合物。
式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的某些化合物可以以一個以上的結晶形式存在，本發明包括每種結晶形式和它們的混合物。
本發明還提供包括有效治療量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物和藥物可接受的稀釋劑或載體一起組成的藥物組合物。這些藥物組合物可以用於止痛法和用於治療精神病(例如精神分裂症)、Parkinson病、Lesch-Nyan綜合症、注意力短缺病症或識別損傷或緩解藥物依賴性或遲發性運動障礙。
在治療中使用時，活性化合物可以通過口服、直腸給藥、腸胃外給藥或局部給藥，優選口服。因此本發明的治療組合物可以採取任何已知的藥物組合物口服、直腸、腸胃外或局部給藥的劑形。適用於這些組合物的藥物中可接受的載體在藥學領域是公知的。本發明組合物可以含0.1-90%重量的活性化合物。本發明組合物一般配製成單位劑量形式。
用於口服給藥的組合物是本發明優選的組合物，而且已知如此給藥的藥物形式，例如片劑、膠囊、粒狀、糖漿、溶液和水或油懸浮液。製備這些組合物所用賦形劑是藥物領域已知的賦形劑。片劑可以用活性化合物與填充劑如磷酸鈣;分散劑如玉米澱粉;潤滑劑如硬脂酸鎂、粘合劑如微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮和其它本領域已知的任選成分一起組成混合物，由已知方法使混合物製成片劑。如需要，這些片劑可用已知方法和賦形劑塗覆，這可以包括使用如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的腸衣塗層(enteric coating)。這些片劑可以用本領域技術人員公知的方式配製，使得可以連續釋放出本發明的化合物。如需要，這類片劑可以用已知方法塗覆腸衣塗層，例如用乙酸鄰苯二甲酸纖維素。同樣，含活性化合物加或不加賦形劑的膠囊，例如軟或硬的明膠膠囊，可通過已知方法製備並且，如需要可用已知方法塗覆腸衣塗層。膠囊內容物可用已知方法配製，使得可連續釋放活性化合物。每粒片劑和膠囊可含有1至500mg活性化合物。
其它口服給藥組合物包括，例如水懸浮液，活性化合物包含在水介質中並有無毒懸浮劑如羧甲基纖維素鈉的存在，和在合適的植物油中含有本發明化合物的油基懸浮液。活性化合物可以在有或沒有加賦形劑的情況下配製成顆粒狀。這些顆粒可直接被病人吸收或這些顆粒在吸收前可被加到適當的液體載體中(如水中)。這些顆粒可以含有崩解劑，例如由一種酸與一種碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的起泡偶合物，以促進它在液體介質中的分散。
本發明適於直腸給藥的組合物是已知的這種給藥方式的藥物形式，例如，與硬脂肪或聚乙二醇底物組成的栓劑。
本發明適於腸胃外給藥的組合物是已知的這種給藥方式的藥物形式，例如，無菌懸浮液或在適當溶劑中的無菌溶液。
用於局部給藥的組合物可以含一種基質，本發明的藥物活性化合物分散在該基質中，使得這些化合物與皮膚保持接觸以便讓這些化合物通過皮膚給藥。另外這些活性化合物還可以分散在藥物中可接受的乳劑、凝膠或軟膏中。在局部給藥配方中活性化合物含量應該是使得在所確定的局部給藥製品在皮膚上的應用期間內可提供有效治療量的該化合物。
本發明的化合物還可以通過外源性如靜脈輸液或通過置入體內的化合物源來連續傳輸給藥。內源包括植入含有要傳輸的化合物和植入體的儲存器，該儲存器通過例如滲透連續釋放上述化合物，所述植入體可以是(a)液體，如要傳輸的化合物在藥物可接受的油中形成的溶液或懸浮液，該化合物例如是非常微溶於水的衍生物如十二烷酸鹽或以上所描述的式Ⅲ的化合物，或(b)用於傳輸該化合物的呈植入載體形態的固體，所述載體是例如合成樹脂或蠟狀材料。載體可以是含所有化合物的單體，或者是一系列載體，每個含部分要釋放的化合物。在內源中的活性化合物含量應該是使得在長時間的期間內可釋放出有效治療量的該化合物。
在一些配方中本發明化合物使用呈非常小的顆粒是有利的，例如經流體能粉碎得到的。
如需要，在組合物中本發明的活性化合物還可與可匹配的其它藥物活性成份連合使用。
含有效治療量的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物的藥物組合物可以用於止痛法或治療精神病(例如精神分裂症)、Parkinson病、Lesch-Nyan綜合症、注意力短缺病症或識別損傷、或緩解藥物依賴性或遲發性運動障礙。在這些治療中，通過口服、直腸或腸胃外給藥的式Ⅰ或Ⅱ的化合物每天的量為0.1至5000mg，優選5至500mg，每天一次給藥或每天分一次或多次劑量給藥。
現在描述製備式Ⅰ化合物的方法。這些方法構成本發明的另一部分。
式Ⅰ的化合物可以通過裂解式Ⅳ的化合物來製備
其中R3是可任選取代的烷基(例如甲基或苄基)，R4是基團R1或可以被轉變為基團R1的基團。通過與氫溴酸(任選有冰醋酸存在)，與三溴化硼、與鹽酸吡啶、與甲硫醇鈉鹽或與三甲基碘矽烷進行反應可實現脫甲基作用。通過水解如酸水解或通過氫解例如使用鈀/炭催化劑可實現脫苄基作用。R1是羥基的式Ⅰ化合物可以通過基團OR3和R4相同(如甲氧基或苄氧基)的式Ⅳ的化合物的裂解來製備。基團R4的裂解與基團OR3的裂解同時發生。
式Ⅰ的化合物可以通過對式Ⅴ化合物進行烷基化或烯基化來製備， 該製備過程是在不使羥基烷基化或烯基化的條件下進行的。例如，R2是甲基的式Ⅰ化合物可以通過式Ⅴ化合物的甲基化來製備，如用甲醛和甲酸或甲醛和氰基氫硼化鈉。
R1是除H以外其它基團的式Ⅰ化合物可以通過本領域技術人員公知的取代反應來製備。例如，R1是硝基的式Ⅰ化合物可以通過用硝酸硝化R1是H的式Ⅰ化合物來製備，R1代表一個或多個氯原子的式Ⅰ化合物可以通過R1是H的式Ⅰ化合物用例如次氯酸鈉和鹽酸通過氯化來製備。
式Ⅱ化合物可以通過相似於以上描述的製備式Ⅰ化合物的方法來製備。
式Ⅲ化合物可用式Ⅰ化合物與醯化試劑如通式R7Cl的醯基氯或通式(R7)2O的羧酸酐反應來製備。
式Ⅳ化合物可以通過式Ⅵ化合物的烷基化或烯基化來製備 例如通過與烷基滷(例如甲基碘)或烯基滷(例如烯丙基碘或溴)的反應。式Ⅳ化合物可以通過對式Ⅵ化合物的還原性烷基化作用製得，例如通過與醛或酮和還原試劑進行反應。例如，R2是甲基的式Ⅳ化合物可以通過式Ⅵ化合物甲基化作用製備，例如，使用甲醛和甲酸、甲醛和磷酸二氫鈉或甲醛和氰基氫硼化鈉。
R2是甲基的式Ⅳ化合物可以通過通式Ⅶ化合物。
(其中R5是基團R3)在導致式Ⅶ化合物還原和甲基化的反應條件下進行反應來製得，例如通過式Ⅶ化合物與甲醛和還原劑如氰基氫硼化鈉反應。
式Ⅳ化合物可以通過式Ⅷ化合物 (其中R6是基團R2)與式Ⅸ化合物 在酸存在下如在鹽酸存在下進行反應來製備，式Ⅳ化合物可以通過式Ⅹ化合物
(其中Q是一個適當陰離子如碘離子或甲基磺酸根離子)與例如氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉、硼烷、硼烷-甲硫醚絡合物、氫化鋁鋰或通過催化氫化反應進行還原反應來製備。手性還原試劑如手性氫化三醯氧硼化鈉｛例如氫化三(N-苄氧羰基脯氨醯氧)硼或氫化三[N-(2-甲基丙氧基羰基)脯氨醯氧]硼適合的對映體｝、手性二烷氧基硼烷、手性oxazaborolidines可以用來得到式Ⅳ化合物的一個對映體。式Ⅳ化合物的一個對映體可以通過用手性催化劑催化氫化製備。適用的催化劑是手性鹼性染革黃腙[例如，2，3-0(鄰)-異亞丙基-2，3-二羥基-1，4-雙(二苯基膦基)丁烷]與過渡金屬絡合物[例如，氯(1，5-環辛二烯)銠(Ⅰ)二聚物]反應所生成的絡合物。
式Ⅴ化合物可以通過其中R4是基團R1或可以轉變為基團R1的式Ⅵ化合物按相似於上面關於式Ⅰ化合物所述的方式進行裂解來製備。
式Ⅴ化合物可以通過還原R5是H的式Ⅶ化合物來製備，例如使用類似於以上描述的還原式Ⅹ化合物的方法還原。用類似於以上描述的還原式Ⅹ化合物的方法利用手性還原試劑可得到式Ⅴ化合物的一個對映體。
用類似於以上描述製備式Ⅳ和Ⅴ的方法通過還原R5是基團R3的式Ⅶ化合物可製備式Ⅵ化合物。
式Ⅵ化合物可以通過還原式Ⅺ化合物 來製備，例如用催化氫化。
式Ⅵ化合物可以通過R6是H的式Ⅷ化合物與式Ⅸ化合物在酸如鹽酸存在下進行反應來製備。
式Ⅶ化合物可以通過式Ⅻ化合物 的環化作用製備，其中式Ⅻ化合物中R5是H或R3。環化作用可在縮合劑存在下來實現，所述縮合劑如磷醯氯、五氧化磷、五氯化磷、多聚磷酸酯、多聚磷酸、氯化鋅、鹽酸、亞硫醯氯或硫酸。
式Ⅶ化合物可以通過式ⅩⅢ化合物
與式X-G的滷代基團在鹼如二異丙基氨化鋰存在下進行反應來製備，其中式X-G中X是滷素(例如氟)。
式Ⅸ化合物可以通過對式ⅩⅣ 芳基環烷腈用氫化二叔丁基鋁或氫化二異丁基鋁進行還原來製備，或通過用氫化三叔丁氧基鋁還原式ⅩⅤ 的芳基環烷基醯氯來製備。
式Ⅹ的化合物可以通過R5是基團R3的式Ⅶ化合物與式R2Q的烷基化試劑如碘代甲烷或硫酸二甲酯進行反應來製備。
式Ⅺ的化合物可以通過環化式ⅩⅥ化合物
來製備。
環化作用可在酸如硫酸存在下來實現。
式Ⅻ化合物可以通過R5是H或R3的式ⅩⅦ的苯乙胺 與式ⅩⅤ的芳基環烷基醯氯例如在有機鹼如三乙胺存在下進行反應來製備。式Ⅻ化合物可以通過式ⅩⅦ的苯乙胺與式ⅩⅧ的芳基環烷基羧酸 或它們的酯縮合來製備，例如通過熔融或通過如羰基二咪唑的縮合劑的作用進行縮合。
式ⅩⅢ化合物通過類似於以上描述的環化式Ⅻ的條件環化式ⅩⅨ化合物
來製備。
式ⅩⅣ的芳基環烷腈可以通過式ⅩⅩG-CH2-CN ⅩⅩ的芳基乙腈與式ⅩⅪZ-E-Z′ ⅩⅪ的雙滷化合物進行反應來製備，其中Z和Z′可以相同或不同，是在鹼如氫化鈉或氫氧化鉀存在條件下的離去基團例如是滷素如氯或溴。
式ⅩⅤ的芳基環烷基醯氯可以用式ⅩⅧ的芳基環烷基羧酸通過現有技術已知的方法製備，例如，與亞硫醯氯反應。
式ⅩⅥ的化合物可以通過式ⅩⅩⅡ
化合物與滷代乙醛二甲基縮醛如氯代乙醛二甲基縮醛反應來製備。
式ⅩⅧ的芳基環烷基羧酸可以通過水解(如、鹼水解)式ⅩⅣ的芳基環烷基腈來製備或通過在鹼存在下由過氧化氫與式ⅩⅣ的芳基環烷基腈反應，接著與亞硝酸反應得到想要的羧酸。
式ⅩⅣ的化合物可以通過式ⅩⅤ的苯乙胺與式ⅩⅩⅢ 的環烷醯氯反應來製備。
式ⅩⅩⅡ的化合物可以通過Y是滷素(例如氯或溴)的式ⅩⅩⅣ 化合物與式ⅩⅣ的芳基環烷基腈反應、接著用例如硼氫化鈉還原來製備。
式ⅩⅩⅣ化合物可以通過鎂與Y是滷素如溴或氯的式ⅩⅩⅤ
化合物反應來製備。
式Ⅰ或式Ⅱ化合物對多巴胺受體的作用能力已通過以下試驗驗證，這些試驗確定了這些化合物抑制氚化的配位體在人為環境中與多巴胺受體結合的能力，特別是與D1和D2多巴胺受體的結合。
體重140-250g雄性Charles River CD鼠腦的條紋狀(Striatal)樣品在冰冷的50mM Tris-Hcl緩衝液(在25℃用於結合D1試驗時測定的PH為7.4，在25℃用於結合D2試驗時測定的PH為7.7)中勻化並離心10分鐘(當用於結合D1試驗時在21，000g，當用於結合D2試驗時在40，000g)。所得球狀物在同樣緩衝液中再懸浮，再次離心並且最終的球狀物在-80℃保存。在每項試驗之前，這些球狀物在含120mMNaCl、5mMKCl、2mMCaCl2和1mMMgCl2的50mM Tris-HCl緩衝液中再懸浮，對於結合D1試驗緩衝液PH為7.4，對於結合D2試驗，另加6mM抗壞血酸，PH為7.7。等分的該懸浮液加入到裝有配位體以及試驗化合物和緩衝液二者這一的試管中。對於結合D1試驗，配位體氚化SCH23390，該混合物在37℃培養30分鐘，培養結束前快速過濾。用於結合D2試驗的配位體氚化(S)-sulpiride並且該混合物在4℃培養40分鐘，培養結束前快速過濾。非特定結合通過分別對D1和D2受體加入飽和濃度的氯丙嗪或螺環哌啶醇來測定。
濾紙用冰冷的Tris-HCl緩衝液洗滌乾燥。將濾紙衝入裝有閃爍液的小瓶中，放置約20小時，用閃爍分光光度法計數。在試驗化合物的一個濃度範圍上作出位移曲線，從曲線上得到產生50%抑制特定結合(IC50)的濃度。抑制係數Ki可以用以下式子計算Ki＝ (IC50)/(I+(［配位體］／KD))其中[配位體]是所用氚化的配位體濃度，KD是配位體的平衡離解常數。
由以上的對本文後面實施例1到85的每種最終產物進行的D1和D2結合試驗所得到的Ki值在下面表1給出，表1還給出這兩個值的比值，給出兩位有效數字。在某些情形下，結合D2的Ki值是利用Langmuir吸收等溫線方程從一個濃度值估算出來的。這些情形用「E」在表Ⅰ的最後兩欄指示。另一些情形無法確定或估算Ki值，Ki值用大於(＞)由以上公式從配位體被置換≤50%的最高濃度得出的結果給出。
表Ⅰ


本發明用以下實施例說明，它們僅作為實施例給出。在這些實施例中溫度以攝氏度給出。每個實施例的最終產品通過以下一種或多種方法鑑定特性元素分析，核磁共振譜和紅外光譜。
實施例1至11 R2是甲基、OR3且R4如表A所定義而E是-(CH2)3-的式Ⅳ化合物(a克，按SM欄標出的實施例所述進行製備)與48%氫溴酸水溶液(bml)和冰醋酸(Cml)加熱回流d小時，得到式Ⅱ化合物，其中R1如表A定義，R2是甲基並且E是-(CH2)3-。通過蒸發除去溶劑，並且通過與2-丙醇重複共沸蒸餾乾燥殘留物。分離出的產物為它的溴化氫鹽(攝氏熔點值在標題為「mp」欄給出)。分離步驟和以上步驟中任何其它的變化在標為「注」欄給出。
表A注A1 產物是從它濃縮的2-丙醇溶液中沉澱得到的。
A2 從共沸蒸餾得到的殘留物在真空，100℃乾燥2 1/2 小時，接著在2-丙醇中用活性炭脫色，用乙醚、(1-2ml)2-丙醇和乙醚洗滌，在真空中乾燥。
A3 從共沸蒸餾得到的殘留物用2-丙醇重結晶，得到需要的產品
A4 從共沸蒸餾得到的殘留物是需要的產品，它可以不經進一步純化而使用。
A5 反應在氮氣中進行，從共沸蒸餾得到的殘留物在乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配(partioned)。乙醚層乾燥並用草酸處理。通過過濾收集生成的草酸鹽，用乙醚洗滌並在50℃真空乾燥，該草酸鹽的熔點在表A最後一欄給出。
A6 反應在氮氣中進行。共沸蒸餾後的殘留物在甲醇中用活性炭脫色，接著與2-丙醇共沸蒸餾乾燥，生成的殘留物在乙醇中用活性炭脫色。該溶液通過蒸發得到產品。
A7 共沸蒸餾殘留物在甲醇中用活性炭脫色。該殘留物在乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。乙醚層用草酸的醚溶液處理。產生的固體用乙醚洗滌並真空乾燥。該草酸鹽的熔點在表A最後一欄給出。
A8 反應在氮氣中進行，從反應混合物除去溶劑產生的殘留物溶解在甲基化了的工業酒精中並用活性炭脫色。除去溶劑，殘留物用乙醚洗滌，溶入乙醇中，用活性炭脫色。濃縮該溶液產生想要的產物並用乙醚洗滌。
A9 反應在氮氣中進行。蒸餾從反應混合物中除去溶劑，殘留物溶入甲醇並用活性炭脫色。過濾和蒸發後得到的殘留物通過與2-丙醇共沸蒸餾乾燥。產物用2-丙醇結晶，過濾收集，用乙醚洗滌並在80℃真空乾燥。
A10 共沸蒸餾得到的殘留物在乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。從乙醚層得到的殘留物與48%氫溴酸水溶液(15ml)和冰醋酸(15ml)加熱回流5小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和並用乙醚萃取。乙醚萃取液用1M鹽酸洗滌。洗滌產生的固體在70℃真空乾燥，鹼化並用乙醚萃取。萃取後得到的殘留物溶於乙醇並用溶於醇的草酸處理得到想要產物的草酸鹽，其融點在表A最後一欄給出。
A11 反應在氮氣中進行。共沸蒸餾後的殘留物在甲醇中用活性炭脫色並且生成的物質與2-丙醇研製(triturated)。該固體用乙醚結晶，過濾收集，用乙醚洗滌並在50℃真空乾燥。


實施例12溶於48%氫溴酸(60ml)和冰醋酸(60ml)混合液的1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.25g，用實施例MF7描述方法製備)蒸汽浴加熱，於100℃加熱16小時。該混合物加熱回流2小時直至反應完成。真空除去溶劑，殘餘物與2-丙醇共沸蒸餾至幹。產生的懸浮物過濾移出並用乙醇結晶兩次得到1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，用元素分析定性。
實施例13到34 由OR3、R4、E和G如表AA第Ⅰ部分所定義的式Ⅵ化合物(a g)、無水碳酸鉀(b g)、甲基碘(c g)和丙酮(d ml)組成的混合物在室溫下攪拌e小時。反應混合物過濾並如表AA第Ⅰ部分注所述處理，得到R2是甲基，OR3、R4、E和G如表AA第Ⅰ部分所定義的式Ⅳ化合物，它不定性直接用於下一步反應。
通過上段步驟製備的式Ⅳ化合物(f g)48%氫溴酸(g ml)和冰醋酸(h ml)組成的混合物在氮氣中加熱回流j小時得到式Ⅰ化合物，其中R1如表AA第Ⅱ部分定義，R2是甲基，羥基取代基的位置在表A第Ⅱ部分欄頭為POS的欄中指出並且E和G如表AA第Ⅰ部分定義。想要的產物按以下表AA第Ⅱ部分注所述分離。
表AA注在表AA的E欄，W代表-CH2·CMe2·CH2-AA1 三小時後再加一部分甲基碘(0.1g)。反應混合物被過濾並蒸發除去溶劑，得到的殘留物溶入二氯甲烷。該溶液過濾並蒸發除去溶劑得到固體殘留物，該固體殘留物被用於下一步驟。
AA2 反應混合物中溶劑被除去，殘留物與2-丙醇共沸蒸餾乾燥。該殘留物在2-丙醇中用活性炭脫色得到想要的式Ⅰ化合物的氫溴酸鹽，用2-丙醇洗滌，再用乙醚洗滌並真空乾燥。在表AA最後一欄給出該鹽的熔點。
AA3 反應混合物過濾並除去溶劑得到想要化合物。
AA4 除去反應混合物中溶劑。在甲醇中對其溶液用活性炭脫色、過濾並除去溶劑，得到的殘留物用2-丙醇結晶得到氫溴酸鹽，其熔點在表AA最後一欄給出。
AA5 除去反應混合物中溶劑，殘留物在乙醚和水之間分配。從乙醚層得到想要產物。
AA6 濃縮反應混合物得到的殘留物在乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。從乙醚層得到的殘留物用HCl醚溶液處理得到鹽酸鹽並用2-丙醇重結晶。該鹽熔點在表AA給出。
AA7 從反應混合物中沉澱出氫溴酸鹽。表AA給出該鹽熔點。
AA8 反應混合物殘留物在甲醇中用活性炭脫色，用2-丙醇共沸蒸餾乾燥並用2-丙醇和乙醚研製得到氫溴酸鹽。在表AA中給出該鹽熔點。
AA9 反應混合物蒸發得到的殘留物在2-丙醇中用活性炭脫色。除去溶劑，殘留物用乙醚洗滌並在丙酮中用活性炭脫色。除去溶劑得到氫溴酸鹽，無法測定熔點因為該鹽在150℃左右分解。
AA10 起始原料是G為4-甲氧基苯基的式Ⅵ化合物。在反應第二步甲氧基被轉變為想要的羥基。反應混合物殘留物在水和二氯甲烷之間分配。從有機層得到想要產物。
