用於治療代謝失調的化合物的製作方法

2023-06-15 19:25:11 1

專利名稱：：用於治療代謝失調的化合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及生物活性藥劑、該藥劑的中間體及它們的製備方法,所述生物活性藥劑可用於治療胰島素耐受性症候群、糖尿病、惡病質、高脂血症、脂肪肝病、肥胖症、動脈粥樣硬化或動脈硬化等多種疾病，本發明還涉及包含該藥劑的藥物組合物，以及所述藥劑在製備治療以上疾病的藥物方面的用途、釆用所述藥劑治療以上疾病的方法。
背景技術：
：糖尿病是發病率和死亡率的一種主要病因。慢性高血糖導致了衰老併發症往往迫使透析或腎移植的腎病；周圍神經病；導致失明的視網膜病變；導致截肢的腿腳潰瘍；有時會發展為肝硬化的脂肪肝；以及由冠狀動脈症和心肌梗塞造成的脆弱性。目前存在兩種原髮型的糖尿病。I型或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)的發病原因是胰島中產生胰島素的P細胞的自體免疫性受損。該病常發作於兒童期或青春期。治療手段主要是每日多次注射胰島素，再結合頻繁測試血糖水平以指導胰島素劑量的調節，因為過量的胰島素可導致低血糖和腦部及其他功能的繼發性受損。II型或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)典型發作於成人期。NIDDM與利用葡萄糖組織如脂肪組織、肌肉以及肝對胰島素作用的抵抗性有關。最初，胰島卩細胞通過分泌過量的胰島素來補償。後胰島發生衰竭而導致補償失調和慢性高血糖。相反地，中胰島機能不全可能先於周圍胰島素耐受性或與之重合。目前有幾類用於治療NIDDM的藥物l)胰島素釋放劑，所述釋放劑能直接刺激胰島素釋放，但帶有低血糖的風險；2)膳食24性胰島素釋放劑，所述釋放劑加強了誘導葡萄糖的胰島素的分泌，必須在進餐前施用；3)雙胍，其包括二甲雙胍，可減少肝的糖異生(其在糖尿病中反常地上升)；4)胰島素敏化劑，例如噻唑烷二酮衍生物羅格列酮和匹格列酮，所述敏化劑提高了對胰島素的外圍應激性，但該類藥物具有例如增加體重、水腫和臨時性的肝中毒等副作用5)胰島素注射劑，在NIDDM的後期階段，當胰島在長期的強刺激下失效時，該注射劑經常是必需的。胰島素耐受性也可在無明顯高血糖的情況下發生，其通常與動脈粥樣硬化、肥胖症、高脂血症和原發性高血壓相關。這組異常構成了"代謝症候群"或"胰島素耐受性症候群"。胰島素耐受性也與脂肪肝有關，所述脂肪肝可發展為慢性炎症(NASH;"非酒精性脂肪肝炎)、纖維化和肝硬化。胰島素耐受性症候群包括但不限於糖尿病，該症候群已漸漸成為40歲以上的人發病和死亡的主要原因之一。雖然已有所述藥物，但糖尿病目前仍然是一個重大並日趨嚴重的公共衛生問題。糖尿病的後期併發症消耗了高比例的國家衛生保健資源。目前需要開發具有口服活性的新治療藥物，所需的新藥應能有效地治療胰島素耐受性的原發性缺損和胰島衰竭，同時應具有比現有藥物更小或更溫和的副作用。對於脂肪肝病目前還沒有安全有效的治療方法。因此，可安全有效地治療該病的治療方法無疑很有價值。
發明內容本發明提供了具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(r)化合物-f,|、o卩ACH2);-0~~f》i1r其中，n是l或2;m是0或l;q是0或l;t是0或l;115是具有1至3個碳原子的垸基；W是氫原子、滷素或具有1至3個碳原子的烷氧基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或225個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環垸基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與式(I')化合物的剩餘部分共價鍵連接；X是-CH2-，Q是-OR1，而且W是乙基；或者X是-CH2CR^R"-或-CH2CH(NHAc)-，其中R"和R"各自獨立地為氫原子或甲基，Q是OR1，R1是氫或具有1至7個碳原子的垸基;或者X是-CH2CH2-，Q是NR'GR11，其中Rio和R"中的一個是氫、具有1至3個碳原子的垸基或羥基，另一個是氫或具有1至3個碳原子的烷基；或者當W是氫時，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。本發明提供了一種具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(n)化合物其中n是l或2;t是0或l;m是0且r是l，或者m是l且r是0;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環垸基是非取代的，或者所述環垸基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與式(II)化合物的剩餘部分共價鍵連接；Z是26W是氫或具有l至7個碳原子的垸基；114是氫、-NHCOOC(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3;或者當R'是氫時，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。本發明提供了一種具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(III)化合物formulaseeoriginaldocumentpage27其中n是l或2;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的l個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與式(III)化合物的剩餘部分共價鍵連接。本發明提供了一種具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(IV)化合物formulaseeoriginaldocumentpage27其中R1是氫或具有1至7個碳原子的垸基；或者當R1是氫時，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。本發明提供了一種具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(V')化合物或其可藥用鹽其中n是l或2;W是氫或具有l至7個碳原子的烷基；R"是羥基或氫；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環垸基是非取代的，或者所述環垸基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與式(V')化合物的剩餘部分共價鍵連接。本發明提供了一種具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(XCI)化合物或該化合物的可藥用鹽其中n是l或2;Ri是氫或具有l至3個碳原子的烷基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環垸基，其中所述的環垸基是非取代的，或者所述環垸基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的l或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與式(XCI)化合物的剩餘部分共價鍵連接。本發明提供了一種具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(CXVI)化合物或該化合物的可藥用鹽c觀其中n是l或2;R'是氫或具有l至3個碳原子的垸基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環垸基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的l或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與式(CXVI)化合物的剩餘部分共價鍵連接。本發明提供了一種具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(CXVII)化合物或該化合物的可藥用鹽0其中，n是0、l或2;Ri是氫或具有l至3個碳原子的烷基；R"是氫或具有1至3個碳原子的垸基;119是氫、滷素、羥基或具有1至3個碳原子的烷氧基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的l個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有l或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環垸基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與式(CXVII)化合物的剩餘部分共價鍵連接。上述具有生物活性的藥劑在下述的一個或多個生物活性鑑定中具有活性，所述生物活性鑑定是通過人糖尿病和胰島素耐受性症候群的動物模型而建立的。因此所述的藥劑將可用於治療糖尿病和胰島素耐受性症候群。所有這些檢測過的例示化合物的活性均已在一個或多個檢測該化合物的生物活性鑑定中得到證實。本發明提供了上述具有生物活性的藥劑在製備治療以下病症的藥物方面的用途，所述的病症是胰島素耐受性症候群、糖尿病、惡病質、高脂血症、脂肪肝病、肥胖症、動脈粥樣硬化或動脈硬化。本發明還提供了治療方法，該治療方法可用於治療患有胰島素耐受性症候群、糖尿病、惡病質、高脂血症、脂肪肝病、肥胖症、動脈粥樣硬化或動脈硬化等病症的哺乳動物，所述治療方法包括給患者施用有效量的本發明的具有生物活性的藥劑。本發明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含本發明的具有生物活性的藥劑和可藥用的載體。本發明提供了某些新中間體，所述的中間體可用於生產本發明的具有生物活性的藥劑。本發明還提供了所述具有生物活性的藥劑和中間體的製造方法。圖h在施用載體(陰性對照)、化合物BI、化合物BL、Wyl4643或羅格列酮的高養肥C57B1/6J小鼠中的血清胰島素水平。圖2:在施用載體(陰性對照)、化合物BI、化合物BL、Wyl4643或羅格列酮的高養肥C57B1/6J小鼠中的血清瘦蛋白水平。具體實施方式定義此處所用的術語"垸基"是指線性的或支化鏈的烷基。已限定具有某個數目的碳原子的垸基是指具有特定數目的碳原子的任何烷基。例如具有三個碳原子的垸基可以是丙基或異丙基；而具有四個碳原子的垸基可以是正丁基、l-甲丙基、2-甲丙基或叔丁基。此處所用的術語"滷素"是指一個或多個氟、氯、溴和碘。此處所用的如在全氟甲基或全氟甲氧基中的術語"全氟"是指所述的基團所具有的氟原子取代了所有氫原子。此處所用的"Ac"是指基團CH3C(0)-。以下列舉了本發明的具有生物活性的化合物的例子。此文中，這些化合物是通過其化學名或如下所示的兩字母代碼來表示的。AA4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AB4-(4-(2-甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AC3-[(4-(2-氟苄氧基)苯基)-甲硫基]丙酸；AD4-(4-(3-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AE4-(4-(4-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AF4-(4-((2-吡啶基)-甲氧基傳基)-4-氧代丁酸；AG4-(4-苄氧基苯基)-4-氧代丁酸；AH4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AI4-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AJ4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AK4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；AL4-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AM4-[4-(2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸；AN4-(3-(2-甲基節氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AO4-(3-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；AP4-(4-(2-甲基苄氧基傳基)-4-氧代丁酸乙酯；AQ4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；AR4-(4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AS4-(2,6-二氟苯基)-4-氧代丁酸；AT4-(4-(2,5-二甲基苄氧基傳基)-4-氧代丁酸；AU4-(4-(2,5-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AV4-(4-(2，4-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AW4-(3-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AX4-(4-((環丙基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；31AY4-(4-(2-三氟甲基節氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AZ3-[(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-甲硫基]丙酸；BA4-(2-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BB4-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-3-氧代丁酸乙酯；BC3-(2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基)硫基-lH-l,2，4-三唑；BD5-[(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-甲基]-1H-四唑；BE(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸；BF2-羥基-4-氧代-4-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯；BG(2RS)2-(N-乙醯基)-4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BH4-(3-((環丙基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BI4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BJ4-(3-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BK4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；BL4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸鈉；BM4-(4-(2，6-二甲基節氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BN4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸鉀；BO4-(3-(2，6-二甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BP4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2，2-二甲基丁酸；BQ4-(3-(4-三氟甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BR4-(3-((環丁基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BS4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BT4-[[4-(2,6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸；BU4-{3-[((4-三氟甲基苄基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代丁酸；BV4-{3-[((2,6-二甲基苄基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代BW4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁垸羰基異羥肟酸；BX4-(3-(2，6-二甲基節氧基)苯基)-4-氧代丁醯胺；BY4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；以及BZ4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-3-丁烯酸。