使用代謝測量值估測血糖水平變化的無創方法

2023-06-05 08:48:16 2

專利名稱：使用代謝測量值估測血糖水平變化的無創方法
技術領域：
本發明涉及一種無需釆血測量人體血糖濃度變化的方法,尤其是一種使用可測量的身體 參數以估測血糖濃度變化的方法。
背景技術：
血液中葡萄糖的量直接影響葡萄糖氧化速率。研究表明髙血糖顯著增加正常和2型糖尿 病人群碳水化合物(CHO)的氧化速率[1，2,3]。
葡萄糖氧化是一個產熱的化學反應。生物性葡萄糖氧化產生熱能[4]。這或許可以解釋 糖尿病被試者靜脈注射葡萄糖後面部和舌下溫度升髙的試驗結果[5]。
已經發現口服葡萄糖負荷後人體能量消耗增加[6]。由此推導出Wdr等式以確定代謝率， 這是人能量消耗的量度[7]。稍後，出現了使用集中於葡萄糖氧化數據的Wdr等式可替代版 本[8]。該公式表明代謝率依賴於呼出空氣中氧含量的百分比和每分鐘呼出空氣的體積。
提出了代謝熱構成(MHC)方法用於無創血糖測量[9,10，[11,12,13。該方法利用熱 量和光學技術在食指尖等肢體末端檢測身體葡萄糖代謝作用。基於測得參數構成多元線性回 歸方程。基於僅8名被試者(2名正常+6名糖尿病)測得的結果，通過硬編碼回歸方程至 ROM元件設計裝置。由於樣本被試人群較小，因此沒有顯示不同被試者間由於個體性狀(例 如，皮膚厚度)差異引起測得參數的差異。因此，結果結論意義不足，並且似乎不能構成從 測得參數獲得的精確的預測模型。
因此，需要一種新型無創可靠且精確的方法來估測人體血糖濃度的變化。

發明內容
本發明提供無需釆血估測被試者血糖變化的方法。在優選的具體實施中，本發明提供了 一種通過測量與葡萄糖氧化相關的代謝參數，例如，熱耗散、呼出空氣中氧含量和呼氣速率 (例如，每分呼出空氣的體積)來實施的方法。本發明另一方面是基於臨床試驗測得值開發了分級模型。本發明方法無需採血即可獲得
足夠精確的結果，可依據分級模型將血糖變化分為，例如，五級。基於此模型，可以估測血
糖變化。有利的是使用本發明的方法可以精確的確定血糖的變化。
本發明另一方面是一個裝置，幫助獲取簡單代謝測量值以便實施本發明的方法。 由於無創和易用的特點，在家中依照本發明自監測血糖(SMBG)成為可能。因此，本
方法不僅能更好的控制血糖水平，也能幫助正常、糖尿病前期和2型糖尿病人群建立健康生
活方式。


結合如下附圖以及下文詳細記載的優選具體實施，可以看出本發明的其它特徵和優點 圖1是本發明方法的原理圖 圖2示圖l方法的校正步驟； 圖3示血糖變化的估測步驟；
圖4使用多元線性回歸分析所得的估計血糖變化相對參考血糖變化的散點圖。 圖5使用3個區域通過本發明方法所得的分級結果。
具體實施例方式
根據本發明可以應用無創代謝測量方法分析和確定患者的血糖變化程度。依據本發明的 測量方法.選擇性的結合此處描述的分級模型，用於家用血糖監測能獲得足夠精確的結果。 本發明的方法和裝置可以用來監測血糖變化和/或對正常、糖尿病前期和2型糖尿病人群進行 生活方式培養。
本發明提供了無需釆血估測被試者血糖變化的方法。在一具體實施中，本發明提供了一 種通過測量與葡萄糖氧化相關的代謝參數，例如，熱耗散、呼出空氣的氧含量和呼出空氣的 速率來實施的方法。
熱耗散可以在肢端測量。熱耗散更適宜在指尖測量。在一具體實施中，患者呼出空氣的 氧含量按患者呼出氣體的百分比測量。此外，呼出空氣的速率按每分呼出空氣的體積測量更 佳。
本發明另一方面是幵發了基於臨床試驗測量值的分級模型。本發明方法無需採血即可獲 得足夠精確的結果，依據分級模型將血糖變化分級，例如分為五級。基於此模型，可以進行血糖變化的估測。有利的，應用本發明的方法可以精確的確定血糖變化。
本發明另一方面是一裝置，便於取得簡單代謝測量值以實現本發明的方法。 由於它的無創和易用特徵，依照本發明的血糖自監測(SMBG)可做為家用。因此，本
方法不僅能更好的控制血糖水平，也能幫助正常、糖尿病前期和2型糖尿病人群建立健康生
活方式。
本發明還涉及用於實行本發明方法的裝置,該裝置使用可攜式或非可攜式器械測量參數 和/或做與血糖濃度相關計算。
患者可以在家中、或醫生的診所、實驗室或醫院使用本發明的裝置。本裝置可以測量， 如，熱耗散、呼出空氣的氧含量和/或呼出空氣速率等。
血糖是產生活體所必需的能量的燃料。這些能量通過一個稱為葡萄糖氧化的化學反應產 生，可用如下化學方程式(1)簡單表示
C6Hi2。6+602 ~*6C02+6 //20+ 36 (1)
葡萄糖氧化過程消耗血液中的氧'並產生熱量(厶11--686/^0 // 10/)。因此，消耗的氧 用於產生能量。當血糖濃度增加時，葡萄糖氧化速率也增加。這依次引起熱耗散和能量消耗 的增加，這可以通過靜止代謝率(RMR)測量。這些生物關係參見圖1。 可以應用改進的Weir方程計算(2):