AA11 濃縮反應混合物的殘留物在乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。從乙醚層得到的殘留物用HCl醚溶液處理，得到的鹽酸鹽用乙醇和輕石油醚light petroleum ether、(b.p.60～80℃)10∶1混合液重結晶。該鹽熔點在表AA給出。
AA12 反應混合物蒸發溶劑所得殘留物在2-丙醇中用活性炭脫色。殘留物用石油醚(b.p.60～80℃)洗滌並在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。從有機層得到的油狀物用乙醚處理得到沉澱並用過濾分離。濾液用醚溶草酸處理得到想要化合物的草酸鹽，並用甲醇重結晶。該鹽熔點在表AA給出。
AA13 反應混合物蒸發溶劑所得殘留物用水處理，並用乙酸乙酯萃取。從有機層得到想要的產物，該產物不經進一步純化來使用。
AA14 反應混合物蒸發溶劑所得殘留物在甲醇中用活性炭脫色，用2-丙醇共沸蒸餾乾燥得到氫溴酸鹽並用2-丙醇重結晶。該鹽熔點在表AA中給出。
AA15 反應溶液蒸發溶劑所得殘留物用2-丙醇共沸蒸餾至幹，在甲醇中用活性炭脫色並用2-丙醇重結晶得到氫溴酸鹽，該鹽熔點在表AA中給出。
AA16 反應混合物蒸發溶劑所得殘留物在水和二氯甲烷之間分配。從有機層得到想要產物。
AA17 反應混合物蒸發溶劑所得殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。從有機層所得殘留物溶於10∶1的乙醚和2-丙醇混合物中並用醚溶HCl處理。冷卻使想要化合物以鹽酸鹽形式沉澱，並用10∶1的2-丙醇和甲醇混合液重結晶。該鹽熔點在表AA給出。
AA18 反應混合物蒸發溶劑所得殘留物在乙醚和水之間分配。分離出有機層，用活性炭脫色，蒸發到一半體積用醚溶HCl處理得到想要產物的鹽酸鹽。
AA19 反應混合物蒸發溶劑所得殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機相用活性炭脫色並除去溶劑，得到的殘留物用乙醇溶HCl處理得到想要產物的鹽酸鹽，並用丙酮重結晶。該鹽熔點在表AA給出。
AA20 反應混合物蒸發溶劑所得殘留物在乙醚和水之間分配，乾燥後的乙醚層用乙醇溶HCl處理，得到的膠狀物用甲醇處理得到想要產物鹽酸鹽，該鹽不經進一步純化即可使用。
AA21 反應混合物蒸發溶劑所得殘留物經2-丙醇共沸蒸餾乾燥，在甲醇中用活性炭脫色。除去溶劑，殘留物用2-丙醇和乙醚混合物處理，得到的固體用1∶1乙醇和乙醚混合物重結晶得到想要產物的氫溴酸鹽，該鹽熔點在表AA最後一欄給出。
AA22 反應混合物蒸發溶劑所得殘留物用2-丙醇共沸蒸餾乾燥，得到的殘留物用2-丙醇結晶得到想要的式Ⅰ化合物的氫溴酸鹽，該鹽熔點在表AA最後一欄給出。
AA23 在反應前，起始原料從其鹽酸鹽中被釋放出來。從反應混合物中除去溶劑，殘留物在乙醚和水之間分配。從乙醚層得到想要的產物。
AA24 反應混合物殘留物在甲醇中被活性炭脫色並在乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。由乙醚層得到的殘留物用醚溶HCl處理得到鹽酸鹽。該鹽熔點在表AA中給出。
AA25 冷卻反應混合物並將其注入水中。用乙醚萃取該混合物。從乙醚萃取物中得到想要的產物。
AA26 反應混合物傾倒在冰上用5N氫氧化鈉水溶液鹼化並用乙醚萃取。從乙醚萃取物得到的殘留物溶於乙醚。用醚溶草酸處理得到想要產物的草酸鹽，其熔點在表AA最後一欄給出。
AA27 從反應混合物中除去溶劑，殘留物在水和乙醚之間分配。蒸發萃取液所得殘留物用乙醚溶HCl和2-丙醇處理。除去溶劑得到想要產物的鹽酸鹽。該鹽熔點在表AA最後一欄給出。
AA28 反應混合物殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理並用乙酸乙酯萃取。萃取液殘留物用1∶10的2-丙醇和醚溶HCl混合物處理得到想要產物的鹽酸鹽。該鹽熔點在表AA給出。
AA29 從反應混合物中除去溶劑，在殘留物中加入水。產生的混合物用乙醚萃取。加入醚溶草酸來沉澱出產物的草酸鹽。該鹽溶入1M氫氧化鈉水溶液中並用乙醚萃取。從萃取液得到想要產物(呈游離鹼形式)，不經進一步處理而使用。
AA30 從反應混合物中除去溶劑，殘留物經與2-丙醇共沸蒸餾乾燥，在甲醇中用活性炭脫色並再次用2-丙醇共沸蒸餾乾燥。殘留物溶入2-丙醇，通過加入乙醚沉澱出固體。該溶解/沉澱循環重複進行，收集固體並用1∶5的2-丙醇和乙醚混合物洗滌得到想要產物的氫溴酸鹽，其熔點在表AA最後一欄給出。
AA31 反應混合物殘留物用2-丙醇共沸蒸餾乾燥，得到的殘留物在甲醇中用活性炭脫色，得到氫溴酸鹽，該鹽熔點在表AA給出。




實施例35-39 OR3、R4、E和G如表AB第Ⅰ部分所示的式Ⅵ化合物(a g)、無水碳酸鉀(b g)、甲基碘(c g)和丙酮(d ml)組成的混合物在室溫攪拌e小時。過濾該混合物，除去溶劑所得殘留物在乙醚和水之間分配。由乙醚層得到R2是甲基並且OR3、R4、E和G如表AB第Ⅰ部分所示的式Ⅳ化合物。式Ⅳ的該化合物與表AB第Ⅱ部分(a＝甲醇，b＝乙醇)f欄所示溶劑(g ml)和濃鹽酸(hml)加熱回流j小時，得到想要的式Ⅰ化合物，其中羥基取代基的位置如表AB第Ⅱ部分標有「POS」欄所示，R1如表AB第Ⅱ部分所示，R2是甲基並且E和G如表AB第Ⅰ部分所示。用來獲得產物的步驟如以下表AB的注所示。
表AB注縮寫「OB2」代表苄氧基。
AB1 溶劑從反應混合物中除去，殘留物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。從有機層得到的殘留物用醚溶草酸處理得到想要產物的草酸鹽，用乙腈重結晶。該鹽的熔點在表AB最後一欄給出。
AB2 溶劑從反應混合物中除去，殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化並用乙醚萃取。萃取液用4∶1的醚溶氯化氫和2-丙醇混合物處理。除去溶劑得到的殘留物用2-丙醇共沸蒸餾乾燥。過濾收集殘留物，用乙醚洗滌並在60℃真空乾燥得到想要的產物的鹽酸鹽，其熔點在表AB最後一欄給出。
AB3 溶劑從反應混合物中除去。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化並用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到的殘留物溶入乙醚。加入醚溶草酸得到的固體與9∶1的乙醚和丙酮加熱至沸騰得到想要的產物的草酸鹽，其熔點在表AB最後一欄給出。
AB4 從反應混合物中除去溶劑，殘留物在乙醇中用活性炭脫色並用2-丙醇共沸蒸餾乾燥。殘留物與乙酸乙酯一起研製並溶入乙醇。除去溶劑得到的殘留物用石油醚(bp60-80℃)洗滌並在55℃真空乾燥得到想要產物的鹽酸鹽，其熔點在表AB最後一欄給出。
AB5 在式Ⅳ化合物加熱回流前，該化合物被溶入1∶1的乙酸乙酯和石油醚混合物(10ml)中並通過一個快速色譜柱，用相同混合溶劑做洗脫液。收集到保留因子(Rf)為0.33的物質，並蒸出掉溶劑，得到的固體溶入乙酸乙酯並經過一個Florisil 柱。收集到保留因子(Rf)為0.33的物質，並蒸出溶劑得到一膠狀物。該膠狀物溶入乙醚(60ml)，過濾並向濾液中鼓入氯化氫氣體直到沉澱終止。過濾收集固體，用乙醚洗滌並在50℃真空乾燥4小時(m.p.173-179℃)。
式Ⅳ化合物加熱回流後，從反應混合物中除去溶劑，殘留物用2-丙醇共沸蒸餾乾燥。殘留物與1∶3的2-丙醇和乙醚混合物一起研製並通過過濾收集固體，用1∶3的2-丙醇和乙醚混合物洗滌並在50℃真空乾燥4小時，得到想要產物的鹽酸鹽，其熔點在表AB最後一欄給出。


實施例40在0℃氮氣氛中，逐滴向由1-[1-(2-溴苯基)環丁基]-6-氯-7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫異喹啉(5.5克，如實施例CA20所述製備)，氫硼化鈉(3.9克)和四氫呋喃(50ml)組成的混合物中加入甲酸(39ml)。在室溫反應混合物攪拌16小時。再加入一部分氫硼化鈉(1g)並且該混合物在50℃加熱2小時。加入水，用50%氫氧化鈉水溶液鹼化該混合物。用乙酸乙酯萃取。從萃取液得到的殘留物用快速色譜法純化。由純化的殘留物(0.7g)、冰醋酸(10ml)和48%氫溴酸水溶液(10ml)組成的混合物加熱回流5小時。除去溶劑，殘留物用2-丙醇處理。除去溶劑得到1-[1-(2-溴苯基)環丁基]-6-氯-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，用乙醚洗滌並真空乾燥，熔點165-170℃(分解)。
實施例41在1小時內分批向7-甲氧基-1-(1-苯基環丁基)-3，4-二氫異喹啉(15g，如實施例CT13所述製備)和甲基化了的工業酒精(200ml)的熱混合物中加入氫硼化鈉(總量為8g)該混合物加到水中。甲基化了的工業酒精經蒸發除去，殘留物用乙醚萃取。除去溶劑得到的油狀物溶於丙酮(250ml)並與甲基碘(7.57g)和無水碳酸鉀(13.4g)在50-55℃攪拌1小時。反應混合物用活性炭處理並過濾。除去溶劑，殘留物用乙醚浸提(digested)。過濾乙醚溶液並除去溶劑得到的油狀物溶入冰醋酸(75ml)。加入48%氫溴酸(75ml)，混合物加熱回流4小時。反應混合物加入到冰和氨水溶液的混合物中。沉積出半固體物。潷去上清液，殘留物用水洗滌並溶入乙醇。加入濃鹽酸。蒸發除去溶劑並用2-丙醇結晶得到7-羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉氫氯化物(m.p.236-240℃)實施例426，7-二甲氧基-1-[1-(2-萘基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(4.74g，按實施例RB20描述製備)、37-40%甲醛水溶液(5.1ml)、乙腈(120ml)和氰基氫硼化鈉(1.3g)組成的混合物在室溫攪拌15分鐘。加入冰醋酸中和混合物並攪拌45分鐘。蒸發濃縮該混合物並用2N氫氧化鉀水溶液鹼化。得到的混合物用乙醚萃取。萃取液用氫氧化鉀水溶液洗滌並用鹽酸水溶液萃取。將酸性萃取液鹼化並用乙醚萃取。由乙醚萃取液得到的殘留物的一部分(3.86g)與48%氫溴酸水溶液(40ml)和冰醋酸(40ml)混合併在100℃加熱兩天。蒸發除去溶劑，殘留物用2-丙醇共沸蒸餾乾燥。殘留物用乙醚洗滌並在2-丙醇中用活性炭脫色。過濾該混合物並真空乾燥得到6，7-二羥基-2-甲基-1-[1-(2-萘基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉1，1氫溴化物。(m.p.150～153℃)。
實施例43在攪拌的7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(1-萘基)-環丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(9.3g，如實施例RC15描述製備)的工業甲基化酒精(1L)溶液中加入1M亞磷酸氫鈉[179ml，由亞磷酸(14.7g)、水(180ml)和碳酸氫鈉(15g)製備]、再加入37-40%甲醛水溶液(94ml)。混合物攪拌16小時，在真空中移去溶劑。殘留物中加入水(300ml)接著加過量氨水溶液。產物萃取到乙醚中。從萃取液得到的殘留物(9.1g)用熱的5∶4∶1的石油醚(b.p.40-60℃)、乙醚和三乙胺混合物萃取。蒸發除去萃取液中溶劑，殘留物用快速色譜法純化，洗脫液為上述溶劑混合物，得到膠狀7-苄氧基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(1-萘基)環丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。
該膠狀物與乙醇(16ml)和濃鹽酸(16ml)加熱回流30分鐘，在真空中除去溶劑，殘留物用冷水浸提(digested)得到7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(1-萘基)環丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉氫氯化物(4.06g)，m.p.196-200℃。
實施例445-氯-8-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(5.5g，如實施例MI5所述製備)、48%氫溴酸水溶液(50ml)和冰醋酸(50ml)混合物在氮氣氣氛中加熱回流24小時。蒸餾除去溶劑，殘留物在甲醇中用活性炭脫色。過濾，從濾液中除去溶劑。殘留物與2-丙醇共沸蒸餾乾燥，在甲醇中用活性炭脫色。過濾該混合物，從濾液中除去溶劑。殘留物與2-丙醇共沸蒸餾乾燥並用乙醚處理得到5-氯-8-羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，m.p.197-200℃(分解)。
實施例45將1-苯基環丁烷碳醯氯(29g)溶於乙醚(100ml)的溶液添加到3，4-二甲氧基苯乙基胺(28g)，三乙胺(25ml)和乙醚(200ml)組成的混合物中，攪拌1小時。反應混合物被注入水中並用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到的固體(48.7克)與多聚磷酸酯(200g)一起加熱至90-95℃64小時。該混合物被加到冰/水中，形成的混合物用乙醚洗滌，用過量氨水溶液鹼化並用1∶1的乙醚和甲苯混合物萃取，然後用乙酸乙酯萃取。從萃取液除去溶劑得到一種固體。該固體的試樣(40g)溶入甲醇(500ml)的溶液分批用氫硼化鈉(總共25克)處理。該混合物加熱回流16小時，然後用6N鹽酸水溶液酸化，用氫氧化鈉水溶液鹼化並用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到的殘留物，一部分殘留物(15g)中逐滴加入甲酸(6.7g)，然後加入37-40%甲醛水溶液(11ml)進行處理。該混合物加熱回流6小時然後冷卻並用5N氫氧化鈉水溶液鹼化。得到的混合物用乙醚萃取。乾燥的萃取液得到的殘留物溶入乙醚，過濾並用醚溶HCl處理。蒸發得到的殘留物用甲基化的工業酒精重結晶得到6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉氫氯化物，m.p.130-132℃。
以上產物的游離鹼(free base)(9g)與48%氫溴酸水溶液(200ml)一起加熱回流16小時。冷卻後收集到的固體沉澱物用水洗滌，並在甲基化的工業酒精中用活性炭脫色並過濾。過濾液部分蒸發引起6，7-二羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物結晶，m.p.95-100℃。
實施例46甲基碘(1.9g)在丙酮(20ml)中的溶液被逐滴加入到攪拌的1-[1-(2，4-二氯苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(4g，如實施例RC9所述製備)和無水碳酸鉀(3.1g)在丙酮(70ml)中的懸浮液中。該混合物在室溫攪拌90分鐘，蒸發除去溶劑。加入水並用乙醚萃取該混合物。從乙醚層得到油狀的1-[1-(2，4-二氯苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。部分該油狀物通過轉化成其1.5草酸鹽進行定性，m.p.125-132℃。
該油狀物(3.2g，得自前段步驟)在二氯甲烷(50ml)中形成的溶液在氮氣中被冷卻到-50℃。滴加三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液(24ml)。該混合物在室溫攪拌16小時並冷卻到-50℃。緩緩加入甲醇(20ml)。蒸發除去溶劑，殘留物與2-丙醇共沸蒸餾乾燥。殘留物在甲醇中用活性炭脫色並溶入2-丙醇中。加入乙醚引起1-[1-(2，4-二氯苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物沉澱，m.p.205-210℃。
實施例47甲基碘(0.5g)溶於丙酮(10ml)的溶液被逐滴加到攪拌的1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽(1.4g，如實施例RC11所述製備)和無水碳酸鉀(3g)在丙酮(80ml)中形成的懸浮液中。混合物在室溫攪拌3.5小時，蒸發除去溶劑。加入水並用乙醚萃取。從乙醚層得到油狀1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
該油狀物(1.1g，從前段步驟中得到)在二氯甲烷(50ml)中的溶液在氮氣下被冷卻到-50℃。三溴化硼在二氯甲烷中形成的1M溶液(10ml)被逐滴加入。該混合物在室溫攪拌16小時並冷卻到-50℃。緩緩加入甲醇(20ml)。蒸發除去溶劑。殘留物與2-丙醇共沸蒸餾乾燥。殘留物在甲醇中用活性炭脫色，溶入2-丙醇並且加熱到35-40℃。加入乙醚得到的固體與熱2-丙醇一起研製。加入乙醚得到1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，m.p.216-218℃。
實施例48微細粉碎的4-羥基-3-甲氧基苯乙基胺(9.9g)和1-苯基環戊烷羧酸(11.9g)的混合物在氮氣中在200℃溫度下加熱2小時。該熔化物稍冷卻後加入到1∶1冰醋酸和水的混合物中。過濾移出結晶的固體並用乙酸洗滌。用過量硫酸鈉鹼化濾液並用乙醚萃取。萃取液用4N鹽酸洗滌。從乙醚萃取液得到的殘留物在氮氣氛下與乙腈(156ml)和磷醯氯(18.7ml)加熱回流1小時。除去溶劑並向殘留物加水。加熱該混合物並加入乙醇。形成的溶液被加熱至90-95℃1小時並冷卻。加入乙醇溶解所有固體並用氨的水溶液鹼化該溶液。分批加入氫硼化鈉(總量2.5g)並蒸發除去溶劑。殘留物在水和乙酸乙酯之間分配，用過濾收集所得到的固體，用水洗滌並在空氣中乾燥。該固體被溶入由37-40%甲醛水溶液(27ml)和甲酸(15ml)組成的混合液中，該溶液加熱到60℃2小時。加入冰，用氨水溶液鹼化。形成的混合物用乙醚萃取。萃取液被乾燥並除去溶劑得到的殘留物被溶入乙醚。該萃取液被過濾、乾燥並加入醚溶草酸。沉澱出固體。潷去乙醚並加入乙酸乙酯並且該混合物加熱回流。固體產物在乙酸乙酯中研製，過濾收集並用乙酸乙酯洗滌並且在空氣中乾燥，得到7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基環戊基)-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽，m.p.172℃(分解)。
