微型化的集成微機電系統(mems)光學傳感器陣列的製作方法

2023-06-05 04:42:51 2

微型化的集成微機電系統(mems)光學傳感器陣列的製作方法
【專利摘要】這個發明描述了一種使用傳感元件的陣列的用於致動和多路復用傳感的方法和裝置。本發明能夠用於健壯的微型化封裝中生物和化學試劑的無標記檢測。本發明集成光子裝置、CMOS電子裝置以及微米/納米系統技術並且允許相同封裝中的多分析物傳感。所優選的致動方法是使用磁薄膜並且優選的傳感方法是使用光學的幹涉裝置。
【專利說明】微型化的集成微機電系統(MEMS)光學傳感器陣列
[0001]本申請要求美國臨時專利申請於2010年11月I日提交的序號61/409，111和於2011年I月7日提交的序號61/430，871的權益，其兩者都完全地通過引用整體地結合在本文中。
【技術領域】
[0002]本發明涉及一種包括微機電系統(還被稱作「MEMS」)的微型化的集成微機電系統光學傳感器陣列(MIMOSA)，並且更優選地涉及使用移動機械錶面的傳感器陣列，以及最優選地涉及無標記生物傳感。
【背景技術】
[0003]在傳感區域，振動機械結構例如微懸臂陣列發現基於優點的各種應用，所述優點諸如由於微型化而導致的較低檢測極限、懸臂的形狀優化的能力、選擇性地將功能化區放置在這些懸臂(還被互換地稱作「微懸臂」)上的能力、以及工作在能夠與光學器件和電子器件集成的大陣列上的可能性。
[0004]這些當前已知類型的傳感器的缺點中的一些是:它們需要電連接(還被稱作電導體)以將傳感器耦合到檢測器、有限的光檢測選項、對於液相檢測或氣相檢測的局限性、使用脆弱讀出部件(例如，都卜勒振動計)的傳感器、由於偏轉的監測而可能會受到折射率變化影響的讀出、針對環境噪聲沒有免疫性的傳感器、以及在傳感期間加熱懸臂/樣本的無能。進一步地，人們認為對並行傳感的當前替代方案僅限於實驗室使用。因此期望具有現場可用的、無標記示教器，所述示教器由於缺少包括可以在陣列設置中利用的合適讀出機制、將在擱置壽命期間保護官能化表面的封裝的各種部件而缺失，這通常需要處理流體和將允許處理特定部件而其他的保持用於下一次使用(例如，包含MEMS傳感器陣列的一次性盒)的集成方法。
[0005]這個發明的一個目的是使得能實現具有被微型化的、高度選擇性的、高度靈敏的、並行的、無標記的和/或便攜的傳感器陣列的MEMS傳感器陣列。這樣的傳感器陣列將給用於即時診斷和化學傳感的有價值工具提供單分析物或多分析物篩選和數據處理的能力。這些傳感器陣列的另一個目的是提高靈敏度和特異性以可能地提高早期診斷的似然性以及諸如劑量建議之類的治療輔助的適用性。設想這個可能導致提高的醫患互動和個性化指導的效率。人們認為滿足並行、無標記以及高度選擇性傳感需求的此類系統現今不存在，因為出於包括以下各項的各種原因微系統技術和讀出方法不能夠滿足期望:與官能表面相關聯的健壯性問題並且缺少真正集成的、陣列相容的讀出技術。替換地，人們認為微陣列技術能夠提供並行和選擇性檢測，但不是現場可用的，因為它們需要專門技能來運行和維護並且由於複雜標記和傳感方法而需要昂貴的基礎設施。雖然諸如懷孕測試工具或葡萄糖傳感器之類的許多現場應用存在，但是這些應用限於一種物種並且缺少並行檢測能力。
[0006]傳感器陣列平臺是高度創新的和通用的並且已受到新穎用途的鼓舞。例如，對於即時診斷應用設想了基於微系統的並行傳感器陣列(2至64個通道或更多)能夠用於各種物種以便懸臂的陣列的共振頻率方面的偏移將被作為質量累積的指示來監測。在這個示例中，頻率偏移的檢測將通過新穎集成光電晶片來執行。目標是在0.1至1000 ng/ml的範圍內具有好於25%重複性的靈敏度。
[0007]此外，這個發明的可能用途包括根據體液(例如，血液、血清、尿或唾液)的疾病的液相檢測、作為用作空氣汙染物檢測器空中傳播疾病診斷工具的人工鼻傳感器的氣相檢測、戰爭病原體檢測器以及炸藥跟蹤檢測器。設想人們能夠使用該裝置來檢測被以低蒸汽壓來表徵並且因此難以檢測的物質；例如，為了標別爆炸痕跡，可能地在潛在的靈敏度情況下能夠傳感大約毫微微克的質量。進一步細化，諸如預濃縮器提高蒸發壓，可以被提出以進一步提高靈敏度。本發明的另一新穎方面是不僅通過材料的簡單吸附籤名而且通過能夠允許以較高精度來標識物質或混合物的組分的吸附/解吸等溫線來標識材料。此外，人們認為在含水介質中，本發明將允許大量分析物(例如，蛋白質、病原體以及DNA鏈)的並行、快速、實時監測而無需進行標記，並且因此，對於藥物發現過程中的目標篩選或者作為對當前DNA和蛋白質微陣列晶片的有前途的替代方案是理想的。使用這樣的無標記裝置可以減少準備階段的數目並且縮短診斷時間。提出了人們能夠調查DNA序列，成功的結果將為平行人類DNA中的各種變異(例如，鐮狀細胞性貧血、地中海貧血)的陽性檢測。
[0008]這個發明使用包括集成光子學、VLSI以及微米/納米系統技術的多個學科來開發具有突破性能的通用傳感器陣列而演示了健壯的、微型化封裝(生物/化學)試劑的高度並行的無標記檢測。