此處所用的過渡語"包含"或"包括"是開放式的。採用該過渡語的權利要求除了含有該權利要求描述的要素之外還可以含有其他要素。在式(r)藥劑的一個實施方案中，該藥劑是以下式(I)化合物其中，n是l或2;m是O或l;q是O或l;t是O或l;115是具有l至3個碳原子的垸基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環垸基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基;或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與式①化合物的剩餘部分共價鍵連接；X是-CHr，而且W是乙基；或者X是-CH2CH2-或-CH2CH(NHAc)-，而且R1是氫或具有1至7個碳原子的垸基；或者當R1是氫時，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。在式(I)藥劑的另外的實施方案裡，W是氫或乙基；q是0;或X是-CH2CH2-。在式(I)藥劑的另一個的實施方案裡，A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基，而且所述的每個滷素取代基彼此獨立地是氟或氯。在一個具體的實施方案裡，苯環A上的每個滷素取代基均為氟。在一個更具體的實施方案裡，33苯環A具有2個氟取代基。在一個具體的實施方案裡，所述垸基、全氟烷基、烷氧基或全氟烷氧基具有1個碳原子。在式(I)藥劑的另一個實施方案中，A是具有3至6個環碳原子的環垸基，其中所述環烷基是非取代的，或者該環垸基的一個或兩個環碳原子上獨立地具有甲基或乙基作為單取代基。在一個具體的實施方案裡，所述的環垸基是非取代的，或者與該環烷基上共價鍵連接式(I)化合物剩餘部分的環碳原子相鄰的一個或兩個環碳原子獨立地具有甲基或乙基作為單取代基。在一個更具體的實施方案中，A是非取代的環丙基。在式(I)藥劑的另一個實施方案中，q是l，並且RS是甲基。在另一個實施方案中，所述藥劑是式(IA)化合物其中n是l或2;m是0或l;q是0或l;t是0或l;R2和R3各自獨立地選自氫、滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；RS是具有1至3個碳原子的烷基；而X是-CH2-，R^是乙基；或者X是-CH2CH2-或-CH2CH(NHAc)-，Ri是氫或具有l至7個碳原子的烷基；或者當Ri是氫時，所述藥劑可以是所述化合物的可藥用鹽。在一個更具體的實施方案中，W是氫或乙基。式(IA)化合物的例子包括化合物AM和化合物BG。在一個具體的實施方案中，所述藥劑是式(IA1)化合物R2其中n是l或2;m是0或l;p是l，而W是乙基；或者p是2，而R'是氫或具有1至7個碳原子的垸基；W和RS各自獨立地選自氫、滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的34烷氧基以及全氟甲氧基；或者當W是氫時，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。在一個更具體的實施方案中，W是氫或乙基。在一個再具體的實施方案中，W和ie中的一個是氫或滷素，另一個是滷素。所述化合物的例子包括化合物AD、化合物AE和化合物AI。在另一個更具體的實施方案中，pe是氟，W是氫。所述化合物的例子包括化合物AA、化合物AJ、化合物AK和化合物AO。在另一個再具體一點的實施方案中，R"是氟，W是氟。所述化合物的例子包括化合物AU、化合物AV和化合物BB。在一個更具體的實施方案中，所述藥劑是式(IAla)化合物formulaseeoriginaldocumentpage35其中，n是l或2;m是0;Ri是氫或具有l至7個碳原子的烷基；或者當Ri是氫時，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。所述化合物的例子包括化合物AH、化合物AQ、化合物AW和化合物BA。在一個更具體的實施方案中，RZ和RS中的一個是甲基、甲氧基或全氟甲基，另一個是氫或甲基。在一個實施方案中，W是甲基、甲氧基或全氟甲基，R3是氫。所述化合物的例子包括化合物AB、化合物AL、化合物AN、化合物AP和化合物AY。在另一個實施方案中，f是甲基，RS是甲基。所述化合物的例子包括化合物AT和化合物BI。在另一個實施方案中，R2是氫，W是氫。所述化合物的例子包括化合物AG。在另一個實施方案中，所述藥劑是式(IB)化合物其中，R'是氫或具有l至7個碳原子的烷基；或者當R'是氫時，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。在一個具體的實施方案中，R1是氫或乙基。所述化合物的例子包括化合物AX和化合物BH。在另一個實施方案中，所述藥劑是式(IC)化合物-其中，n是l或2;Ri是氫或具有l至7個碳原子的浣基；而Het是具有1或2個選自N、S和O的環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且該雜芳環通過一個環碳原子與式(IC)化合物的剩餘部分共價鍵連接。在一個具體的實施方案中，W是氫或乙基。所述化合物的例子包括化合物AF和化合物AR。在式(II)藥劑的一個實施方案中，A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述環垸基是非取代的，或者該環烷基與式(n)化合物的剩餘部分相鄰的一個或兩個環碳原子上具有甲基或乙基作為單取代基。在式(n)化合物的另一個實施方案中，A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1或2個取代基氟、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基。在另一個實施方案中，所述藥劑是式(IIA)化合物其中m是0或l;r是0或l36R'是氫或具有l至7個碳原子的烷基；W是氫、-NHCOOC(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3;113是氫或滷素；或者當W是氫時，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。在一個具體的實施方案中，W是氫或乙基。所述化合物的例子包括化合物AC、化合物AZ、化合物BC和化合物BE。在式(III)藥劑的一個實施方案中，A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基。所述化合物的例子包括化合物BD。在式(IV)藥劑的一個實施方案中，Ri是氫或乙基。所述化合物的例子包括化合物AS。在式(V')藥劑的一個實施方案中，所述藥劑是式(V)化合物或該化合物的可藥用鹽其中n是l或2;R'是氫或具有l至7個碳原子的烷基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環垸基，其中所述環烷基是非取代的，或者該環烷基的一個或兩個環碳原子上獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有1或2個選自N、S和O的環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且該雜芳環通過一個環碳原子與式(V)化合物的剩餘部分共價鍵連接。在式(V)藥劑的一個實施方案中，所述藥劑是式(VA)化合物或該化合物的可藥用鹽formulaseeoriginaldocumentpage38其中n是l或2;W是氫或具有l至7個碳原子的烷基；W和rS各自獨立地選自氫、滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有l或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。在一個具體實施方案中r1是氫或乙基。所述化合物的例子包括化合物BF。在治療方法中的應用本發明提供了針對患有選自由胰島素耐受性症候群和糖尿病(包括兩種主原發性糖尿病例如I型糖尿病或II型糖尿病以及二次非原發性糖尿病)組成的組中的一種病症的哺乳動物的治療方法，該方法包括對患者施用有效量的所述具有生物活性的藥劑以治療所述病症。依照本發明的方法，可減少糖尿病症狀或糖尿病症狀的發展機會，所述的糖尿病症狀是與糖尿病有關的各種症狀例如動脈粥樣硬化、肥胖症、高血壓、高脂血症、脂肪肝病、腎病、神經病、視網膜病、足潰瘍和白內障。本發明還提供了治療高脂血症的方法，該方法包括對患者施用有效量的所述具有生物活性的藥劑以治療所述病症。如實施例中所示，所用的化合物減少了高脂血的動物中的血清甘油三酸酯和游離脂肪酸。本發明還提供了治療惡病質的方法，該方法包括對患者施用有效量的所述具有生物活性的藥劑以治療惡病質。本發明還提供了治療肥胖症的方法，該方法包括對患者施用有效量的所述具有生物活性的藥劑以治療所述病症。本發明還提供了治療選自動脈粥樣硬化或動脈硬化的病症的方法，該方法包括對患者施用有效量的所述具有生物活性的藥劑以治療所述病症。本發明的活性藥劑可有效地治療高脂血症、脂肪肝病、惡病質、肥胖症、動脈粥樣硬化或動脈硬化，而無論患者是患有糖尿病還是胰島素耐受性症候群。所述藥劑可通過任何常規的全身性給藥途徑進行施用。優選口服所述藥劑。依照本發明，其他可採用的給藥途徑包括直腸給藥、非腸道給藥、注射給藥(例如靜脈內注射、皮下注射、肌內注射或腹膜內注射)或鼻腔給藥。本發明的每種應用和治療方法的進一步的實施方案包括施用上述具有生物活性的藥劑的實施方案中的任一種藥劑。為了避免不需要的冗餘，不再重複描述所述的每種藥劑和藥劑組，而是將其插入到有關應用和治療方法的描述中(看起來似乎重複)。本發明的化合物所針對的許多病症或功能紊亂可歸為兩個寬泛的類別胰島素耐受性症候群和慢性高血糖的結果。對於血脂代謝失調特別是胰島素耐受性來說，其本身可在無糖尿病(持久性高血糖)的條件下發作，並與多種症狀相關，所述症狀包括高脂血、動脈粥樣硬化、肥胖症、原發性高血壓、脂肪肝病(NASH;非酒精性脂肪肝炎)，特別是在癌症或全身性炎症、惡病質的情況下。惡病質也可在I型糖尿病或II型糖尿病的晚期發作。實施例中的動物實驗已證實，通過改善組織血脂代謝，本發明的活性藥劑可用於預防或改善與胰島素耐受性有關的疾病和症狀。當與胰島素耐受性相關的一組體徵和症狀同時共存於單個患者身上時，在許多情況下，由於受胰島素耐受性侵襲的許多生理系統的易損性存在個體差異，因而可能只有一種症狀佔主導地位。儘管如此，但由於胰島素耐受性是許多病症的一個主要誘因，因而針對該細胞缺損和分子缺損的藥物實際上可用於預防或改善可能由胰島素耐受性產生或加劇的任何器官體系中的任何症狀。當胰島素耐受性和同時發生的由胰島分泌的胰島素數量不足十分嚴重時，慢性高血糖症就發作了，這被定義為II型糖尿病(NIDDM)的開始。除了與上述胰島素耐受性有關的代謝紊亂之外，NIDDM患者還會出現繼發於高血糖症的病徵。這些病徵包括腎病、周圍神經病、視網膜病、微脈管病、四肢潰瘍以及非酶性蛋白質糖基化的結果，例如膠原質及其他結締組織受損。降低高血糖可減少這些糖尿病後果的發病機率和嚴重性。如實施例所證實，因為本發明的活性藥劑和組合物有助於降低糖尿病中的高血糖，因而可用於預防和改善慢性高血糖症的併發症。可依照本發明的治療方法治療人與其他哺乳動物患者。熟練的臨床醫生可在臨床診斷中自行決定本發明特定的活性藥劑對特定患者的最佳劑量。當為了治療與胰島素耐受性相關的紊亂以及為了治療糖尿病、高脂血症、脂肪肝病、惡病質或肥胖症而需要對人進行口服給藥時，通常以每日一或二次、lmg至400mg的每日劑量服用所述藥劑。對於人的口服給藥，各化合物優選的每日劑量如下化合物AH是從100mg至400mg;化合物AW是從30至300mg;化合物BI是從10至200mg。當對小鼠進行口服給藥時，通常以每千克體重1至300mg藥劑的每日劑量施用所述藥劑。本發明的活性藥劑可用作糖尿病或胰島素耐受性症候群的單一藥物療法，或者與其他可用於治療此類疾病的一種或多種藥物合用，所述的藥物舉例來說有胰島素釋放劑、膳食性胰島素釋放劑、雙胍或胰島素本身。所述的附加藥物可依照標準臨床操作進行施用。在某些情況下，本發明的藥劑可提高其他類型的藥物的效力，而使得對患者施用較低劑量(因此毒性較小)的所述藥物即可達到令人滿意的治療效果。代表性化合物對人的己知安全有效劑量範圍如下二甲雙胍500至2550mg/天；優降糖1.25至20mg/天；GLUCOVANCE(二甲雙胍和優降糖的複合製劑)1.25至20mg/天優降糖和250至2000mg/天二甲雙胍；阿伐他汀10至80mg/天；洛伐他丁10至80mg/天；普伐他汀10至40mg/天；斯伐他汀5至80mg/天；氯貝特2000mg/天；吉非諾齊1200至2400mg/天，羅格列酮4至8mg/天；匹格列酮15至45mg/天；阿卡波糖75300mg/天；瑞格列奈(repaglinide)0.5至16mg沃。I型糖尿病I型糖尿病患者主要通過每日自己施用一至多個劑量的胰島素來控制病情，同時頻繁監測血糖以對胰島素劑量和施用的時機進行適當的調控。慢性高血糖症會導致併發症，例如腎病、神經病、視網膜病、足潰瘍以及早期死亡症；由過量施用胰島素引起低血糖可導致認知功能障礙或意識喪失。治療I型糖尿病患者時，可採用劑量為1至400mg/天的(如50至400mg/天的化合物AH)、單劑量或分劑量的片劑或40膠囊的形式施用本發明的活性藥劑。從而可達到如下的預期效果減少為了維持血糖水平處於滿意的範圍內而需要的胰島素的施用劑量和頻率，以及降低低血糖發作的發病率和嚴重性。可通過檢測血糖和糖基化血紅蛋白(幾個月內累計血糖控制的充分指標)以及通過減少糖尿病的典型併發症的發病率和嚴重性來監控臨床成果。本發明的具有生物活性的藥劑也可連同胰島移植一起施用，以便輔助維持胰島移植物的抗糖尿效力。II型糖尿病典型的II型糖尿病(NIDDM)患者通過飲食和鍛鍊計劃以及服用例如二甲雙胍、優降糖、瑞格利奈、羅格列酮或阿卡波糖等藥物來控制病情，所有這些使某些患者的血糖控制有所改善，但這些方法不可避免地存在副作用或者因病情進展而導致最後治療無效。NIDDM患者還會逐漸發生胰島衰竭，大部分患者需要進行胰島素注射。可以預期的是，採用本發明的活性藥劑(結合或不結合其它種類的抗糖尿病的藥物治療)的日常治療將改善血糖控制，降低胰島衰竭機率，減少糖尿病典型症狀的發病率和嚴重性。此外，本發明的活性藥劑將降低升高的血清甘油三酸酯和脂肪酸，並由此降低作為糖尿病人主要死因的心血管疾病的風險。適用於治療NIDDM的所選本發明化合物的每日劑量(無論是單一藥物療法或與其他抗糖尿病藥物合用)是50mg至400mg化合物AH、15mg至300mg化合物AW或5mg至200mg化合物BI。雖然對於所有其他的糖尿病治療藥劑其劑量通常就是這個範圍，但仍需根據需要、臨床療效以及對副作用的易感性來確定患者個體的最優劑量。高脂血症血液中的高甘油三酸酯和游離脂肪酸侵襲著相當大的一部分人口，而且是動脈粥樣硬化和心肌梗塞的重要危險因素。本發明的活性藥劑可用於降低高脂血症患者體內循環的甘油三酸酯和游離脂肪酸。