磁傳感器設備的製作方法

2023-06-05 11:14:11 3

專利名稱：磁傳感器設備的製作方法
磁傳感器設備
本發明涉及磁傳感器，尤其涉及向磁傳感器的靈敏區域吸引磁或可磁 化對象。本發明此外還涉及用於檢測和/或量化樣本流體中的磁或可磁化對 象的方法。根據本發明的磁傳感器設備和方法可以用於分子診斷、生物樣 本分析或化學樣本分析中。
基於AMR (各向異性磁致電阻)、GMR (巨磁電阻)和TMR (隧道磁致電 阻)元件或霍爾傳感器的磁傳感器目前受到了人們的重視。除了諸如硬碟 磁頭和MRAM的已知高速應用之外，在分子診斷(MDx)、 IC中的電流感測、 汽車等領域中出現了新的相對低帶寬的應用。
引入包括這種磁傳感器的微陣列或生物晶片使得諸如DNA(脫氧核糖核 酸)、RNA (核糖核酸)和蛋白質的生物分子的分析發生了革命性變化。例 如，這些應用是人類基因分型(例如在醫院中或由醫生或護士個人進行)、 細菌篩查、生物和藥理研究。例如，這種磁生物晶片對生物或化學樣本分 析而言在靈敏度、特異性、集成性、易用性和成本方面有著很有前景的屬 性。
生物晶片也稱為生物傳感器晶片、生物微晶片、基因晶片或DNA晶片， 其最簡單的形式由襯底構成，在襯底上大量的不同探針分子附著於晶片上 明確限定的區域上，如果待分析的分子或分子片段與探針分子完美匹配， 那麼它們就會結合到一起。例如，DNA分子的片段會結合到一個唯一互補 DNA (c-DNA)的分子片段。例如，利用耦合到待分析的分子的例如螢光標 記或磁標籤的標記可以檢測出結合反應的發生。這提供了在短時間內並行 分析少量的很多不同分子或分子片段的能力。
在生物傳感器中進行測定。測定通常涉及若干流體致動步驟，即使材 料運動的步驟。這種步驟的範例是混合或更新反應面附近的流體(例如稀 釋，或將標籤或其他試劑溶解到樣本流體中，或做標籤或親合力結合)，以 免擴散成為反應速度的限制因素。優選地，致動方法應當有效、可靠而廉 價。一個生物晶片可以支持對iooo種或更多不同分子片段的測定。作為諸
如人類基因組計劃以及對基因和蛋白質功能的追蹤研究的結果，預計通過 使用生物晶片可獲得的信息的可用性將在今後十年間得到迅速增強。
可以使用基於例如超順磁珠檢測的由例如100個傳感器的陣列構成的
生物傳感器來同時測量溶液(例如血液)中很多不同生物分子(例如蛋白
質、DNA)的濃度。這可以通過如下步驟來實現將超順磁珠附著到待確定 的目標分子，利用外加磁場磁化該磁珠並利用例如巨磁電阻(GMR)傳感器 來檢測該磁化珠的磁場。


圖1示出了具有集成的磁場激勵的磁致電阻傳感器10。具有集成的磁 場激勵是指在磁致電阻傳感器10中集成了磁場生成裝置。磁致電阻傳感器 10包括形成磁場生成裝置的兩個電導體1和形成磁致電阻傳感器元件的 GMR元件2。在磁致電阻傳感器10的表面3上提供結合位點4，(例如)其 上附著有磁納米顆粒6的目標分子5可以結合到結合位點上。流經導體1 的電流產生使磁納米顆粒6磁化的磁場。磁納米顆粒6產生由圖1中的磁 力線7表示的磁矩m。然後磁矩m產生雙極性磁場，該磁場在GMR元件2的 位置具有平面內磁場分量8。於是，磁納米顆粒6產生由流經導體1的電流 誘發的磁場9，導致在G服元件2的靈敏x方向(由圖1中的附圖標記8表 示)上產生磁場分量，也稱為磁場的x分量Hext。然後，磁場的x分量tLt 被GMR元件2感測到，且其取決於磁致電阻傳感器10的表面3處存在的磁 納米顆粒6的數量Nnp以及導體電流的大小。
圖2示出了根據現有技術的傳感器設備10的截面圖。其包括GMR傳感 器元件2和兩個導體1。在通過導體1傳送電流時，磁顆粒6被朝向傳感器 表面3吸引到導體1上方的位置。
圖3示出了在200nm Ademtech顆粒的情況下，作為傳感器表面3上磁 顆粒的x位置的函數的每磁顆粒6的GMR傳感器元件2的信號，其中GMR 傳感器元件2的長度1為100Mm、靈敏度s =0. 003 Qm/A， Iwire， l=80mApp， Iwire，2:80mApp且Isense=2.4mApp。從該圖可以看出，該GMR傳感器元件2在 GMR傳感器元件2的邊緣處和GMR傳感器元件2和導體1之間獲得了介於 0. 0045和0. 006W/顆粒的最高信號。圖3中的虛線表示GMR傳感器元件2 測量到的平均信號，大約為2.8nV/顆粒。磁顆粒6被吸引到傳感器表面3上不同於GMR傳感器元件2靈敏度最 高的位置的位置。因此，不能利用到GMR傳感元件2的全部容量。
本發明的目的是提供一種良好的磁傳感器設備以及利用根據本發明實 施例的磁傳感器設備檢測和/或量化樣本流體中的磁或可磁化對象的方法。
根據本發明實施例的磁傳感器設備和方法表現出良好的靈敏度並可用 於檢測和/或量化樣本流體中少量的目標成分。
根據本發明的磁傳感器設備和方法可以用於分子診斷、生物樣本分析 或化學樣本分析。