[0009]每個傳感器典型地位於通過監測振動機械結構(還被稱作懸臂或微懸臂)的共振頻率來操作的MEMS傳感器陣列上。傳感器的輸出是響應於由於特異性結合事件在懸臂上累積的質量的共振頻率方面的改變。懸臂陣列可以由致動裝置來致動；例如，電磁力裝置；壓電力；電力；靜電力裝置及其組合。最優選的致動裝置是攜帶疊加驅動電流波形的單個電線圈。優選地來自機構以傳感與每個傳感器耦合的光的光反饋被用於特異性結合事件的檢測並且還用於懸臂在共振時的閉環控制。更優選地，阻尼能夠通過甚至在流體媒體中允許銳共振峰值(高Q值)的閉環控制電子裝置來調諧。在優選實施例中，與諸如壓電阻式或電容式方法之類的其他讀出技術相比頻率解析度是固有較高的。
[0010]優選地，MEMS晶片包含磁結構層(例如，鎳)上的官能化層。更優選地，可以選擇官能化層的懸臂上的位置以最大化每添加單位質量的共振頻率。在優選實施例中，懸臂的新穎結構包括形式為簡單狹縫和/或加熱元件的衍射光柵。MEMS傳感器陣列(還被稱作MEMS晶片)在將來的產品中被優選地設想為一次性的和可替換的；例如，作為包含待與包含致動裝置(有時還被稱作致動器)的檢測器裝置耦合的MEMS傳感器陣列的一次性盒。這個優選實施例將讓致動器和電子層原封不動的用於再使用。優選地，MEMS晶片是沒有電子鏈路(還被稱作電導體)到檢測器裝置的無源部件。在該優選實施例中這將有助於工作在流體環境中，因為需要考慮較小絕緣、耦合以及靜摩擦問題。此外，與MEMS層與IC檢測裝置的直接集成相比，優選實施例包括與無源部件耦合的電子裝置和光學裝置的集成以提供易用性和靈活性。最後在優選實施例中，磁致動能夠遠程地通過MEMS晶片上的外部電磁線圈來執行。人們認為用質量測量實現的靈敏度水平將直接地通過感興趣的分析物的檢測靈敏度來反映。此外，在懸臂表面上利用的表面官能化的類型將確定應用領域，例如，人類卡帕阿片受體(HKOR)被用於麻醉劑的檢測。在優選實施例中，人們認為500毫微微克或更小的最小質量檢測極限可以通過分立光學裝置、電子裝置以及電磁體來實現。優選地，分立部件的集成和進一步的微型化將基本上提高裝置的最小檢測極限、靈敏度、並行性以及魯棒性，並且將滿足可攜式設備中無標記和並行檢測的挑戰。

【發明內容】

[0011 ] 本發明的目的是提供[將在權利要求被敲定時填寫]。
[0012]被認為是本發明的特性的新穎特徵在所附權利要求中被特別地闡述。然而，本發明本身就其結構和其操作以及附加目的及其優點兩者方面在結合附圖閱讀時從本發明的優選實施例的以下描述中將被最好地理解。除非具體地指出，否則意圖是，說明書和權利要求中的詞和短語對於適用的一個或多個領域的普通技術人員而言被賦予普通的和習慣的意義。如果任何其他意義是故意的，則本說明書將具體地陳述特殊意義正適用於詞或短語。同樣地，詞「功能」或「裝置」在優選實施例的描述中的使用不旨在指示期望援引美國法典第35章第112條第6段的專門條款來限定本發明。相反，如果美國法典第35章第112條第6段的條款試圖被援引來限定(一個或多個)發明，則權利要求將具體地陳述短語「裝置用於」或「步驟用於」和功能，而不用還在此類短語中記載支持該功能的任何結構、材料或動作。即使當權利要求記載了「裝置用於」或「步驟用於」執行功能，如果它們還記載了支持步驟的該手段的任何結構、材料或動作，則本發明將不援引美國法典第35章第112條第6段的條款。此外，即使美國法典第35章第112條第6段的條款被援引來限定本發明，意圖也是，本發明不僅限於特定結構、材料或在優選實施例中描述的動作，而且此外，包括執行所要求保護的功能的任何和所有結構、材料或動作以及用於執行所要求保護的功能的任何和所有已知或後面開發的等效結構、材料或動作。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]圖1是圖示了對於液相或氣相傳感的操作的針對集成讀出的系統概念的優選實施例的圖解視圖。
[0014]圖2是包括嵌入式衍射光柵並包括其放大視圖的一個微懸臂陣列的一個優選實施例的頂視圖。
[0015]圖3是包括光學讀出的細節的本發明的一個優選實施例的圖解側視圖。
[0016]圖4是圖示了閉環電子系統和光學讀出系統的細節的本發明的一個優選實施例的圖解視圖，其中微懸臂的共振頻率是所期望的傳感器輸出。
[0017]圖5是針對使用單個雷射器和單個檢測器的多路復用光學讀出的系統概念的優選實施例的圖解視圖。
[0018]圖6是圖示了包括一個雷射器的不同層照射陣列中的多個傳感器並且每個傳感器的輸出端被耦合到至少一個光檢測器(PD)的概念的優選實施例的圖解視圖。
[0019]圖7是圖示了包括自由空間光學裝置的不同層被用波導層替換以得到每個通道的光分配的概念的優選實施例的圖解視圖，波導能夠在光電(OE)晶片前面或在背面形成。
[0020]圖8是圖示了包括VCSEL光的不同層照射本發明的每個懸臂的概念的優選實施例的圖解視圖(VCSEL:垂直腔表面發射雷射器)。
[0021]圖9是示出了包括磁致動的MEMS晶片和光電晶片的細節的優選實施例的圖解視圖並且2個懸臂的衍射光柵讀出被圖示。入射束和反射的3個衍射級被圖示。