適用於治療高甘油三酸酯症的所選本發明化合物的每日劑量範圍是50mg至400mg化合物AH、15mg至300mg化合物AW或5mg至200mg化合物BI。高脂血患者常常具有較高的血膽固醇水平，這也增高了心血管疾病的風險。對於高脂血患者來說，除了服用本發明的藥劑之外，還可施用降膽固醇的藥物例如HMG-CoA還原酶抑制劑("他汀類"(statins))，41可選擇性的將該藥物加入到同一種藥物組合物中。脂肪肝病相當大的一部分人口患有脂肪肝病，所述疾病也稱為非酒精性脂肪肝炎(NASH);NASH常常與肥胖症和糖尿病有關。肝脂質沉著症即甘油三酸酯與肝細胞形成的小滴的存在易使肝臟患上慢性炎症(由炎性白細胞浸潤的活組織檢査試樣中測得)，該炎症可導致纖維化和硬化。雖然常常需要通過活組織檢査來對脂肪肝病進行確診，但其通常可通過對肝特定酶例如轉氨酶ALT和AST的高血清水平的觀察以及通過包括疲勞和肝部位疼痛等在內的症狀的出現來進行檢測，所述轉氨酶可作為肝細胞受損的指標。如實施例所示，本發明的化合物例如化合物AW降低了NASH的公認動物模型(ob/ob肥胖小鼠)中血清肝轉氨酶和肝的脂肪含量，因此可用於治療脂肪肝病。適用於治療脂肪肝病的化合物AW的劑量範圍是15至300mg/天。預期的好處是減少肝炎和降低肝脂肪含量，從而減少、阻止或反轉NASH向纖維化和硬化的發展趨勢。藥物組合物本發明提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含本發明所述的生物活性藥劑和可藥用載體。本發明的藥物組合物的更多實施方案包含上述生物活性藥劑的任一個實施方案。為了避免不需要的冗餘，不再重複描述每種及每組所述藥劑，而是將其插入到以下對藥物組合物的描述中(看起來似乎重複)。優選所述組合物適用於口服例如採用片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸劑等形式。一般而言，所述口服組合物可包含lmg至400mg的所述藥劑。這是為了方便患者每日吞咽1或2個片劑、包衣片劑、糖衣丸或明膠膠囊。因此，用於治療人的口服組合物包含50mg至400mg的化合物AH，15mg至300mg的化合物AW或5mg至200mg的化合物BI。然而，也可將所述的組合物製成適用於任何其他的常規全身性給藥方式的形式進行施用，所述的全身性給藥方式包括採用例如栓劑形式的直腸給藥、採用例如注射液形式的非腸道給藥或鼻腔給藥。可將所述的具有生物活性的化合物與無藥物活性的、無機或有機載42體一起加工，以便製造藥物組合物。可將例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等類似物質用作片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的所述載體。適用於軟明膠膠囊的載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固態的或液態的多元醇等類似物質。然而，通常也可以根據活性成分的性質在軟明膠膠囊中除軟明膠外，不添加載體。適於生產溶液或糖漿的載體是例如水、多元醇、甘油和植物油等。適於用作栓劑的載體是例如天然的或硬化的油、蠟、半液態的或液態的多元醇等。此外，所述藥物組合物還可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、溼潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、食用香料、改變滲透壓的鹽類、緩衝液、包衣劑或抗氧化劑。所述藥物組合物還可包含其他有治療價值的物質，特別是其作用機理不同於本發明化合物的抗糖尿病劑或降血糖劑。可在單一製劑中有利地與本發明的化合物合用的藥劑包括但不限於雙胍，例如二甲雙胍；胰島素釋放劑，例如硫醯脲類胰島素釋放劑優降糖和其他的硫醯脲類胰島素釋放劑；降膽固醇藥，例如"他汀類"HMG-CoA還原酶抑制劑如阿伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和斯伐他汀；PPAR-(x激動藥，例如氯貝特和吉非諾齊；PPAR-Y激動藥，例如噻唑烷二酮(如羅格列酮和匹格列酮)；a-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖(可抑制澱粉消化)；以及膳食性胰島素釋放劑，例如瑞格列奈。可依照標準臨床操作中所用的劑量，確定與本發明化合物合用的這些補充藥劑在單個製劑中的用量。某些代表性化合物的公認的安全有效劑量範圍已列於上文。反應式本發明的具有生物活性的化合物可根據以下的反應式製備。對於具有以下特徵的式(r)化合物可以通過反應式i以式(vi)化合物為原料進行製備其中式(I')化合物的X是-CH2CR12！11、，q和m是0，t是0或1，而n是1或2，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的烷氧基，Q是OR1且其中R1是氫或具有1至7個碳原子的垸基，即由下式表示的化合物其中A如上所述，Ri是氫或具有l至7個碳原子的垸基，R^和R13各自獨立地是氫或甲基。在反應式1中，A、t、n和W如上所述。116是具有1至7個碳原子的烷基，RU和R"各自獨立地是氫或甲基，而且Y是離去基團。通過反應步驟(a)，即通過採用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯使VI和VII進行Mitsunobu縮合反應，可將式(VI)化合物轉變為式(VIII)化合物。可採用Mitsimobu反應中所用的任何常規條件來實施反應步驟(a)。如反應步驟(b)所示，式(VIII)化合物也可通過採用式(IX)化合物將式(VI)化合物醚化或垸基化來進行製備。在式(IX)化合物中，Y可以是任何常規的離去基團如甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基或滷素。可採用通過與滷化物或離去基團的反應醚化羥基的任何常規方法來實施反應步驟(b)。如果式(IX)化合物容易獲取的話，相對於反應步驟(a)，優選採用反應步驟(b)。通過反應步驟(c)，即通過採用式(x)化合物將式(vni)化合物垸基化，可將式(vm)化合物轉變為式(xi)化合物。該反應採用能將苯乙酮轉變為3-酮酯(如Y-酮酯)的常用鹼來實施。任何用於所述目的的常用鹼均可用於反應步驟(c)。在實施所述反應時，通常優選六甲基二矽氮垸的鹼金屬鹽例如雙(三甲代甲矽烷基)醯胺鋰作為鹼。一般來說，該反應是在例如四氫呋喃1，3-二甲基-3,4,5，6-四氫-2(lH)嘧啶二酮(5:l)等惰性溶劑中實施的。所述烷基化反應中的任何常規條件均可用於實施反應步驟(c)。式(XI)化合物是其中W為具有l至7個碳原子的烷基的式(r)化合物。通過酯水解，可將式(XI)化合物轉變為游離酸，即其中R1是H的式(I')化合物。採用任何常規的酯水解方法均可製得其r1是h的式(r)化合物。通式(VII)化合物可通過由A-(CH2)t+n-C02H表示的對應的酸的還原反應而製得。該反應首先是通過採用甲基碘將式A-(CH2)t+n-C02H化合物酯化，然後在例如四氫呋喃等惰性有機溶劑中，採用例如氫化鋁鋰等類似常用鹼將其還原。所述還原反應中的任何常規條件均可用於實施所述反應。tableseeoriginaldocumentpage45通過反應式2，可以從式(XCI)化合物製備其A為2,6-二甲基苯基的式(VII)化合物。在反應式2中，通過反應步驟(r")，即通過採用甲基碘進行酯化，再通過氫化鋁鋰進行還原，可將式(XCI)化合物轉變為式(VII)化合物。可採用常規還原試劑實施反應步驟(r")。在實施該反應時，通常優選氫化鋁鋰作為還原劑。還原反應中的任何常規條件均可用於實施所述反應。反應式2tableseeoriginaldocumentpage45對於具有以下特徵的式(I)化合物可以通過反應式3以式(XII)化合物(其m如下所述)為原料進行製備其中式(I)化合物的X是-CH2-，q是0，m是l，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中A如上所述，W是乙基，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的烷氧基。在反應式3中，A如上所述，Y是離去基團例如滷素、甲磺醯氧基或甲苯磺醯氧基，^是氯。在反應式3中，通過反應步驟(d)採用乙醇可將式(XII)化合物轉變為式(xm)乙酯。能將酸轉變為乙酯的任何常規方法均可用於實施所述反應。結合以上的反應步驟(a)或(b)所述的相同方式，可將式(XIII)化合物轉變為式(XIV)化合物。在步驟(f)中，將式(xrvo化合物水解產生了式(xv)化合物。用於水解酯類的任何常規的鹼式水解方法均可用於實施所述反應。通過反應步驟(g)即與亞硫醯氯反應，可將式(xv)化合物轉變為式(xvi)醯基氯。能將酸轉變為醯基滷化物的任何常規方法均可用於實施所述反應步驟(g)。通過反應步驟(h)，將式(xvn)化合物與式(xvi)醯基氯反應，可產生式(xvni)化合物。任何常用鹼均可用於實施所述反應，但優選的鹼是吡啶。不用分離所得的醯基化梅爾德倫氏(Meldrum)酸，而是在處理後將其在純乙醇中回流從而得到2-酮酯。可採用能實施反應步驟(h)的任何常規條件。式(XVIII)化合物是其中R1為乙基的式(I)化合物。46反應式3formulaseeoriginaldocumentpage47對於具有以下特徵的式(r)化合物可以通過反應式4以式(xix)化合物(其t和A如下所述)為原料進行製備其中式(I')化合物的q是1，R5是具有1至3個碳原子的垸基，X是-CH2CR^R1、m是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物formulaseeoriginaldocumentpage47其中A如上所述，Ri是氫或具有l至7個碳原子的烷基，R^和R13各自獨立地是氫或甲基，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的垸氧基，Q是OR1且其中R1是氫或具有1至7個碳原子的烷基。在反應式4中，t、n、A、R1、R9、R12、R"和R5如上所述，尺6是具有1至7個碳原子的烷基，^是氯。在反應式4中，通過反應步驟(i)，將式(XIX)化合物甲磺酸化，從而得到式(XX)化合物。可採用能實施甲磺酸化的任何常規條件。然後將式(xx)化合物與式(xxi)化合物一起加熱，從而製得式(xxn)化合物。能產生氨基醇的任何常規條件均可用於反應步驟(D。在式(xxn)化合物中，通過反應步驟(k)即通過採用亞硫醯氯處理式(xxn)化合物，可將醇置換為氯，從而製得式(xxm)化合物。能將醇置換為滷素的任何常規方法均可用於實施所述反應。通過反應步驟(i)，即在鹼存在的條件下採用二甲基甲醯胺作為溶劑，使式(xxm)化合物與式(vi)化合物反應，製得由式(xxiv)表示的相應化合物。式(VI)化合物中的取代基位置將決定式(XXIV)化合物中的取代基位置。能在鹼(優選的鹼是碳酸鉀)存在的條件下採用滷化物醚化羥基的任何常規方法均可用於實施所述反應步驟(l)。通過反應步驟(m)，即在作為鹼的鹼金屬甲矽烷醯胺(例如六甲基二矽烷醯胺鋰或六甲基二矽烷醯胺鈉)存在的條件下，採用式(X)化合物將式(XXIV)化合物烷基化，可將式poav)化合物轉變為式(xxv)化合物。該反應的實施採用了如反應式i的反應步驟(c)所述的相同方式。式(XXV)化合物是其中R1為具有1至7個碳原子的垸基的式(r)化合物。通過酯水解，可將式(XXV)化合物轉變為游離酸，即其中R'是H的式(r)化合物。採用任何常規的酯水解方法均可製得其r1是h的式(r)化合物。48A(CHj),-OH(卿反應式4卿R5-NB"(CH2)。"OH一04,n-N-(CHj)rA(1)《XXO)(XXV)對於具有以下特徵的式(r)化合物可以通過反應式5以式(vm)化合物為原料進行製備其中式(I')化合物的X是-CH2CH(NHAc)-，m是0，q是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中A如上所述，Ri是氫或具有l至7個碳原子的垸基，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的垸氧基，Q是OR1且其中R1是氫或具有1至7個碳原子的烷基。在反應式5中，t、n、A、W和W如上所述，W是具有1至7個碳原子的烷基。式(VIII)化合物可通過如以上反應式1中步驟(a)或(b)所述的相同方式進行製備。通過反應步驟(n)，即通過採用CuBr2處理式(VIII)化合物而使其甲基酮部分發生選擇性溴化反應，可將式(vni)化合物轉變為式(xxvi)化合物。能將甲基酮轉變為1-溴酮的任何選擇性溴化反應條件均可用於實施反應步驟(n)。通過反應步驟(o)，即在乙醇中採用式(xxvn)化合物的鈉鹽處理式(xxvi)化合物，可將式(xxvi)化合物轉變為式(xxvni)化合物。所述烷基化反應的任何常規條件均可用於實施所述反應。通過反應步驟(p)，即通過採用4當量的氫氧化鈉進行脫酯反應，可將式(xxvin)化合物轉變為式(xxix)化合物。觀察到初始階段的單脫酯反應以及隨後的剩餘乙酯的緩慢水解。除去溶劑，並將殘餘物置於乙酸中繼續水解，由此製得式(XXIX)化合物。式(XXIX)化合物是其中R1是H的式(r)化合物。通過使用作為脫水縮合劑的N,N-二環己烷基碳二亞胺以及式(XXX)化合物進行羧酸的酯化反應，可將式(XXIX)化合物轉變為其P7為具有1至7個碳原子的垸基的式(XXXI)化合物。該反應的任何常規條件均可用於實施反應步驟(q)。式(xxxi)化合物是其中W為具有i至7個碳原子的烷基的式(r)化合物。50反應式(n》(XXV"(o)N(C02C2HS》2(XXVIf》R7-OH(XXX)"R7對於具有以下特徵的式(I')化合物可以通過反應式6以式(LX)化合物為原料進行製備其中式(I')化合物的X是-CH2-，q和m是0，t是0或1，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中t、n和A如上所述，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的烷氧基，W是乙基。在反應式6中，A、t、W和n如上所述，Y是離去基團，Y、是氯。在反應式6中，通過如以上反應式1中反應步驟(a)或(b)所述的相同方式將式(LX)化合物轉變為式(LXI)化合物。在步驟(q，沖，通過如以上反應式3中反應步驟①所述的相同方式將式(LXI)化合物水解，從而產生式(LXII)化合物。通過反應步驟(r，)即通過採用如以上反應式3中反應步驟(g)所述的相同方式，將式(LXn)化合物轉變為式(LXIII)化合物。首先在低溫下用2當量的正丁基鋰處理式(LXIV)化合物，然後加入式(LXin)化合物，從而製得式(LXV)化合物(Weirenga，W.;Skulnick,H.I.，J.O.C.1979年，44期，第310-311頁)。式(LXV)化合物是其中R1是乙基的式(I)化合物。反應式6A(CHaWY(DQformulaseeoriginaldocumentpage53對於具有以下特徵的式(I，)化合物可以通過反應式7以式(LX)化合物為原料進行製備其中式(I，)化合物的q是1，115是具有1至3個碳原子的烷基，X是-CH2-，m是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中A如上所述，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的垸氧基，W是乙基。在反應式7的反應式中，A、t、RS和n如上所述，Yi是氯。115是具有1至3個碳原子的垸基。在反應式7中，通過反應步驟(t')，即將式(LX)化合物與式(XXIII)化合物(根據反應式4所述的相同方式製備)反應，從而製得式(LXVI)化合物。該反應可採用如以上反應式4中的反應步驟(l)所述的相同方式進行實施。在步驟(u，)中，通過如以上反應式3中步驟(f)所述的相同方式將式(LXVI)化合物水解，從而產生式(LXVII)化合物。通過反應步驟(v，)即通過採用如以上反應式3中步驟(g)所述的相同方式，將式(LXVII)化合物轉變為式(LXVm)化合物。首先在低溫下用2當量的正丁基鋰處理式(LXIV)化合物，然後加入式(LXin)化合物，從而製得式(LXV)化合物(Weirenga,W.;Skulnick，H.I.，J.O.C.1979年，44期，第310-311頁)。式(LXIX)化合物是其中R1為具有兩個碳原子的垸基的式(r)化合物。