以上目的是通過根據本發明的設備和方法實現的。本發明的特定特徵 在於，磁場生成裝置和傳感器元件之間的間距小於最小特徵尺寸，即，小 於位於同一平面中的特徵間間距的最小工藝極限，例如小於2微米，小至 (任選地)交疊，該間距是由第一磁場生成裝置在傳感器元件的平面上的 法向投影所限定的磁場生成裝置和傳感器元件之間的距離。
在所附獨立和從屬權利要求中給出了本發明的特定和優選方面。在適 當的情況下，從屬權利要求的特徵可以與獨立權利要求的特徵結合以及與 其他從屬權利要求的特徵結合，並非僅僅如權利要求中所明確給出的那樣。 在第一方面中，本發明提供了一種磁傳感器設備，其具有表面並包括 -用於感測磁或可磁化對象存在與否的至少一個傳感器元件，該至 少一個傳感器元件位於第一平面中，
-用於產生第一磁場的第一磁場生成裝置，所述第一磁場用於向所 述傳感器表面吸引磁或可磁化對象，以及
-用於產生第二磁場的第二磁場生成裝置，所述第二磁場用於使所 述磁或可磁化對象磁化， 該第一磁場生成裝置位於不同於且基本平行於第一平面的第二平面
中，
其中該第一磁場生成裝置和傳感器元件之間的間距小於2微米，小至 (任選地)交疊，該間距為第一磁場生成裝置根據基本垂直於第一和第二 平面的方向在傳感器元件的平面上的投影所限定的第一磁場生成裝置和傳 感器元件之間的距離。
7根據本發明實施例的磁傳感器設備的優點在於，用於向傳感器表面吸 引磁或可磁化對象(例如磁顆粒)的第一磁場生成裝置仍然與樣本流體電 隔離，但提供了向磁傳感器設備的最靈敏位置吸引磁或可磁化對象(例如 磁顆粒)的可能性，由此提高了磁傳感器設備的靈敏度。
根據本發明的最優選實施例，第一磁場生成裝置可以位於第一平面和 傳感器表面之間。
其優點是第一磁場生成裝置靠近傳感器表面，於是為了產生強到足以 向傳感器表面吸引磁或可磁化對象(例如磁顆粒)的磁場只需要通過第一 磁場生成裝置傳送較低電流。
第一磁場可以具有第一頻率和第一相位，第二磁場可以具有第二頻率 和第二相位。
根據本發明的實施例，該第一頻率可以不同於第二頻率和/或該第一相 位可以不同於第二相位。
其優點是吸引和檢測/量化磁或可磁化對象(例如磁顆粒)可以同時進行。
根據本發明的實施例，第一磁場生成裝置可以與傳感器元件具有交疊 部分，該交疊部分由第一磁場生成裝置沿基本垂直於第一和第二平面的方
向在傳感器元件上的投影限定。交疊部分可以介於0陶和1Mm之間或介於 0to禾口 0. 5Wn之間。
根椐本發明的其他實施例，第一磁場生成裝置和傳感器元件可以不表 現出交疊。在這些情況下，第一磁場生成裝置和傳感器元件之間的距離可 以小於最小特徵尺寸或同一平面中特徵間間距的最小工藝極限，根據當前 技術大約為2to。優選地，第一磁場生成裝置和傳感器元件之間的距離可以 小於l陶。
根據本發明的實施例，第一磁場生成裝置和第二磁場生成裝置可以並 入同一組合的磁場生成裝置中。
其優點在於，當在整個傳感器晶片上重複傳感器元件時，或換言之， 當磁傳感器設備包括多個磁傳感器元件時，可以彼此靠近地設置傳感器元 件，於是傳感器設備可以包括更多用於結合和測量顆粒的靈敏區域。這可 以進一步提高磁傳感器設備的靈敏度。根據本發明的實施例，第二磁場生成裝置可以與至少一個傳感器元件 位於同一第一平面中。
根據這些實施例，第一和第二磁場生成裝置可以彼此不同。其優點是 可以將磁或可磁化對象(例如磁顆粒)的致動或吸引和檢測/量化分開。因 為可磁化對象(例如磁顆粒)的吸引和檢測是由獨立的磁場生成裝置進行 的，因此可以同時進行吸引和檢測。在這些情況下，第一磁場生成裝置可 以產生具有第一頻率的第一磁場，用於向傳感器表面吸引可磁化對象(例 如磁顆粒)，第二磁場生成裝置可以產生具有第二頻率的第二磁場，用於檢 測已結合到傳感器表面的可磁化對象(例如磁顆粒)，該第二頻率與第一頻 率不同。
根據本發明實施例的磁傳感器設備還可以包括位於基本平行於所述第 一和第二平面的第三平面中的第三磁場生成裝置，所述第三平面的位置使 得所述傳感器表面和所述第三平面之間的距離大於所述傳感器表面和所述 第二平面之間的距離。
其優點是可以通過這種方式降低磁串擾。
根據本發明的實施例，第二磁場生成裝置可以是片上或集成磁場生成 裝置。根據本發明的其他實施例，第二磁場生成裝置可以是晶片外或外部 磁場生成裝置。
在根據本發明的第二方面中，提供了一種生物晶片，其包括至少一個 根據本發明的實施例的磁傳感器設備。
本發明還實現了將根據本發明實施例的磁傳感器設備用於分子診斷、 生物樣本分析或化學樣本分析中。
本發明還實現了將根據本發明實施例的生物晶片用於分子診斷、生物 樣本分析或化學樣本分析中。
在本發明的另一方面中，提供了一種用於確定樣本流體中磁或可磁化 對象的存在和/或量的方法，該方法包括
-向根據本發明的實施例的磁傳感器設備的表面提供樣本流體， -施加具有第一頻率和第一相位的第一磁場以向所述傳感器表面 吸引所述磁或可磁化對象，
-施加具有第二頻率的第二磁場以磁化所述磁或可磁化對象，所述
9第二頻率不同於所述第一頻率或所述第二相位不同於所述第一相位， _測量所述至少一個傳感器元件的敏感層中的磁場， _在所測量的磁場中基於頻率在源於所述第一磁場的第一分量和