[0022]圖10是示出了包括其中來自雷射源的光通過矽通孔的光電讀出的MEMS晶片和光電晶片的細節的優選實施例的圖解視圖。兩個衍射級(O級和I級)由2個光檢測器來收集。用於每個光檢測器(PD)的互阻抗放大器被圖示靠近每個檢測器。其他CMOS電路能夠執行諸如噪聲消除、數位化等之類的其他模擬和數字功能。
[0023]圖11是示出了包括不同層的底視圖的針對集成讀出的層的細節的優選實施例的圖解視圖，並且每個傳感器圖示了在不同晶片處的層。
[0024]圖12是示出了包括層的AA』截面圖的針對集成讀出的層的細節的優選實施例的圖解視圖。VCSEL和光電層使用倒裝結合來集成。MEMS層沒有電互連並且位於一次性晶片上以及通過使用結構中的機械引導件來對齊使用。
[0025]圖13是示出了包括具有專用於CMOS讀出IC的區域的光電層的視圖的針對集成讀出的層的細節的優選實施例的圖解視圖。通孔開通和晶片減薄是後CMOS工藝。
[0026]圖14是示出了在不使用透鏡概念驗證數值模擬的情況下集成光柵讀出的優選實施例的圖解視圖。
[0027]圖15是示出了(左邊):適於集成光柵讀出的減薄矽晶片上的孔陣列的SEM圖片和(右邊):矽晶片上的孔和放置在減薄矽晶片下面的衍射光柵的顯微鏡圖片的優選實施例的視圖。
[0028]圖16是針對並行陣列讀出的光學讀出和閉環電子控制系統的優選實施例的圖解視圖。
[0029]圖17是圖示了採用單個線圈的閉環控制致動和採用單個光檢測器的2個懸壁的實時監測的讀出方法的優選實施例的圖解視圖。
[0030]圖18是針對具有嵌入式衍射光柵、傳感層以及用於本發明的局部微型加熱器的懸臂陣列的過程層的優選實施例的圖解視圖。
[0031]圖19是圖示了使用在磁性材料下面裝配的微線圈的薄膜的磁致動的優選實施例的圖解視圖。
【具體實施方式】
[0032]在優選實施例中本系統的關鍵領域能夠被列舉如下:(I)優選地包括利用了管芯結合雷射二極體陣列(ID VCSEL陣列)、光檢測器以及採用晶片減薄和Si通孔技術的CMOS讀出電子裝置的矽基新穎集成光電晶片的檢測器晶片；(2)具有帶集成光柵結構、力口熱元件以及用於一次性晶片的遠程電磁致動器的微米/納米共振懸臂的MEMS傳感器陣列110 (還被稱作MEMS晶片)；(3)集成光電晶片和MEMS晶片在混合堆疊情況下的3D集成；
(4)採用僅對來自陣列的一個單獨的懸臂進行尋址的聚焦固定方法的MEMS懸臂以不同特異性識別分子(蛋白質、寡核苷酸、化學組件)的官能化；(5)針對化學和生物製劑的高度選擇性和準確識別的並行傳感器陣列操作(從2直到64並行通道)的示範。
[0033]在優選實施例中涉及具有鎳懸臂的SOI晶片上MEMS晶片的設計和製造。集成衍射光柵的構思已經被示範給用於原子力顯微鏡(AFM)和其他應用的極高解析度位移檢測(具有演示亞埃平均檢測限)提供了簡單製造和對環境噪聲的良好不敏感性。在優選實施例中微懸臂能夠被膜設備代替並且在優選操作模式下，懸臂或膜能夠與致動器耦合以調整間隙加以選擇性地調諧響應性。
[0034]優選實施例還涉及不取決於MEMS層而起作用的包括檢測晶片和控制電子裝置的檢測裝置的設計和製造。優選地該檢測裝置是沒有到MEMS晶片的物理連接或電導體的通用讀出，使得對於電子來說不存在從檢測器晶片或檢測器裝置流動到MEMS傳感器陣列110的電連接，並且反之亦然。雖然VCSEL陣列技術是商業上可用的，但是由於並行傳感器陣列的高組裝密度它不能夠與光檢測器一起放置在相同側上並且能夠用倒裝結合來垂直地集成。針對3D混合晶片堆疊而開發的矽通孔技術將被利用來將VCSEL或其他雷射引導到MEMS晶片上。優選設想的平臺是通用的並且能夠用於光學互連和其它光子學應用。
[0035]優選地所述檢測裝置包括涉及使用在共振時具有光學反饋的檢測器晶片、噪聲消除以及精確頻率測量來檢測動態改變的MEMS懸臂的閉環控制的控制電子裝置。該檢測裝置被優選地設計成能夠處理氣相和水相樣本。檢測器晶片優選光電晶片以及一次性MEMS層在良好精度情況下被優選地對齊。優選地這個能夠通過在封裝中以機器製造的機械引導件來實現，並且更優選地主動對齊能夠被用來實現數微米精度。
[0036]優選地，傳感器陣列的單獨部件每個都能夠被最佳設計和製造，並且各種噪聲降低技術能夠被實現來實現接近基本極限的靈敏度。針對生物傳感、氣體傳感、熱傳感開發緊密的、高度功能性的、便攜的以及一次性傳感器使用吸附面積和絕熱腿，並且光譜設備與這個傳感器陣列技術一起使用光柵和選擇性吸收材料。從而，為了安全所提出構思的實現將通過多分析物診斷能力、提高的醫患互動效率、包括癌的疾病和它們的再發生的早期檢測以及危險物質的檢測來對個人健康系統作出貢獻。
[0037]為了提高靈敏度，優選通過同時地採用附加測量來執行多模態檢測。除共振頻率偏移之外，我們能夠監測以下的:
?偏轉量
?對懸臂執行局部加熱以引起材料和`分子的熱性質方面的差異並且獲得特定相圖、被迫吸附/解吸
?執行光譜測量。光譜測量能夠通過懸臂正移動以實現動態效果的事實來幫助。