反應式76s'COY1(力(LXVID)2N正丁基鋰EtOCOCH2C02H(LXIV)f(L雄)對於具有以下特徵的式(r)化合物可以通過反應式8以式(vi)化合物為原料進行製備其中式(I，)化合物的q是1，RS是具有1至3個碳原子的垸基，W是氫或具有1至7個碳原子的垸基，W是氫、滷素或具有l至3個碳原子的垸氧基，Q是OR1且其中R1是氫或具有1至7個碳原子的烷基，X是-CH2CH(NHAc)-，m是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物55其中，t、n、A和Ri如上所述。在反應式8中，t、n、A、W和Ri如上所述。W是具有l至7個碳原子的烷基。rs是具有1至3個碳原子的烷基。y'是氯。通過如以上反應式4中反應步驟(1)所述的相同方式製備式(XXIV)化合物。通過反應步驟(x，)，即通過採用CuBr2處理式(XXIV)化合物而使其甲基酮部分發生選擇性溴化反應，可將式(xxiv)化合物轉變為式(lxx)化合物。能將甲基酮轉變為1-溴酮的任何選擇性溴化反應條件均可用於實施反應步驟(x')。通過反應步驟(y，)，即在乙醇中採用式(xxvii)化合物的鈉鹽處理式(lxx)化合物，可將式(lxx)化合物轉變為式(lxxi)化合物。任何常規條件均可用於實施所述烷基化反應。通過反應步驟(z')，即通過採用4當量的氫氧化鈉進行脫酯反應，可將式(lxxi)化合物轉變為式(lxxii)化合物。這表明在初始階段的單脫酯反應之後發生了剩餘乙酯的緩慢水解。除去溶劑，並將殘餘物置於乙酸中繼續水解，由此製得式(lxxii)化合物。式(lxxii)化合物是其r1為h的式(r)化合物。通過使用作為脫水縮合劑的n，n-二環己垸基碳二亞胺以及式(xxx)化合物進行羧酸的酯化反應，可將式(lxxii)化合物轉變為其W為具有1至7個碳原子的烷基的式(LXXin)化合物。該反應的任何常規條件均可用於實施反應步驟(a")。式(lxxiii)化合物是其中r1為具有1至7個碳原子的垸基的式(i')化合物。-COCH3COtEt口00-(CHjVN仰s)rA反應式8_(XX1B)MH(Ac)CH(CO;AHj)2(XXVID_R,頂《XXX)OOCH2Br(LXX)對於具有以下特徵的式(I')化合物可以通過反應式9以式(LXXIV)化合物為原料進行製備其中式(I')化合物的X是-CH2CH(NHAc)-，119是氫、滷素或具有1至3個碳原子的垸氧基，Q是OR1且其中R1是氫或具有1至7個碳原子的垸基，m是l，q是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中，A如上所述，W是氫或具有l至7個碳原子的垸基。在反應式9中，t、n、A、W和R'如上所述。R"是具有l至7個碳原子的烷基。RS是具有1至3個碳原子的垸基。式(LXXIV)化合物可按照如"Murphy等人的J.C.S.Perkin1,1980年，第1555-1566頁"中所述的方法進行製備。通過反應步驟(b")，即通過採用式(VII)化合物按照如反應式1的反應步驟(a)所述的相同方法或者採用式(DQ化合物並以碳酸鉀為垸基化用的鹼，可將式(LXXIV)化合物烷基化而製得式(LXXV)化合物。該反應是採用如以上反應式4中的反應步驟(l)所述的相同方式來實施的。然後通過反應步驟(c")即在0。C滴加30重量％的HBr乙酸溶液而使式(LXXV)化合物選擇性地溴化，從而製得式(LXXVI)化合物。能將帶有取代基的丙酮選擇性地轉變為1-溴丙酮的任何常規方法均可用於所述的反應步驟(c";)。通過反應步驟(d")，即通過採用如以上反應式5的反應步驟(o)所述的相同方式，將式(LXXVI)化合物轉變為式(LXXVII)化合物。通過反應步驟(e")，即通過採用4當量的氫氧化鈉進行脫酯反應，可將式(LXXVn)化合物轉變為式(LXXVIII)化合物。觀察到初始階段的單脫酯反應以及隨後的剩餘乙酯的緩慢水解。除去溶劑，並將殘餘物置於乙酸中繼續水解，由此製得式(Lxxvin)化合物。式(LXXVIII)化合物是其R1是H的式(r)化合物。通過使用作為脫水縮合劑的N,N-二環己垸基碳二亞胺以及式(XXX)化合物進行羧酸的酯化反應，可將式(LXXVIII)化合物轉變為其R7為具有1至7個碳原子的垸基的式(LXXIX)化合物。該反應的任何常規條件均可用於實施反應步驟(f")。式(LXXIX)化合物是其中R1為具有1至7個碳原子的烷基的式(I')化58合物。反應式9formulaseeoriginaldocumentpage59對於具有以下特徵的式(r)化合物可以通過反應式io以式(lxxiv)化合物為原料進行製備其中式(I，)化合物的q是l，RS是具有1至3個碳原子的烷基，X是-CH2CH(NHAc)-，m是l，t是0或l，而n是l或2，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的烷氧基，Q是ORi且其中R'是氫或具有1至7個碳原子的垸基，即由下式表示的化合物其中，A如上所述，R'是氫或具有l至7個碳原子的垸基。在反應式10中，t、n、A、W和Ri如上所述。R是具有l至7個碳原子的烷基。Rs是具有l至3個碳原子的垸基。￥1是氯。式(LXXIV)化合物可按照如"Murphy等人的J.C.S.Perkin1,1980年，第1555-1566頁"中所述的方法進行製備。在反應式10中，通過反應步驟(g")，即將式(LXXIV)化合物與式(XXIII)化合物(根據反應式4所述的相同方式製備)反應，從而製得式(LXXX)化合物。該反應可採用如以上反應式4中的反應步驟(l)所述的相同方式進行實施。然後通過反應步驟(h")，即在0。C滴加30重量％的HBr乙酸溶液而使式(LXXX)化合物選擇性地溴化，從而製得式(LXXXI)化合物。能將帶有取代基的丙酮轉變為1-溴丙酮的任何常規方法均可用於所述的反應步驟(h")。通過反應步驟(i")，即通過釆用如以上反應式5的反應步驟(o)所述的相同方式，將式(LXXXI)化合物轉變為式(LXXXII)化合物。通過反應步驟(j")，即通過採用如以上反應式5的反應步驟(p)所述的相同方式，將式(LXXXII)化合物轉變為式(LXXXIII)化合物。式(LXXXIII)化合物是其R1是H的式(I')化合物。通過使用作為脫水縮合劑的N，N-二環己垸基碳二亞胺以及式(XXX)化合物進行羧酸的酯化反應，可將式(LXXXIII)化合物轉變為其R7為具有1至7個碳原子的烷基的式(LXXXIV)化合物。該反應的任何常規條件均可用於實施反應步驟(k")。式(LXXXIV)化合物是其中W為具有1至7個碳原子的垸基的式(r)化合物。60反應式IOR5,R，r7-ohckxx)(DCXX)(ucxx:i)對於具有以下特徵的式(I，)化合物可以通過反應式11以式(LXXIV)化合物為原料進行製備式(r)化合物的x是-CH2CR12111、W是氫、滷素或具有i至3個碳原子的垸氧基，Q是OR1且其中R1是氫或具有1至7個碳原子的垸基，q是0，m是l，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中A如上所述，R'是氫或具有l至7個碳原子的垸基，R^和R13各自獨立地是氫或甲基。在反應式11中，A、t、R9、R12、R"和n如上所述。R6是具有1至7個碳原子的烷基，而Y是離去基團。採用如以上反應式9的反應步驟(b")所述的相同方式，可從式(LXXIV)化合物製得式(LXXV)化合物。通過反應步驟(l")，即通過採用式(X)化合物將式(LXXV)化合物選擇性地垸基化，可將式(LXXV)化合物轉變為式(LXXXV)化合物。可採用能將具有取代基的酮轉變為Y-酮酯的常用鹼來實施所述反應。在實施該反應時，通常優選二異丙基醯胺鋰作為鹼。垸基化反應將發生於位阻較小的甲基上。通常該反應可在-78。C並於例如四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷惰性溶劑中實施。式(LXXXV)化合物是其中W為具有1至7個碳原子的烷基的式(I，)化合物。通過酯水解，可將式(LXXXV)化合物轉變為游離酸，即其中R1是H的式(I')化合物。採用任何常規的酯水解方法均可製得其R1是H的式(r)化合物。62反應式llA(CH2)的-Y(K)orA(CHiU"OH(Vll)00對於具有以下特徵的式(r)化合物可以通過反應式12以式(xni)化合物(其m如下所述)為原料進行製備其中式(I')化合物的q是1，W是具有1至3個碳原子的垸基，X是-CHr，m是l，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中A如上所述，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的垸氧基，Ri是乙基。在反應式12中，A如上所述，^是氯。通過反應步驟(m")，即通過採用如以上反應式4中的反應步驟(l)所述的相同方式，將式(XIII)化合物(根據以上反應式4的步驟(d)所述的相同方式製備)轉變為式(LXXXVI)化合物。在步驟(n")中，將式(LXXXVI)化合物水解而產生了式(LXXXVII)化合物。用於水解酯類的任何常規的鹼式水解方法均可用於實施所述反應。通過反應步驟(o")即與亞硫醯氯反應，可將式(LXXXVII)化合物轉變為式(Lxxxvni)醯基氯。能將酸轉變為醯基滷化物的任何常規方法均可用於實施所述反應。通過反應步驟(p")，將式(XVII)化合物與式(LXXXVIII)化合物反應，可產生式(LXXXIX)化合物。任何常用鹼均可用於實施所述反應，但優選的鹼是吡啶。可採用能實施所述反應步驟(p")的任何常規條件。式(LXXXIX)化合物是其R1是乙基的式(r)化合物。反formulaseeoriginaldocumentpage65對於具有以下特徵的式(I')化合物可以通過反應式13以式(LXXIV)化合物為原料進行製備其中式(I')化合物q是1，RS是具有1至3個碳原子的烷基，X是-CH2CR12^3-，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的烷氧基，Q是OW且其中W是氫或具有l至7個碳原子的垸基，m是l，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中A如上所述，Ri是氫或具有l至7個碳原子的垸基，R^和R13各自獨立地是氫或甲基。在反應式13中，R9、R12、R13、R5、A、t和n如上所述。116是具有l至7個碳原子的垸基。採用如以上反應式10中的反應步驟(g")所述的相同方式，可由式(LXXIV)化合物製得式(LXXX)化合物。通過反應步驟(q")，即通過採用式(X)化合物將式(LXXX)化合物垸基化，可將式(lxxx)化合物轉變為式(xc)化合物。該反應採用能將酮轉變為3-酮酯的常用鹼來實施。在實施該反應時，通常優選二異丙基醯胺鋰作為鹼。烷基化反應將發生於位阻較小的甲基上。通常該反應可在-78'C並於例如四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷惰性溶劑中實施。式(XC)化合物是其中W為具有1至7個碳原子的垸基的式(I')化合物。通過酯水解，可將式(XC)化合物轉變為游離酸，即其中R'是H的式(r)化合物。採用任何常規的酯水解方法均可製得其r1是h的式(r)化合物。反應式13-OH2OOCHaCOCXX).......................(X)—I~~j-CH^CO-CH;fOR""'5^3-CC^R8卿對於具有以下特徵的式(n)化合物可以通過反應式14以式(xxvi)化合物為原料進行製備其中式(n)化合物的z是66m是0，r是l，q是O，t是O或l，而n是1或2，R4是-NHC02C(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3，即由下式表示的化合物其中A和R1如上所述。在反應式14中，t、n、A和R1如上所述。R7是具有1至7個碳原子的垸基。RS是具有1至2個碳原子的垸基。￥1是滷素，優選是溴。在反應式14中，通過反應步驟(r)，即在鹼存在下將式(XXVI)化合物(根據以上反應式5的步驟(n)所述的相同方式製備)與式(XXXII)化合物反應，從而製得式(XXXIII)化合物。在實施該反應時，通常優選三乙胺作為鹼。能使叔丁氧羰基-半胱氨酸乙酯(Boc-cys-OEt)與卣素反應的任何常規方法均可用於實施所述反應。式(XXXIII)化合物是其中W為-NHC02C(CH3)3且W為乙基的式(U)化合物。通過酯水解，可將式(XXXIII)化合物轉變為游離酸，即其中R'是H的式(II)化合物。採用任何常規的酯水解方法均可製得其R1為H且114為-NHC02C(CH3)3的式(II)化合物。首先通過反應步驟(s)即通過採用三氟乙酸脫去保護基叔丁氧基，然後通過反應步驟(t)即通過採用具有1或2個碳原子的低級烷基進行置換反應，可將式(XXXIII)化合物轉變為式(XXXV)化合物。能使胺與滷代烷縮合的任何常規方法均可用於實施所述反應。式(XXXV)化合物是其中W為具有1至2個碳原子的胺且R1為具有2個碳原子的垸基的式(II)化合物。通過反應步驟(u)即通過採用鹼式水解，可將式(XXXV)化合物轉變為游離酸，即其中R'是H的式(XXXVI)化合物。所述的式(XXXVI)化合物是其中R4為-NHCH3或-NHCH2CH3且R1為H的式(II)化合物。通過使用作為脫水縮合劑的N,N-二環己垸基碳二亞胺以及式(XXX)化合物進行羧酸的酯化反應，可將式(XXXVI)化合物轉變為其W為具有1至7個碳原子的烷基的式(XXXVII)化合物。該反應的任何常規條件均可用於實施反應步驟(v)。所述的式(XXXVII)化合物是其中R1為具有1至7個碳原子的垸基且R4為-NHCH3或-NHCH2CH3的式(II)化合物。反應式14對於具有以下特徵的式(n)化合物可以通過反應式15以式(vm)化合物(其中t、n和A如下所述)為原料進行製備其中式(n)化合物的z是m和q是0，r是l，t是0或l，n是l或2，即由下式表示的化合物其中A如上所述。在反應式15中，採用如以上反應式5中的反應步驟(n)所述的相同方式，將式(VIII)化合物(根據以上反應式1的步驟(a)或(b)所述的相同方式製備)轉變為式(XXVI)化合物。在鹼存在下將式(xxvi)化合物與式(xxxvin)化合物反應，製得式(XXXIX)化合物，優選的鹼是三乙胺。能使硫醇與滷化物縮合的任何常規方法均可用於實施反應步驟(w)。對於具有以下特徵的式(n)化合物可以通過反應式15以式(vni)化合物為原料進行製備其中式(n)化合物的z是m是0，r是l，t是0或l，n是l或2，W是H，即由下式表示的化合物其中t、n、A和Rt如上所述。在反應式15中，t、n、A和R1如上所述。R6是具有1至7個碳原子的烷基。採用如以上反應式1中的反應步驟(a)或(b)所述的相同方式製備式69(VIII)化合物。採用如以上反應式5中的反應步驟(n)所述的相同方式，由式(VIII)化合物製備式(XXVI)化合物。在鹼存在下將式(XXVI)化合物與式(XL)化合物反應，製得式(XLI)化合物，優選的鹼是三乙胺。能使硫醇與1-溴酮反應的任何常規方法均可用於實施反應步驟(x)。所述的式(XLI)化合物是其中W為具有l至7個碳原子的烷基的式(n)化合物。通過酯水解，可將式(XLI)化合物轉變為游離酸，即其中R'是H的式(II)化合物。採用任何常規的酯水解方法均可製得其W為H的式(II)化合物。formulaseeoriginaldocumentpage71對於具有以下特徵的式(II)化合物可以通過反應式16以式(XLII)化合物為原料進行製備其中式(n)化合物的z是formulaseeoriginaldocumentpage711H-l，2,4-三唑-3-硫醇r是0，m是l，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物:其中n、t和A如上所述。在反應式16中，A如上所述。Y是離去基團例如滷素、甲磺酸氧基或甲苯磺酸氧基。yi是滷素，優選是溴。在反應式16中，通過反應步驟(y)，即以滷素選擇性地置換伯醇的羥基，將式(XLII)化合物轉變為式(XLIII)化合物。任何常規滷化劑均可用於實施所述反應，但優選的滷化劑是三溴化磷。該反應是在低溫下進行的。所述方法的任何常規條件均可用於實施反應步驟(y)。式(xliii)化合物可直接使用而無需進一步純化。在鹼存在下將式(xLin)化合物與式(xxxvin)化合物反應，製得式(XLIV)化合物。能使硫醇與滷化物縮合的任何常規方法均可用於實施所述反應(z)。任何常規的鹼均可用於實施所述反應，優選的鹼是三乙胺。通過反應步驟(a')，即通過與式(VII)化合物反應，可使式(XLIV)化合物轉變為式(XLV)化合物。