實施例49微細粉碎的4-羥基-3-甲氧基-苯乙胺(10.45g)和1-(4-氯苯基)環丁烷羧酸(12.17g)的混合物在氮氣中200℃溫度下加熱2小時。熔化物被冷卻並加到1∶1冰醋酸和水的混合物中。再加入水引起沉澱並且乙醚萃取該沉澱物。乙醚層用碳酸鈉水溶液洗滌接著用6N鹽酸洗滌，得到的殘留物與乙腈(227ml)和磷醯氯(27.2ml)一起在氮氣氛下加熱回流16小時。添加水(50ml)和甲基化了的工業酒精並加熱1小時。16小時後過量氨水溶液和冰被加入，產生的固體被收集並用水和乙醚洗滌，在60℃真空中乾燥。殘留物用乙醇浸提(digested)並收集不溶的固體並溶入甲醇(250ml)和水(50ml)中。氫硼化鈉(共2.8克)被分批加入。該混合物加熱30分鐘，然後添加水和過量稀鹽酸。用氨水溶液鹼化該上清液，用乙醚萃取生成的沉澱。除去乙醚留下的殘留物與37-40%甲醛水溶液(45ml)和甲酸(27ml)的混合物一起加熱1小時。該混合物被放置16小時然後再加熱30分鐘並冷卻。加入冰和過量的氨水溶液，形成的混合物用乙醚萃取。除去溶劑，殘留物溶入乙醚，該乾燥後的溶液中加入醚溶草酸溶液，得到的半固體在沸騰的乙醚中研製，並用乙酸乙酯浸提得到膠狀物，該膠狀物用2-丙醇浸提得到1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽，m.p.202℃(分解)。
實施例501-(4-氯苯基)環丁烷碳醯氯(22.9g)溶於乙醚(200ml)的溶液被加入攪拌著的由3，4-二甲氧基苯乙胺(18.1g)、三乙胺(13.9ml)和乙醚(300毫升)組成的混合物中。該混合物攪拌1.5小時然後加入水。從乙醚層得到的殘留物被溶入二氯甲烷(100ml)並在氮氣中添加到多聚磷酸酯(195g)中。該混合物在75-82℃保持16小時，然後加到水(1，200ml)中。有機相用水洗滌並用過量氨水溶液鹼化。該鹼性水溶液用乙醚萃取。從乙醚萃取液得到的油狀物被溶入甲醇(200ml)中。在20分鐘內將12份氫硼化鈉(總量12g)加入。該混合物攪拌16小時並小心地加入5N鹽酸酸化。混合物放置16小時並過濾分離產生的固體。在濾液中加水然後鹼化並用乙酸乙酯萃取。從萃取液得到的殘留物與2-丙醇共沸蒸餾乾燥得到1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，該物質的樣品(8.8g)與甲酸(5ml)和37-40%甲醛水溶液(6.2ml)在90-95℃加熱16小時。加入水並用氫氧化鈉水溶液鹼化並用乙醚萃取。從萃取液得到的膠狀物與48%氫溴酸水溶液(100ml)加熱回流3.5小時。加入活性炭和甲基化的工業酒精(100ml)並過濾該混合物。從濾液中除去溶劑得到的殘留物用2-丙醇共沸蒸餾乾燥。殘留物被溶入1∶1的2-丙醇和乙醇組成的混合物中，蒸發除去溶劑。殘留物與乙醇一起加熱回流30分鐘然後冷卻。過濾收集固體並用少量冷的乙醇洗滌得到1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，m.p.220℃。
實施例511-(4-氯苯基)環丁烷碳醯氯(30.7g)溶於乙醚(300ml)得到的溶液被加到攪拌著的4-甲氧基苯乙基胺(20.2g)和三乙胺(20ml)溶於乙醚(200ml)形成的溶液中。1小時後，加入水(200ml)，乙醚層被潷去。水層用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取液給出的殘留物(46g)與多聚磷酸酯(110ml)混合併在蒸汽浴上加熱65小時。反應混合物加到冰和濃氨水溶液混合物中並用乙醚和乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液給出的殘留物被溶入乙醇(180ml)中。分批加入氫硼化鈉(總量15.6g)。混合物在90-95℃加熱1小時。加入水和稀鹽酸並用氫氧化鈉水溶液鹼化該混合物，用乙醚萃取。萃取液被冷卻，過濾並加入醚溶草酸，得到的膠狀物與乙醚研製。殘留物用氫氧化鉀水溶液鹼化，得到的殘留物用高性能液相色譜法純化，部分(1.6g)產物在氮氣中與冰醋酸(35ml)和48%氫溴酸(35ml)一起加熱19小時。冷卻該混合物並加到冰和10%碳酸鈉水溶液混合物中。沉澱的不溶物在6N鹽酸、乙酸和甲醇的混合物中用活性炭脫色。該溶液得到的殘留物用2-丙醇共沸蒸餾乾燥。
該殘留物(1g)、甲酸鈉(0.2g)、37-40%甲醛水溶液(10ml)和甲酸(10ml)組成的混合物在90-95℃加熱20分鐘。該混合物放置16小時並傾注到冰和氨水溶液混合物上並用乙醚萃取。從萃取液得到的殘留物用快速色譜法純化並轉化成1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉1.35草酸鹽，m.p.192-194℃(分解)。
實施例52溶於乙醚(100ml)的1-苯基環丁烷碳醯氯(20g)被加到攪拌著的3-氯-4-甲氧基苯乙基胺(19.1g)、三乙胺(14ml)和乙醚(100ml)組成的混合物中，形成的混合物攪拌1小時。加入水並且用乙酸乙酯萃取。從萃取液得到一種固體(m.p.62-64℃)，該固體樣品(14.6g)與多聚磷酸酯(89ml)在90℃加熱48小時。該混合物傾注到冰/水上，用氨水溶液鹼化並用乙醚萃取。部分(總量的90%)萃取液被加到氫硼化鈉(6g)和乙醇(400ml)組成的混合物中。待乙醚揮發後該混合物加熱回流90分鐘，然後蒸發除去溶劑，得到的殘留物被加到水中。形成的混合物用乙醚萃取。乙醚萃取液被加到由1M亞磷酸鈉水溶液[由亞磷酸(20.5g)、碳酸氫鈉(21.0g)和水(250ml)製成]、37-40%甲醛水溶液(150ml)和甲醇(400ml)組成的混合物中。該混合物回流加熱17小時並讓乙醚蒸發。蒸發除去甲醇並且殘留物用氨水溶液鹼化並用乙醚萃取。由萃取液得到的油狀物用快速色譜純化，然後用高性能液相色譜法純化得到的化合物(4.1g)與冰醋酸(45ml)及48%氫溴酸(45ml)一起加熱回流5小時。冷卻的反應混合物在乙醚和50%碳酸鉀水溶液之間分配。萃取液生成的玻璃狀物溶入乙醚並用醚溶草酸處理得到6-氯-7-羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽(m.p.220-223℃)。
實施例53溶於乙醚(50ml)的1-(4-氯苯基)環丁烷碳醯氯(20g)的溶液被加到攪拌著的3-氯-4-甲氧基苯乙基胺(16.2g)、三乙胺(13ml)和乙醚(100ml)組成的混合液中。一小時後，加入水(50ml)並用乙酸乙酯萃取。從有機層得到的殘留物用甲基化的工業酒精重結晶兩次。部分產物(12.6g)與多聚磷酸酯(70ml)一起加熱。形成的溶液在90℃加熱48小時，冷卻並加到冰、濃氨溶液和乙醚混合物中。乙醚層被洗滌、乾燥並加到溶於乙醇(200ml)的氫硼化鈉(5g)溶液中，該混合物加熱回流90分鐘。在此期間蒸發掉乙醚，然後除去乙醇。加入水(200ml)，產生的混合物用乙醚萃取，萃取液加到由1M亞磷酸鈉水溶液[由亞磷酸(16.4g)、碳酸氫鈉(16.8g)和水(200ml)製成]、37-40%甲醛水溶液(130ml)和甲醇(300ml)組成的混合液中。蒸發除去乙醚並加入甲醇(250ml)。該混合物加熱回流16小時然後蒸發除去甲醇。殘留物用氨水溶液鹼化並用乙醚萃取。從萃取液中除去溶劑，殘留物先用甲基化的工業酒精然後用2-丙醇共沸蒸餾乾燥。乾燥的殘留物用2-丙醇結晶得到的固體用高性能液相色譜法進一步純化。純化後的產物樣品(1g)在氮氣氣氛中與冰醋酸(10ml)和48%氫溴酸(10ml)在110-115℃加熱6小時。反應混合物被冷卻並在乙醚和50%碳酸鉀水溶液之間分配。從乙醚層得到6-氯-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(m.p.168-171℃)。
實施例54溶於二氯甲烷(20ml)的1-(4-甲氧基苯基)環丁烷碳醯氯(5.83g，如實施例CL28所述製備)溶液加到溶於二氯甲烷(100ml)的3，4-二苄氧基苯乙胺氫氯化物(9.61g)溶液中。加入三乙胺(20ml)。16小時後用稀鹽酸酸化。從有機層得到的殘留物與磷醯氯(20ml)及乙腈(200ml)一起加熱回流3小時。除去溶劑得到的殘留物用乙酸乙酯浸提(digested)。冷卻過程中固體的二氯磷酸鹽沉澱出來。該鹽樣品(11.6g)分批加入到攪拌著的溶於甲基化了的工業酒精(250ml)中的氫硼化鈉(9.5g)中。反應混合物在90-95℃加熱3小時。添加由氫硼化鈉(3g)和甲基化了的工業酒精(150ml)組成的混合物並使所得混合物溫和沸騰2小時。減小反應混合物的體積，加入水並用乙醚萃取。從萃取液得到的殘留物被溶入甲醇(190ml)和37-40%甲醛水溶液(65ml)組成的混合液中。產生的溶液與1M的亞磷酸鈉水溶液[由亞磷酸(9.9g)、碳酸氫鈉(10.1g)和水(120ml)製備]混合併加入甲醇(300ml)。混合物被加熱並放置16小時。上清液用氨水溶液鹼化並用乙醚萃取。從萃取液得到的膠狀物溶入甲醇(100ml)和甲酸(20ml)組成的混合物中並在氮氣中與5%載於活性炭上的鈀(4g Type 38H ex Johnson Matthey)一起攪拌3小時。該混合物被過濾並向濾液中加入濃鹽酸(1.2ml)。蒸發除去溶劑，殘留物依次與2-丙醇、2-丙醇和甲苯混合物然後與2-丙醇共沸蒸餾乾燥得到的固體用乙酸乙酯研製、過濾收集，用乙酸乙酯洗滌並真空乾燥得到6，7-二羥基-1-[1-(4-甲氧基苯基)環丁基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫氯化物，m.p.85-90℃。
實施例55在2.5小時中，氫硼化鈉(7g總量)被分批加到被加熱回流的溶於甲基化了的工業酒精(300ml)中的實施例CT15製備的產物(25g)溶液中，加入水並用乙醚萃取該混合物。從萃取液得到的固體與甲醇(400ml)和37-40%甲醛水溶液(213ml)組成的混合物混合，加入1M亞磷酸鈉溶液[由亞磷酸(33.6g)和碳酸氫鈉(34.4g)及水(410ml)製備]，混合物在90-95℃加熱4小時。減少反應混合物的體積並用氨水溶液鹼化並用乙醚萃取。由萃取液得到的油狀物溶入乙醇(270ml)並與濃鹽酸(270ml)一起在氮氣氛下加熱回流30分鐘。冷卻該混合物並加到冰和氨水溶液混合物中並用乙醚萃取。由萃取液得到的殘留物在快速矽膠色譜上純化，用4∶96的甲醇和二氯甲烷混合液作洗脫劑。含所需產物的餾分用醚溶草酸溶液處理得到一種膠狀物，用甲醇和乙酸乙酯混合液結晶得到7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉1.4草酸鹽(m.p.132-133℃)。
實施例56在攪拌條件下，溶於二甲基亞碸(300ml)的2'-溴-4'，5'-二甲氧基苯基乙腈(136.8g)和1，3-二溴丙烷(58.7ml)的溶液在2小時中逐滴加到於24-25℃氮氣中的在二甲基亞碸(700ml)中的粉末狀氫氧化鉀半水合物(150g)和18-冠醚-6(2g)的混合物中。再繼續攪拌2小時，然後加入冰水混合物。產生的混合物用二氯甲烷萃取。從萃取液得到的殘留物用乙醚重結晶。該結晶物樣品(67.2g)與溶於丙醇(600ml)的氫氧化鉀半水合物(32.5g)的溶液一起加熱回流7天。除去溶劑，殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。從乙酸乙酯層得到的1-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)環丁烷碳醯胺與氫氧化鉀(30g)和水(300ml)一起加熱回流3天。該混合物用乙酸乙酯洗滌，水層酸化並用乙醚萃取。生成的酸被溶入乙酸乙酯(80ml)，該溶液與溶於乙酸乙酯(320ml)的4-苄氧基-3-甲氧基苯乙胺(10.8g)溶液混合。沉澱出的鹽在氮氣中在195℃加熱2小時和在205℃加熱30分鐘，冷卻反應混合物，生成的玻璃狀物與磷醯氯(22ml)和乙腈(200ml)加熱回流4小時。反應混合物被加到冰和氨水溶液組成的混合物中。用乙醚萃取該混合物。從乙醚萃取液得到殘留物，該殘留物樣品(5.9g)用乙醚浸提(digested)。加入醚溶的草酸溶液得到的固體用氫氧化鉀的甲醇溶液鹼化並在水和乙醚之間分配。從乙醚層得到的殘留物經快速色譜法純化得到的膠狀物與冰醋酸(20ml)和甲醇(10ml)在0℃氮氣中攪拌，同時分批加入氰基氫硼化鈉(總量0.8g)。該混合物在20-25℃攪拌16小時，加到氫氧化鉀水溶液中並用乙醚萃取。從萃取液得到的殘留物(3.1g)與甲醇(300ml)、37-40%甲醛水溶液(26ml)和1M亞磷酸鈉水溶液[由亞磷酸(4.05g)、碳酸氫鈉(4.1g)和水(50ml)製備]混合，並且該混合物放置3天。在低於50℃真空蒸發除去溶劑，殘留物加到冰和氨水溶液的混合物中並用乙醚萃取。從萃取液得到的殘留物被溶入乙醇(35ml)並在氮氣下用濃鹽酸(35ml)處理。混合物沸騰30分鐘，冷卻，加到冰和氨水溶液混合物中並用乙酸乙酯萃取。從萃取液得到的殘留物用快速色譜法純化得到1-[1-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)環丁基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，m.p.154-157℃。
實施例57實施例41的產品(4g)在80℃溶入水中，用氨水溶液鹼化該溶液並用乙酸乙酯萃取。從萃取液得到的殘留物溶入乙酸(40ml)。該溶液冷卻到0℃並加入乙酐(20ml)，然後加入70%硝酸(1.4ml)、乙酸(30ml)和乙酐(20ml)的混合物。混合物保持在5℃40分鐘，然後加到碳酸氫鈉水溶液中，放置16小時，用乙酸乙酯萃取。從萃取液得到的殘留物用快速色譜法純化得到的固體被溶入乙酸乙酯。加入醚溶的草酸溶液得到的固體與熱的乙酸乙酯研製得到7-羥基-2-甲基-6-硝基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽，m.p.172-173℃(分解)。
實施例58在0℃將次氯酸鈉溶液(11ml-含8%有效氯氣)被加到實施例41的產物的游離鹼(2g)、冰醋酸(25ml)、水(20ml)和濃鹽酸(20ml)組成的混合物中。加入冰醋酸(25ml)和濃鹽酸(20ml)後，再加入上述次氯酸鈉溶液(8ml)。混合物攪拌20分鐘並加入過量的固體焦亞硫酸鈉。該混合物用氫氧化鈉水溶液鹼化並用乙醚萃取。由萃取液得到的殘留物溶入乙醚。加入醚溶草酸溶液得到6，8-二氯-7-羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉1.5草酸鹽，m.p.120℃(分解)。
實施例59在20分鐘期間內，將溶於二氯甲烷(100ml)的1-苯基環丁烷碳醯氯(19.45g)溶液在10-13℃加到溶於二氯甲烷(300ml)中的3-氯-4-甲氧基苯乙胺(18.55g)和三乙胺(30ml)溶液中。該混合物在20-25℃攪拌3小時並放置3天。加入水並分離出有機層並用2N鹽酸洗滌，然後用1N氫氧化鈉水溶液洗滌。有機層得到的膠狀物(32.89g)與二甲苯(390ml)和磷醯氯(76.8ml)一起加熱回流10小時。反應混合物分批加到攪拌著的氫氧化鉀水溶液和冰的混合物中。溫度保持在85℃以下。在80℃左右加入甲苯溶解沉澱的油狀物。從分離出的有機層得到的油狀物用2-丙醇結晶。結晶的固體(10g)溶入乙醇(200ml)並在加熱情況下加入氫硼化鈉(2g)。40分鐘後除去溶劑，殘留物用水處理並用乙醚萃取，得到的殘留物與氫硼化鈉(總量8g)和2-丙醇(100ml)一起加熱回流7小時。混合物冷卻，加入水、然後稀鹽酸、再接著加入氫氧化鈉水溶液。該混合物用乙醚萃取。從乙醚萃取液得到6-氯-7-甲氧基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，部分該產物(8.78g)溶入甲醇(100ml)並用溶於甲醇(50ml)的二苯甲醯基-L-酒石酸(10.08g)處理。在40℃/40mmHg除去溶劑到剩下70ml。加入乙醚直至可見到輕微產生沉澱，加熱該混合物得到澄清溶液。冷卻過程中沉澱出固體用過濾法分離。濾液用氫氧化鈉水溶液鹼化並用乙醚萃取。從萃取液得到的油狀物在甲醇中用二苯甲醯基-D-酒石酸(7.12g)處理，加入乙醚產生固體沉澱。該固體的樣品(2.9g)和碳酸氫鈉(0.35g)在甲醇(50ml)中攪拌並加入1M亞磷酸鈉溶液[由亞磷酸(2.55g)、碳酸氫鈉(2.61g)和水(31ml)製備]和37-40%甲醛水溶液(16ml)。加入甲醇(50ml)，混合物放置16小時，用氨水溶液鹼化並用乙醚萃取。從萃取液得到的殘留物溶入冰醋酸(20ml)並在氮氣加入48%氫溴酸(20ml)。該混合物在100℃加熱16小時，然後回流6.5小時，冷卻，加到冰和氨水溶液混合物中並用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到的殘留物用快速色譜法純化得到(-)-6-氯-7-羥基-2-甲基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(m.p.73-75℃)，其比旋光度αD為-139.8°。
實施例601-[1-(2-溴苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(15.7g，由與實施例RBI類似的方法製備)溶入乙醚(1100ml)並用溶於乙醚(98ml)的0.4M的二苯甲醯基-L-酒石酸溶液處理。沉澱出的固體經過濾收集並直空乾燥。部分該固體(10.5g)溶入沸騰的甲醇(350ml)中。該溶液放置2天，過濾收集(-)-1-[1-(2-溴苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉二苯甲醯基-L-酒石酸鹽，用甲醇重結晶。母液蒸發除去溶劑，沉澱出固體，用甲醇重結晶得到另一部分這種鹽。該鹽(m.p.174-175℃(分解))的比旋光度αD為-57.6°-61.9°。