源於第二磁場的第二分量之間進行區分，以及
-從所述第二分量確定所述磁或可磁化對象的存在和/或量。 本發明還提供了一種用於確定樣本流體中磁或可磁化對象的存在和/ 或量的方法，所述方法包括
-向根據本發明的實施例的磁傳感器設備的表面提供樣本流體，
_施加具有第一頻率和第一相位的第一磁場，以便向所述傳感器表
面吸引所述磁或可磁化對象，
-施加具有第二頻率和第二相位的第二磁場以磁化所述磁或可磁
化對象，所述第二頻率不同於所述第一頻率或所述第二相位不同於所述
第一相位，
-測量所述至少一個傳感器元件的敏感層中的磁場， -在所測量的磁場中基於頻率和/或相位差異在源於所述第一磁場 的第一分量和源於第二磁場的第二分量之間進行區分，以及
_從所述第二分量確定所述磁或可磁化對象的存在和/或量。 根據本發明的優選實施例，施加第一磁場和施加第二磁場可以同時進行。
在本發明的另一方面中，實現了將根據本發明實施例的用於確定樣本 流體中磁或可磁化對象的存在和/或量的方法用於分子診斷、生物樣本分析 或化學樣本分析。
結合附圖，通過以下詳細描述，本發明的以上和其他特點、特徵和優 點將變得明了，附圖以舉例的方式例示了本發明的原理。僅出於舉例的目 的給出該描述，而不限制本發明的範圍。下文援引的參考圖是指附圖。
圖1示出了磁致電阻傳感器的工作原理。
圖2示出了根據現有技術的傳感器設備。
圖3針對圖2所示的傳感器示出了作為傳感器表面上磁或可磁化對象 的x位置的函數的每一磁或可磁化對象的GMR傳感器元件信號。
10圖4示出了根據本發明實施例的傳感器設備。
圖5示出了根據本發明實施例的傳感器設備。
圖6示出了根據本發明實施例的傳感器設備。
圖7示出了圖6的磁傳感器設備作為x位置的函數的靈敏度。
圖8示出了根據本發明實施例的傳感器設備。
圖9示出了根據本發明實施例的傳感器設備。
圖IO示出了包括至少一個根據本發明實施例的磁傳感器設備的生物晶片。
在不同的附圖中，相同的附圖標記表示相同或類似的要素。
將針對特定實施例並參考特定附圖描述本發明，但本發明不限於此， 而是僅受權利要求的限制。權利要求中的附圖標記不應被視為對其範圍的 限制。所描述的附圖僅為示意性的，而不是限制性的。在附圖中，出於例 示的目的，可以放大一些元件的尺寸，而並非按照比例繪製。在本說明書 和權利要求中使用"包括" 一詞的地方，不排除包括其他元件或步驟。在 提及單數名詞而使用不定冠詞或定冠詞的地方，例如"一"、"該"，除非特 別說明別的情況，其包括多個該名詞。
此外，說明書和權利要求中的術語第一、第二、第三等用於區分類似 元件，未必用於描述連續次序或時間順序。要理解的是，在適當環境下這 樣使用的術語是可以互換的，且這裡所述的本發明實施例可以按不同於本 文所述或所示次序的其他次序工作。
此外，出於描述的目的使用說明書和權利要求中的術語下方等，其未 必用於描述相對位置。要理解的是，在適當環境下這樣使用的術語是可以 互換的，且這裡所述的本發明實施例可以按不同於本文所述或所示取向的 其他取向工作。
要注意的是，權利要求中所用的"包括" 一詞不應被理解為受限於其 後列出的裝置；該詞不排除其他元件或步驟。因此要將其理解為指出存在 所指的被述特徵、整體、步驟或部件，但並不排除存在或增加一個或多個 其他特徵、整體、步驟或部件或其群組。於是，"設備包括裝置A和B"這 一表述的範圍不應限於該設備僅由部件A和B構成。這意味著，對於本發明而言，該設備僅有的相關部件為A和B。
本發明提供了一種用於確定樣本流體中磁或可磁化對象的存在和/或 量的磁傳感器設備和方法。
在本發明的第一方面中，提供了一種磁傳感器設備，其包括至少一個 位於第一平面中的傳感器元件；用於產生第一磁場的第一磁場生成裝置， 該第一磁場用於向傳感器表面吸引磁或可磁化對象；以及用於產生第二磁 場的第二磁場生成裝置，該第二磁場用於使磁或可磁化對象磁化，或換言 之，用於使磁或可磁化對象的磁矩產生的雙極磁場沿至少一個傳感器元件 的敏感方向取向。第一磁場生成裝置位於不同於且基本平行於第一平面的 第二平面中。根據本發明，第一磁場生成裝置和傳感器元件之間的間距小 於最小特徵尺寸，即針對位於同一平面中的特徵間間距的最小工藝極限。 間距表示由第一磁場生成裝置在傳感器元件的平面上的根據基本垂直於 第一和第二平面的方向的投影所限定的第一磁場生成裝置和傳感器元件之 間的距離。
根據本發明的最優選實施例，第一磁場生成裝置可以位於第一平面和 傳感器表面之間。根據這些實施例，第一和第二磁場生成裝置彼此不同。 其優點是將可磁化對象(例如磁顆粒)的致動或吸引和測量分開(參見下 文)。
根據實施例，第二磁場生成裝置可以是片上或集成磁場生成裝置，或 者根據其他實施例可以是晶片外或外部磁場生成裝置。
例如可以將根據本發明的磁傳感器設備用於檢測和/或量化樣本流體 中存在並具有磁和/或可磁化對象標籤的目標成分。目標成分可以包括分子 物質、細胞碎片、病毒等。