該反應是採用如以上反應式1的步驟(a)所述的相同方式來實施的。對於具有以下特徵的式(II)化合物可以通過反應式16以式(XLII)化合物為原料進行製備其中式(II)化合物的Z是r是0，m是l，t是0或l，n是l或2，W是H，即由下式表示的化合物其中A和R1如上所述。72在反應式16中，t、n和A如上所述。Y是離去基團例如卣素、甲磺酸氧基或甲苯磺酸氧基。Y'是滷素，優選是溴。W是具有l至7個碳原子的烷基。採用如以上反應步驟(y)所述的相同方式，將式(XLII)化合物轉變為式(XLIII)化合物。通過反應步驟(b')，即通過採用如以上反應式15的反應步驟(x)所述的相同方式，將式(XLIII)化合物與式(XL)化合物反應，從而製得式(XLVI)化合物。通過反應步驟(c')，將式(XLVI)化合物轉變為式(XLVIII)化合物。該反應是採用如以上反應式1的反應步驟(a)或(b)所述的相同方式來實施的。所述的式(XLVII)化合物是其中R1為具有1至7個碳原子的垸基的式(n)化合物。通過酯水解，將式(XLVII)化合物轉變為游離酸，即其中R'是H的式(II)化合物。採用任何常規的酯水解方法均可製得其R1為H的式(II)化合物。反應式16formulaseeoriginaldocumentpage74對於具有以下特徵的式(II)化合物可以通過反應式17以式(XLIII)化合物為原料進行製備其中式(n)化合物的z是formulaseeoriginaldocumentpage74r是0，m是l，t是0或l，而n是l或2，製得即由下式表示的化合物:其中t、n、A禾卩R1如上所述，R4是-NHC02C(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3。在反應式17中，t、n、A和R'如上所述。Y是離去基團例如滷素、甲磺酸氧基或甲苯磺酸氧基。W是具有1至7個碳原子的垸基，W是具有1至2個碳原子的烷基。V是滷素，優選是溴。在反應式17中，通過反應步驟(d')，即在鹼存在下使式(XLIII)化合物(根據以上反應式16中的反應步驟(y)所述的相同方式製備)與式(XXXII)化合物反應，製得式(XLVIII)化合物。在實施該反應時，通常優選三乙胺作為鹼。能使叔丁氧羰基-半胱氨酸乙酯(Boc-cys-OEt)與滷化物反應的任何常規方法均可用於實施所述反應。通過使式(XLVin)化合物與式(VII)化合物或式(IX)化合物反應，可製得式(XLIX)化合物。該反應是採用如以上反應式1中的反應步驟(a)或(b)所述的相同方式來進行的。式(XLIX)化合物是其中R4為-NHC02C(CH3)3且R1為具有2個碳原子的烷基的式(II)化合物。通過酯水解，可將式(XLIX)化合物轉變為游離酸，即其中R1是H的式(II)化合物。採用任何常規的酯水解方法均可製得其R1為H且R4為-NHC02C(CH3)3的式(II)化合物。首先通過反應步驟(f)即通過採用三氟乙酸脫去保護基叔丁氧基，然後通過反應步驟(g')即通過採用具有1或2個碳原子的低級烷基進行置換反應，可將式(XLIX)化合物轉變為式(L)化合物。能使胺與滷代垸縮合的任何常規方法均可用於實施所述反應。式(L)化合物是其中W為具有1至2個碳原子的胺且R1為具有2個碳原子的垸基的式(II)化合物。通過反應步驟(h')即通過採用鹼式水解，可將式(L)化合物轉變為游離酸，即其中R'是H的式(LI)化合物。所述的式(LI)化合物是其中R4為-NHCH3或-NHCH2CH3且R1為H的式(n)化合物。採用任何常規的酯水解方法均可製得其R1為h的式(n)化合物。通過使用作為脫水縮合劑的N,N-二環己烷基碳二亞胺以及式(XXX)化合物進行羧酸的酯化反應，可將式(LI)化合物轉變為其W為具有1至7個碳原子的烷基的式(LII)化合物。該反應的任何常規條件均可用於實施反應步驟(i')。所述的式(LII)化合物是其中R'為具有1至7個碳原子的烷基且R4為-NHCH3或-NHCH2CH3的式(II)化合物。反應式17tableseeoriginaldocumentpage76製備如下所示的式(ni)化合物:其中n是l或2，A如上所述。在反應式18中，通過如以上反應式1中反應步驟(a)或(b)所述的相同方式將式(LIII)化合物轉變為式(LIV)化合物。通過反應步驟(k，)，即在氯化鉸存在的條件下，在二甲基甲醯胺中，將式(LIV)化合物與疊氮化鈉一起加熱，從而將式(LIV)化合物轉變為式(III)化合物。能將腈轉變為三唑的任何常規條件均可用於實施所述反應。反應式18jMch^-y(do(l,(liv)可通過反應式19由2',6，-二氟苯乙酮製備如下所示的式(IV)化合物:其中，W如上所述。在反應式19中，W是具有l至7個碳原子的烷基。通過反應步驟(l，)，即通過採用如以上反應式1中反應步驟(c)所述的相同方式，將式(LV)化合物轉變為式(LVI)化合物。所述的式(LVI)化合物是其中W為具有1至7個碳原子的垸基的式(IV)化合物。通過酯水解，可將式(LVI)化合物轉變為游離酸，即其中R'是H的式(IV)化合物。採用任何常規的酯水解方法均可製得其R1為H的式(IV)化合物。反應式19(i「,v>可通過反應式20以式(VI)化合物為原料製備如下所示的式(V)化合其中n、A和Ri如上所述，R"是羥基。在反應式20中，n和A如上所述。Y是離去基團例如滷素、甲磺酸氧基或甲苯磺酸氧基。W是具有1至7個碳原子的垸基，RS是具有1至2個碳原子的烷基。釆用如以上反應式l中的反應步驟(a)或(b)所述的相同方式，可將式(vi)化合物轉變為式(vnn)化合物。通過反應步驟(m')，即在室溫下、在新鮮製備的醇鈉存在的條件下，使式(vni)化合物與式(Lvn)化合物反應，從而製得式(Lvm)化合物。該烷基化反應的任何常規條件均可用於實施所述反應。式(LVIII)化合物是其中R1為具有2個碳原子的烷基的式(V)化合物。通過反應步驟(n，)即通過採用酯水解的方式，可將式(LVin)化合物轉變為游離酸，即其中W是H的式(V)化合物。採用任何常規的酯水解方法均可製得其R1為H的式(V)化合物。通過使用作為脫水縮合劑的N,N-二環己垸基碳二亞胺以及式(XXX)化合物進行羧酸的酯化反應，可將式(LVIII)化合物轉變為其R"為具有1至7個碳原子的垸基的式(LIX)化合物。該反應的任何常規條件均可用於實施反應步驟(o')。所述的式(LIX)化合物是其中R1為具有1至7個碳原子的烷基的式(V)化合物。反應式20formulaseeoriginaldocumentpage79對於具有以下特徵的式(r)化合物可以通過反應式2i以如下所示的式(xi)化合物為原料進行製備，其中原料式(xi)化合物是1"OO-OVCHrCOzR0在所述的式(I')化合物中X是-CH2CH2-，W是氫、滷素或具有l至3個碳原子的烷氧基，q和m是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中Q是NR'。R"且其中RW是氫而R"是羥基。t、n、A和W如上所述。在反應反應式21中，A、t、R9、W和n如上所述。可採用如反應式1所述的相同方式製備式(XI)化合物。通過反應步驟(s")，即在例如乙醇或四氫呋喃等有機溶劑中採用羥胺鹽酸鹽來處理式(XI)化合物，可將式(XI)化合物轉變為式(XCII)化合物。該反應是在採用例如氫氧化鉀等的無機鹼的條件下實施的。用於合成異羥肟酸的任何常規條件均可用於實施該反應。對於具有以下特徵的式(r)化合物可以通過反應式21以如下所示的式(XI)化合物為原料進行製備，其中原料式(XI)化合物是在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CH2-，q和m是0，t是0或l:80而n是l或2，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的烷氧基，即由下式表示的化合物其中t、n、A和W如上所述。Q是NP^R"且其中R"卩RU是氫。在反應式21中，A、t、W和n如上所述。W是H，116是具有1至7個碳原子的烷基。可採用如反應式1所述的相同方式製備式(XI)化合物。式(XI)化合物是其中r1為具有1至7個碳原子的垸基的式(I')化合物。通過酯水解，可將式(XI)化合物轉變為游離酸，即其中R1是H的式(I')化合物。通過反應步驟(t")，即首先在例如二氯甲垸或N，N-二甲基甲醯胺等有機溶劑中用例如苯並三唑-l-基氧基三吡咯烷膦六氟磷酸鹽等激活反應物，然後再添加氨水或氨，可將式(XI)化合物轉變為式(XCIII)化合物。該反應可在使用例如三乙胺或二異丙基乙胺等有機鹼的條件下實施。合成醯胺的任何常規條件均可用於實施所述反應步驟(t")。對於具有以下特徵的式(r)化合物可以通過反應式2i以如下所示的式(xi)化合物為原料進行製備，其中原料式(xi)化合物是在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CH2-，q和m是0，t是0或l，而n是l或2，119是氫、滷素或具有1至3個碳原子的烷氧基，即由下式表示的化合物其中t、n、A和W如上所述。Q是NRWrU且其中R^和R"各自獨立地是氫或具有1至3個碳原子的垸基。在反應式21中，A、t、W和n如上所述。W是H，W是具有1至7個碳原子的烷基。可採用如反應式1所述的相同方式製備式(XI)化合物。式(XI)化合物是其中R1為具有1至7個碳原子的垸基的式(r)化合物。通過酯水解，可將式(XI)化合物轉變為游離酸，即其中R1是H的式(I')化合物。通過先使式(XI)化合物與例如亞硫醯氯等氯化劑反應，然後將醯基滷化物與相應的胺反應，可將式(XI)化合物轉變為式(XCIV)化合物。能使胺與醯基滷化物縮合的任何常規方法均可用於實施反應步驟(u")，或者通過採用作為縮合劑的1,3-二環己基碳二亞胺使相應的胺與式(XI)化合物反應來可將式(XI)化合物轉變為式(XCIV)化合物。能使胺與酸縮合的任何常規方法均可用於實施反應步驟(u")。反應式21(XCIV)如《>a)CXOO)對於具有以下特徵的式(I，)化合物可以通過反應式22以如下所示的式(XXV)化合物為原料進行製備，其中原料式(XXV)化合物是formulaseeoriginaldocumentpage84在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CH2-，q是1，RS是具有1至3個碳原子的烷基，R"是氫、滷素或具有1至3個碳原子的垸氧基，m是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物formulaseeoriginaldocumentpage84其中Q是NR、"且其中R^是氫，而R"是羥基。A、t、n和R、口上所述。在反應式22中，q、A、t、R5、119和n如上所述。R6是具有1至7個碳原子的垸基。採用如反應式4所述的相同方式製備式(XXV)化合物。通過反應步驟(v")，即通過採用如反應式21的反應步驟(s")所述的相同方式，可將式(XXV)化合物轉變為式(XCV)化合物。對於具有以下特徵的式(I')化合物可以通過反應式22以如下所示的式(XXV)化合物為原料進行製備，其中原料式(XXV)化合物是在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CH2-，q是1，RS是具有1至3個碳原子的垸基，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的垸氧基，m是0，t是0或l，而n是l或2，R'是氫，即由下式表示的化合物formulaseeoriginaldocumentpage85其中q、t、n、a、r5和r9如上所述。q是nr"r11且其中r"和r11是氫。在反應式22中，q、A、t、R5、119和n如上所述。R1是氫，而R6是具有1至7個碳原子的烷基。採用如反應式4所述的相同方式製備式(XXV)化合物。式(XXV)化合物是其中R1為具有1至7個碳原子的垸基的式(r)化合物。通過酯水解，可將式(XXV)化合物轉變為游離酸，即其中R1是H的式(I')化合物。通過反應步驟(w")，即通過採用如反應式21的反應步驟(t")所述的相同方式，可將式(XXV)化合物轉變為式(XCVI)化合物。對於具有以下特徵的式(r)化合物可以通過反應式22以如下所示的式(xxv)化合物為原料進行製備，其中原料式(xxv)化合物是formulaseeoriginaldocumentpage85在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CHr，q是1，RS是具有1至3個碳原子的烷基，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的烷氧基，m是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物formulaseeoriginaldocumentpage85其中q、t、n、A、115和119如上所述。Q是NR川R11且其中R"和R各自獨立地是氫或具有1至3個碳原子的垸基。在反應式22中，q、A、t、R5、119和n如上所述。116是具有1至7個碳原子的垸基，W是氫。採用如反應式4所述的相同方式製備式(XXV)化合物。式(XXV)化合物是其中R1為具有1至7個碳原子的垸基的式(I，)化合物。通過酯水解，可將式(XXV)化合物轉變為游離酸，即其中R1是H的式(I')化合物。通過反應步驟(x")，即通過採用如反應式21的反應步驟(u")所述的相同方式，可將式(XXV)化合物轉變為式(XCVII)化合物。反應式22『R5(xxv)(XCV)t、I對於具有以下特徵的式(I')化合物可以通過反應式23以如下所示的式(LXXXV)化合物為原料進行製備，其中原料式(LXXXV)化合物是在所述的式(I')化合物中X是-CH2-CH2-，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的垸氧基，m是l，q是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中Q是NR^RU且其中R^是氫，而R"是羥基。t、n、A和W如上所述。在反應式23中，A、t、RS和n如上所述。W是具有l至7個碳原子的烷基。採用如反應式11所述的相同方式製備式(LXXXV)化合物。通過反應步驟(y")，即通過採用如反應式21的反應步驟(s")所述的相同方式，可將式(LXXXV)化合物轉變為式(XCVin)化合物。對於具有以下特徵的式(r)化合物可以通過反應式23以如下所示的式(LXXXV)化合物為原料進行製備，其中原料式(LXXXV)化合物是在所述的式(I')化合物中X是-CH2-CH2-，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的烷氧基，m是l，q是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中t、n、A和rS如上所述。q是nr"rh且其中E^和r"是氫。在反應式23中，A、t、R5、W和n如上所述。W是氫。W是具有l至7個碳原子的垸基。採用如反應式11所述的相同方式製備式(LXXXV)化合物。式(LXXXV)化合物是其中R1為具有1至7個碳原子的垸基的式(r)化合物。通過酯水解，可將式(LXXXV)化合物轉變為游離酸，即其中R1是H的式(r)化合物。通過反應步驟(z")，即通過採用如反應式21的反應步驟(t")所述的相同方式，可將式(LXXXV)化合物轉變為式(XCIX)化合物。對於具有以下特徵的式(I')化合物可以通過反應式23以如下所示的式(LXXXV)化合物為原料進行製備，其中原料式(LXXXV)化合物是CKCMaWALXXXV在所述的式(I')化合物中X是-CH2-CHr，W是氫、滷素或具有i至3個碳原子的垸氧基，m是l，q是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中t、n、A和W如上所述，Q是NRWrH且其中R^禾卩ru是彼此獨立的氫或具有1至3個碳原子的垸基。在反應式23中，A、t、W和n如上所述。W是氫。W是具有l至7個碳原子的烷基。採用如反應式11所述的相同方式製備式(LXXXV)化合物。式(LXXXV)化合物是其中R1為具有1至7個碳原子的烷基的式(r)化合物。通過酯水解，可將式(LXXXV)化合物轉變為游離酸，即其中W是H的式(r)化合物。通過反應步驟(a"，)，即通過採用如反應式21的反應步驟(u")所述的相同方式，可將式(LXXXV)化合物轉變為式(C)化合物。