[0038]爆炸劑檢測和DNA變異檢測是可能的用途的示例性示教器。單獨懸臂的傳感表面應該被適當地活化(自組裝單層膜、親水聚合物塗層)以得到識別分子的共價固定。在一個實施例中，試劑溶液的精確處理能夠使用噴墨沉積系統、浸潰塗布、微點觸或者對每個分析物使用微流通道來實現；替換地，將採用基於光敏化的化學反應從而僅在光活化表面區中提供反應基團。設想用於共價固定的模型(生物)配位體能夠包括抗體(免疫傳感)、寡核苷酸探針(雜交分析)以及化學組件(納米管、納米粒、超分子複合體、雙分子脂膜)。人們認為結合位點的表面密度將使用酶標記、螢光顯微成像和/或原子力顯微鏡來確定。另外的示例性實施例在下面被描述。
[0039]圖1示出了優選一次性封裝10概念並且圖示了可能不存在到一次性盒100的電導體(還稱作電連接)。同樣地，微流體處理能夠與一次性封裝10集成(例如，能夠使用簡單的過濾結構)以使血清與血滴分離並且然後驅使血清到懸臂上以用於測量。圖1中示出的優選一次性封裝10包括具有檢測器晶片20 (還被稱作「可再用的傳感器頭20」)的檢測器裝置11，所述檢測器晶片20具有致動裝置30優選用於AC (交流電)致動的電磁體，以及優選用於磁場增強的永磁體40。圖1中示出的一次性封裝10還優選地包括具有機械引導件113並且包括有耦合到流體接觸系統115的MEMS傳感器陣列110的一次性盒100，所述流體接觸系統115優選地包括流體室120 (有時還被稱作「反應室」)、耦合到流體室120的流體入口 123以及還耦合到流體室120的流體出口 125。在一些實例中流體入口 123和流體出口 125可以通過指定為流體入口 /出口 127的相同空間而發生。優選的可再用傳感器頭20還包括優選地為光電讀出15的用來傳感光的機構以測量MEMS傳感器陣列110的機制。進一步地，圖1中示出的一次性封裝10的優選檢測器裝置還優選地包括耦合到可再用傳感器頭20的控制電子裝置和用戶界面200。
[0040]圖2不出了包括嵌入式衍射光柵116的一個微懸臂陣列114的一個優選實施例的頂視圖。
[0041]圖3示出了光學讀出的優選實施例的細節用圖解法包括耦合到基板118的具有光柵116的懸臂115以形成間隙117。致動裝置30優選電磁體並且最優選如所示的電線圈被放置在可以使懸臂115以特定頻率振動的基板118下面。同樣示出的是耦合到光柵116並且形成折射級302:如優選地所示出的O級折射305、一級折射306以及3級折射308的優選雷射器300。折射級302能夠被耦合到用於檢測的光電二極體17。對於O級折射和I級折射來說從光電二極體17輸出的信號由以(b)為單位的衍射級強度來表示。
[0042]圖4圖示了閉環電子系統205(可以為圖1中示出的控制電子裝置和用戶界面的一部分)和光學讀出系統15 (還可以被稱為光電讀出；例如如圖1中所不)的一個優選實施例的細節，其中微懸臂115的共振頻率是所期望的傳感器輸出。在這個優選實施例中，光學讀出系統15包括雷射器300 (優選紅色雷射二極體)、第一透鏡310、分束器320、第二透鏡330以及光檢測器17，其中分束器能夠與懸臂115的單獨光柵116相互作用或者與微懸臂陣列114的光柵平行。在這個優選實施例中，閉環電子系統205包括耦合到光檢測器17輸出端的前置放大器、耦合到前置放大器220的輸出端的頻率計數器210、耦合到前置放大器220的輸出端的移相器230以及耦合到移相器230的反饋發生器和耦合到MEMS傳感器陣列110的電磁體30。優選地用於自激發的反饋是在20 kHz至800 kHz的頻率範圍內。這個傳感器系統能夠同時地使用一個致動器(諸如壓電式或電磁式或靜電式)以及一個光檢測器和一組電子裝置來監測懸臂的陣列。在優選實施例中放大器和移相器需要為寬頻帶以便支持懸臂陣列內的一系列不同的共振頻率。在優選實施例中MEMS懸臂能夠用雷射譜線或者用雷射點陣來照射。來自基板和傳感器表面的反射光幹涉並且創建衍射級。第一衍射級被監測以避免O級直接反射束的大偏置。在懸臂偏轉與光檢測器強度之間存在非線性關係，這對於製備振蕩器的陣列來說是重要的。每個懸臂的響應性取決於每個懸臂下面的間隙，但振蕩頻率不受該間隙或諸如折射率變化或振動之類的其他因素影響。振蕩從布朗運動開始並且被控制系統放大以及在每個懸臂的共振頻率下鎖定，所述每個懸臂的共振頻率能夠使用頻率計數器來精確地監測。多個懸臂能夠用一個檢測器和一個致動器來實時地監測。在SSA模式下，與使用掃頻的開環響應相比與微懸臂相對應的頻率峰值是非常陡的。共振的銳度僅受到光譜分析儀的測量設置限制但仍然存在關於被一起監測的懸臂的頻率分離的限制。優選實施例中的懸臂中的一個的頻率帶寬在自振蕩模式下被測量為IHz然而其共振頻率是92 KHz0在試驗中，多個懸臂操作被並行地示範(在一個試驗中為7個懸臂)。使用單組電子裝置、致動器以及光電檢測器實現的多路復用的水平是唯一的。該方法允許小晶片上傳感器的密集陣列並且能夠使用小樣本容積進行測量。因此，它能夠展現新的限度以用於並行和實時傳感和成像應用，諸如針對數據存儲和成像應用採用小樣本容積或並行AFM或其他並行讀取/寫入頭的多路復用診斷。