可以由設計成吸引特定分子的塗層對磁傳感器設備的表面進行改性或 可以通過向其附著分子來對其進行改性，該分子適於結合樣本流體中存在 的目標成分。這種成分或分子是本領域的技術人員公知的，可以包括互補 DNA、抗體、反意義RNA等。可以藉助間隔體或連結分子將這種分子附著到 表面。還可以為傳感器設備的表面提供有機物(例如病毒或細胞)形式或 有機物片段(例如組織片段、細胞片段、細胞膜)形式的分子。生物結合 的表面可以與傳感器晶片直接接觸，但在結合表面和傳感器晶片之間也可
12以有間隙。例如，該結合表面可以是從晶片分離的材料，例如多孔性材料。
這種材料可以是側流(lateral-flow)或通流(flow-through)材料，例 如包括矽、玻璃、塑料等中的微通道。結合表面可以平行於傳感器晶片的 表面。或者，結合表面可以相對於傳感器晶片的表面成一角度，例如垂直 於傳感器晶片的表面。
將通過基於GMR元件的磁傳感器設備進一步描述本發明。然而，這不 是要以任何方式限制本發明。可以將本發明應用於包括如下所述的任何傳 感器元件的傳感器設備，該傳感器元件適於根據顆粒的任何性質檢測傳感 器表面上或附近磁或可磁化對象(例如磁納米顆粒)的存在或確定其量。 例如，可以通過任何適當的手段，例如磁方法(磁致電阻傳感器元件、霍 爾傳感器、線圈)、光學方法(例如成像螢光、化學螢光、吸收、散射、表 面等離子體共振、拉曼…)、聲學檢測方法(例如表面聲波、體聲波、懸臂 梁、石英晶體…)、電檢測方法(例如導電性、阻抗、電流測量、氧化還原 循環)等來實現納米顆粒的檢測。
此外，將藉助為磁顆粒的磁或可磁化對象描述本發明。術語磁顆粒應 寬泛地解釋為例如包括任何類型的磁顆粒，例如鐵磁、順磁、超順磁磁顆 粒等，以及任何形式的顆粒，例如磁球、磁棒、磁顆粒串或複合顆粒，例 如包含磁性和光學活性材料的顆粒或非磁性基質內的磁性材料。優選地， 磁性或可磁化對象可以是鐵磁顆粒，其包含磁弛豫時間快且聚簇機率小的 鐵磁粒。同樣，所用的措詞僅為了便於解釋，不以任何方式限制本發明。
根據圖4所示的本發明第一實施例，磁傳感器設備20包括至少一個GMR 傳感器元件11;第一磁場生成裝置12，其用於向磁傳感器設備20的表面 13吸引磁顆粒；以及第二磁場生成裝置14，其用於使磁顆粒磁化，或換言 之用於使磁或可磁化對象的磁矩產生的雙極磁場沿至少一個傳感器元件的 敏感方向取向。根據圖4給出的範例，用於磁化磁顆粒的第二磁場生成裝 置14可以由第一和第二電流線14a、 14b實現。
根據第一實施例，GMR傳感器元件11和第二磁場生成裝置14可以位於 第一平面中，傳感器設備20的表面13可以位於第二平面中，第一和第二 平面彼此不同且彼此基本平行。第一磁場生成裝置12可以位於基本平行於 第一和第二平面的第三平面中。最優選地且如圖4所示，第一磁場生成裝置12可以位於第一和第二平面之間。根據圖4給出的範例，第一磁場生成 裝置12可以由第一和第二電流線12a、 12b形成。第一電流線12a可以位 於GMR傳感器元件11的第一側，第二電流線12b可以位於GMR傳感器元件 11的第二側，第一和第二側彼此相對。
根據本發明的優選實施例且如圖4所示，第一和第二電流線12a、 12b 的每一個都可以與GMR傳感器元件11呈現出交疊部分"O"，通過電流線12a、 12b根據基本垂直於第一、第二和第三平面的方向在GMR傳感器元件11上 的投影來限定交疊部分"0"。交疊部分"0"優選可以介於0陶和1Mm之間 或介於OMm和0. 5Mni之間
根據本發明的其他實施例，電流線12a、 12b可以與GMR傳感器元件11 不呈現交疊部分"0"。在這些情況下，電流線12a、 12b和GMR傳感器元件 11之間的間距可以優選介於0和最小特徵尺寸之間，最小特徵尺寸即位於 同一平面中的特徵間間距的最小工藝極限，根據當前技術可以是大約2Mm。
該間距是由電流線12a、 12b和GMR傳感器元件11之間的距離d確定 的，該距離是由電流線12a、 12b根據基本垂直於第一、第二和第三平面的 方向在GMR傳感器元件11的平面上的投影來限定的。
因此，通常，根據本發明，第一磁場生成裝置(在給出的範例中為電 流線12a、 12b)和傳感器元件(在給出的範例中為GMR傳感器元件ll)之 間的間距小於最小特徵尺寸，即針對位於同一平面中的特徵間間距的最小 工藝極限。根據製造傳感器設備的常規工藝方法，可以獲得大約2Mm的最 小間距。優選地，第一磁場生成裝置(在給出的範例中為電流線12a、 12b) 和傳感器元件(在給出的範例中為GMR傳感器元件ll)之間的間距儘可能 小，並優選可以小於2Mm，最優選小於lMm。
根據本發明，可以同時或單獨激活或驅動第一和第二磁場生成裝置12、14。
在驅動第一磁場生成裝置(在給出的範例中為電流線12a、 12b)時， 產生第一磁場，由第一磁場向傳感器表面13吸引磁顆粒。至少一些被吸引 向傳感器表面13的磁顆粒可以結合到傳感器表面13上存在的結合位點。 在"結合"態下，使磁顆粒進一步接近結合表面，以便優化與傳感器表面 13上的俘獲或結合區域-即至少一個傳感器元件11 (例如磁傳感器)具有