反應式233"'R9八R(L300CV)對於具有以下特徵的式(r)化合物可以通過反應式24以如下所示的式(XC)化合物為原料進行製備，其中原料式(XC)化合物是formulaseeoriginaldocumentpage92在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CH2-，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的烷氧基，q是l，RS是具有1至3個碳原子的烷基，m是1，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物R9其中Q是NR^R"且其中111是氫，R"是羥基，t、n、A、115和R9如上所述。在反應式24中，q、A、t、n、R5、尺9和116如上所述。採用如反應式13所述的相同方式製備式(XC)化合物。通過反應步驟(b"，)，即通過採用如反應式21的反應步驟(s")所述的相同方式，可將式(XC)化合物轉變為式(CII)化合物。對於具有以下特徵的式(I')化合物可以通過反應式24以如下所示的式(XC)化合物為原料進行製備，其中原料式(XC)化合物是Rs在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CH2-，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的垸氧基，q是l，RS是具有1至3個碳原子的垸基，m是1，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中，q、t、n、a、r5和r9如上所述，q是nr"r11且其中r1q和R"是氫。在反應式24中，q、A、t、R5、R9和n如上所述。W是氫，116是具有1至7個碳原子的垸基。採用如反應式13所述的相同方式製備式(XC)化合物。式(XC)化合物是其中R1為具有1至7個碳原子的烷基的式(I，)化合物。通過酯水解，可將式(XC)化合物轉變為游離酸，即其中R1是H的式(I')化合物。通過反應步驟(c"')，即通過採用如反應式21的反應步驟(t")所述的相同方式，可將式(XC)化合物轉變為式(CIII)化合物。對於具有以下特徵的式(I')化合物可以通過反應式24以如下所示的式(xc)化合物為原料進行製備，其中原料式(xc)化合物是在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CHr，W是氫、滷素或具有1至3個碳原子的垸氧基，q是l，RS是具有1至3個碳原子的烷基，m是1，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中，q、t、n、A、R5和R9如上所述，Q是N1Tr"且其中RW禾口r彼此獨立地是氫或具有1至3個碳原子的烷基。在反應式24中，q、A、t、R5、R9和n如上所述。W是氫，116是具有1至7個碳原子的垸基。採用如反應式13所述的相同方式製備式(XC)化合物。式(XC)化合物是其中R1為具有1至7個碳原子的烷基的式(I')化合物。通過酯水解，可將式(XC)化合物轉變為游離酸，即其中R1是H的式(r)化合物。通過反應步驟(d"，)，即通過採用如反應式21的反應步驟(u")所述的相同方式，可將式(XC)化合物轉變為式(CIV)化合物。反應式24(av>b附CMCH2VN"(CH2VA，'(Cffl)對於具有以下特徵的式(V')化合物可以通過反應式25以如下所示的式(XI)化合物為原料進行製備，其中原料式(XI)化合物是在所述的式(V')化合物中n是l或2，t是0，R1、W和R"是H，即由下式表示的化合物其中t、n、A、R9、R"和R'如上所述。在反應式25中，A、t和n如上所述。116是具有1至7個碳原子的院基。採用如反應式1所述的相同方式製備式(XI)化合物。通過反應步驟(e，")，即在有機溶劑例如乙醚或四氯化碳中用溴或類似試劑處理式(XI)化合物，可將式(XI)化合物轉變為式(CV)化合物，優選有機溶劑為乙醚。有關反應溫度，可採用以冰冷卻至室溫之間的溫度，優選用冰冷卻。通過反應步驟(f"')即進行脫溴化氫反應，可將式(CV)化合物轉變為式(CVI)化合物。該反應是在例如四氯化碳等有機溶劑中採用常用鹼優選採用三乙胺的條件下實施的。脫溴化氫反應的任何常規條件均可用於實施所述反應步驟(f"')。式(CVI)化合物是其中R1為具有1至7個碳原子的烷基的式(V')化合物。通過酯水解，可將式(CVI)化合物轉變為游離酸，即其中R'是H的式(V')化合物。任何常規的酯水解方法均可用於製備其W是H的式(V')化合物。反應式25(CV)，f對於具有以下特徵的式(CXVI)化合物可以通過反應式26以如下所示的式(XI)化合物為原料進行製備，其中原料式(XI)化合物是XI在所述的式(CXVI)化合物中X是-CH2-CHr，t是0或1，而n是1或2，Ri和W是氫，即由下式表示的化合物9妥nLfid2^n1其中，t、n、A和W如上所述，W是H。在反應式26中，A、t、n和W如上所述。W是H，116是具有1至7個碳原子的烷基。採用如反應式l所述的相同方式，可製備式(XI)化合物。式(XI)化合物是其中R1為具有1至7個碳原子的垸基的式(I，)化合物。通過酯水解，可將式(XI)化合物轉變為游離酸，即其中R1是H的式(I')化合物。任何常規的酯水解方法均可用於製備其R1是H的式(I')化合物。通過反應步驟(g"，)，即進行Wolff-Kishner還原反應，在有機溶劑例如乙二醇等中用水合肼和氫氧化鉀處理式(XI)化合物，可將式(XI)化合物轉變為式(CVII)化合物。Woff-Kishner還原反應的任何常規條件均可用於實施所述反應步驟(g"')。對於具有以下特徵的式(XCI)化合物可以通過反應式27以如下所示的式(XI)化合物為原料進行製備，其中原料式(XI)化合物是在所述的式(XCI)化合物中n是1或2，RS是H，R'是氫或具有1至3個碳原子的垸基，即由下式表示的化合物反應式26其中n、A、W和W如上所述。97在反應式27中，W是氫原子，t是0，W是具有1至7個碳原子的烷基，A和n如上所述。採用如反應式1所述的相同方式製備式(XI)化合物。通過反應步驟(h"')，即選擇性地將酮基還原為醇，可將式(XI)化合物轉變為式(cvm)化合物。該反應是在採用如硼氫化鈉的乙醇溶液或雙(3-甲基-2-丁基)硼烷的四氫呋喃溶液等常規的還原劑的條件下實施的。所述選擇性還原反應的任何常規條件均可用於實施所述反應步驟(h"')。通過反應步驟(i"，)，即通過採用如三溴化磷的四氫呋喃溶液或二噁烷溶液、溴化氫的乙酸溶液或二噁烷溶液、四溴化碳或雙(l，2-二苯基膦基)乙垸等類似試劑使式(CVIII)化合物發生溴化反應，可將式(CVIII)化合物轉變為式(CIX)化合物。所述溴化反應的任何常規條件均可用於實施所述反應步驟(i"')。通過反應步驟(j"')即進行脫溴化氫反應，可將式(CIX)化合物轉變為式(cx)化合物。該反應是在例如四氯化碳等有機溶劑中採用常用鹼優選採用三乙胺的條件下實施的。所述脫溴化氫反應的任何常規條件均可用於實施所述反應步驟(i'")。式(CX)化合物是其中R1為具有1至3個碳原子的垸基的式(XCI)化合物。通過酯水解，可將式(CX)化合物轉變為游離酸，即其中W是H的式(XCI)化合物。任何常規的酯水解方法均可用於製備其R1是H的式(XCI)化合物。反應式27(h").CH斷CfVCHrCO^<CIX)對於具有以下特徵的式(CXVII)化合物，可以通過反應式28使如下所示的式(CXI)化合物與式(CXII)化合物反應進行製備，其中式(CXI)化合物是CT式(CXII)化合物是r1￡在所述的式(CXVII)化合物中X是-CH2-CH2-，n是0或2，R"是氫或具有1至3個碳原子的低級烷基，W是羥基、氫、具有1至3個碳原子的垸氧基或滷素原子，W是氫或具有1至3個碳原子的垸基，即由下式表示的化合物其中，n、A、r9和R"如上所述。在反應式28中，A、n、W和R"如上所述。W是具有l至3個碳原子的垸基。通過反應步驟(k"')，即通過在如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等有機溶劑中，採用如二乙基氰基磷酸酯或l-乙基-3-(3，-二甲基氨丙基)碳二亞胺等縮合劑處理式(CXI)化合物，然後添加式(CXII)化合物，由此可將式(CXI)化合物轉變為式(CXIII)化合物。其反應溫度可以是從0"C至室溫。通過反應步驟(r")，即通過採用式(x)化合物將式(cxni)化合物垸基化，可將式(cxin)化合物轉變為式(cxiv)化合物。該反應是採用如反應式1的反應步驟(c)所述的相同方式來實施的。式(CXIV)化合物是其中^為具有1至3個碳原子的垸氧基或滷素原子的式(cxvn)化合物。通過脫甲基化即通過使用如三溴化硼的二氯甲垸溶液或類似試劑可將所述W轉變為羥基。所述脫甲基反應的任何常規條件均可用於實施所述反應。式(CXIV)化合物是其中R1為具有1至3個碳原子的垸基的式(cxvn)化合物。通過酯水解，可將式(CXIV)化合物轉變為游離酸，即其中R'是H的式(CXVII)化合物。採用任何常規的酯水解方法均可製得其R1是H的式(cxvn)化合物。可通過採用卣代烷醚化以下式(CI)化合物，再通過酯水解反應可製得由通式(CXI)表示的化合物。其中，R"是具有l至3個碳原子的低級垸基。W是羥基。式(CI)化合物和滷代烷之間的反應可在例如N,N-二甲基甲醯胺等有機溶劑中在採用如碳酸鉀或碳酸銫等鹼的條件下進行。所述垸基化反應的任何常規條件均可用於實施所述反應。所述酯水解反應可在例如鹽酸、鹽酸與如乙醇等有機溶劑的混合液或採用乙酸等酸性條件下進行。實施該反應的反應溫度可以是室溫至溶劑回流溫度。用於酸式酯水解的任何常規條件均可用於實施所述反應。此外，如果需要的話，也可通過採用如氫氧化鈉的水溶液或者氫氧化鈉溶液與如乙醇等有機溶劑的混合液等鹼性條件，進行酯水解。用於鹼式水解的任何常規條件均可用於實施所述反應。可在如二甲亞碸或N，N-二甲基甲醯胺等有機溶劑中，通過使式(vn)化合物與例如三甲基氯甲矽烷或亞硫醯氯等氯化劑反應製備通式(CXII)化合物。該反應溫度可以是室溫至溶劑回流溫度。用於氯化反應的任何常規條件均可用於實施所述反應。通過加布裡埃耳(Gabriel)合成法，即通過在例如N，N-二甲基甲醯胺或二噁院等有機溶劑中採用鄰苯二甲醯亞胺鉀處理上述氯甲基中間體，可將所述氯甲基中間體轉變為式(CXII)化合物。然後在例如乙醇或二噁垸等有機溶劑中通過交換反應使所述的鄰苯二甲醯亞胺與肼反應，從而製得式(CXII)化合物。加布裡埃耳合成中常用的任何常規條件均可用於實施所述反應。101tableseeoriginaldocumentpage102通過引用以下的實施例，本發明將能得到更好的理解，所述的實施例僅用於解釋而不是對所述的本發明進行限制。實施例化學合成實施例實施例1:4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2-氟苄氧基)苯乙酮的製備在室溫下，將由4-羥基苯乙酮(2.80g，20.6mmol)溶於幹DMF(15ml)製成的溶液添加到由NaH(60。/。分散在油中，0.794g)與幹DMF(20ml)形成的懸浮液中。當不再產生氫氣時，滴加2-氟苄基溴(3g，15.8mmo1)。將所得的反應混合物在室溫下攪拌6小時，然後用飽和NH4Cl水溶液淬滅，並將其真空濃縮。用乙酸乙酯(EtOAc)溶解粗殘餘物，然後用水和鹽水洗滌。用Na2S04乾燥有機層，將其過濾後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得殘餘物，從而得到灰白色固體狀的標題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.2(s，2H);6.9-7.l(m，4H);7.2-7.3(m,1H);7,4(t，1H);7.9(d，2H)。步驟B:4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的製備在-6(TC、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰的溶液(1.0M(摩爾/升)，7ml)加入攪拌中的、由4-(2-氟苄氧基)苯乙酮(來自步驟A，1.5g，6.1mmol)溶於幹THF(20ml)禾卩DMPU(N，N，-二羥甲基亞丙基脲)(5ml)而製得的溶液。在-60。C下攪拌10分鐘後，快速加入溴乙酸叔丁酯(4.75g，24.4mmol)。再將所得反應混合物攪拌10分鐘，然後升溫至室溫持續反應4小時。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和鹽水進行洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層。將合併的有機層用Na2S04乾燥，將其過濾、濃縮後，用快速矽膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得殘餘物，從而得到標題化合物。!HNMR(270MHz,CDC13):1.4(s，9H);2.7(t，2H);3.2(t，2H);5.1(s,2H);6.9-7.1(m，4H);7.2-7.3(m,1H);7.4(t，lH);7.9(d,2H)。步驟C:4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備用三氟乙酸(5ml)處理由4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(步驟B，1.27g，4.2mmol)溶於二氯甲烷(25ml)形成的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後真空濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進行純化，從而得到白色粉末狀的標題化合物。&麗R(270MHz,CDC13:CD30D):2.6(t，2H);3.2(t，2H);5.1(s,2H);6.9-7.1(m,4H);7.2-7.3(m，1H);7.4(t，2H);7.9(d，2H)。實施例2:4-(4-(2-甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2-甲氧基節氧基)苯乙酮的製備在5-10'C下將由2-甲氧基節基醇(2.99g，21.7mmol)溶於幹THF(5ml)和幹DMF(5ml)形成的溶液加入到攪拌中的、由4-羥基苯乙酮(3.25g,23.8mmo1)、三苯基膦(7.36g，28.0mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(4.51g，25.9mmol)溶於幹THF(20ml)形成的溶液中。將所得反應混合物在(TC攪拌2小時，升至室溫，真空濃縮。用乙酸乙酯溶解所得殘餘物，用飽和NaHC03洗滌兩次。用NaS04乾燥所得有機層，過濾後濃縮，用快速矽膠柱色譜法(以99:1的氯仿:甲醇為洗脫液)進行純化，從而得到白色固體狀的標題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):2.5(s,3H);3.9(s,3H);5.2(s,2H);6.9-7,l(m，4H);7.3(m,lH);7.4(d，lH);7.9(d，2H)。步驟B:4-(4-(2-甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備在-6(TC、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲矽垸基)醯胺鋰的溶液(1.0M，5ml)加入攪拌中的、由4-(2-甲氧基苄氧基)苯乙酮(來自步驟A，1.22g，4.7mmol)溶於幹THF(20ml)和DMPU(5ml)而製得的溶液。在-60。C下攪拌IO分鐘後，快速加入溴乙酸乙酯(2.59g,15.6mmo1)。再將所得反應混合物攪拌10分鐘，然後升溫至室溫持續反應2小時。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層，將合併的有機層用Na2S04乾燥，將其過濾後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以4:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得殘餘物，從而得到白色固體狀的標題化合物。JHNMR(270MHz，CDC13):1.2(t,3H);2.6(t,2H);3.2(t,2H);3.8(s，3H);4.1(q,2H);5,1(s,2H);6.9-7.0(m，4H);7.1-7.3(m，2H);7,9(d，2H)。