(-)-1-[1-(2-溴苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.85g)[由二苯甲醯-(L)-酒石酸鹽(3.7g)釋放]、乙腈(60ml)、37-40%甲醛水溶液(1.8ml)和氰基氫硼化鈉(0.46g)組成的混合物攪拌15分鐘，然後用冰醋酸中和，再攪拌45分鐘，蒸發濃縮該化合物並用稀的氫氧化鈉水溶液鹼化到PH12。用乙酸乙酯萃取，由萃取液得到的膠狀物用快速色譜純化，用1∶2的乙酸乙酯和石油醚作洗脫劑，得到(-)-1-[1-(2-溴苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，其比旋光度αD為-33.6°。產物量為1.6g。
(-)-1-[1-(2-溴苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.46g)、48%氫溴酸水溶液(20ml)和冰醋酸(20ml)組成的混合物加熱回流5小時。蒸發除去溶劑，殘留物重複與2-丙醇共沸蒸餾乾燥。殘留物溶入2-丙醇並用乙醚沉澱。生成的固體在45℃直空乾燥得到(+)-1-[1-(2-溴苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物[m.p.207-209℃(分解)，其比旋光度αD為+38.2°。
實施例61溶於二氯甲烷(100ml)的1-(2-氯苯基)環丙烷碳醯氯(25g)溶液逐滴加到劇烈攪動著的2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基胺氫氯化物(23.9g)、三乙胺(70ml)和二氯甲烷(400ml)組成的混合物中，該混合物接著攪拌1小時。然後加入過量6N鹽酸。形成的溶液用水洗，用碳酸鉀乾燥，真空除去溶劑得到的N-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-1-(2-氯苯基)環丙烷醯胺被熔融加到氮氣下的多聚磷酸酯(365g)中。該混合物在100℃加熱17小時，然後加到水(600ml)中並用乙醚(600ml)洗滌。在水相中加入20%氨水溶液使PH.為8-9。過濾收集形成的沉澱，用水洗滌，在空氣中乾燥並用沸騰的乙腈重結晶得到1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-氟-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉，m.p.172-176℃。
氰基氫硼化鈉(10.7g)在0℃氮氣下加到由1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-氟-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉(26.7g，用以上描述的類似方法製備)、乙酸(185ml)和甲醇(95ml)組成的混合物中。讓混合物達到室溫並攪拌22小時。該混合物傾入水中、並加入冰一水(500ml)中的固體氫氧化鈉(150g)。產品萃取到乙醚中，真空除去溶劑得到1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉膠狀物。
該膠狀物、甲醇(2700ml)、1M亞磷酸氫鈉[690ml，由亞磷酸(56.6g)和碳酸氫鈉(57.9g)製備]和37-40%甲醛水溶液(360ml)組成的混合物加熱到60℃，然後在室溫攪拌64小時。真空除去甲醇，先向產生水懸浮液中加入溶於水(500ml)的氫氧化鉀(50g)溶液，然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層用碳酸鉀乾燥，真空除去溶劑得到的膠狀物用乙腈結晶得到1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-氟-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。產物量為18.15g。
溶於乙酸(150ml)和48%氫溴酸水溶液(150ml)的1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-氟-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(18.0g)在氬氣下加熱回流220分鐘。真空除去溶劑，殘留物用2-丙醇共沸蒸餾乾燥並用2-丙醇結晶得到1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(18.56g)，m.p.240℃(分解)。
實施例621-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(18g，如實施例61所描述的類似方法製備)在氨水溶液和乙酸乙酯之間分配。真空除去乙酸乙酯，殘留物用手性製備高性能液相色譜法分成兩部分，用Chiralcel OD柱，用97∶3的己烷和乙醇混合物洗脫。第一部分溶入2-丙醇並用稍過量的48%氫溴酸水溶液處理。過濾收集生成的固體並乾燥得到(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，其比旋光度αD為+2.38°。得到7.88g，m.p.250℃(分解)。
實施例63溶於乙酸乙酯(30ml)的1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(1g，用實施例61所描述的類似的方法製備)溶液與溶於乙酸乙酯(8ml)的馬來酸(0.24g)溶液混合，加熱該混合物形成溶液。冷卻該溶液得到1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉馬來酸鹽，m.p.183-184℃。得到0.9g。
實施例641-[1-(2-氯苯基)環丁基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(8.0g，由實施例24描述方法製備的鹽釋放)用手性製備高性能液相色譜法拆分，用Chiralcel OD柱，用80∶20的己烷和乙醇洗脫。除去第1部分溶劑形成的殘留物溶入2-丙醇，用48%氫溴酸水溶液處理得到(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，其比旋光度αD為+9.64°，m.p.242-245℃(分解)。得到3.63g。
實施例656-氯-7-甲氧基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.38g如實施例59所述的類似方法製備)溶入丙酮(50ml)並與無水碳酸鉀(1.16g)和烯丙基碘(0.78g)一起攪拌1小時。過濾該混合物，濾液被濃縮並在水和乙醚之間分配。從乙醚層得到的油狀物被溶入二氯甲烷(30ml)並冷凍到-70℃。1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(11ml)逐滴加入，使該混合物升溫至室溫。二小時後反應混合物被冷卻到-60℃並小心地加入甲醇(30ml)。除去溶劑並且殘留物在甲醇中用活性炭脫色。除去溶劑得到的殘留物用2-丙醇和乙醚的混合物重結晶得到2-烯丙基-6-氯-7-羥基-1-(1-苯基環丁基)-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，m.p.194-196℃實施例66由1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(7.29g，如實施例50所描述製備)、乙基碘(1.76ml)、無水碳酸鉀(5.52g)和丙酮(100ml)組成的混合物加熱回流16小時。反應混合物被過濾，蒸發除去溶劑得到的殘留物用9∶1的石油醚和三乙胺混合物浸提(digested)。過濾該溶液，除去溶劑得到一殘留物。該殘留物樣品(4g)與冰醋酸(40ml)和48%氫溴酸(40ml)在氮氣氛中加熱回流20小時。除去溶劑得到殘留物與甲基化了的工業酒精共沸蒸餾乾燥，然後與2-丙醇，最後與甲苯和2-丙醇混合物共沸蒸餾乾燥得到的固體用2-丙醇洗滌並在80℃真空乾燥得到1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-2-乙基-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，m.p.213-215℃。
實施例67由1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(7.29g，如實施例50所述製備)、烯丙基溴(2.66g)、無水碳酸鉀(5.52g)和丙酮(100ml)組成的混合物加熱回流2小時。過濾反應混合物，蒸發除去溶劑得到的殘留物用9∶1的石油醚和三乙胺混合物浸提(digested)。從殘留焦油潷出溶液，過濾並除去溶劑得到一殘留物。該殘留物樣品(3g)與冰醋酸(50ml)和48%氫溴酸(50ml)在氮氣氛中加熱回流7小時。反應混合物加到冰/水中，並在氮氣下慢慢加入過量氨水溶液。生成的混合物用乙酸乙酯萃取。蒸發有機層，殘留物溶入乙酸乙酯。加入溶於乙酸乙酯的草酸溶液得到2-烯丙基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽[m.p.85℃(分解)]，並在空氣中乾燥。
實施例681-(2-溴苯基)環丁烷碳醯氯(9.4g)加到溶於乙酸乙酯(50ml)和四氫呋喃(50ml)的4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基胺(8g)和三乙胺(3.15g)的溶液中。該混合物攪拌2天，加入2M氫氧化鉀水溶液(50ml)，攪拌該混合物20分鐘。分離出水層並用乙酸乙酯萃取。萃取液用1M鹽酸洗滌，鹽水洗，生成的油狀物溶入乙腈(180ml)。加入磷醯氯(12ml)，混合物加熱回流2.5小時。冷卻該混合物並加入到濃氨水溶液(100ml)和水(100ml)的混合物中，該混合液攪拌10分鐘並用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到的油狀物用乙醚研製得到的固體用環己烷重結晶得到7-苄氧基-1-[1-(2-溴苯基)-環丁基]-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉(m.p，115-116℃)。在甲醇(16ml)和乙酸(35ml)中的該物質樣品(3.1g)用氰基氫硼化鈉(1g)處理。該混合物攪拌16小時，用水稀釋，用50%氫氧化鈉水溶液鹼化並用乙醚萃取。由萃取液得到的殘留物溶入乙腈(115ml)，然後加入37-40%的甲醛水溶液(3.2ml)和氰基氫硼化鈉(0.83g)。該混合物攪拌15分鐘，然後用醋酸中和並攪拌45分鐘。濃縮後，加入2M氫氧化鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取，由萃取液得到7-苄氧基-1-[1-(2-溴苯基)-環丁基]-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，其樣品(3g)與乙醇(70ml)和濃鹽酸(70ml)混合，混合物加熱回流45分鐘。通過蒸發除去溶劑，殘餘物通過與2-丙醇共沸蒸餾乾燥。將乾燥的殘餘物懸浮在2-丙醇(20ml)中，將混合物過濾。在甲醇中用活性炭將濾液脫色。通過鹼化釋放游離鹼並溶解在乙醚中。除去乙醚並真空(大約0.1mmHg)乾燥4小時得到1-[1-(2-溴苯基)環丁基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(m.p.48-51℃)。
實施例69將7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)-環丁基]-6-甲氧甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸化物鹽(2.75g，用與實施例RB25中描述的相似方法製備)、甲醇(50ml)和37-40%甲醛水溶液(3ml)的混合物冷卻至10℃，並加入氰基氫硼化鈉(1.52g)。混合物攪拌24小時並通過蒸發除去溶劑。殘餘物在乙酸乙酯和稀氫氧化鈉水溶液之間分配。由有機層得到-膠狀物並將其溶解在甲醇(25ml)和濃鹽酸(25ml)中，在回流下加熱1小時。蒸發除去溶劑，殘餘物在乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。由乙醚層得到-殘留物並將其溶解在2-丙醇(100ml)和48%含水氫溴酸(5ml)中。蒸發除去溶劑，殘餘物結晶，然後用2-丙醇重結晶，得到1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，熔點148-150℃。
實施例70將7-苄氧基-6-甲氧基-[1-(2-氯苯基)-3，3-二甲基環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(6.1g，按實施例RC23中描述的製備)、甲醇(50ml)和濃鹽酸(50ml)的混合物在回流下加熱20小時。使該混合物冷卻，體積減少25%。使7-羥基-6-甲氧基-[1-(2-氯苯基)-3，3-二甲基環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉[熔點163-165℃(分解)]結晶並通過過濾收集。
將7-羥基-6-甲氧基-[1-(2-氯苯基)-3，3-二甲基環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.7g)、甲醇(50ml)和37-40%甲醛水溶液的混合物冷卻至5℃。加入氰基氫硼化鈉(1.4g)並攪拌該混合物1.5小時。通過蒸發除去溶劑，殘餘物在水和二氯甲烷之間分配。先用氨水溶液然後用食鹽水洗滌有機層，乾燥並通過蒸發除去溶劑得到溶解在2-丙醇的膠狀物。加入48%含水的氫溴酸得到7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(2-氯苯基)-3，3-二甲基環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，熔點202-204℃(分解)。
實施例71在0℃往7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲硫基苯基)環丁基]-3，4-二氫異喹啉(2.8g，按實施例CA32中描述的製備)、乙酸(20ml)和甲醇(10ml)的混合物中加氰基氫硼化鈉(0.8g)，並在室溫下攪拌60小時。將該混合物傾倒在水(300ml)上並用二氯甲烷萃取。先用氨水溶液(100ml)，然後用食鹽水(100ml)洗滌有機層，並在硫酸鎂上乾燥，通過蒸發除去溶劑得到膠狀物。將該膠狀物溶解在2-丙醇中並用過量的48%含水氫溴酸處理。蒸發溶劑得到用石油醚(沸點60-80℃)磨碎的固體物，然後通過過濾分離得到7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲硫基苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。
將7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲硫基苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.89g)、37%甲醛水(3ml)、甲醇(30ml)和氰基氫硼化鈉(0.5g)的混合物在室溫下攪拌24小時。將該混合物傾倒在水(100ml)上並用二氯甲烷(300ml)萃取。用稀氨水溶液洗滌萃取液，得到溶解在2-丙醇中的殘餘物，並用48%含水氫溴酸處理。通過蒸發除去溶劑，得到不用進一步純化就可使用的7-苄氧基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(2-甲硫基苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。
將7-苄氧基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(2-甲硫基苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.7g)與48%含水氫溴酸(15ml)和冰醋酸(15ml)一起在回流下加熱2小時。在真空下蒸發除去溶劑，通過和2-丙醇共沸蒸餾來乾燥殘餘物。然後將該殘餘物溶解在2-丙醇中，用活性炭脫色和蒸發除去溶劑，得到6，7-二羥基-2-甲基-1-[1-(2-甲硫基苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(1.1g)。
實施例72將7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(4-三氟甲氧苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(4.1g，用類似於實施例RC18中描述的方式製備)、37-40%甲醛水溶液(4.4ml)、乙腈(90ml)和氰基氫硼化鈉(2.32g)的混合物在5℃下攪拌15分鐘，然後用冰醋酸中和，並再攪拌16小時。將該混合物倒入稀氫氧化鈉水溶液中，並用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到溶解在醚中的膠狀物，用氯化氫處理，得到了7-苄氧基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(4-三氟甲氧苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉的鹽酸化物鹽。
將7-苄氧基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(4-三氟甲氧苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉的鹽酸化物(2.94g)、工業用甲基化的酒精(65ml)和濃鹽酸(65ml)的混合物在回流下加熱45分鐘。濃縮混合物，通過和2-丙醇共沸蒸餾乾燥。將殘餘物溶解在乙醚中並用1當量草酸處理，得到用乙腈結晶的7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-[1-(4-三氟甲氧苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉的草酸鹽。