14高檢測靈敏度的區域的期望的(生物)化學結合的發生，並優化結合的高 生物學特異性。為了優化該結合過程，需要提高接觸效率(使珠子接近結 合表面時特定生物結合的比例最大化)以及接觸時間(珠子個體與結合表 面接觸的總時間)。
在驅動第二磁場生成裝置(在給出的範例中為電流線14a、 14b)時， 流經電流線14a、 14b的電流產生使傳感器表面13的磁顆粒磁化的第二磁 場。磁顆粒由此產生磁矩m。然後磁矩m產生雙極性磁場，該磁場在傳感器 元件ll的位置具有平面內磁場分量。於是，磁顆粒使得由經過第二磁場生 成裝置14的電流誘發的第二磁場偏轉，產生位於傳感器元件11的敏感x 方向上的磁場分量。通過這種方式可以檢測和/或量化磁顆粒。
由於電流線12a、 12b的位置原因，或更一般地由於第一磁場生成裝置 12的^[立置原因，通過使DC和/或AC電流通過至少一個電流線12a 12b，可 以將磁顆粒吸引到磁傳感器設備20的表面23的最敏感區域，如圖3所示， 該區域位於GMR傳感器元件11的邊緣以及電流線12a、 12b和GMR傳感器 元件11之間。
其優點是用於將磁顆粒吸引到傳感器表面13的第一磁場生成裝置12 仍然與樣本流體電隔離，於是可以防止電化學反應，但提供了將磁顆粒吸 引到磁傳感器設備20的最敏感位置的可能性。因此，可以實現磁傳感器設 備20靈敏度的提高。
因為朝向磁傳感器設備20的最靈敏區域吸引磁顆粒，因此可以實現4 到6nV/顆粒之間的更高平均信號以及不同顆粒產生的信號對位置的較低依
賴的變化，於是可以測量低濃度的磁顆粒。
根據本發明第一實施例的磁設備20的另一個優點是可以同時或分別進 行磁顆粒的吸引和檢測。
在同時進行磁顆粒的吸引和檢測時，第一磁場生成裝置12可以產生具 有第一頻率和/或相位的第一磁場，用於向傳感器表面13吸引磁顆粒，第 二磁場生成裝置14可以產生具有第二頻率和/或相位的第二磁場，用於使 已經結合到傳感器表面13的磁顆粒磁化，第二頻率與第一頻率不同和/或 第二相位與第一相位不同。通過測量GMR傳感器元件11的敏感層中產生的 磁場並基於測量信號的頻率和/或相位在所得的磁場中區分源於第一磁場的第一分量和源於第二磁場的第二分量，可以從第二分量精確地確定傳感
器表面13上磁顆粒的存在和/或量。
根據本發明的第二實施例，可以將第一和第二磁場生成裝置12、 14合 併到一個磁場生成裝置中，在進一步的說明中將其稱為組合磁場生成裝置 19。換言之，組合磁場生成裝置19可以具有向傳感器表面13吸引磁顆粒 的功能以及磁化已結合到傳感器表面13的磁顆粒的功能。同樣，GMR傳感 器元件11位於第一平面中，組合磁場生成裝置19位於第二平面中，第二 平面基本平行於第一平面並且不同與第一平面。最優選地，組合磁場生成 裝置19可以位於第一平面和傳感器表面13之間。可以由電流線19a、 19b 實現組合磁場生成裝置，如圖5和6所示，兩圖示出了根據第二實施例的 磁傳感器設備20。
可以由電流線19a、 19b實現組合磁場生成裝置。在圖5給出的範例中， 在電流線19a、 19b和GMR傳感器元件11之間存在交疊部分"0"，該交疊 部分"0"由電流線19a、 1%根據基本垂直於第一、第二和第三平面的方 向在GMR傳感器元件11上的投影限定。交疊部分"0"優選可以介於OWn 和lMm之間或介於OWn和0. 51%之間
根據本發明的其他實施例且如圖6所示，電流線19a、 19b可以與GMR 傳感器元件11不呈現交疊部分"0"。在這些情況下，電流線19a、 19b和 GMR傳感器元件11之間的間距可以優選介於0 (參見圖6)和最小特徵尺寸 之間，最小特徵尺寸即位於同一平面中的特徵間間距的最小工藝極限。該 間距是由電流線19a、 19b和GMR傳感器元件ll之間的距離d確定的，該 距離由電流線19a、 19b根據基本垂直於第一、第二和第三平面的方向在GMR 傳感器元件ll上的投影限定。
因此，通常，根據本發明，組合磁場生成裝置(在給出的範例中為電 流線19a、 19b)和傳感器元件(在給出的範例中為GMR傳感器元件ll)之 間的間距小於最小特徵尺寸，即針對位於同一平面中的特徵間間距的最小 工藝極限。根據製造傳感器件的常規工藝方法，可以獲得大約2Wn的最小 間距。優選地，組合磁場生成裝置(在給出的範例中為電流線19a、 19b) 和傳感器元件(在給出的範例中為GMR傳感器元件11)之間的間距儘可能 小，並優選可以小於2Mm，最優選小於lMm。圖7針對根據本發明第二實施例的磁傳感器設備20示出了作為傳感器 表面13上磁顆粒15的x位置函數的傳感器靈敏度。同樣，由於電流線19a、 19b的位置原因，或更一般地由於組合磁場生成裝置19的位置原因，通過 使DC和/或AC電流通過至少一個電流線19a、 19b，可以將磁顆粒15吸引 到磁傳感器設備20的表面13的最敏感區域，如圖3所示，該區域位於GMR 傳感器元件11的邊緣以及電流線19a、 19b和GMR傳感器元件11之間。可 以將經過電流線19a、 19b的DC和/或AC電流產生的同一場用於以與第一 實施例中所述相同的方式檢測和/或量化磁顆粒15。