步驟c:4-(4-(2-甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備用1N(當量)氫氧化鈉(6ml)處理由4-(4-(2-甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(來自步驟B，1.49g，4.3mmol)溶於純乙醇(20ml)形成的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後用1M鹽酸酸化。過濾出所得104的白色固體，用冷水洗滌後真空乾燥，從而得到標題化合物。NMR(270MHz,CDC13:CD30D):2.6(t，2H);3.2(t,2H);3.8(s，3H);5.1(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7.2扁7.3(m，2H);7.8(d，2H)。實施例3:3-[(4-(2-氟苄氧基)苯基)甲硫萄丙酸的合成步驟A:4-羥基節基溴的製備在-5'C下，將由幹吡啶(0.201ml)溶於幹THF(0.4ml)形成的溶液加入到攪拌中的、由PBr3(1.38g，5.0mmol)溶於幹THF(2ml)形成的溶液。在所得的反應混合物中滴加由4-羥基苄基醇(1.89g，15.2mmol)溶於幹THF(23ml)形成的溶液。將所得的反應混合物在室溫下靜置18小時，然後用THF稀釋，再用硅藻土墊過濾。蒸發所得濾液，將所得的半固體重新溶於幹甲苯(16ml)。將所得溶液在-2(TC下保持2小時，然後用硅藻土墊過濾，從而得到作為淡黃色溶液的標題化合物，該化合物無需純化即可直接使用。步驟B:3-((4-羥基苯基)甲硫基)丙酸乙酯將3-巰基丙酸乙酯(2.66g,19.8mmol)添加到由NaH(60。/。分散在油中，0.731g，21.7mmol)與幹DMF(15ml)形成的溶液中。當不再產生氫氣時，加入來自步驟A的4-羥基苄基溴。將所得的反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後用飽和NH4C1水溶液淬滅，再將其真空濃縮。用乙酸乙酯(EtOAc)溶解粗殘餘物，然後用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯多次洗滌所得水層。用Na2S04乾燥合併的有機層，將其過濾後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以95:5的二氯甲烷:乙酸乙酯為洗脫液)進行純化，從而得到標題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):1.2(t，3H);2.4-2.6(m，4H);3.6(s，2H);4.1(q2H);6.7(d,2H);7,2(d，2H)。步驟C:3-[(4-(2-氟苄氧基)苯基)甲硫基]丙酸乙酯的製備將3-((4-羥基苯基)甲硫基)丙酸乙酯(來自步驟B，2.5g,l.Ommol)添加到由NaH(60。/。分散在油中，0.054g，1.3mmol)與幹DMF(10ml)形成的溶液中。當不再產生氫氣時，加入2-氟苄基溴(0.263g，1.3mmo1)。將所得的反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後用飽和nh4c1水溶液淬滅，再將其真空濃縮。用乙酸乙酯(EtOAc)溶解粗殘餘物，然後用水和鹽水洗滌兩次。用乙酸乙酯多次洗滌所得水層。用Na2S04乾燥合併的有機層，將其過濾後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以4:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)進行純化，從而得到標題化合物。'H畫R(270MHz，CDC13):1.2(t，3H);2.4-2.6(m，4H);3.6(s,2H);4.2(q:2H);5.15(s，2H);6.9(d,2H);7.2-7.4(m,5H);7.5(t，1H)。步驟D:3-[(4-(2-氟節氧基)苯基)甲硫基]丙酸的製備在室溫下，將1N氫氧化鈉(0.5ml)加入到由3-[(4-(2-氟苄氧基)苯基)甲硫基]丙酸乙酯(來自步驟C，0.122g，0.35mmol)溶於乙醇(5ml)形成的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後用1M鹽酸酸化，真空濃縮後得到白色固體，用快速矽膠柱色譜法(以92.5:7.5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)純化所得白色固體，從而得到白色固體狀的標題化iH麗R(270MHz，CDC13):2.4-2.6(m,4H);3.7(s，2H);5.1(s，2H);6.9(d2H);7.2-7.4(m,5H);7.5(t,1H)。實施例4:4-(4-(3-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(3-氟節氧基)苯乙酮的製備採用實施例1中步驟A的方法，以3-氟苄基溴為原料，製得標題化合物。!HNMR(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.1(s,2H);7.0(m,3H);7.2畫7.3(t，2H);7.4(m,1H);7.9(d,2H)。步驟b:4-(4-(3-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的製備採用實施例1中步驟b的方法，製得標題化合物。畫R(270MHz,CDC13):1.4(s，9H);2.7(t，2H);3,2(t，2H);5.1(s，2H);7.0(m,3H);7.2(t,2H);7.4(m,1H);8.0(d，2H)。步驟c:4-(4-(3-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例1中步驟C的方法，製得標題化合物。^畫R(270MHz，CDC13):2.8(t，2H);3.2(t,2H);5.1(s，2H);6.9-7.1(m:3H);7.2-7.3(m，2H);7.4(q，1H);7.9(d,2H)。實施例5:4-(4-(4-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(4-氟苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例1中步驟A的方法，以4-氟苄基溴為原料，製得標題化合物。H畫R(270MHz，CDC13):2.5(s,3H);5.1(s，2H);7.0(d，2H);7.1(t,2H);7.4(m，2H);7.9(d,2H)。步驟B:4-(4-(4-氟節氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的製備採用實施例1中步驟B的方法，製得標題化合物。iH麗R(270MHz,CDC13):1.4(s，9H);2.8(t，2H);3,2(t，2H);5.1(s，2H);7.0(m，2H);7.2(t，2H);7.4(m，2H);8.0(d，2H)。步驟C:4-(4-(4-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例1中步驟C的方法，製得標題化合物。畫R(270MHz，CDC13):2,8(t，2H);3.2(t，2H);5.1(s,2H);6.9-7,l(m，2H);7.2-7.3(d,2H);7.4(m，2H);7.9(d,2H)。實施例6:4-(4-((2-吡啶基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-((2-吡啶基)甲氧基)苯乙酮的製備在室溫下，將由4-羥基苯乙酮(1.99g，14.6mmol)溶於幹DMF(5ml)製成的溶液添加到由NaH(60。/。分散在油中，0.604g)與幹DMF(20ml)形成的懸浮液中。當不再產生氫氣時，加入2-吡啶甲基氯鹽酸鹽(2g，12.1mmo1)。將所得的反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後用飽和NH4C1水溶液淬滅，再將其真空濃縮。用乙酸乙酯溶解粗殘餘物，然後用水和鹽水洗滌。所得水層用乙酸乙酯洗滌兩次。用Na2S04乾燥合併的有機層，將其過濾後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以1:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得殘餘物，從而得到標題化合物。&畫R(270MHz,CDC13):2.5(s,3H);5.2(s，2H);7.0(d,2H);7.2(m，1H);7.5(d，1H);7.7(t,1H);7.9(d,2H);8.6(s，1H)。步驟B:4-(4-((2-卩比啶基)甲氧基傳基)-4-氧代丁酸叔丁酯的製備在-60。C、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲矽垸基)醯胺鋰的溶液(1.0M，5ml)加入攪拌中的、由4-((2-吡啶基)甲氧基)苯乙酮(來自步驟A，0.968g，3.6mmol)溶於幹THF(16ml)和DMPU(4ml)而製得的溶液。在-6(TC下攪拌IO分鐘後，快速加入溴乙酸叔丁酯(2.64g，13.5mmo1)。再將所得反應混合物攪拌10分鐘，然後升溫至室溫持續反應4小時。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和鹽水進行洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層。將合併的有機層用Na2S04乾燥，將其過濾、濃縮後，用快速矽膠柱色譜法(以2:1的己院:乙酸乙酯為洗脫液)進行純化，從而得到標題化合物。&NMR(270MHz，CDC13):1.4(s,9H);2.7(t,2H);3.2(t,2H);5.3(s，2H);7.0(d，2H);7.2(m，1H);7.5(d，1H);7.7(t，1H);7.9(d，2H);8.6(s,1H)。步驟C:4-(4-((2-吡啶基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備用三氟乙酸(5ml)處理由4-(4-((2-吡啶基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(來自步驟B，1.27g，4.2mmol)溶於二氯甲烷(25ml)形成的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後真空濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進行純化，從而得到白色固體狀的標題化合物。&畫R(270MHz,CDC13:CD30D):2.7(t，2H);3.2(t，2H);5,3(s,2H);7.0(d，2H);7.3(m,1H);7.5(d,1H);7.9(m，3H);8.6(s,1H)。實施例7:4-(4-(苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成108步驟A:4-(苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例1中步驟A的方法，以節基溴為原料，製得標題化合物。&NMR(270MHz，CDC13):2.5(s，3H);5.1(s,2H);7.0(d，2H);7.3誦7.5(m，5H);7.9(d，2H)。步驟b:4-(4-(苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的製備採用實施例1中步驟b的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.4(s，9H);2.6(t,2H);3.2(t,2H);5.2(s,2H);7.0(d,2H);7.3-7.5(m,5H);7.9(d，2H)。步驟c:4-(4-(苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例1中步驟C的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.8(t,2H);3.2(t，2H);5.1(s，2H);7.0(d,2H);7.3隱7.5(m，5H);7.9(d，2H)。實施例8:4-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2,6-二氟苄氧基)苯乙酮的製備在室溫下，將由4-羥基苯乙酮(3.61g,26.5mmol)溶於幹DMF(5ml)製成的溶液添加到由NaH(60。/。分散在油中，1.21g)與幹DMF(40ml)形成的懸浮液中。當不再產生氫氣時，滴加2，6-二氟苄基溴(5g，24.1mmo1)。將所得的反應混合物在室溫下攪拌6小時，然後用飽和NH4C1水溶液淬滅，再將其真空濃縮。用乙酸乙酯溶解粗殘餘物，然後用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯多次萃取所得水層。用Na2S04乾燥合併的有機層，將其過濾後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得殘餘物，從而得到標題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7,3-7.4(m，1H);7.9(d，2H)。步驟b:4-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的製備在-60。C、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰的溶液(1.0M，30ml)加入攪拌中的、由4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮(來自步驟A，0.6g，22.8mmol)溶於幹THF(60ml)和DMPU(12ml)而製得的溶液。在-6(TC下攪拌10分鐘後，快速加入溴乙酸叔丁酯(8.97g，46mmo1)。再將所得反應混合物攪拌10分鐘，然後升溫至室溫持續反應4小時。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和鹽水進行洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層。將合併的有機層用Na2S04乾燥，將其過濾、濃縮後，用快速矽膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)進行純化，從而得到白色固體狀的標題化合物。麗R(270MHz,CDC13):1.4(s,9H);2.6(t，2H);3.2(t,2H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7.3隱7.4(m,1H);7.9(d，2H)。步驟c:4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備用三氟乙酸(20ml)處理由4-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(來自步驟B，4.76g，12.6mmol)溶於二氯甲垸(40ml)形成的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後真空濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進行純化，從而得到白色粉末狀的標題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):2.8(t，2H);3.2(t，2H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m,4H);7.4(m，1H);7.9(d，2H)。