實施例73在25℃，在1小時內，往粉狀氫氧化鉀(250g)和18-冠醚-6(5g)的二甲基亞碸(1200ml)攪拌的懸浮液加入中(2-甲氧基苯基)乙腈(147g)和1，2-二溴甲烷(168ml)的二甲基亞碸(250ml)的混合物。繼續攪拌20小時。加水(1200ml)，用乙醚萃取該混合物得到粗油，該粗油通過蒸餾(沸點102°/0.25)被純化得到1-(2-甲氧苯基)環丙烷腈。
將1-(2-甲氧苯基)環丙烷腈(24g)和10%氫氧化鉀水溶液(150ml)在回流下加熱20小時。冷卻後，用甲苯洗滌該溶液，然後用乙醚洗滌。用過量鹽酸酸化含水層得到1-(2-甲氧苯基)環丙烷羧酸。
將1-(2-甲氧苯基)環丙烷羧酸(19g)和亞硫醯氯(30ml)在緩慢回流下加熱2小時。蒸發除去溶劑得到1-(2-甲氧苯基)環丙烷碳醯氯。
往攪拌的4-苄氧基-3-甲氧基苯乙胺鹽酸化物(22.3g)的乙酸乙酯(250ml)和三乙胺(30ml)溶液中加入含1-(2-甲氧苯基)環丙烷碳醯氯(16g)的乙酸乙酯(50ml)溶液。混合物攪拌3天，然後加水。用5M鹽酸，然後用水，再用2M氫氧化鈉水溶液洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥。蒸發得到N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基)乙基]-1-(2-甲氧苯基)環丙烷甲醯胺。
將含N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基)乙基]-1-(2-甲氧苯基)環丙烷甲醯胺(30.3g)的乙腈(450ml)和磷醯氯(50ml)的混合物在回流下加熱80分鐘。低於50℃在真空中蒸發除去溶劑，用乙酸乙酯洗滌殘餘物，然後和乙酸乙酯(300ml)和冰冷的5%氨水溶液(200ml)一起攪拌10分鐘。在碳酸鉀上乾燥有機層，通過蒸發除去溶劑得到7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲氧苯基)環丙基]-3，4-二氫異喹啉。
往冰/水冷卻的7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲氧苯基)環丙基]-3，4-二氫異喹啉(23.3g)、乙酸(125ml)和甲醇(65ml)的攪拌混合物中加氰基氫硼化鈉(7.4g)。室溫下16小時後，將該混合物加入氫氧化鈉(110g)和冰中。該產物萃取進入乙醚中，在碳酸鉀上乾燥有機層，通過蒸發除去溶劑，得到固體。將該固體(16.9g)在工業級甲基化了的酒精(1800ml)中和1M亞磷酸氫鈉水溶液[340ml，從亞磷酸(27.9g)和碳酸氫鈉(28.5g)製備的]以及37-40%甲醛水溶液(180ml)一起攪拌3天。在真空中濃縮該溶液至體積200ml並用含碳酸鉀(40g)的水(200ml)鹼化。用乙醚萃取該混合物，從萃取液中除去溶劑得到膠狀物，該膠狀物先和工業級甲基化了的酒精再和2-丙醇共沸蒸餾進行純化，得到7-苄氧基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲氧苯基)環丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。該化合物和乙醇(200ml)以及濃鹽酸(200ml)在回流下加熱30分鐘。在真空中除去溶劑，得到固體，通過和2-丙醇共沸蒸餾將該固體乾燥得到殘餘物，該殘餘物溶解在乙腈(200ml)中。加入乙酸乙酯(450ml)，煮沸該混合物。傾析出溶液並真空中蒸發得到殘餘物將其與冷乙酸乙酯一起磨碎。濾液存放，析出結晶固體，通過過濾收集該固體，用乙酸乙酯洗滌並乾燥。得到的產物是7-羥基-6-甲氧基-1-[1-(2-甲氧苯基)環丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸化物，熔點118℃。
實施例74將7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(5g，按實施例RC14中描述的製備)、甲醇(100ml)和37%甲醛水溶液(5ml)的混合物冷卻至10℃。加氫硼化鈉(2.5g)並在室溫下攪拌該混合物2小時。在真空中蒸發除去甲醇，殘餘物在稀氫氧化鈉水溶液(100ml)和乙醚(2×100ml)之間分配。由有機層得到溶解在甲醇(25ml)和濃鹽酸(25ml)中的油並在回流下加熱2小時。在真空中除去溶劑，將殘餘物溶解在熱乙醇中，脫色，過濾及蒸發除去溶劑。所得固體用乙醚洗滌，乾燥，然後在乙酸乙酯和濃氨水溶液之間分配。由有機層得到溶解在甲醇中的油。加入48%含水氫溴酸並在回流下加熱混合物2小時。通過蒸發除去溶劑得到用乙醇重結晶的固體。用乙醚洗滌固體殘餘物，在50℃真空乾燥得到1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，熔點150-153℃。收量為2.95g。
實施例75將7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.1g，用與實施例RC14中描述的相似方法製備的氫溴化物鹽釋放的游離鹼)、丙酮(30ml)、無水碳酸鉀(1.6g)和2-甲氧基乙基溴(2.1g)的混合物在回流下加熱6小時。在室溫下又加熱16小時後，加入碳酸鉀(3g)和2-甲氧基乙基溴(2.22g)，並繼續加熱6小時。過濾該混合物，用丙酮洗滌殘餘物，在真空中從濾液中除去溶劑，得到油狀的7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
將該油狀物、乙醇(25ml)和濃鹽酸(25ml)的混合物在回流下加熱30分鐘。在真空中除去溶劑，通過和乙醇共沸蒸餾乾燥殘餘物。用乙酸乙酯磨碎所得的殘餘物，得到固體並通過過濾收集和用乙酸乙酯洗滌，在40℃真空下乾燥，得到1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.5g)，熔點115-120℃。
實施例76將7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.83g，用與實施例RC14中描述的類似方法製備的氫溴化物鹽釋放的)、丙酮(40ml)、無水碳酸鉀(5.5g)和2-溴乙醇(3.6ml)的混合物在回流下加熱18小時。過濾該混合物用丙酮洗滌固體，在真空中除去濾液中的溶劑，得到油狀的7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-2-(2-羥乙基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
將該油狀物、乙醇(30ml)和濃鹽酸(30ml)的混合物在回流下加熱30分鐘。在真空中除去溶劑，通過和乙醇及甲苯的混合物共沸蒸餾乾燥殘餘物。用沸騰的乙酸乙酯蒸煮所得的膠狀物，在45℃真空乾燥殘餘物，得到-固體並通過過濾收集和用乙酸乙酯洗滌。將所得固體溶解在溫水中，通過加入稍微過量的氨水溶液鹼化所得溶液，得到溶解在乙酸乙酯中的固體。在硫酸鎂上乾燥所得溶液並在真空中除去溶劑，得到-膠狀物，冷卻時成玻璃狀物。產物是1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-2-(2-羥乙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.76g)，熔點為65-70℃。
實施例77對1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉游離鹼(用實施例74中描述的鹽來製備)進行拆分，是通過手性製備型高效液相色譜法，在Chiracel AD柱上，用9∶1己烷和乙醇的混合物洗脫完成的。在真空中除去餾分1的溶劑，用48%含水氫溴酸處理殘餘物。在真空中蒸發除去水，通過和2-丙醇共沸蒸餾乾燥殘餘物。用石油醚(沸點60-80℃)洗滌所得固體，通過過濾收集，並在真空中乾燥，得到(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，該氫溴化物具有特定的旋光度αD為+14.6°，熔點154-157℃。
實施例78將6，7-二甲氧基-1-[1-(4-聯苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸化物(3.5g，按在實施例RC20中描述的製備)、甲醇(50ml)、37%甲醛溶液(5ml)和氰基氫硼化鈉(2.08g)的混合物在室溫下攪拌24小時。在真空中除去溶劑，殘餘物在氫氧化鈉水溶液和乙醚之間分配。在硫酸鎂上乾燥乙醚萃取液，過濾溶液和在真空中除去溶劑。將殘餘物在溶解在冰醋酸(30ml)中。加入48%含水氫溴酸(30ml)，在氮氣氛下，將該混合物回流下加熱6小時。在真空中除去溶劑，殘餘物用甲醇進行重結晶，得到-固體並在濃氨水溶液和乙醚之間進行分配。用食鹽水洗滌乙醚萃取液，乾燥和過濾。使無水氯化氫鼓泡通過濾液，得到6，7-二羥基-2-甲基-1-[1-(4-聯苯基)環丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸化物(1.1g)，熔點131-135℃(分解)。
實施例79在氮氣氛下，於0℃往2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺(13g，用與實施例10中描述的類似方法製備)和含三乙胺(11.8ml)的四氫呋喃(200ml)懸浮液滴加1-[1-(2-氯苯基)環丙基]碳醯氯(16.9g)。在室溫下攪拌該反應混合物16小時，然後傾倒在氫氧化鈉水溶液上並攪拌1小時。用乙酸乙酯萃取該產物。在硫酸鎂上乾燥萃取液並濃縮除去溶劑，得到不需進一步純化就可使用的N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-1-(2-氯苯基)環丙烷甲醯胺。
將醯胺和82%W/W在氯仿(170g)中的聚磷酸酯溶液的混合物溫和地加熱16小時，然後倒入水(1200ml)中，用乙醚洗滌該混合物。加入氨水溶液使水相鹼化，產物用乙酸乙酯萃取。乾燥萃取液並濃縮得到固體狀的1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氫異喹啉。收量為14.7g。
往含1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氫異喹啉(14g)的甲醇(70ml)和乙酸(140ml)溶液中分批加氰基氫硼化鈉(5.3g)。攪拌該混合物1小時，濃縮，然後用氫氧化鈉水溶液處理殘餘物。用乙酸乙酯萃取所得混合物，用食鹽水洗滌萃取液，然後在硫酸鎂上乾燥。從萃取液中結晶出1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，並通過過濾收集(6.5g)。
將1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(6.2g)、甲醇(160ml)和37-40%甲醛水溶液的混合物攪拌15分鐘。加入氰基氫硼化鈉(5.13g)並再攪拌混合物10分鐘。然後用乙酸使反應中和並攪拌45分鐘。在真空中除去甲醇並用氫氧化鈉水溶液處理殘餘物。用乙酸乙酯萃取產物。依次用氨水溶液、水和食鹽水洗滌萃取液，然後在硫酸鎂上乾燥。濃縮得到1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-甲氧基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的膠狀物(5.02g)。
在90-95℃將膠狀物(5.02g)、48%含水氫溴酸(120ml)和冰醋酸(120ml)的混合物加熱16小時。加入氫氧化鈉水溶液使反應中和並用乙酸乙酯萃取產物。濃縮萃取液並將殘餘物重新溶解在含有濃的含水鹽酸(2ml)的2-丙醇(150ml)中。濃縮溶液並通過和2-丙醇共沸蒸餾進行乾燥得到固體。用乙酸乙酯洗滌固體，並乾燥得到1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸化物。收量為4.5g，熔點為159-161℃(分解)。
實施例80對1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.0g，按實施例79中描述的製備的鹽釋放的)進行拆分，是通過手性製備型高效液相色譜法，在Chiracel OD柱上用1∶192-丙醇和己烷的混合物洗脫來完成的。使用在2-丙醇中的48%含水氫溴酸使餾分1轉化為它的氫溴酸鹽，得到(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，該鹽具有特定的旋光度αD為+5.6°，熔點170-175℃(分解)。收量0.8g。
實施例81在5℃下往1-[1-(2，4-二氯苯基)環丙基]-6-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(10g，按實施例RC4中描述的製備)、甲醇(100ml)和37-40%甲醛水溶液(7.2ml)的混合物中加入氰基氫硼化鈉(2.8g)。加溫混合物至室溫並攪拌1.5小時。在真空中除去溶劑，殘餘物在水和二氯甲烷之間分配。先用濃氨溶液，然後用水洗滌有機相，在硫酸鎂上乾燥。在真空中除去溶劑，得到1-[1-(2，4-二氯苯基)環丙基]-6-氟-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的膠狀物，靜置固化。
將1-[1-(2，4-二氯苯基)環丙基]-6-氟-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(8.5g)、48%含水氫溴酸(100ml)和冰醋酸(100ml)的混合物在回流下加熱2小時。在真空中除去溶劑，通過和2-丙醇共沸蒸餾乾燥殘餘物。所得固體用2-丙醇進行重結晶，得到1-[1-(2，4-二氯苯基)環丙基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(7.2g)，熔點235-237℃。
實施例82在室溫下，往含正-丁基鋰(2.5M，800ml)的己烷(2.5l)溶液中加N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(231.4g)，緊接著加入含2，3-二氫苯並[b]呋喃(102g)的己烷(25ml)溶液。在氮氣氛下於室溫攪拌該混合物5小時。在氮氣下往乾冰(300g)和己烷(500ml)中慢慢地加所得的懸浮液。在室溫下攪拌16小時後，用水(2l)稀釋該混合物，分層。用己烷洗滌含水層，用濃鹽酸酸化至PH＝1，冷卻並通過過濾收集沉澱物。用水和二氯甲烷洗滌沉澱物並在80℃真空中乾燥得到2，3-二氫苯並[b]呋喃-7-羧酸(39.6g)熔點164-165℃。過濾己烷層，在硫酸鈉上乾燥並濃縮。冷卻後，得到進一步的產物(32.7g)，熔點170℃。
往上述酸(70.2g)和四氫呋喃(500ml)的攪拌的溶液中加入甲硼烷二甲硫配合物(60ml)。攪拌混合物30分鐘，然後小心地加入水(200ml)。在真空中除去四氫呋喃。加入水(200ml)，然後加氫氧化鈉水溶液。將產物萃取入乙醚中，在碳酸鉀上乾燥萃取液。在真空中除去溶劑，得到7-羥甲基-2，3-二氫苯並[b]呋喃(50g)的油狀物。
在20℃下，10分鐘內用亞硫醯氯(50ml)分批處理含上述油(50g)的二氯甲烷(200ml)溶液。使溶液變熱，在真空中除去溶劑，得到不需進一步純化就可使用的7-氯甲基-2，3-二氫苯並[b]呋喃油狀物。
往甲苯(200ml)與上述油的混合物中加入含氰化鈉(45g)的水(200ml)溶液。加四丁基溴化銨(2g)。該混合物在回流下激烈攪拌加熱3小時。靜置16小時後，加入活性炭對混合物進行脫色。對混合物進行過濾、分離，在硫酸鈉上乾燥有機層。在真空中除去溶劑，得到油狀物(40g)，上述油狀物(40g)先在144-160℃/4mbar，然後在90-112℃/0.4mbar蒸餾純化。在90-95℃餾出液和二甲基亞碸(50ml)及氰化鈉(6g)一起被加熱8小時並除去水分。然後把該混合物加到水中，並將產物萃取入乙醚裡。在碳酸鉀上乾燥萃取液，在真空中除去溶劑得到油狀物。
將上述油狀物，甲苯(60ml)，吡啶(2.2ml)，和鄰苯二甲酸酐(4g)的混合物在90-95℃加熱4小時。冷卻所得溶液，用10%碳酸鉀水溶液洗滌，然後用稀鹽酸洗滌。在硫酸鈉上乾燥溶液並在真空中除去溶劑得到油狀物。對該油狀物進行蒸餾(沸點120℃/mbar)，得到很快固化的2，3-二氫苯並[b]呋喃-7-基乙腈(16.97g)使固體熔化(16.97g)並溶解在二甲基亞碸(100ml)中。加入1，2-二溴乙烷(18ml)，在20-30℃以1滴/秒的速度往固體氫氧化鉀(50g)、二甲基亞碸(150ml)和18-冠醚-6(1.5g)的攪拌的混合物中加該混合物。進一步攪拌混合物16小時。加入1，2-二溴乙烷(10ml)，繼續攪拌8小時。讓混合物在室溫下靜置16小時。加入1，2-二溴乙烷(8ml)，攪拌混合物6小時，然後加入另外的1，2-二溴乙烷(10ml)，將混合物靜置3天。往水中加入混合物並用乙醚萃取產物。在碳酸鉀上乾燥萃取液，在真空中除去溶劑，蒸餾殘餘物(沸點120℃/0.25mbar)得到1-[2，3-二氫苯並[b]呋喃-7-基]環丙烷腈(11.2g)的固體。
攪拌上述固體(11.2g)、氫氧化鉀(30g)和水(300ml)的混合物，並在回流下加熱6小時。用乙醚洗滌所得溶液，並通過加入過量的鹽酸酸化水相，得到一固體並通過過濾收集，用水洗滌並在空氣中乾燥，得到1-[2，3-二氫苯並[b]呋喃-7-基]環丙烷羧酸。
使上述羧酸(7.7g)和亞硫醯氯(20ml)溫熱，然後在回流下加熱20分鐘。將過量的亞硫醯氯沸騰掉。蒸餾得到一種油狀物(沸點70℃/50mbar)並將其溶解在乙酸乙酯(50ml)中。往2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基)乙胺鹽酸化物(15.7g)、乙酸乙酯(200ml)和三乙胺(30ml)的攪拌混合物中加入該溶液，並攪拌混合物64小時，加入水。依次用水、稀氫氧化鈉溶液、稀鹽酸和水洗滌乙酸乙酯層，然後在硫酸鈉上乾燥。在真空中除去溶劑得到一膠狀物，通過快速色譜法，使用乙醚做為洗脫劑純化該膠狀物，得到溶解在乙腈(200ml)中的N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基)乙基]-1-[2，3-二氫苯並[b]呋喃-7-基]環丙烷甲醯胺。加入磷醯氯(20ml)並在回流下加熱混合物80分鐘。在真空中除去溶劑和過量的磷醯氯，並將殘餘物溶解在乙酸乙酯中。加入乙醚使油狀物分離。傾析出上層清液，加乙醚直至沒有進一步的油分離出為止。用乙醚研磨油，然後加入稀氨水和乙醚的混合物中。在碳酸鉀上乾燥乙醚層，在真空中除去溶劑，得到7-苄氧基-1-[1-(2，3-二氫苯並[b]呋喃-7-基)環丙基]-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉的膠狀物(11.1g)。