在向著傳感器表面13吸引磁顆粒15期間，可以由電流線19a、 19b產 生在GMR傳感器元件ll的敏感方向上具有分量的大磁場。因此，優選地可 以經過電流線19a、 19b傳送反平行電流，以便消除吸引磁顆粒15期間GMR 傳感器元件11的敏感方向上的磁場分量。
其優點是用於將磁顆粒15吸引到傳感器表面13的第一磁場生成裝置 12仍然與樣本流體電隔離，但提供了將磁顆粒15吸引到磁傳感器設備20 的最敏感位置的可能性。因此，可以實現磁傳感器設備20靈敏度的提高。
根據本發明第二實施例的磁傳感器設備20的另一優點在於，在磁傳感 器設備20包括超過一個GMR傳感器元件11時，可以將不同的GMR傳感器 元件彼此靠近設置，唯一的限制是同一平面中特徵間間距的最小特徵尺寸 或最小工藝極限，對於當前工藝來說大約為2Mm。通過這種方式，與現有技 術設備相比，能夠在一個襯底上提供多個傳感器元件11，於是能夠提供具 有更多靈敏區域的磁傳感器設備20，這又提高了磁傳感器設備20的靈敏度。
不過，根據第二實施例的磁傳感器設備20可能具有在電流線19a、 19b 和GMR傳感器元件11之間出現磁場串擾的缺點，這可能會使GMR傳感器元 件ll局部過載。
因此，根據本發明的第三實施例，磁傳感器設備20還可以包括位於第 四平面中的第三磁場生成裝置17，第四平面與第一、第二和第三平面不同 並基本平行於它們，其位置使得傳感器表面13和第四平面之間的距離大於 傳感器表面13和第一平面之間的距離。根據本實施例，該磁傳感器設備20 可以包括兩個部分，即第一部分和第二部分，第一部分包括由電流線19a、 1%實現的組合磁場生成裝置和G服傳感器元件11 (參見圖8)或第一和第二磁場生成裝置12、 14以及GMR傳感器元件11，可以將其稱為傳感器層 16，第二部分包括第三磁場生成裝置17，可以將其稱為信號處理層18。
第三磁場生成裝置17可以由電流線17a、 17b實現。第三磁場生成裝 置17可以用於補償由GMR傳感器元件11中的電流線19a、 19b產生的磁串 擾。優選地，在給出的範例中，包括組合磁場生成裝置19的平面和包括GMR 傳感器元件11的平面之間的距離可以等於包括第三磁場生成裝置17的平 面和包括GMR傳感器元件ll的平面之間的距離。在這種情況下，可以通過 經形成第三磁場生成裝置的電流線17a、 17b傳送與經過形成組合磁場生成 裝置的電流線19a、 19b的電流相同的電流來消除磁串擾。
然而，根據其他實施例，在給出的範例中包括組合磁場生成裝置19的 平面和包括GMR傳感器元件ll的平面之間的距離可以不同於(即小於或大 於)包括第三磁場生成裝置17的平面和包括GMR傳感器元件11的平面之 間的距離。在這種情況下，可以通過形成第三磁場生成裝置的電流線17a、 17b傳送比通過形成組合磁場生成裝置的電流線19a、 19b更低或更高的電 流。
根據本發明的第三實施例，可以在GMR傳感器元件ll的靈敏層中的每 個位置拘制磁串擾。
在根據第三實施例的設備20中，傳感器上方的磁場因為第三磁場生成 裝置17的貢獻可能會增大到大約1. 5倍。
同樣，在磁傳感器設備20包括超過一個GMR傳感器元件11時，可以 將不同的GffiU專感器元件11彼此靠近設置，唯一的限制是同一平面中特徵 間間距的最小特徵尺寸或最小工藝極限，對於當前工藝而言大約為2Mm。通 過這種方式，與現有技術設備相比，能夠在一個傳感器晶片上提供更多傳 感器元件ll，於是能夠提供具有更多靈敏區域的磁傳感器設備20，這又提 高了磁傳感器設備20的靈敏度。圖9中示出了這種情況。
在第二方面中，本發明還提供了一種利用根據上述實施例的磁傳感器 設備20確定樣本流體中磁或可磁化對象15的存在和/或量的方法。
在第一步驟中，該方法包括向傳感器表面13提供樣本流體。接下來， 施加由第一磁場生成裝置12產生的第一磁場以向傳感器表面13吸引磁顆 粒15，該第一磁場具有第一頻率和/或第一相位。然後，施加第二磁場以磁
18化磁顆粒15，該第二磁場具有不同於第一頻率的第二頻率和/或不同於第一 相位的第二相位。在下一步驟中，測量至少一個傳感器元件ll的敏感層中 的磁場，該磁場具有源於第一磁場的第一分量和源於第二磁場的第二分量。 僅有來自第二磁場，即來自磁化磁顆粒15的磁場的分量將給出關於傳感器 表面13上存在的磁顆粒15的存在和/或量的信息。因此，根據本發明的方 法中的下一步是在測得的磁場中基於測量信號的頻率和/或相位在源於第 一磁場的第一分量和源於第二磁場的第二分量之間加以區分。在最後一步 中，可以從第二分量確定磁顆粒15的存在和/或量。