[0043]如圖5中所示，自由空間光學裝置能夠被用來將來自一個源的光分發到許多振動機械結構115。優選地，單個電線圈能夠致動並控制MEMS傳感器陣列110的許多振動機械結構115(還被稱作懸臂)。優選地，所示出的單磁體線圈能夠激活不同重量的懸臂115以提供具有不同的檢測極限或種類。這個圖還示出了針對使用自由空間光學裝置的光學讀出的一個優選實施例，其中雷射器300耦合到具有光柵116的微懸臂115並且折射級302由單個光檢測器17來檢測；然而，可選地可以使用一個或多個透鏡(未示出)。優選地，單個電線圈30能夠被用來通過使用頻率多路復用來致動多個懸臂。更優選地，雷射器300可以被用作為對懸臂115進行加熱的源。
[0044]圖6、7和8圖示了在不使用諸如透鏡之類的自由空間光學元件和成像的情況下檢測器裝置(還被稱作光電讀出)與MEMS傳感器陣列110的集成。在這個優選實施例中，存在與每個振動MEMS懸臂耦合的至少一個光檢測器。這個優選實施例示意性地示出了以下元件:光學裝置500、電子裝置600、機械裝置700 (包括振動機械結構115(並且其還可以是MEMS傳感器陣列110))以及活化裝置800。替換地，電子裝置600和光學裝置可以被組合以形成光電層900 (其還可以為光電檢測器)。在最優選實施例中，元件500、600、700以及800中的全部都可以被組合成單個單元。來自雷射器300的光被允許穿過採用後處理在CMOS集成電路上製成的通孔119。在這個優選的通用方法中一個光源被用來照射懸臂114的陣列。優選地，這個圖中示出的雷射器300還示出了與VCSEL 301(垂直腔表面發射雷射器)或雷射二極體陣列的進一步集成。在這個優選實施例中，讓單獨的雷射光源與每個懸臂115耦合允許雷射調製、雷射加熱或待實時選擇性地對不同的選定懸臂執行的其他改變。優選地，致動使用使懸臂114的陣列激勵的一個單磁體線圈30來執行。優選地檢測通過用透鏡系統在檢測器陣列上重新成像來完成。一個或許多光檢測器能夠專用於每個懸臂。
[0045]圖9-13是用圖解方法示出了 MEMS晶片和光電晶片的細節的優選實施例以得到(a) 2個懸臂的磁致動和衍射光柵讀出(入射雷射束和折射級302被圖示)以及(b)其中來自雷射器300的光通過矽通孔119和兩個衍射級(O級和I級)由2個光檢測器來收集的光電讀出。優選地，互阻抗放大器111能夠用於如所圖示靠近每個檢測器的每個光檢測器。優選地，其他CMOS (互補金屬氧化物半導體)電路能夠執行諸如噪聲消除、數位化等之類的其他模擬和數字功能。
[0046]圖11-14示出了其中MEMS傳感器陣列110和光電讀出15被耦合到設備的優選實施例混合立樁標界(staking)。具體地,在這個優選實施例中，MEMS傳感器陣列110包括優選由Si製成、具有與耦合到基板118的懸臂115的每個光柵116對齊的通孔119的基板118以及被耦合到基板118使得雷射器300光的折射級(優選在這裡示出的O折射級304和I折射級306)能夠被檢測到的至少一個光檢測器17 (在下文中被稱作「MEMS光電晶片」(有時還被稱作「MEMS晶片和光電晶片」))。最優選地，通孔和光檢測器具有為透明的保護層121並且優選薄二氧化矽或玻璃層。雖然可以使用任何雷射源，但在這個優選實施例中，VCSEL被選擇為雷射器300源並且倒裝結合到MEMS傳感器陣列110使得雷射可以穿過通孔119。此外在這個優選實施例中，包括在絕緣體(SOI)層122上的娃上創建的電磁體30的電磁體活化晶片被永久地或優選地使用諸如機械引導件之類的可移動耦合設備耦合到MEMS光電晶片，以便電磁體活化晶片可以激活MEMS光電晶片的懸臂以檢測流體和流體中的部分。如在圖15中的優選實施例中所示，通孔119可以被製成到其中可以使用多個光源的陣列1119中；例如，單個雷射器可以用於整個通孔陣列1119的通孔119，單個雷射器可以被用來創建雷射束的陣列；例如使用衍射光學元件305(見以下圖16)，或者可以用於諸如VCSEL之類的每個通孔。
[0047]在圖16中示出的優選實施例中，DOE是能夠創建雷射束的陣列的衍射光學元件305 (即，扇出光柵)。圖16是類似的圖4但進一步優選地包括帶通濾波器215和顯示單元1000。
[0048]在圖17中示出的優選實施例中，光學讀出不與MEMS集成並且使用更多的諸如透鏡和衍射光柵之類的常規光學元件來將從MEMS懸臂反射的光束引導到被放置在傅立葉平面處的單個光檢測器上。雖然不是必須的，但更優選地雷射器300光在穿過諸如第一透鏡310之類的常規透鏡到傳感器陣列110之前使用耦合到衍射光學元件305的束擴展器312來擴展，同時折射級穿過諸如第二透鏡330之類的常規透鏡到光檢測器(PD) 17。針對其中9個共振懸臂使用單個光檢測器使用在這個圖中圖示的裝置來監測優選實施例的在空氣和流體兩者中執行的試驗結果。