將上述膠狀物(11.1g)、乙酸(60ml)和甲醇(30ml)的混合物攪拌2小時，然後在冰/水中冷卻。加入含氰基氫硼化鈉的四氫呋喃(1M溶液53ml)並攪拌混合物2小時。先加入水，再加過量的氨水溶液，並用乙醚萃取該產物。在真空中除去溶劑，得到不需進一步純化就可使用的膠狀物。
往上述膠狀物和工業級甲基化了的酒精(1.15l)的混合物中加入1M含水亞磷酸氫鈉[218ml，從在水中的亞磷酸(17.9g)和碳酸氫鈉(18.3g)製備的]。加入37-40%甲醛水溶液(115ml)，讓所得溶液靜置64小時。在真空中濃縮溶液至200ml，過濾並傾析以除去微量膠狀物。用水稀釋溶液，加入過量的氨水溶液使上述溶液鹼化，將產物萃取入乙醚裡。在硫酸鈉上乾燥萃取液，在真空中除去溶劑，得到一油狀物。通過柱色譜法，使用19∶1乙醚和三乙胺的混合物做為洗脫劑純化上述油狀物。通過高壓液相色譜法純化各餾分。合併餾分1和餾分2(9.46g)。
在氬氣氛下，用加入的載10%鈀的活性炭(3g)，使餾分1和2(9.46g)、98-100%甲酸(25ml)和甲醇(125ml)的混合物反應，並使氬氣鼓泡通過混合物24小時。加48%含水氫溴酸(3.6ml)，過濾混合物，並從濾液中在真空中除去溶劑。通過和乙醇(100%)共沸蒸餾乾燥殘餘物，得到一固體並用乙酸乙酯洗滌。然後先在空氣中乾燥，再在45℃真空乾燥。
將上述固體溶解在水中，加入氨水溶液鹼化並用乙酸乙酯萃取。在硫酸鈉上乾燥萃取液，並在真空中除去溶劑以留下少量的體積。加乙醚，通過過濾收集1-[1-(2，3-二氫苯並[b]呋喃-7-基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(5.18g)，熔點156℃，並用乙醚洗滌。
實施例83將N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]環丁烷甲醯胺(44g，用與實施例E46中描述的相似方法製備)、磷醯氯(150ml)和乙腈(900ml)的混合物在回流下加熱2.5小時。將冷卻的溶液倒在稀氨水溶液上並將產物萃取入乙酸乙酯裡。用食鹽水洗滌萃取液，乾燥並在真空中除去溶劑。將所得油狀物靜置固化16小時。用石油醚(沸點60-80℃)重結晶固體，得到1-環丁基-3，4-二氫-6，7-二甲氧基異喹啉(20g)。
在0℃往含二異丙醯胺(6.85ml)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入正-丁基鋰(24.5ml，2M己烷溶液)。在0℃攪拌所得二異丙氨化鋰的溶液20分鐘。加入含1-環丁基-3，4-二氫-6，7-二甲氧基異喹啉(10g)的四氫呋喃(100ml)溶液。在0℃攪拌混合物1小時，然後冷卻至-70℃並用滴加2-氟苄腈(4.42ml)處理。在-70℃攪拌混合物50分鐘，然後使其慢慢熱至室溫。把混合物倒在鹽酸上並用乙醚洗滌。用氨溶液鹼化水相，並用乙酸乙酯萃取產物。過濾收集所得固體(0.6g)。用食鹽水洗滌濾液，在硫酸鎂上乾燥並在真空中除去溶劑，得到進一步純化的固體。用乙腈重結晶合併的固體，得到固體在真空中乾燥，得到1-[1-(2-氰基苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉(5g)。
將二氫異喹啉(5g)、乙腈(150ml)和甲基碘(18ml)的混合物在緩慢回流下加熱64小時。在真空中除去溶劑，並用乙醚洗滌殘餘物。過濾收集固體並在真空中乾燥，得到1-[1-(2-氰基苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫異喹啉鎓碘化物(6.7g)。
往1-[1-(2-氰基苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫異喹啉鎓碘化物(6g)和甲醇(40ml)的混合物分批加入氫硼化鈉(0.465g)。攪拌該混合物2小時，然後倒在氫氧化鈉水溶液上並將產物萃取入乙醚裡。從萃取液中除去溶劑，得到一膠狀物並將其溶解在乙酸乙酯和少量2-丙醇中。加入0.4M的(±)-二苯甲醯酒石酸的乙醚(35ml)溶液，在真空中濃縮所得懸浮液，用乙醚洗滌殘留的固體，得到1-[1-(2-氰基苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(±)-二苯甲醯酒石酸鹽(7.2g)，熔點109-112℃(分解)。
用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(±)-二苯甲醯酒石酸鹽(2g)，並用乙酸乙酯萃取。乾燥萃取液並除去溶劑，得到1-[1-(2-氰基苯基)環丁基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉游離鹼(1g)，並將其溶解在二氯甲烷(5ml)中。冷卻溶液至-70℃並滴加1M三溴化硼的二氯甲烷(3ml)溶液。30分鐘後使該混合物溫熱至室溫，然後攪拌90分鐘。將該混合物冷卻至-70℃，再加二氯甲烷(7ml)和1M三溴化硼的二氯甲烷(3ml)溶液。使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時，然後冷卻至-40℃，加入過量的甲醇。使混合物溫熱至室溫並再加甲醇(100ml)。在真空中蒸餾掉溶劑並將其和甲醇共沸蒸餾除去硼酸三甲酯。
用飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘餘物，並用乙酸乙酯萃取。用過量的含乙醚的氯化氫處理萃取液。在真空中除去溶劑，得到1-[1-(2-氰基苯基)環丁基]-6，7-二羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.4g)，熔點206-208℃(分解)。
實施例84往含7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)環戊基]-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉(13g，按實施例CA34中描述的製備)的乙腈(100ml)溶液加入甲基碘(15ml)。混合物在回流下加熱24小時，冷卻得一固體並將其過濾收集。用乙醚洗滌固體並在空氣中乾燥，得到7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)環戊基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫異喹啉鎓碘化物(10g)。
往7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)環戊基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫異喹啉鎓碘化物(10g)和甲醇(250ml)的混合物中分批加入氫硼化鈉(2.6g)。混合物在室溫下攪拌1小時，在回流下加熱1小時，然後冷卻至室溫。加入氫硼化鈉(5g)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾收集所得固體，用乙醚洗滌並溶解在丙酮中。過濾除去不溶顆粒，並在真空中除去濾液中的溶劑，得到7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)環戊烷]-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.8g)。
將上述四氫異喹啉(3.8g)、甲醇(25ml)和濃鹽酸(25ml)的混合物在回流下加熱3.5小時。在真空中除去溶劑，殘餘物用甲醇進行重結晶。用乙醚洗滌所得固體2次並乾燥，得到1-[1-(2-氯苯基)環戊基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸化物(2.8g)，熔點119-121℃(分解)。
實施例85在-40℃往含三[N-(2-甲基丙氧基羰基)脯氨醯氧基]氫硼化鈉(2.43g)的二氯甲烷(10ml)攪拌溶液滴加含7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉(0.5g，用與實施例CA25中描述的相似方法製備)的二氯甲烷(10ml)溶液。使混合物達到室溫並攪拌49小時，加入稀硫酸(10ml，10%V/V)，並繼續攪拌1小時。加入飽和的碳酸鈉水溶液鹼化混合物。用食鹽水洗滌有機層，在硫酸鎂上乾燥，並在真空中除去溶劑，得到7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉的膠狀物(0.42g)。該產物顯示出對映體之一有92%的對映過量。
對富含對映體7-苄氧基-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.41g)、無水碳酸鉀(0.4g)、甲基碘(0.152g)和丙酮(25ml)的混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中除去溶劑，將殘留物溶解在水中並用乙醚萃取。在真空中濃縮萃取液。殘留物、濃鹽酸(5ml)和甲醇(5ml)的混合物在回流下加熱2小時。在真空中除去溶劑，殘餘物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙醚之間進行分配。在真空中濃縮乙醚層，將殘餘物溶解在2-丙醇中，並用48%含水氫溴酸酸化。在真空中濃縮溶液，得到(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(0.24g)。
實施例86往(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(1g，用與實施例77中描述的相似方法製備)、三乙胺(0.7g)和乙醚(30ml)的混合物加入癸醯氯(0.45g)。混合物在室溫下攪拌24小時，先用水、後用10%氫氧化鈉水溶液及食鹽水洗滌。在硫酸鎂上乾燥有機層，過濾和濃縮得到膠狀物，用色譜法，用1∶3的乙醚和輕石油醚的混合物做為洗脫劑，在矽膠柱上純化該膠狀物。在真空中濃縮有關的餾分，得到(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-癸醯氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.95g)的膠狀物，它具有特定的旋光度αD＝21.47°。
實施例87往(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(1.5g，用與實施例64中描述的相似方法製備)、三乙胺(1.06g)和二氯甲烷(25ml)的攪拌混合物加入含癸醯氯(0.66g)的二氯甲烷(5ml)。混合物在室溫下攪拌20分鐘，然後加水(20ml)並繼續攪拌1小時。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和食鹽水洗滌有機層，然後在硫酸鎂上乾燥、過濾並在真空中濃縮得到(-)-1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-癸醯氧基-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.31g)。它具有特定的旋光度αD＝-5.59°。
實施例88往(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(1g，用與實施例62中描述的相似方法製備)和二氯甲烷(25ml)的攪拌懸浮液加入癸醯氯(0.61g)。加入三乙胺(1.35ml)並保持攪拌1.5小時。然後加入水，依次用2N氫氧化鈉水溶液、水洗滌有機層，並在碳酸鉀上乾燥。在真空中除去溶劑，用液相色譜法利用石油醚(沸點40-60℃)做為雜質洗脫劑，然後用含5%乙醚的石油醚(沸點40-60℃)做為產物洗脫劑純化剩餘的油。在真空中除去溶劑，得到(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-癸醯氧基-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.85g)，該產物具有特定的旋光度αD＝+10.6°。
實施例89往-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-氟-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(0.825g，用與實施例61中描述的相似方法製備)和二氯甲烷(20ml)攪拌混合物中先加入含癸醯氯(0.5g)的二氯甲烷再加三乙胺(0.8g)。攪拌1小時後，加入水，依次用2N氫氧化鈉水溶液和水洗滌有機相。然後用硫酸鎂乾燥有機相併在真空中除去溶劑，得到-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-癸醯氧基-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.85g)實施例90往1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.04g，從氫溴化物鹽的(+)-對映體製備，該鹽用與實施例77中描述的相似方法製備)、三乙胺(0.91g)和二氯甲烷(20ml)的攪拌溶液滴加含十六醯氯(0.83g)的二氯甲烷(5ml)混合物在室溫下攪拌2小時，然後依次用稀氫氧化鈉溶液，水和食鹽水洗滌。在硫酸鎂上乾燥有機相，過濾和在真空中濃縮。將所得油溶解在石油醚(沸點60-80℃)中，並用水反覆洗滌。在硫酸鎂上乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮，得到具有特定的旋光度αD＝+21.18°的(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-十六醯氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.45g)。
實施例91往1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.16g，從氫溴化物鹽的(+)-對映體釋放的游離鹼，如實施例77中描述的方法製備該鹽)、三乙胺(1.02g)和二氯甲烷(20ml)的攪拌溶液滴加含十二醯氯(0.737g)的二氯甲烷(5ml)溶液。混合物在室溫下攪拌2小時。依次用稀氫氧化鈉溶液，水和食鹽水洗滌混合物。在真空中濃縮有機層，將殘餘物在輕石油醚和水之間進行分配。
用水洗滌有機層，在硫酸鎂上乾燥、過濾並在真空中除去溶劑得到-膠狀物。將該膠狀物溶解在石油醚中，並用快速色譜法，利用1∶4的乙醚和石油醚的混合物作為洗脫劑純化。從洗脫液中除去溶劑得到具有特定的旋光度αD＝+25.05°的(+)-1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-十二醯氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.81g)。
實施例92往1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.79g從氫溴化物鹽的(+)-對映體釋放的游離鹼，如實施例77中描述的方法製備該鹽)、三乙胺(0.69g)和二氯甲烷(20ml)的攪拌溶液滴加含庚醯氯(0.34g)的二氯甲烷(5ml)。混合物在室溫下攪拌2小時。依次用稀氫氧化鈉溶液、水和食鹽水洗滌混合物。在真空中濃縮有機層，殘餘物在石油醚和水之間分配。
用水洗滌有機層，在硫酸鎂上乾燥，過濾並在真空中除去溶劑，得到膠狀物。將該膠狀物溶解在石油醚中並用快速色譜法利用1∶3的乙醚和石油醚的混合物作為洗脫劑純化。從洗脫液除去溶劑，得到具有特定的旋光度αD＝+23.04°的(+)1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-庚醯氧基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.64g)。
實施例93往1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.69g從氫溴化物鹽的(+)-對映體釋放的游離鹼，如實施例77中描述的方法製備該鹽)、三乙胺(0.61g)和二氯甲烷(20ml)的攪拌溶液滴加含十八醯氯(0.61g)的二氯甲烷(5ml)溶液。混合物在室溫下加熱2小時。依次用稀氫氧化鈉溶液、水和食鹽水洗滌混合物。在真空中濃縮有機層，殘餘物在石油醚和水之間分配。
用水洗滌有機層，在硫酸鎂上乾燥，過濾並在真空中除去溶劑，得到膠狀物。將該膠狀物溶解在石油醚中並用快速色譜法利用1∶3的乙醚和石油醚的混合物作為洗脫劑純化。得到具有特定的旋光度αD＝+23.33°的(+)1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-6-甲氧基-2-甲基-7-十八烷醯氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.41g)。
實施例MⅠ 將式(Ⅵ)的化合物，其中OR3、R4和G都是如在表MⅠ中定義的，E是-(CH2)3-(ag)、甲基碘(bg)、無水碳酸鉀(cg)和丙酮(dml)的混合物在室溫下攪拌e小時。將混合物過濾並蒸發除去溶劑。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。由乙酸乙酯層得到殘餘物，按下面註解中列出的處理該殘餘物，得到所希望的式Ⅳ的化合物，其中OR3、R4和G都是如在表MⅠ中定義的，R2是甲基，E是-(CH2)3-。
表MⅠ的注釋ND表明熔點沒有被確定。
MⅠ1 用5∶1的輕石油醚(沸點60-80℃)和乙醚的混合物磨碎最終的殘餘物。通過用輕石油醚重結晶少量樣品來確證產物。它是在表MⅠ中給出的這個重結晶樣品的熔點。