例如，可以利用例如具有2MHz頻率的第一磁場進行磁顆粒15的吸引， 可以利用例如具有lMHz頻率的磁場進行磁顆粒15的磁化。在測量了 GMR 傳感器元件11的敏感層中的磁場之後，例如可以通過濾波從所得信號去除 2MHZ的分量。通過這種方式，所獲得的信號代表了傳感器表面13上磁顆粒 15的存在和/或量。
根據本發明的實施例，第一磁場可以具有第一相位，第二磁場可以具 有與第一相位不同的第二相位。在這些情況下，在源於第一磁場的第一分 量和源於第二磁場的第二分量之間加以區分的步驟可以基於相位。
例如，可以通過例如面內或正交解調使第一磁場的第一相位相對於第 二磁場的第二相位偏移例如超過90度。
優選地，可以同時進行第一和第二磁場的施加。
可以將根據本發明的方法用於分子診斷、生物樣本分析或化學樣本分析。
在另一個方面中，本發明還提供了一種包括至少一個根據本發明實施 例的磁傳感器設備20的生物晶片30。圖10示出了根據本發明實施例的生 物晶片30。該生物晶片30可以包括至少一個根據本發明的實施例的磁傳感 器設備20，其集成於襯底31中。術語"襯底"可以包括任何可用的底層材 料，或者在其上可以形成器件、電路或外延層的底層材料。術語"襯底" 可以包括半導體襯底，例如摻雜矽、砷化鎵(GaAs)、砷磷化鎵(GaAsP)、 磷化銦(InP)、鍺(Ge)或矽鍺(SiGe)襯底。除半導體襯底部分之外， 該"襯底"例如還可以包括絕緣層，例如Si02或S:UN4層。於是，術語"襯 底"還包括玻璃、塑料、陶瓷、玻璃上矽、藍寶石上矽襯底。於是將術語
19"襯底"用於一般性地定義用於有關層或部分下方的層的元件。而且，"襯 底"可以是任何其他可以在其上形成層的基底，例如玻璃或金屬層。
根據本發明的實施例，可以在同一襯底31上集成單個磁傳感器設備20 或多個磁傳感器設備20以形成生物晶片30。
根據該範例，第一磁場生成裝置可以包括例如由第一和第二電流傳導 線14a和14b實現的第一和第二電導體。還可以用其他裝置代替電流傳導 線14a、 14b來產生外部磁場。此外，第一磁場生成裝置還可以包括另一數 量的電導體。
在每個磁傳感器設備20中，可以在襯底31中集成至少一個傳感器元 件11，例如GMR元件，以經由附著於目標顆粒33的磁或可磁化對象15 (例 如磁納米顆粒)讀出由生物晶片30採集的信息，從而例如讀出目標顆粒33 存在與否，由此判斷或估計目標顆粒33的面密度。優選利用所謂的超順磁 珠實現磁或可磁化對象15 (例如磁顆粒)。能夠選擇性結合目標分子33的 結合位點32被附著到探針元件34上。探針元件34附著於襯底31頂部或 施加於襯底31頂部的表面層，例如金層頂部，以輔助探針元件34結合到 傳感器表面13上。
根據本發明，每個磁傳感器設備20可以包括另一磁場生成裝置，其可 以由電流線12a、 12b實現。
在下文中將解釋生物晶片30的工作，從而也解釋磁傳感器設備20的 工作。可以為每個探針元件34提供特定類型的結合位點32以結合預定的 目標分子33。可以在生物晶片30的探針元件34上提供或傳遞包括待檢測 的目標分子33目標樣本，如果結合位點32和目標分子33匹配，它們會彼 此結合。超順磁珠15，或者更一般的磁或可磁化對象可以直接或間接地耦 合到目標分子33。磁或可磁化對象，例如超順磁珠15允許讀出由生物晶片 30採集的信息。
除了分子化驗之外，還可以檢測更大的成分，例如，細胞、病毒、或 細胞或病毒的部分、組織提取液等。可以相對於生物傳感器表面掃描或不 掃描傳感器元件來進行檢測。
可以在終點測量時通過動態或斷續記錄信號來獲取測量數據。 可以通過感測方法直接檢測磁或可磁化對象15 (例如磁顆粒)。此外，
20還可以在檢測之前進一步處理磁或可磁化對象15 (例如磁顆粒)。進一步處 理的範例是可以添加材料，或者可以修改磁或可磁化對象15 (例如磁顆粒) 的(生物)化學或物理屬性以便於檢測。
可以將根據本發明實施例的磁傳感器設備20和生物晶片30用於若干 種生化化驗類型，例如結合/去結合測定、夾心測定、競爭測定、置換測定、 酶法測定等。
根據本發明實施例的磁傳感器設備20和生物晶片30適於傳感器復用 (即並行使用不同的傳感器和傳感器表面)、標籤復用(即並行使用不同類 型的標籤或磁或可磁化對象)和反應室復用(即並行使用不同的反應室)。
可以將根據本發明實施例的磁傳感器設備20和生物晶片30用作迅速、 魯棒且易用的針對小樣本體積的即時生物傳感器。反應室可以是用於緊湊 型讀取器的一次性物品，其包含一個或多個磁場生成裝置和一個或多個檢 測裝置。而且，根據本發明的設備20和生物晶片30可以用於自動化高處 理量測試中。在這種情況下，該反應室例如可以是裝配到自動設備中的孔 板或透明小容器。