[0049]圖19中示出的優選實施例包括將微型加熱器2000嵌入在懸臂結構中允許對懸臂進行局部加熱。這能夠對於分析化學藥品和生物樣本來說是特別重要的，因為每個試劑能夠在不同的溫度下具有不同的吸附和解吸速率。這個能夠被用來提高檢測相對於不同化學和生物結合事件的特異性(或選擇性)。局部化加熱可能會創建溫度相關光譜、DNA融化曲線，並且將通過引入多模態檢測能力來提高特異性。納米結構表面塗層2001能夠被用來提高特異性。
[0050]優選地活化裝置可以包括永磁體和電磁場兩者以增強懸臂在共振時的偏轉。更優選地,該永磁體通過直流電(DC)來生成並且電磁體通過交流電(AC)來生成以產生活化裝置。優選地外部磁體的取向實現懸臂的磁化作用。最優選地可以使用永久或電磁體預磁化的懸臂來使傳感器更靈敏和更有效的(以較少能量工作)。
[0051]在圖19中示出的優選實施例中線圈具有衍射光柵的形狀以有助於光學讀出以及磁致動。替換地，另一優選實施例可以包括磁材料被固定並且線圈可以移動。磁線圈被成形使得它為致動提供磁力並且它用作光學讀出的衍射光柵。如果掃描雷射像圖16中那樣被優選地使用，則能夠執行串行讀出。更優選地，懸臂能夠通過激勵磁線圈來致動。磁線圈能夠被用作為傳感器和致動器兩者。優選地線圈可以是微懸臂上或下面的加熱器；更優選地所述線圈可以是在移動部分或靜止部分上；以及最優選地加熱器以及線圈和衍射光柵可以被一起組合在移動部分或靜止部分上。
[0052]針對肝炎的並行及高度靈敏和特異性檢測使用MEMS生物傳感器的試驗
提供A型肝炎抗原的高度靈敏的、高動態範圍以及高度特異檢測的無標記生物傳感器陣列被報告。傳感器陣列由具有以A型肝炎抗體官能化的表面的Ni懸臂構成。懸臂使用單個電磁驅動線圈在共振時自致動。共振頻率的檢測是光學的並且通過嵌入在懸臂上的衍射光柵來促進。所有抗體-抗原反應發生在由於非特異性分子而提供高背景噪聲的未稀釋牛血清內。小於0.1 ng/ml靶分子濃度的最小檢測極限被示範。大於1000:1濃度範圍的高動態範圍被實現。所提出的傳感器陣列被示出與具有良好集成部件的包括無標記、魯棒以及實時測量的手持式生物傳感器的大多數要求相容。
[0053]介紹
該優選實施例是具有集成傳感器、致動器、電子裝置以及流體流動池的無標記生物傳感器系統，其通過利用具有無浸潰與乾燥過程的動態模式操作來為未稀釋牛血清中生物分子的檢測提供大大提高的靈敏度。該生物傳感器陣列是基於共振MEMS懸臂的。我們針對血清中A型肝炎抗體-抗原相互作用在>1000:1動態範圍和高選擇性情況下首次報告了好於 0.lng/mlο
[0054]試驗裝置
在所述封裝外殼的這個優選實施例中包括i)小於Iml樣本容積的流動池、ii)具有大量懸臂的MEMS晶片以及iii)作為致動裝置的電線圈。優選地，檢測通過外部光學裝置來執行。在這個優選實施例中，八個並行懸臂(振動機械結構)的陣列與在每個懸臂的頂端處製造的衍射光柵一起使用。優選地，每個懸臂具有嵌入在頂端處的2至3 μ m寬狹縫以在振動機械結構與底部基板之間形成光柵幹涉儀。流動池在這個優選實施例中的使用被觀察到通過避免「浸潰與乾燥」方法的缺點而提高了靈敏度和選擇性結果。
[0055]在這個優選實施例中，精密加工可以是簡單的一次掩模工藝。在懸臂與集成衍射光柵的定義期間需要唯一光刻步驟。更優選地，製造在4」 Si晶片上被執行。優選地，懸臂由具有薄Au層在下面的約I μ m厚的電鍍鎳製成，但能夠由其他合適的材料製成。為了準備這個優選方法的懸臂，Au具有100 nm的厚度並且用作i)電鍍期間的種子層以及?)用於生物傳感的官能化平臺，並且Au的定時蝕刻對於確保Au層在懸臂下面的存在而言是重要的，Au層在懸壁下面的存在能夠由掃描電子顯微鏡通過從晶片去除選定的懸臂並且針對Au的存在檢查它們的背面來驗證。在這個優選實施例中，電鍍後面是在KOH中最後釋放到約10 μ m的 深度。
[0056]在這個優選實施例中雷射二極體300被用作為衍射讀出的波源。優選地，雷射器300通過在流動池上以機器製造的透明窗口而被聚焦在懸壁114上，在KOH蝕刻之後形成的Si表面用作用於衍射的參考表面，光柵平臺上的Ni表面是其頻率將被監測的可活動表面。在這個優選實施例中，光檢測器被放置在衍射級302中的一個處並且所獲得的信號是在與共振振蕩相同的頻率下。更優選地，頻率計數器被添加到提供改進方式以算出數秒內的數百萬個周期的平均數的裝置，這甚至在懸壁在流體中被致動時也允許次Hz頻率靈敏度。更優選地，反饋控制迴路通過使用熱振動/布朗運動自啟動並且在10至20秒內允許測量結果。優選地，補償器電子裝置能夠用來消除將線圈電流提高30倍以上的對寬範圍的頻率的電感效應。
[0057]生物測量
在標準RCA-1清理之後，傳感器陣列晶片被放置在流動池內。懸臂上的Au表面被以A型肝炎抗體官能化。二硫基(琥珀醯亞胺基丙酸脂)(DSP)交聯劑被用於這個目的，並且結合位點在抗體使用流動池溶解在二甲基亞碸(DMSO)溶液情況下飽和。
[0058]在官能化之後，晶片在未稀釋牛血清學複合體(血清)中被暴露於不同濃度的A型肝炎和C型肝炎抗原。針對每種情況利用了 0.04、0.1、1、10、100 ng/ml的濃度。C型肝炎抗原在提高濃度方面被混合在牛血清中並且被引入到包含A型肝炎抗體的晶片。這些測量用作負控制。隨後，每個晶片在提高濃度時經受校正抗原直到傳感器響應幾乎飽和為止。