MⅠ2 將初始反應的殘餘物在乙醚和水之間分配。蒸發乙醚層得到產物，通過用輕石油醚重結晶少量樣品來確證該產物。它是在表MⅠ中給出的這個重結晶樣品的熔點。
MⅠ3 通過將少量樣品轉化為它的鹽酸化物鹽來確證該產物。在表MⅠ的最後一欄給出該鹽的熔點。
MⅠ4 通過用石油醚(沸點為60-80℃)重結晶少量樣品來確證該產物。它是在表MⅠ給出的該重結晶樣品的熔點。
MⅠ5 通過將少量樣品轉化成它的草酸鹽來確證該產物，在表MⅠ的最後一欄給出該鹽的熔點。
MⅠ6 將初始反應的殘餘物在乙醚和氨水溶液之間分配。蒸發乙醚層得到溶解在2-丙醇(50ml)和48%氫溴酸水溶液(20ml)中的固體。蒸發得到-殘留物，將其和2-丙醇共沸蒸餾來乾燥，然後溶解在甲醇中，用活性炭處理，用2-丙醇磨碎所得固體，並從乙醚中結晶。該產物不需進一步純化就可以氫溴化物鹽形式來使用。

實施例MF 將式Ⅵ的化合物，其中OR3、R4和G是如表MF中定義的以及E是-(CH2)3-(ag)、37-40%甲醛水溶液(bml)氰基氫硼化鈉(cg)和乙腈(dml)的混合物攪拌15分鐘。加入冰醋酸中和溶液並繼續攪拌另外的45分鐘。蒸發濃縮混合物並用2N氫氧化鉀水溶液鹼化。用乙醚萃取所得混合物並用氫氧化鉀水溶液洗滌乙醚萃取液。將產物萃取進含水鹽酸中。將萃取液鹼化並用乙醚萃取。由乙醚萃取液得到殘餘物，該殘餘物是式Ⅳ的化合物，其中OR3、R4和G是如在表MF中明確的，E是-(CH2)3-及R2是甲基。
表MF的注釋MF1 不需進一步處理，殘餘物就可使用。在表MF的最後一欄中給出它的熔點。
MF2 通過將少量樣品轉化為它的鹽酸化物鹽來確證殘餘物。在表MF的最後一欄中給出此鹽酸化物鹽的熔點。
MF3 將殘餘物轉化為它的鹽酸化物鹽，用2-丙醇對其進行重結晶。在表MF的最後一欄中給出該鹽的熔點。
MF4 將實施例RB5的產物轉化至它的游離鹼，該鹼用作原料。得到它的游離鹼形式的產物為膠狀物。核磁共振(nmr)光譜與所需的結構一致。

實施例MF6將1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的草酸鹽(4.42g，如實施例RC12中描述的方法製備)、甲醇(87ml)和37-40%甲醛水溶液(5.1ml)的混合物冷卻至10℃並加入氰基氫硼化鈉(2.64g)。10分鐘後使混合物溫熱至室溫並攪拌24小時。濃縮反應混合物，將殘餘物在乙酸乙酯和稀氫氧化鈉水溶液之間進行分配。用氨水溶液洗滌有機層，然後乾燥並濃縮得到1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-甲氧基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.3g)。
實施例MF7將1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.5g，如實施例RC10中描述的方法製備)、37-40%甲醛水溶液(2.9ml)、氰基氫硼化鈉(0.75g)和乙腈(100ml)的混合物攪拌15分鐘。加入冰醋酸中和溶液並繼續攪拌45分鐘。用氫氧化鈉水溶液鹼化混合物，然後用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
實施例RB 用分批加入的氫硼化鈉(cg)並攪拌處理在甲醇(bml)中的式Ⅶ的化合物(ag)，其中OR5是如在表RB中定義的OR3基團，R4、E和G是如在表RB中確定的。當薄層色譜顯示出還原作用基本上完成時，濃縮反應混合物，加入水並用在d欄(a＝乙酸乙酯，b＝乙醚或c＝二氯甲烷)中列出的溶劑萃取所得混合物。乾燥萃取液並蒸發除去溶劑得到殘餘物，如在表RB的註解中列出的處理該殘餘物得到式Ⅵ的化合物，其中OR3、R4、E和G是如表RB中定義的。
對表RB的註解縮寫「OBz」代表苄氧基。表RB的E欄中，W代表-CH2·CMe2·CH2-。
RB1 殘餘物用乙酸乙酯/石油醚的混合物重結晶，得到如游離鹼的期望產物，在表RB的最後一欄中給出該產物的熔點。
RB2 將殘餘物的一部分轉化為它的草酸鹽來確證殘餘物，在表RB的最後一欄中給出該草酸鹽的熔點。
RB3 通過形成鹽酸化物鹽純化殘餘物。在表RB的最後一欄中給出該鹽的熔點。
RB4 將殘餘物用作下一步的原料而沒有被確證。
RB5 通過將殘餘物的一部分轉化為它的鹽酸化物鹽來確證殘餘物，在表RB的最後一欄中給出該鹽酸化物鹽的熔點。
RB6 過濾反應混合物並將體積減少至一半。通過過濾收集沉澱出的期望產物。在表RB中的最後一欄中給出熔點。
RB7 通過快速色譜法純化殘餘物得到不需進一步的確證就可使用的期望的產物RB8 用石油醚(沸點60-80℃)使產物進行重結晶。
RB9 通過和甲醇共沸蒸餾，反應混合物的殘餘物沒有硼酸三甲酯並將殘餘物在水和二氯甲烷之間進行分配。由萃取液得到不需進一步純化就可使用的期望的產物。
RB10 冷卻後，從反應混合物中沉澱出期望的產物。用甲醇洗滌產物並在空氣中乾燥。在表RB中給出它的熔點。
RB11 往反應混合物中加水、冷卻後沉澱出期望的產物。在表RB中給出它的熔點。
RB12 用5N鹽酸酸化反應混合物，過濾收集所得固體。用氫氧化鈉水溶液鹼化固體，用乙醚萃取所得混合物。由乙醚萃取液得到不需進一步純化就可使用的期望的產物。



實施例RC 在0℃用氰基氫硼化鈉(dg)處理式Ⅶ的化合物的冰醋酸(bml)和甲醇(cml)溶液，其中OR5是如在表RC中定義的基團OR3，和R4、E和G是如在表RC中定義的(ag，如在表RC的SM欄中確定的實施例中描述的製備)。在室溫下攪拌混合物e小時，得到式Ⅵ的化合物，其中OR3、R4、E和G是如在表RC中定義的。然後按在對表RC的註解中描述的處理反應混合物。
對表RC的註解縮寫「OBz」代表苄氧基和W代表-CH2CMe2CH2-。
RC1 通過蒸發減少反應混合物的體積並將殘餘物在水和二氯甲烷之間分配。依次用濃氨水溶液和食鹽水洗滌有機層，然後乾燥。除去溶劑得到不需進一步純化就可使用的殘餘物。
RC2 將反應混合物倒進水裡並用二氯甲烷萃取所得混合物。用食鹽水洗滌萃取液並乾燥。除去溶劑得到一固體並用石油醚(沸點60-80℃)研磨，用乙醇重結晶，然後溶解在二氯甲烷中。用濃氨水溶液洗滌溶液並乾燥。除去溶劑得到期望的產物。
RC3 通過蒸發減少反應混合物的體積並將殘餘物在水和二氯甲烷之間分配。依次用濃氨水溶液和食鹽水洗滌有機層，然後乾燥。除去溶劑得到一固體並用石油醚和乙醚的混合物磨碎，得到期望產物，該產物的熔點是100-102℃。
RC4 通過蒸發減少反應混合物的體積並將殘餘物在水和二氯甲烷之間分配。依次用濃氨水溶液和食鹽水洗滌有機層，乾燥，脫色，然後除去溶劑得到一漿狀物，靜置後析出結晶。用乙醚洗滌產物並乾燥(熔點109-111℃)。
RC5 用二氯甲烷稀釋反應混合物並用濃氨水溶液洗滌所得有機層，然後乾燥。蒸發得到期望的漿狀產物，該漿狀物不需進一步純化就可用於下一步驟中。
RC6 將反應混合物倒進水裡並用二氯甲烷萃取。依次用濃氨水溶液和鹽水洗滌所得有機層，然後乾燥。乾燥的有機層，在蒸發後產生不需進一步純化就可用於下一步驟的期望產物。
RC7 往反應混合物加水，用氨水溶液鹼化混合物並用乙醚萃取。由萃取液得到不需進一步純化就可用於下一步驟的期望產物。
RC8 往冰/水加反應混合物，用氨水溶液鹼化並用乙醚萃取。加入含乙醚的草酸溶液得到希望的草酸鹽，並在55℃在真空中乾燥。
RC9 24小時後，檢測未反應的原料。加另外一部分氰基氫硼化鈉(0.2g)並攪拌混合物2小時。將反應混合物在二氯甲烷和水之間分配。用濃氨水溶液洗滌有機層並得到不需進一步純化就可使用的期望產物。
RC10 24小時後檢測未反應的原料。加另外一部分氰基氫硼化鈉(0.2g)並攪拌混合物24小時。將反應混合物在二氯甲烷和濃氨水溶液之間分配。由有機層得到不需進一步純化就可使用的期望產物。
RC11 先在0-5℃攪拌反應混合物2小時，然後在室溫下攪拌24小時。將反應混合物倒在冰和水的混合物上，加濃氨水溶液鹼化並用二氯甲烷萃取。由萃取液得到不需進一步純化就可用於下一步的期望產物RC12 將反應混合物倒進水裡，用氨水溶液鹼化並用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到膠狀物，將該膠狀物溶解在乙醚中並用含乙醚的草酸處理，得到希望的草酸鹽產物，並在真空中乾燥。
RC13 將反應混合物倒進氨水溶液裡並用乙酸乙酯萃取。依次用氨水溶液和食鹽水洗滌萃取液，然後乾燥並濃縮得到不需進一步純化就可使用的期望產物。
RC14 通過蒸發減少反應混合物的體積並在二氯甲烷和濃氨水溶液之間分配。乾燥有機層，過濾並在真空中蒸發得到一油狀物，將該油狀物溶解在2-丙醇中並用48%含水氫溴酸處理。蒸發得到固體氫溴化物鹽，並將其用乙醚重結晶。
RC15 先在0-5℃攪拌反應混合物2小時，然後在室溫下攪拌24小時。將反應混合物倒在冰和水的混合物上，加濃氨水溶液鹼化並用二氯甲烷萃取。由萃取液得到在2-丙醇(50ml)中溶解的殘餘物。加48%含水氫溴酸(25ml)。通過和2-丙醇共沸蒸餾乾燥混合物並用乙醚結晶得到希望的氫溴化物鹽的產物(熔點227-233℃)。
RC16 用類似於註解RC6中描述的方法處理反應混合物，但隨後將產物溶解在2-丙醇中，並用48%氫溴酸水溶液處理。冷卻溶液並刮擦以產生固體，過濾並乾燥得到氫溴化物鹽。
RC17 將反應混合物倒在水上並用二氯甲烷萃取。先用稀氨水溶液，然後用水洗滌有機層，在硫酸鎂上乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解在乙醚中並使氯化氫鼓泡通過。過濾收集所得沉澱物，用乙醚洗滌並在真空中乾燥得到鹽酸化物鹽的期望產物。



實施例CA 將式Ⅻ的化合物，其中OR5、R4、E和G是如在表CA中定義的(ag，如在表CA的SM欄中確定的實施例中描述的製備)、磷醯氯(bml)和乙腈(Cml)的混合物在回流下加熱。加熱d小時後用氨水溶液鹼化混合物並用表CA的f欄中確定的溶劑(a＝乙酸乙酯，b＝二氯甲烷，c＝乙醚)萃取。由萃取液得到殘餘物，如在對表CA的註解中描述的處理該殘餘物得到式Ⅶ的化合物，其中OR5、R4、E和G是如在表CA中確定的。
對表CA的註解縮寫「OBz」代表苄氧基。表CA的E欄中，W代表-CH2，CMe2、CH2-。
CA1 殘餘物不需進一步純化就可用作下一步驟的原料。在表CA的最後一欄中給出殘餘物的熔點。
CA2 殘餘物用石油醚(沸點60-80℃)重結晶，得到期望的產物，在表CA的最後一欄中給出該產物的熔點。
CA3 殘餘物用2-丙醇重結晶，得到期望的產物，在表CA的最後一欄中給出該產物的熔點。
CA4 殘餘物不用被確證就可使用。
CA5 殘餘物用2∶1的2-丙醇和乙醚的混合物處理，得到淡黃色的產物，在表CA的最後一欄中給出該產物的熔點。
CA6 將反應混合物倒進冰/水中，用氫氧化鈉水溶液鹼化並用乙醚萃取。由萃取液得到殘餘物，將該殘餘物溶解在乙醚和環己烷的熱的混合物中。冷卻至析出固體沉澱，該沉澱用2-丙醇對其進行重結晶得到期望的產物，在表CA的最後一欄中給出該產物的熔點。
CA7 用冷的2-丙醇處理殘餘物。過濾收集期望的產物。在表CA的最後一欄中給出熔點。
CA8 殘餘物用甲醇結晶。在表CA的最後一欄中給出期望產物的熔點。
CA9 殘餘物用乙醚處理並過濾所得混合物。從濾液中得到期望的產物，不需進一步純化就可使用。
CA10 殘餘物用石油醚(沸點40-60℃)磨碎，得到期望的產物，在表CA的最後一欄中給出該產物的熔點。
CA11 殘餘物用乙腈處理。過濾分離固體並濃縮濾液，得到一膠狀物，通過快速色譜法純化。所得產物的樣品用2-丙醇重結晶得到期望的產物，在表CA中給出該產物的熔點。
CA12 殘餘物用石油醚(沸點60-80℃)磨碎，得到期望的產物，在表CA的最後一欄中給出該產物的熔點。
CA13 殘餘物用石油醚(沸點60-80℃)磨碎，並用2-丙醇重結晶。
CA14 殘餘物用快速色譜法純化，得到固體產物，在表CA中給出熔點。
CA15 殘餘物用沸騰的石油醚(沸點60-80℃)萃取。由萃取液得到殘餘物，用2-丙醇重結晶得到期望的產物，在表CA的最後一欄給出該產物的熔點。
CA16 殘餘物用1∶3的乙醚和2-丙醇的混合物處理，得到希望的固體的產物，在表CA的最後一欄中給出該產物的熔點。
CA17 殘餘物用乙醇結晶。樣品(1g)用乙醇重結晶得到-固體，在表CA的最後一欄中給出該固體的熔點。
CA18 萃取液用稀鹽酸水溶液洗滌。洗滌液鹼化並用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到不需進一步純化就可使用的期望的產物。
CA19 用食鹽水洗滌萃取液，在硫酸鎂上乾燥，用活性炭脫色，過濾並蒸發除去溶劑得到固體。該固體用2-丙醇重結晶，得到7-苄氧基-6-甲氧基-[1-(2-甲硫基苯基)環丁基]二氫異喹啉。
CA20 加熱2小時後，將反應混合物倒在冰/水上，並用濃氨水溶液鹼化。用乙酸乙酯萃取鹼性溶液，用食鹽水洗滌萃取液，在硫酸鎂上乾燥並過濾。在真空中除去溶劑得到不需進一步純化就可使用的膠狀物。
CA21 加熱d小時後，在真空中除去溶劑，並將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，加入稍微過量的氨水溶液。由有機層得到不需進一步純化就可使用的膠狀物。
CA22 依次用稀氫氧化鈉水溶液和食鹽水洗滌萃取液。由萃取液得到到不需進一步純化就可使用的殘餘物。




實施例CA37將N-[2-(2-甲氧基-5-聯苯基)乙基]-1-(2-氯苯基)環丁烷甲醯胺(12.5g，如在實施例E30中描述的製備)，磷醯氯(25ml)和乙腈(150ml)的混合物回流下加熱6小時。蒸餾除去溶劑並將殘餘物加入冰和水中。用二氯甲烷萃取混合物得到-固體，該固體用2-丙醇重結晶得到1-[1-(2-氯苯基)環丁基]-7-甲氧基-6-苯基-3，4-二氫異喹啉，熔點149°-152℃。
實施例CP將N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-(2-氯苯基)環丙烷甲醯胺(2g，用與實施例D8中描述的相似方法製備)和聚磷酸酯(20ml)的混合物溫和加熱12小時。將混合物倒進水中並用乙醚洗滌，然後用乙酸乙酯洗滌。用氨水溶液鹼化水相併用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到一固體，該固體用環己烷重結晶，得到1-[1-(2-氯苯基)環丙基]-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉。
實施例CQ將N-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)環丙烷甲醯胺(19.7g，用與實施例E4中描述的相似方法製備)、52%多磷酸酯的氯仿(200g)混合物回流加熱52小時，然後冷卻並倒在冰上。分離有機相，用二氯甲烷萃取水相收集的有機層加入氨水溶液鹼化，用食鹽水洗滌，在硫酸鎂上乾燥並過濾。在真空中除去溶劑，得到一固體用石油醚(沸點40-60℃)和2-丙醇磨碎。過濾收集固體並乾燥，得到1-[1-(2，4-二氯苯基)環丙基]-6-氟-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉(10.3g)熔點151-154℃。
實施例CT 將式Ⅻ的化合物，其中OR5、R4、E和G是如在表CT中確定的(ag，如在表CT的SM欄中確定的實施例中描述的製備)、磷醯氯(bml)和甲苯(cml)的混合物在蒸汽浴上加熱d小時。將混合物倒入冰/水中，用濃氨水溶液鹼化並用表CT的e欄中確定的溶劑(a＝乙酸乙酯，b乙醚)萃取。由萃取液得到殘餘物，如在對表CT的註解中描述的處理該殘餘物，得到式Ⅶ的化合物，其中OR5、R4、E和G是如在表CT中確定的。
對表CT的註解縮寫「OBz」代表苄氧基。在表CT的E欄中，W代表-CH2·CMe2·CH2-。
CT1 殘餘物用乙醚和石油醚處理。過濾收集所得固體。在表CT的最後一欄中給出它的熔點。
CT2 殘餘物用4∶1∶2的乙醚、乙酸乙酯和石油醚的混合物結晶得到期望的產物，在表CT的最後一欄中給出熔點。
CT3 殘餘物不需進一步純化就可用於下一步驟中。在表CT的最後一欄中給出熔點。
CT4 蒸發從反應混合物除去甲苯並將殘餘物倒入冰/水中。用氨水溶液鹼化溶液並用乙醚萃取。由萃取液得到期望的產物，在表CT的最後一欄中給出該產物的熔點。
CT5 殘餘物用乙醚結晶，得到期望的產物。在表CT的最後一欄中給出熔點。
CT6 殘餘物用乙醚和石油醚的混合物結晶，過濾收集所得固體。在表CT的最後一欄中給出該產物的熔點。
CT7 殘餘物不需進一步純化就可用於下一步驟中。
CT8 殘餘物用快速色譜純法化，得到期望的產物。在表CT的最後一欄中給出該產物的熔點。
CT9 殘餘物用乙醚和石油醚的混合物處理，過濾收集所得固體。不需進一步處理就可使用該產物。
CT10 將殘餘物溶解在乙醚中並乾燥溶液。加含乙醚的草酸溶液得到草酸鹽，用乙醚洗滌該鹽並在氨水溶液和乙醚之間分配。由乙醚層得到它的游離鹼形式的油狀的期望產物，該產物不用進一步純化就可使用。
CT11 將殘餘物溶解在乙醚中並加含乙醚的草酸溶液得到草酸鹽，用乙醚洗滌該鹽，用30%氫氧化鉀水溶液鹼化並用乙醚萃取。由萃取液得到不需進一步純化就可使用的油狀物。


實施例D 在0℃往其中OR5和R4是如在表D中確定的式ⅩⅦ的苯乙胺(b，g)和三乙胺(cml)的乙醚(dml)攪拌溶液滴加其中E和G是如在表D中確定的式ⅩⅤ的1-芳基環烷碳醯氯(ag，如在表D的SM欄中確定的實施例中描述的製備)形成式Ⅻ的化合物。16小時後將反應混合物倒入水中並用在表D的e欄中確定的溶劑(a＝乙酸乙酯，b＝乙醚，c＝二氯甲烷)萃取。由萃取液得到殘餘物並按在對表D的註解(Nb)中描述的進行處理。
對表D的註解(Nb)D1 殘餘物不需進一步純化就可使用。在表D的最後一欄中給出它的熔點。
D2 用石油醚(沸點60-80℃)洗滌殘餘物。在表D的最後一欄中給出該產物的熔點。
D3 殘餘物為玻璃狀，它的熔點沒有測定。
D4 用二氯甲烷代替反應混合物中的乙醚並將反應混合物倒入水中，用濃鹽酸酸化。蒸發二氯甲烷層得到的殘餘物用乙醇洗滌並真空乾燥。不需進一步純化就可使用。在表D中給出它的熔點。
D5 反應混合物攪拌2天，然後將其倒入水中。將混合物鹼化攪拌30分鐘，酸化，用乙醚洗滌，鹼化並用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到不需進一步純化就可使用的期望的產物。

實施例E 往其中OR5和R4是如在表E中確定的式ⅩⅦ的苯乙胺(cg)和三乙胺(dml)的乙醚(eml)攪拌溶液中滴加其中E和G是如在表E中定義的式ⅩⅤ的1-芳基環烷碳醯氯的溶液(ag，如在表E的SM欄中確定的實施例中描述的製備)形成式ⅩⅡ的化合物。當反應完成時，加水，分離產物並如在對表E的註解中描述的進行處理。