i A// = (1.039 —0.05Oe) F (2)
其中C^是呼出空氣的氧含量百分比，K是每分呼出空氣的體積。
基於葡萄糖代謝的概念，在如下假設情況下提出一種可以無創估測血糖變化的方法
1. 基於熱量的產生和能量的消耗可以估測血糖；
2. 產生的熱量和耗散的熱量的量相等；
3. 通過傳導方法在肢端可以確定熱耗散的量；
4. / M/ 代表能量消耗，它取決於Oe和r:
5. 測量結果採自被試者靜息狀態；
6. 測量前避免偽跡；
7. 被試者無發燒、手外傷和呼吸疾病。
圖2示標定過程的步驟。在步驟210中，測量原始代謝參數(即肢端傳導熱損耗，Oe和 F)。同時應用刺破手指釆血的方法測量血糖水平作為參考。在步驟220中，將測得的參數 轉化為代謝特徵(通過傳導和/2M及產生的熱耗散)。在步驟230中，對每一名被試者，通過減去先前的測量值計算代謝特徵的變化和血糖水平的變化。這可以說明不同被試者的變化是 因為他們有不同的生物學特性，因此代謝值的偏移不同。在步驟240中，檢測代謝特徵的變 化，判斷它們是否分級模型的特徵。應用最小平方方法進行多元線性回歸分析。在步驟250 中，應用特徵的可行性變化和對應的參考血糖變化訓練和開發分級模型用於將來估測血糖變 化。採用線性判別式分類器以獲得最佳的表現和分級精度。
圖3描述了當分級模型開發完成後，血糖變化的估測步驟。在步驟310中，測量傳導 熱流量O-和K 。在步驟320中，測得的這些參數通過傳導和i M/ 轉化為熱耗散。在步驟330 中，每一名被試者通過減去先前測得的值來計算代謝特徵的變化，以說明被試者的變化。在 步驟340中，將代謝特徵的變化輸入分級器。分級後，獲得血糖變化程度。
釆用利用最小平方方法的多元線性回歸來檢測特徵變化作為分級模型的特徵的可行性。 假定n為取得的祥本數，X,為傳導熱耗散的變化，X2為RMR的變化，y為參考血糖變化， Y為估測血糖變化，e為刺破手指採血方法關於測得值yk(k-l,…,n)的誤差，寫出回歸方程 (3)，使用最小平方方法就可以確定係數ai(i-0,l,2)的值formula see original document page 6
獲得 個樣本後，等式(3)擴展為《等式，可以簡化為等式(4):
formula see original document page 6
其中y是一個"xl向量由^a-l、…、w)組成，JT是一個wx3矩陣，由[l %w %2A] (A=l、…、")組成，a是一個3xl向量'與[a。 a, fl2]t相等，e是"xl向量'由q(A:-l、…、 n)組成。
設定/"G)為下式的誤差平方和準則函數
formula see original document page 6 等式(5)的一階導數如等式(6)所示formula see original document page 6為使誤差平方和準則函數最小， 一階導數置為零。因此，a可由等式(7)解得formula see original document page 7
(7)
因而，應用等式(8)可以計算Y,由估測值K (A-l、、 rt)組成的"xl向量。
y = Za (8) 應用線性判別分析(LDA)設計和做出分級模型。假定樣本點正態分布，貝葉斯公式的
定義見等式(9),其中x是一個d-分量列向量，C0i代表區敏(《)的自然狀態，滿足i ,和&鄰 近，c為區域數量，I ;c)為後驗概率，P0cl^,)為似然率，屍(叫)為先驗概率，屍(;c)是 等式(10)定義的證據因子。等式(11)是d維一般多元正態似然率，其中A是關於區域i的 d分量均值向量，J],是關於區域i的d乘d協方差矩陣
戶w
其中/^) = 1>(刈叫)/>(叫) (io)
/d —,-〃,d〃,)〗'=l，2，'..，c (11)
/(wlL卩
按照貝葉斯判定理論，分級判定依賴於如下定義的判定函數g(.》 如果p(w, I x) > / (w; I x)Vy' *定義w,
如果 > y/,澱M
=>如果p0c I cy,)屍(",)> p(;c I)力'*澱義a
3如果In ; (;c I",) + In) > In |巧)+ In屍(^ )V乂 # /定義cj,
^田，、 ，、w..力、v 卄^Jg'")-!n戶(刈A) + h屍(A) =>如勤,(力>^(力力^定乂^其中<^ 、丄，w 、
(12)
將等式(11)代入等式(12)的g,(;c)中得formula see original document page 8