[0059]必須在血清同抗原的注射之前在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液中進行參考測量。晶片在暴露於靶分子之後被同樣地用PBS衝洗並且測量在PBS中重複。這兩個測量之間的差被認為是感興趣的頻率偏移。
[0060]通過使用2個晶片並且遵照表I中的協議在不同濃度水平下並且對於每個晶片使用10-16個不同懸臂來進行測量。懸臂之間的相對頻率偏移測量變化小於10%。結果和統計數據被呈現在表2和3中。
[0061]表1:應用於生物傳感器晶片I和晶片2的試驗性協議。
【權利要求】
1.一種用於傳感共振頻率改變的裝置，其包括: 至少一個致動裝置； 耦合到所述致動裝置的至少一個振動機械結構； 與所述振動機械結構耦合的至少一個光源； 與每個振動機械結構和所述源耦合的至少一個幹涉裝置；以及 監測從所述幹涉裝置反射的光的至少一個光檢測器；和 耦合到所述振動機械結構的至少一個加熱元件。
2.根據權利要求1所述的裝置，其中，所述至少一個致動裝置選自由電磁力、壓電力、電場力裝置、靜電力裝置及其組合構成的組。
3.根據權利要求1所述的裝置，其中，所述至少一個光源是VCSEL、雷射二極體或LED。
4.根據權利要求1所述的裝置，其中，所述至少一個光源是將來自一個光源的光攜帶到許多振動機械結構的波導光分配器的頂端。
5.根據權利要求1所述的裝置，其中，所述至少一個光檢測器監測不同的衍射級。
6.根據權利要求1所述的裝置，其中，所述至少一個光檢測器與一個振動機械結構耦合，所述振動機械結構被不等距地隔開以補償不同媒體和不同環境條件下的折射率變化。
7.根據權利要求1所述的裝置，其進一步包括至少一個永磁體以與所述振動機械結構耦合。
8.根據權利要求1所述的裝置，其進一步包括至少一個檢測器元件以用於監測至少一個振動機械結構的所述共振頻率。
9.根據權利要求1所述的裝置，其中，所述共振頻率改變是由於諸如粘度和密度及其組合之類的測量介質的質量、剛性、流變性質方面的改變。
10.一種用於傳感質量改變的裝置，其包括: 多個振動機械結構 用來同時地傳感從所述多個振動機械結構反射的光的機構。
11.根據權利要求10所述的裝置，其進一步包括至少一個加熱元件以加熱所述振動機械結構。
12.根據權利要求11所述的裝置，其中，用來加熱所述機械結構的所述至少一個加熱元件是在所述振動結構上附著或者精細加工的電阻線圈。
13.根據權利要求11所述的裝置，其中，用來加熱所述機械結構的所述至少一個加熱元件是通過從雷射器或其他光源吸收光所產生的熱。
14.根據權利要求10所述的裝置，其中，用來傳感光的所述機構是與至少一個光源耦合的至少一個光傳感器。
15.根據權利要求14所述的裝置，其中，所述至少一個光源是VCSEL、雷射二極體、波長可調諧光源或LED。
16.根據權利要求10所述的裝置，其中，用來傳感光的所述機構是與光柵和光檢測器陣列耦合的寬頻帶光源。
17.根據權利要求10所述的裝置，其中，用來傳感光的所述機構是窄頻帶光源以及檢測器和幹涉裝置，其中光譜通過所述振動機械結構上的固定化的分子使用所述振動元件的機械運動來形成。
18.一種用於傳感質量改變的裝置，其包括 具有微機電傳感器陣列的一次性盒； 耦合到所述微機電傳感器陣列的至少一個光源； 耦合到所述微機電傳感器陣列和所述光源的至少一個光檢測器；以及 耦合到至少一個致動裝置的控制電子儀器； 其中，所述至少一個致動裝置能夠被可移動地耦合到所述微機電傳感器陣列並且 其中，所述控制電子裝置和用戶界面能夠被可移動地耦合到所述至少一個光檢測器。
19.根據權利要求18所述的裝置，其中，所述至少一個光源是單個雷射源，並且其中所述至少一個光檢測器是單個光檢測器。
20.根據權利要求18所述的裝置，其中，所述微機電傳感器陣列包括用於傳感的至少兩個振動結構和與每個振動機械結構耦合的幹涉裝置。
21.根據權利要求18所述的裝置，其中，所述微機電傳感器陣列包括用於傳感的至少兩個振動結構以及與每個振動機械結構耦合的幹涉裝置和基板，所述基板具有用於每個光柵的通孔以允許所述光源穿過所述基板到所述光柵。
22.根據權利要求21所述的裝置，其中，所述至少一個光檢測器位於所述基板上。
23.根據權利要求22所述的裝置，其中，所述光源被耦合到所述基板。
24.根據權利要求22所述的裝置，其進一步包括用於每個振動機械結構的至少一個加熱元件。
25.根據權利要求21 述的裝置，其中，所述振動機械結構被布置在兩維陣列中。
26.根據權利要求21所述的裝置，其中，所述至少一個光源是跨越每個振動機械結構被掃描的單個光源。
27.—種MEMS傳感器陣列上的並行讀出傳感器，其包括: 至少兩個振動機械結構，其以不同的共振頻率在所述MEMS傳感器陣列上振動； 與所述振動機械結構耦合的至少一個光源； 與所述振動機械結構耦合的至少一個光檢測器； 至少一個致動裝置，其耦合到所述振動機械結構來以不同的共振頻率振動，以及 耦合到所述振動機械結構、所述光源以及所述光檢測器的幹涉裝置。