對表E的註解縮寫「OBz」代表苄氧基。在表E的E欄中，W代表-CH2·CMe2·CH2-。
E1 蒸發反應混合物的有機層得到的殘餘物用石油醚磨碎，然後不需進一步純化就可用作下一步驟的原料。
E2 蒸發反應混合物的有機層得到的殘餘物不需進一步純化就可使用。
E3 蒸發反應混合物的有機層得到的殘餘物用2-丙醇重結晶。
E4 蒸發混合物的有機層得到的殘餘物用乙醚和石油醚的混合物處理並過濾收集。在表E的最後一欄中給出熔點。
E5 往碳醯氯的溶液加入苯乙胺的溶液。由反應混合物得到沉澱，過濾收集沉澱物，用乙醚和水洗滌並在真空中乾燥得到期望的產物。
E6 往碳醯氯的溶液加入苯乙胺的溶液。從有機相分離產物，不需進一步純化就可使用。
E7 在表E的最後一欄中給出產物的熔點。
E8 蒸發反應混合物的有機層得到的殘餘物用石油醚磨碎，得到期望的產物，在表E的最後一欄中給出該產物的熔點。
E9 往碳醯氯的溶液加入苯乙胺的溶液。從有機相分離產物，在表E的最後一欄中給出它的熔點。
E10 在氮氣下進行反應，加水後，用乙酸乙酯萃取反應混合物，從有機層分離期望的產物，並用乙酸乙酯和石油醚的混合物重結晶。在表E的最後一欄中給出它的熔點。
E11 加水後產物沉澱並收集，用水洗滌並真空乾燥。在表E的最後一欄中給出它的熔點。
E12 在實施例P中給出苯乙胺原料的製備。
E13 加水後用乙酸乙酯萃取反應混合物並從有機層分離期望的產物，不需進一步純化就可使用。
E14 在實施例Q中給出苯乙胺原料的製備。用乙酸乙酯萃取含水混合物。依次用水、2N鹽酸、水和2N氫氧化鈉水溶液洗滌有機相。由萃取液得到殘餘物，用2-丙醇重結晶該殘餘物2次得到期望的產物，在表E的最後一欄中給出該產物的熔點。
E15 加水後再加乙酸乙酯，從有機層得到期望的產物並用乙醚和石油醚的混合物處理。該產物不需進一步純化就可使用。
E16 加水後，用乙酸乙酯萃取反應混合物，依次用1N鹽酸、水和然後用1N氫氧化鈉水溶液洗滌有機相，在硫酸鎂上乾燥並除去溶劑，得到不需進一步純化就可使用的期望產物。
E17 加水後，混合物攪拌30分鐘，然後分離有機層，用稀氫氧化鈉水溶液、稀含水鹽酸，和食鹽水洗滌，乾燥並過濾。由濾液得到膠狀物，用柱色譜法，利用1∶3的乙酸乙酯和石油醚的混合物為洗脫劑純化該膠狀物，得到期望的產物。
E18 加水後，攪拌混合物1小時，然後分離有機層並用乙醚萃取水相。用稀鹽酸，稀氫氧化鈉和鹽水洗滌合併的有機層，在硫酸鎂上乾燥並過濾。在真空中除去濾液中的溶劑得到固體，用石油醚(沸點60-80℃)磨碎該固體並過濾收集得到期望的產物。
E19 加水後，分離有機層並用乙醚萃取水相。用稀鹽酸，稀氫氧化鈉和食鹽水洗滌合併的有機層，在硫酸鎂上乾燥並過濾。真空除去濾液中的溶劑得到不需進一步純化就可使用的膠狀物。
實施例E44在氮氣下，在1.5小時內往4-甲氧基苯乙胺(99.5g)、二氯甲烷(500ml)和三乙胺(110ml)的攪拌混合物中加入1-苯基環丁烷碳醯氯(129g)的二氯甲烷(500ml)溶液，混合物在20-25℃攪拌1小時，並使其靜置16小時。依次用2N鹽酸，水和2N氫氧化鈉水溶液洗滌反應混合物，乾燥並蒸發得到N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-苯基環丁烷甲醯胺。
實施例E45往4-苄氧基-3-甲氧基苯乙胺鹽酸化物(9.29g)的乙酸乙酯(150ml)攪拌混合物中加入1-(1-萘基)環丙烷碳醯氯(7.1g，如實施例CLB中描述的製備)的乙酸乙酯(50ml)溶液。加入三乙胺(25ml)並再攪拌混合物64小時。用稀鹽酸洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥並在真空中除去溶劑得到N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙基]-1-(1-萘基)環丙烷甲醯胺(14.1g)。
實施例E46在室溫下往3，4-二甲氧基苯乙胺(30.5g)和三乙胺(23.5ml)的四氫呋喃(1l)的攪拌溶液中滴加環丁烷碳醯氯(19g)。1.5小時後將混合物倒在稀鹽酸(1l)上，並將產物萃取進乙酸乙酯中。由萃取液得到不需進一步純化就可使用的N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]環丁烷甲醯胺(44g)。
實施例CL
將式ⅩⅧ的1-芳基環烷羧酸(ag，如在表CL的SM欄中確定的實施例中描述的製備)和亞硫醯氯(bg)在回流下加熱C小時來製備式ⅩⅤ的1-芳基環烷碳醯氯。在減壓下蒸餾得到所需產物。在表CL的最後一欄中給出沸點。這裡1-芳基環丁烷羧酸是已知的化合物或是商購的，它由在SM欄中的K表示。
在表CL中，W代表-CH2·CMe2·CH2-。

實施例CL31將1-(2-甲硫基苯基)環丁烷羧酸(12.1g，如在實施例H15中描述的製備)和亞硫醯氯(12ml)回流下加熱1小時。蒸餾除去過量的亞硫醯氯，殘餘物不需進一步純化就可使用。
實施例CL32往亞硫醯氯(25ml)加入1-(1-萘基)環丙烷羧酸(6.7g，用與實施例H20中描述的相似方法製備)，混合物在90-95℃加熱1小時。在真空中除去過量的亞硫醯氯，得到不需進一步純化就可使用的1-(1-萘基)環丙烷碳醯氯(7.1g)。
實施例H
將式ⅩⅣ的1-芳基環烷腈(ag，如在表H的SM欄中確定的實施例中描述的製備)和氫氧化鉀(bg)的水(cml)溶液或乙二醇(dml)溶液的混合物回流下加熱直至反應完成。酸化反應混合物，得到所需的式ⅩⅧ的1-芳基環烷羧酸，表H的最後一欄中給出該酸的熔點。
對表H的註解原料腈是已知的，它由在SM欄中的K表示。W代表-CH2·CMe2·CH2-。
ND表示熔點沒有測定H1 用乙酸乙酯和石油醚(沸點為60-80℃)的混合物重結晶產物。
H2 用乙酸乙酯洗滌冷卻的反應溶液並過濾。將濾液酸化並用乙酸乙酯萃取。由濾液得-固體，用石油醚(沸點60-80℃)將其重結晶。
H3 用乙醚萃取酸化的反應混合物，用水和食鹽水洗滌萃取液，然後在硫酸鎂上乾燥並濃縮。殘餘物用石油醚(沸點60-80℃)重結晶。
H4 將反應混合物倒在水上，酸化並用乙酸乙酯萃取，得到期望的產物。
H5 將反應混合物倒在水上，酸化並用乙酸乙酯萃取，得到-膠狀物，靜置後固化。將該固體溶解在5N氫氧化鈉水溶液中，攪拌30分鐘然後用乙酸乙酯洗滌。水相重新酸化，過濾收集所得固體並在空氣中乾燥。
實施例H18將1-(4-甲氧基苯基)環丁烷腈(41g)、氫氧化鉀(20g)和二甘醇(160ml)的混合物回流下加熱3.5小時。混合物加入水中，用稀鹽酸酸化並用乙醚萃取。由萃取液得到1-(4-甲氧基苯基)環丁烷羧酸。
實施例H19往1-(3-三氟甲基苯基)環丁烷腈(50g)的工業級甲基化了的酒精(350ml)的攪拌溶液加入氫氧化鈉(2.8g)的水(4ml)溶液。在溫度～40℃在1小時往上述溶液中滴加過氧化氫(100vol，105ml)。然後在50℃加熱混合物1小時，使其冷卻，用5%硫酸(～40ml)酸化並在真空中濃縮。將殘餘物在水和乙醚之間分配。用水洗滌有機萃取液，乾燥(MgSO4)，過濾並真空蒸發得到溶解在二噁烷(350ml)中的無色油狀物(63g)。加濃鹽酸(75ml)並將溶液冷卻至5℃。滴加硝酸鈉(27g)的水(60ml)溶液同時保持溫度在～10℃。然後混合物在90-95℃加熱過夜。將混合物冷卻並分離有機層。用乙醚萃取含水層並乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮得到1-(3-三氟甲基苯基)環丁烷羧酸。
實施例H20將1-(1-萘基)環丙烷腈(60.7g，用與實施例N9中描述的相似方法製備)和10%氫氧化鉀水溶液的混合物進行攪拌並在回流下加熱16小時。加乙二醇(250ml)，混合物並在回流下加熱5小時。每次達到完全的溶解，再加水至濁點。加水(500ml)並使混合物靜置16小時。過濾除去所得固體。用水(800ml)稀釋濾液。過濾並加稀鹽酸酸化濾液。過濾收集所得固體，用水洗滌並在空氣中乾燥，得到1-(1-萘基)環丙烷羧酸(25.9g)。
實施例N
往攪拌的粉狀氫氧化鉀(eg)的二甲基亞碸(fml)的懸浮液中滴加式XX的芳基乙腈(ag)和1，3-二溴丙烷(bg)及乙醚(cml)或二甲基亞碸(dml)的混合物。然後反應混合物通過方法A、B、C、D或E進行處理。
方法A將混合物在30-35℃加熱3小時(實施例N3是2小時)，然後在低於15℃時將其倒入冰/水和濃鹽酸的混合物中並過濾。用乙醚萃取濾液。由萃取液得到油狀物，將該油狀物蒸餾得到期望的式ⅩⅣ的1-芳基環丁烷腈，在表N中給出它的沸點。
方法B混合物在室溫下攪拌16小時並倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。由萃取液得到油狀物，將該油狀物蒸餾得到期望的式ⅩⅣ的1-芳基環丁烷腈，在表N中給出它的沸點。
方法C混合物在室溫下攪拌16小時並倒入水中。過濾收集所得沉澱物並溶解在乙醚中。用乙醚萃取濾液。將溶液和萃取液合併並得到油狀物，將該油狀物蒸餾得到期望的式ⅩⅣ的1-芳基環丁烷腈，在表N中給出它的沸點。
方法D混合物在室溫下攪拌3小時，然後在30-35℃攪拌3小時，再將其倒入冰/水和濃鹽酸的混合物中。用乙醚洗滌混合物並用水洗滌有機萃取液，乾燥，過濾並蒸發溶劑得到期望的式ⅩⅣ的1-芳基環丁烷腈，在表N中給出它的沸點。
方法E如實施例R中描述的製備原料腈。混合物在室溫下攪拌1小時並倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。由萃取液得到-油狀物並將其蒸餾。通過快速色譜法，用1∶9的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑純化沸點大於160℃的餾分。蒸發溶劑得到期望的式ⅩⅣ的1-芳基環丁烷腈。
實施例N8在氮氣氛下在25℃在2小時內往粉狀氫氧化鉀(90.7g)的無水二甲基亞碸(600ml)的攪拌溶液中滴加苯乙腈(47.4g)和1，3-二碘-2，2-二甲基丙烷(131.2g)的混合物。將混合物攪拌過夜，然後倒在水上並用乙醚(1000ml)萃取。萃取液用活性炭脫色，過濾並真空濃縮得到橙褐色油，將該油真空蒸餾得到2，2-二甲基-1-苯基環丁烷腈(沸點101-106℃/0.6mbar)的淺黃色油。
實施例N9在大約70℃往苄基三乙基氯化銨(2g)和50%w/v氫氧化鈉水溶液(190ml)的激烈攪拌的混合物中在35分鐘內加入1-萘基乙腈(53g)的1-溴-2-氯乙烷(35.2ml)溶液，混合物在75-80℃加熱2小時，然後加入1-溴-2-氯乙烷(15ml)和苄基三乙基氯化銨(1g)並繼續加熱4.5小時。靜置16小時後，加1-溴-2-氯乙烷(10ml)、苄基三乙基氯化銨(1g)和固體氫氧化鈉(20g)。攪拌混合物並在75-80℃加熱6小時。用乙醚洗滌水層，由合併的有機層得到一油狀物，將該油狀物蒸餾(沸點135℃/0.07mbar)得到在冷卻時固化的餾出液。固體，即1-(1-萘基)環丙烷腈，不需進一步純化就可使用。
實施例N10在氬氣下，於25-30℃和1小時內往50%氫化鈉(19.2g)的四氫呋喃(200ml)和二甲基甲醯胺(25ml)的攪拌溶液中加4-三氟甲氧基苯乙腈(38.9g)和1，3-二溴丙烷(39.1g)的四氫呋喃(50ml)溶液。混合物20℃攪拌1.5小時，然後在30-40℃攪拌1小時。然後冷卻並加入水。將混合物過濾並用乙醚洗滌。用水洗滌有機層，在硫酸鎂上乾燥並蒸發除去溶劑。將殘餘物蒸餾(沸點111-117℃/10mbar)得到1-(4-三氟甲氧基苯基)環丁烷腈(30.98g)。
實施例N11往粉狀氫氧化鉀(40g)的無水二甲亞碸(300ml)的攪拌懸浮液中滴加2-氯苯基乙腈(26.5g)、1，3-二碘-2，2-二甲基丙烷(56g)和二甲亞碸(300ml)的混合物。將混合物攪拌1小時，然後倒在冰/水上並用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到-油狀物，將該油狀物真空蒸餾(沸點116-120℃/1mbar)得到2，2-二甲基-1-(2-氯苯基)環丁烷腈，將其用石油醚(沸點60-80℃)重結晶，熔點65-69℃。
實施例N12往粉狀氫氧化鉀(26g)的無水二甲亞碸(300ml)的攪拌懸浮液中滴加2-氯苯基乙腈(20g)、1，4-二溴丁烷(28.5g)和二甲亞碸(100ml)的混合物。將混合物攪拌1小時，然後倒在冰/水上並用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到-油狀物，將其真空蒸餾(沸點112-116℃/1mbar)得到1-(2-氯苯基)環戊烷腈(16.7g)。
實施例P往4-氯-3-甲基酚(100g)和碳酸鉀(194g)的丙酮(500ml)的攪拌溶液中滴加甲基碘(110g)。將混合物攪拌1.5小時。加甲基碘(142g)並將混合物再攪拌1小時。蒸發除去溶劑殘餘物在水和乙酸乙酯之間分配。由有機層得到-油狀物，將該油狀物與N-溴琥珀醯亞胺(119g)和過氧化苯甲醯(1g)的四氯化碳(250ml)溶液一起在回流下加熱2小時。將混合物冷卻，過濾並將濾液濃縮得到-殘留物，將其在真空下蒸餾。收集的88-94℃/0.4mbar的餾分用石油醚(沸點60-80℃)重結晶，得到2-氯-5-甲氧基苄基溴，熔點為51-52℃。
往上述苄基溴(25g)的2∶1乙醇和水的混合物(250ml)的攪拌溶液中分批加入氰化鈉(10.4g)。混合物在50℃攪拌1小時，倒進水裡並用乙醚萃取，由萃取液得到2-氯-5-甲氧基-苯乙腈(熔點62-65℃)。在氮氣下往上述苯乙腈(18.6g)的四氫呋喃(150ml)回流溶液中滴加10M甲硼烷-二甲硫配合物(11.3ml)。將混合物在回流下加熱2小時後滴加稀鹽酸並將酸化的混合物在95℃加熱1小時。用乙醚洗滌冷卻的混合物，用稀氫氧化鈉水溶液鹼化並用乙醚萃取。由萃取液得到2-氯-5-甲氧基苯乙胺的黃色油狀物。
實施例Q在氮氣下將四三苯膦鈀(7g)，3-溴-4-甲氧基苯乙胺氫溴化物(62.2g)和甲苯(400ml)的混合物與2M碳酸鈉水溶液(200ml)一起攪拌，然後加入苯基硼酸(26.8g)的乙醇(100ml)溶液。混合物回流下將加熱48小時，然後冷卻並用30%過氧化氫水溶液(10ml)處理。將混合物在室溫下攪拌1小時。分離水層並用乙醚萃取。將乙醚萃取液與最初有機相合併。經蒸餾得到不需進一步純化就可使用的4-甲氧基-3-苯基苯乙胺。
實施例R
在5℃在10分鐘內，往2-甲硫基苄醇(42.5g)的甲苯(25ml)的攪拌混合物中加三溴化磷(75g)的甲苯(50ml)溶液。然後將混合物在40℃攪拌1小時，加入水(100ml)並在室溫下繼續攪拌1小時。將有機層分離並用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層得到一油狀物。將油狀物(58.6g)溶解在1∶2的水和乙醇的混合物中並在15分鐘內加入氰化鈉(26.5g)。將混合物在50℃攪拌1.5小時，然後倒在水(500ml)上並用乙酸乙酯萃取。由萃取液得到2-甲硫基苯乙腈。
實施例94通過下列描述說明本發明的化合物在製造藥物組合物中的用途。在描述中術語「活性化合物」指本發明的任何-化合物，但特別地是前面實施例之一的最終產物的任何-化合物。
a)膠囊劑在膠囊劑的製備中，將10份(重量)活性化合物和240份(重量)乳糖去聚集並混合。將混合物裝填進硬明膠膠囊中，每個膠囊含有單位劑量或部分單位劑量的活性混合物。
b)片劑由下列成分製備片劑。
份(重量)活性化合物 10乳糖 190玉米澱粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸鎂 3
將活性化合物，乳糖和一些澱粉去聚集，混合併用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液使所得混合物制粒。將無水顆粒和硬脂酸鎂及剩餘的澱粉混合。然後將混合物在製片機中壓製成片劑，每片含有單位劑量或部分單位劑量的活性化合物。
c)包有腸溶衣的片劑通過上述(b)中描述的方法製備片劑。用常規方法，使用20%醋酸-鄰苯二甲酸纖維素和3%鄰苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液將片劑包上腸衣。
d)栓劑在栓劑製備中，將100份(重量)活性化合物摻入1300份(重量)甘油三酯栓劑基料中並將混合物做成栓劑，每個栓劑含有治療上有效量的活性成分。
權利要求
1.一種製備式(Ⅰ)化合物 和其藥物上可接受的鹽的方法，其中R1代表一種或多種選自氫、滷、羥基、1-3個碳原子的烷基(由羥基任意取代的)、1-3個碳原子的烷氧基、1-3個碳原子的烷硫基、1-3個碳原子的烷基亞硫醯基、1-3個碳原子的烷基磺醯基、硝基、氰基、1-3個碳原子的多滷代烷基、1-3個碳原子的多滷代烷氧基、苯基(可由一種或多種選自滷、1-3個碳原子的烷基或1至3個碳原子的烷氧基的取代基任意選擇取代的)的取代基，或者R1是由一種或二種各自獨立地選自1-3個碳原子的烷基基團任意選擇烷基化的氨基甲醯基；R2代表含有1-3個碳原子的脂族基團，可由羥基或含有1-3個碳原子的烷氧基任意選擇取代；E代表含有2-5個碳原子的亞烷基鏈，可由一或多個含有1-3個碳原子的烷基任意選擇取代；和G代表苯基或由1個或多個取代基取代的苯基，該取代基可以是相同的或是不同的，取代基各自獨立地選自1-3個碳原子的烷基、1-3個碳原子的烷氧基、滷、羥基、1-3個碳原子的多滷代烷基、1-3個碳原子的多滷代烷氧基、氰基、1-3個碳原子的烷硫基、1-3個碳原子的烷基亞硫醯基、1-3個碳原子的烷基磺醯基、苯基(可由一個或多個選自滷、1-3個碳原子的烷基或1-3個碳原子的烷氧基的取代基任意選擇取代的)，由一種或兩種各自獨立地選自1-3個碳原子的烷基基團任意選擇烷基化的氨基甲醯基，或者G代表已和雜環或芳香碳環稠合的苯環；和它的O-醯化的衍生物包括a)式Ⅳ化合物的裂解 其中R3是任意選擇取代的烷基，R4是基團R1或可轉化為基團R1的基團；或b)在不導致羥基的烷基化或鏈烯基化的條件下，烷基化或鏈烯基化式V的化合物。
全文摘要
式I的四氫異喹啉化合物和其藥物上可接受的鹽及式I四氫異喹啉化合物的O-醯化的衍生物，它提供了親脂的酯，該酯用於鎮痛和治療精神病(例如精神分裂症)、帕金森氏疾病、高尿酸血綜合症(Lesch-Nyan Syndromc)、注意力缺乏紊亂或識別力缺陷或在減輕藥物依賴或遲發性動作困難。
文檔編號C07D217/18GK1096780SQ93109559
公開日1994年12月28日 申請日期1993年6月26日 優先權日1991年12月23日
發明者A·科茨力克, B·J·沙根特, P·L·尼達姆 申請人:布茨公司