儘管在此被描述為磁傳感器設備，但可以用很多方式實現對磁或可磁 化對象15的存在的感測或檢測。因此，傳感器元件11可以是基於顆粒的 任何屬性來檢測傳感器表面上或附近的磁或可磁化對象15或磁顆粒的存在 的任何適當的傳感器元件11，例如，可以通過磁方法，例如磁致電阻、霍 爾效應、線圈來進行檢測。傳感器元件U可以經由光學方法，例如成像、 螢光作用、化學螢光、吸收、散射、表面等離子體共振、拉曼光譜等來進 行檢測。此外，傳感器元件11能夠通過聲學檢測進行檢測，例如表面聲波、 體聲波、受生化結合過程影響的懸臂梁變形、石英晶體等。此外，傳感器 元件11能夠通過電檢測來檢測，例如導電性、阻抗、電流測量、氧化還原 循環等。
要理解的是，儘管在此針對根據本發明的設備和方法討論了優選實施 例、特定構造和配置以及材料，但在不脫離本發明範圍和精神的情況下可 以做出各種形式和細節上的改變和修正。
權利要求
1、一種磁傳感器設備(20)，其具有表面(13)並包括-用於感測磁或可磁化對象(15)的存在的至少一個傳感器元件(11)，所述至少一個傳感器元件(11)位於第一平面中，-用於產生第一磁場的第一磁場生成裝置(12)，所述第一磁場用於向所述傳感器表面(13)吸引磁或可磁化對象(15)，以及-用於產生第二磁場的第二磁場生成裝置(14)，所述第二磁場用於磁化所述磁或可磁化對象(13)，所述第一磁場生成裝置(12)位於不同於所述第一平面且基本平行於所述第一平面的第二平面中，其中所述第一磁場生成裝置(12)和所述傳感器元件(11)之間的間距小於2微米，小至任選地交疊。
2、 根據權利要求1所述的磁傳感器設備(20)，其中所述第一磁場生 成裝置(12)位於所述第一平面和所述傳感器表面(13)之間。
3、 根據權利要求1所述的磁傳感器設備(20)，其中所述第一磁場生 成裝置(12)與所述傳感器元件(11)具有交疊部分，所述交疊部分是由 所述第一磁場生成裝置(12)沿基本垂直於所述第一和第二平面的方向在 所述傳感器元件(11)上的投影來限定的。
4、 根據權利要求1所述的磁傳感器設備(20)，其中所述第一磁場生 成裝置(12)和所述第二磁場生成裝置(14)併入同一組合磁場生成裝置(19)。
5、 根據權利要求1所述的磁傳感器設備(20),其中所述第二磁場生 成裝置(14)與所述至少一個傳感器元件(11)位於同一第一平面中。
6、 根據權利要求1所述的磁傳感器設備(20)，其中所述設備(20) 還包括第三磁場生成裝置(17)，該第三磁場生成裝置(17)位於基本平行於所述第一和第二平面的第三平面中，所述第三平面的位置使得所述傳感器表面(13)和所述第三平面之間的距離大於所述傳感器表面(13)和所述第二平面之間的距離。
7、 根據權利要求1所述的磁傳感器設備(20)，其中所述第二磁場生成裝置(14)為片上磁場生成裝置。
8、 根據權利要求1所述的磁傳感器設備(20)，其中所述第二磁場生成裝置(14)為晶片外磁場生成裝置。
9、 一種包括至少一個根據權利要求1所述的磁傳感器設備(20)的生物晶片(30)。
10、 根據權利要求1所述的磁傳感器設備(20)在分子診斷、生物樣本分析或化學樣本分析中的使用。
11、 根據權利要求9所述的生物晶片(30)在分子診斷、生物樣本分析或化學樣本分析中的使用。
12、 一種用於確定樣本流體中磁或可磁化對象(15)的存在和/或量的方法，所述方法包括-向根據權利要求1所述的磁傳感器設備(20)的表面(13)提供所述樣本流體，-施加具有第一頻率和第一相位的第一磁場，以便向所述傳感器表面(13)吸引所述磁或可磁化對象(15)，-施加具有第二頻率和第二相位的第二磁場，以便磁化所述磁或可磁化對象(15)，所述第二頻率不同於所述第一頻率或所述第二相位不同於所述第一相位，-測量所述至少一個傳感器元件(11)的敏感層中的磁場，-在所測量的磁場中、在源於所述第一磁場的第一分量和源於所述第二磁場的第二分量之間進行區分，以及-根據所述第二分量確定磁或可磁化對象(15)的存在和/或量。
13、 根據權利要求12所述的方法，其中施加第一磁場和施加第二磁場 是同時進行的。
14、 根據權利要求12所述的方法在分子診斷、生物樣本分析或化學樣 本分析中的使用。
全文摘要
本發明提供了一種磁傳感器設備(20)，包括至少一個位於第一平面中的傳感器表面；用於向傳感器表面(13)吸引磁或可磁化對象(15)的第一磁場生成裝置(12)，該第一磁場生成裝置(12)位於不同於並基本平行於第一平面的第二平面中；以及用於磁化結合到傳感器的磁或可磁化對象(15)的第二磁場生成裝置(14)。第一磁場生成裝置(12)和所述至少一個傳感器元件(11)之間的間距小於2μm，小至任選地交疊。本發明還提供了一種利用根據本發明實施例的磁傳感器設備(20)確定樣本流體中的磁或可磁化對象(15)的存在和/或量的方法。
文檔編號G01N27/72GK101501500SQ200780030235
公開日2009年8月5日 申請日期2007年8月7日 優先權日2006年8月15日
發明者B·M·德布爾, H·杜裡克, J·A·H·M·卡爾曼 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司