28.根據權利要求27所述的並行讀出傳感器，其中，所述MEMS傳感器陣列包括至少兩個通孔，所述至少兩個通孔允許所述至少一個光源通過所述兩個通孔耦合到所述至少兩個振動機械結構。
29.根據權利要求27所述的並行讀出傳感器，其中，所述至少一個致動裝置選自由電磁力、壓電力、靜電力裝置及其組合構成的組。
30.根據權利要求29所述的並行讀出傳感器，其中，所述至少一個致動裝置是使所述至少兩個振動機械結構激勵的單個線圈。
31.根據權利要求27所述的並行讀出傳感器，其進一步包括用於所述至少兩個振動機械結構的加熱裝置。
32.根據權利要求31所述的並行讀出傳感器，其中，用於所述至少兩個懸臂的所述加熱裝置是所述至少兩個振動機械結構中的每一個上的線圈。
33.根據權利要求32所述的並行讀出傳感器，其中，所述至少兩個振動機械結構中的每一個上的線圈能夠耦合到所述至少一個致動裝置。
34.根據權利要求27所述的並行讀出傳感器，其中，至少一個光檢測器允許傳感器在沒有並行陣列的情況下從所述至少兩個振動機械結構同時讀出。
35.根據權利要求27所述的並行讀出傳感器，其進一步包括耦合到所述MEMS傳感器陣列的一次性盒。
36.根據權利要求35所述的並行讀出傳感器，其中，所述一次性盒被可移動地耦合到檢測裝置。
37.根據權利要求36所述的並行讀出傳感器，其中，所述一次性盒在沒有電導體的情況下被可移動地耦合到檢測裝置。
38.根據權利要求27所述的並行讀出傳感器，其中，所述至少兩個振動機械結構在不同頻率下操作，並且其中所述致動裝置由單個線圈來創建。
39.根據權利要求27所述的並行讀出傳感器，其中，所述至少兩個振動機械結構是在不同頻率下操作的至少兩個微懸臂。
40.一種MEMS傳感器陣列上的磁致動傳感器，其包括: 在MEMS傳感器陣列上包括磁材料的至少一個振動機械結構； 與所述微懸臂耦合的至少一個光源； 與所述微懸壁稱合的至少一個光檢測器； 耦合到所述微懸臂的至少一個致動裝置，以及 耦合到所述微懸壁、所述光源以及所述光檢測器的幹涉裝置。
41.根據權利要求40所述的磁致動傳感器，其中，所述振動結構是微懸臂，並且其中，所述至少一個致動裝置是所述微懸臂上的金屬化層並且被以線圈的形式成形以為致動提供磁力。
42.根據權利要求41所述的磁致動傳感器，其中，所述金屬化層提供幹涉裝置。
43.根據權利要求42所述的磁致動傳感器，其中，所述金屬化層為所述至少一個微懸壁提供加熱裝置。
44.根據權利要求43所述的磁致動傳感器，其中，所述MEMS傳感器陣列包括允許所述至少一個光源耦合到所述至少一個懸臂的至少一個通孔。
45.根據權利要求44所述的磁致動傳感器，其進一步包括所述MEMS傳感器陣列的一次性盒。
46.根據權利要求45所述的磁致動傳感器，其中，所述一次性盒在沒有電導體的情況下被可移動地耦合到檢測裝置。
47.根據權利要求46所述的磁致動傳感器，其中，所述一次性盒在沒有電導體的情況下被可移動地耦合到檢測裝置。
48.根據權利要求40所述的磁致動傳感器，其中，至少一個懸臂是多個懸臂。
49.根據權利要求40所述的磁致動傳感器，其中，至少一個光檢測器允許傳感器在沒有並行陣列的情況下從所述多個懸壁同時讀出。
50.一種用於傳感質量改變的裝置，其包括: 至少一個致動裝置； 耦合到所述至少一個致動裝置的至少一個振動機械結構；與所述至少一個振動機械結構耦合的至少一個光源； 與每個振動機械結構和所述至少光源耦合的至少一個幹涉裝置；以及 監測從所述至少一個幹涉裝置反射的光的至少一個光檢測器；和 耦合到每個振動機械結構以用於加熱所述至少一個振動機械結構的至少一個加熱元件並且 其中，所述至少一個振動機械結構的加熱可以通過所述至少一個加熱元件來掃描。
51.根據權利要求50所述的裝置，其中，所述至少一個加熱元件是雷射器。
52.根據權利要求51所述的裝置，其中，所述雷射器被跨越所述至少一個振動機械結構掃描以改變共振頻率響應。
53.根據權利要求51所述的裝置，其中，至少一個振動機械結構是多個振動機械結構並且所述雷射器可以被掃描到不同振動機械結構以改變那些掃描的不同振動機械結構的所述共振頻率響應。
54.根據權利要求53所述的裝置，其中，所述至少一個致動裝置選自由電磁力裝置、壓電力、電力、靜電力裝置及其組合構成的組。
55.根據權利要求54所述的裝置，其中，所述至少一個光檢測器監測不同的衍射級。
56.根據權利要求55所述的裝置，其中，所述至少一個光檢測器與一個振動機械結構耦合，所述振動機械結構被不等距地隔開以補償不同媒體和不同環境條件下的折射率變化。
57.根據權利要求50所述的裝置，其進一步包括至少一個永磁體以與所述振動機械結構奉禹合。
【文檔編號】G01N29/02GK103430018SQ201180063358
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2011年9月13日 優先權日:2010年11月1日
【發明者】H.尤裡, B.E.阿拉卡, E.蒂穆多甘 申請人:Koc 大學