(13)
假定所有的區域有相同的協方差矩陣(即j;, ),去除獨立於i的項。等式(i3) 因此變為
=-士"-〃,)'2T(;c-A)-普ln(2;r)-士lriE | + In,,)
獨立於i'formula see original document page 8、 獨立於z 乂formula see original document page 8
其中formula see original document page 8
的計算與此類似。因此可以獲得線性判定邊界如下:
formula see original document page 8
其中
formula see original document page 8(14)
formula see original document page 8(15)試驗設計
使用的所有儀器都是無創的並能夠在市場上購買到。清單如下
1. 敏感數據收集高級數據記錄儀(Data Harvest EasySense Advanced Datalogger),用於在
肢端測量傳導熱損耗
2. Teledyne AX300氧氣濃度分析器及R-17MED氧氣傳感器，用於測量口腔呼出空氣中 氧氣含量的百分比；
3. 肺活量描記器微肺活量計(Vitalograph Micro Spirometer),用於測量每分呼出空氣的體 積；
4. 雅培公司的血糖儀(MedisenseOptiumXceed Meter),用於測定血糖水平作為標定或參 考。
臨床試驗經被試者和位於瑪麗醫院(QMH)的香港大學/醫管局港島西醫院聯網研究倫 理委員會(HKU/HAHKWIRB)知情同意。總共l卯名被試者(31名正常和159名有2型糖尿 病)，年齡從23到86歲，參與本試驗。
試驗方案如下
1. 患者需報告臨床禁食(至少12小時，無食物或飲料除了水)，不服用他們的早晨研究藥 物劑量。
2. 患者需坐下休息15分鐘。
3. 照例測量患者血糖。
4. 測量患者傳導熱損耗值。
5. 測量患者呼出空氣氧含量百分比。
6. 測量患者每分呼出空氣體積。
7. 患者需吃完一餐飯(不需標準餐)
8. 吃飯開始後45分鐘重複步驟3至6。
結果
圖4是當"=1卯時，應用多元線性回歸分析，得到估測血糖變化(J0和參考血糖變化 O)的散點圖。可以觀察到當相關係數(/ )等於0.88時，獲得較好的相關性。因此，傳導熱
9耗散和/ M/ 變化可以用作分級模型的特徵。
隨機選取一半的樣本作為訓練集，另一半的樣本作為檢測集，檢測分級器100次。圖5應
用3個區域列出LDA分級結果。分級精度為84.26%。當應用4和5個區域時，
分級精度分別為71.98%和71.82%。結果顯示本發明的方法可以用於估測血糖變化。 描述了至少示範了本發明的具體實施後,本技術領域人員不需創造性勞動所做的各種修
改或改進都在本發明的範圍內。因此，前述說明僅為一範例，不對本發明構成限制。本發明
只為如下權利要求書及其等同物所限定。參考文獻
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權利要求
1.一種基於代謝參數估測患者血糖變化的方法，包括a)測量患者肢端傳導熱耗散、呼出空氣氧含量和呼出空氣速率；和b)使用a)部分測得代謝參數用一算法計算患者的血糖變化，估測血糖濃度。
2. 權利要求l所述的方法，其中分級模型取得代謝參數作為輸入值，提供血糖變化程度作 為輸出值。
3. 權利要求2所述的方法，其中分級模型將血糖變化分為五級。
4. 權利要求l所述的方法，其中代謝參數用於估測血糖濃度。
5. 權利要求l所述的方法，其中多元回歸分析用於從代謝參數中計算出血糖濃度。
6. —個裝置，包括一個熱流量傳感器和一個熱流量分析器，它們分別能夠測量和計算肢端 的傳導熱耗散。
7. 權利要求6所述的裝置，另外包括一個氧氣分析器，該氡氣分析器能夠測量口中呼出空 氣的氧含量百分比。
8. 權利要求l所述的裝置，另外包括一個氣體速度測量裝置，該氣體速度測量裝置能夠測 量口腔呼氣流速。
全文摘要
本發明提供了一種無需採血估測患者血糖濃度變化的方法。所述方法可以通過測量代謝參數，包括傳導熱耗散、呼出空氣氧含量百分比和每分呼出空氣體積來實施。應用這些參數計算估測的血糖變化。本方法可用於血糖變化監測儀或正常、糖尿病前期和2型糖尿病人群的生活方式教育設備。
文檔編號A61B5/083GK101594823SQ200880001234
公開日2009年12月2日 申請日期2008年1月10日 優先權日2007年1月19日
發明者張英相, 李子洋, 李安國, 林小玲 申請人:香港大學