實施例9:4-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2-氯苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例1中步驟A的方法，以2-氯苄基溴為原料，製得標題化合物。畫R(270MHz，CDC13):2.5(s，3H);5.2(s,2H);7.0(d，2H);7.2-7.5(m，4H);7.9(d,2H)。步驟B:4-(4-(2-氯節氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的製備採用實施例1中步驟B的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.4(s，9H);2.6(t，2H);3.2(t，2H);5.2(s，2H);7単2H);7.2-7.5(m,4H);7.9(d，2H)。步驟C:4-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例1中步驟C的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13:CD30D):2.6(t，2H);3.2(t,2H);5.2(s，2H);7.0(d,2H);7.2(m，2H);7.3(m,1H);7.4(m，1H);7.9(d,2H)。實施例10:4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯乙酮的製備採用實施例2中步驟A的方法，以2-氟苯乙醇為原料，製得標題化合物。&固R(270MHz,CDC13):2.3(s,3H);2.9(t,2H);4.2(t，2H);6.9(d,2H);7.1(m，2H);7.3(m，2H);7.9(d，2H)。步驟b:4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的製備採用實施例2中步驟B的方法，以溴乙酸叔丁酯為原料，製得標題化合物。&NMR(270MHz，CDC13):1.4(s,9H);2.6(t,2H);3.2(m,4H);4.2(t，2H);6.9(d，2H);7.1(m，2H);7.3(t，2H);7.9(d，2H)。步驟c:4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備用三氟乙酸(10ml)處理由4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(來自步驟B，1.2g，3.2mmol)溶於二氯甲烷(25ml)形成的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後真空濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進行純化，從而得到白色固體狀的標題化合物。JH畫R(270MHz,CDC13):2.8(t，2H);3.3(t,2H);4,2(t，2H);6.9(d，2H);7.1(m,2H);7.3(t，2H);7.9(d，2H)。實施例11:4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成驟A:4-(4-(2-氟苄氧基)苯乙酮的製備:m採用實施例1中步驟A的方法，製得標題化合物。&恵R(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.2(s，2H);6.9畫7.1(m,4H);7.2-7.3(m，1H);7.4(t，1H);7.9(d，2H)。步驟b:4-(4-(2-氟苄氧基傳萄-4-氧代丁酸乙酯的製備在-6(TC、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰的溶液(1.0M，35ml)加入攪拌中的、由4-(2-氟苄氧基)苯乙酮(7.26g，29.7mmol)溶於幹THF(80ml)和DMPU(16ml)而製得的溶液。在-6(TC下攪拌10分鐘後，快速加入溴乙酸乙酯(10.12g,60.5mmol)。再將所得反應混合物攪拌IO分鐘，然後升溫至室溫持續反應4小時。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和鹽水進行洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層。將合併的有機層用Na2S04乾燥，將其過濾、濃縮後，用快速矽膠柱色譜銜以4:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)進行純化，從而得到白色粉末狀的標題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):1.2(t，3H);2.7(t,2H);3.2(t，2H);4.2(q，2H);5.1(s，2H);6.9(d,2H);7.2(m,2H);7.4(m，1H);7.5(m，1H);7.9(d,2H)。實施例12:4-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2-甲基節氧基)苯乙酮的製備採用實施例1中步驟A的方法，以2-甲基苄基溴為原料，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s,3H);2.5(s，3H);5.2(s，2H);6.9(d，2H);7.2-7.3(m,3H);7.4(m，1H);7.9(d,2H)。步驟b:4-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的製備採用實施例1中步驟b的方法，製得標題化合物。'H麗R(270MHz，CDC13):1.5(s,9H);2.4(s，3H);2.6(t,2H);3.2(t,2H);5.2(s，2H);6.9(d，2H);7.2-7.3(m，3H);7.4(m，1H);7.9(d，2H)。步驟c:4-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例1中步驟C的方法，製得標題化合物。麗R(270MHz，CDC13):2.4(s，3H);2.8(t,2H);3.2(t,2H);5.1(s，2H);6.9(d,2H);7.2-7.3(m，3H);7.4(m,1H);7.9(d,2H)。實施例13:4-[4-(2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸的合成步驟A:2-氟苄基甲磺酸酯的製備在室溫下、氬氣氛圍中，將三乙胺(12.03g，118.9mmol)加入到由2-氟苄醇(10g，79.28mmol)溶於幹二氯甲烷(200ml)而形成的溶液中。在(TC，將甲磺醯氯(10.71g,93.5mmol)加入到以上反應混合物中，然後繼續攪拌3小時。將水(100ml)加入所得反應混合物中，用二氯甲烷萃取混合物兩次。用水和鹽水洗滌合併的有機層。用Na2S04乾燥所得反應混合物，過濾後將其濃縮，從而得到黃色油狀的標題化合物，該化合物無需純化可直接使用。NMR(270MHz，CDC13):1.3(t,3H);2.4-2.6(m,4H);5.25(s,2H);6.9-7.5(m，4H)。步驟B:2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙醇的製備氬氣氛圍下，將2-氟苄基甲磺酸酯(來自步驟A，5g，24.5mmol)與2-(甲氨基)乙醇(18.4g，244.9mmol)的混合物在120。C下邊攪拌邊加熱7小時。將混合物冷卻至室溫後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以90:10的氯仿:甲醇為洗脫液，用三乙胺防拖尾)純化所得粗殘餘物，從而得到標題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):2.3(s，3H);2.6(m，2H);3.6(m,4H);6.9-7.5(m，4H)。步驟C:2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙基氯的製備將亞硫醯氯(16ml)加入到由2-(1^-(2-氟苄基>^-甲氨基)乙醇(來自步驟B，7.51g，41mmol)溶於幹甲苯(50ml)形成的溶液中。在室溫下將所得反應混合物攪拌16小時後濃縮。用氯仿稀釋所得粗混合物，並將其用NaHC03水溶液、水和鹽水洗滌。用Na2S04乾燥所得有機層，將其過濾後濃縮，從而得到無需純化即可使用的標題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):2.3(s，3H);2.8(t，2H);3.6(t,2H);3.7(s,2H);7.0-7.15(m，2H);7.25(m，1H);7.4(t,1H)。步驟D:4-(2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙氧基)苯乙酮的製備將K2C03(7.77g，56.2mmol)加入到由2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙基氯(來自步驟C，7.48g，37mmol)和4-輕基苯乙酮(10.07g，74mmol)溶於幹DMF(10ml)形成的溶液中。在80。C加熱所得混合物6小時，冷卻後用水淬滅，然後用乙酸乙酯萃取兩次。用Na2S04乾燥合併的有機層，將其過濾後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以2:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得粗殘餘物，從而得到淡黃色油狀的標題化合物。薩R(270MHz,CDC13):2.35(s,3H);2.4(s，3H);2,8(t，2H);3.7(s,2H);4.2(t，2H);6.9(d，2H);7.0-7.15(m，2H);7,25(m,1H);7.4(t,lH);7.9(d，2H)。步驟E:4-[4-(2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸叔丁酯的製備在-65。C、氬氣氛圍中，用超過IO分鐘的時間，將雙(三甲基甲矽垸基)醯胺鋰(1.0M，20ml)緩慢地加入到攪拌中的、由4-(2-(^(2-氟苄基)-1^-甲氨基)乙氧基)苯乙酮(來自步驟D，4.91g，16.3mmol)溶於幹THF(60ml)和DMPU(15ml)而製得的溶液。攪拌15分鐘後，快速加入溴乙酸叔丁酯(6.35g，32.6mmo1)。再將所得反應混合物在-65"C攪拌10分鐘，然後將該反應升溫至室溫持續反應2小時，用水淬滅後，用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用快速矽膠柱色譜法(以1:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)純化，從而得到標題化合物。]HNMR(270MHz,CDC13):1.5(s，9H);2.4(s，3H);2.6(t,2H);2.8(t,2H);3.2(t，2H);3.7(br，2H);4.2(br，2H);6.9(d，2H);7.0-7.15(m,2H);7.25(m,1H);7.4(t，1H);7.9(d,2H)。步驟f:4-[4-(2-(n-(2-氟苄基)-n-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸的製備用三氟乙酸(10ml)處理由4-[4-(2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸叔丁酯(來自步驟E，2.23g，5.3mmol)溶於二氯甲烷(20ml)形成的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後真空濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以92.5:7.5-90:10的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進行純化，從而得到標題化合物。H畫R(270MHz，CDC13:CD30D):2.5(t，2H);2.6(s，3H);3.0(t，2H);3.4(t，2H);4.2-4.5(m,4H);6.9(d,2H);7.0-7.15(m,2H);7.3(m，1H)，7.5(t，1H);7.9(d，2H)。實施例14:4-(3-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:3-(2-甲基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例12中步驟A的方法，以3-羥基苯乙酮為原料，製得標題化合物。HNMR(270MHz，CDC13):2.3(s，3H);2.5(s，3H);5.1(s，2H);7.2-7.3(m，4H);7.4(m，2H);7.6(m，2H)。步驟B:4-(3-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的製備採用實施例1中步驟B的方法，製得標題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):1.5(s,9H);2.4(s,3H);2.6(t，2H);3.2(t，2H);5.2(s,2H);7.2-7.3(m，4H);7.4(m，2H);7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-(2-甲基節氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例1中步驟C的方法，製得標題化合物。H麗R(270MHz，CDC13):2.4(s,3H);2.8(t,2H);3.3(t,2H);5.1(s，2H);7.2扁7.3(m,4H);7.4(m,2H);7.6(m，2H)。實施例15:4-(3-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成步驟A:3-(2-氟苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例1中步驟A的方法，以3-羥基苯乙酮為原料，製得標題化合物。115'H畫R(270MHz，CDC13):2.5(s，3H);5.2(s,2H);7.1(m,4H);7.3(m，2H);7.6(m，2H)。步驟B:4-(3-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例11中步驟B的方法，製得標題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):1.3(s，9H);2.8(t，2H);3.3(t,2H);5.1(s，2H);7.1(t，2H);7.2(d，2H);7.4(m，1H);7.5(t，1H);7.6(d,2H)實施例16:4-(4-(2-甲基苄氧基)苯萄-4-氧代丁酸乙酯的合成步驟A:4-(2-甲基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例12中步驟A的方法，製得標題化合物。畫R(270MHz，CDC13):2.4(s,3H);2.5(s，3H);5.2(s,2H);6.9(d，2H);7,2陽7.3(m，3H);7.4(m，1H);8.0(d，2H)。步驟B:4-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例11中步驟B的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.2(t，3H);2.4(s，3H);2.7(t，2H);3.2(t，2H);4,2(q,2H);5.1(s，2H);7.0(d，2H);7.2畫7.3(m，3H);7.4(m，1H);8.0(d,2H)。實施例17:4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成步驟A:4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例8中步驟A的方法，製得標題化合物。&NMR(270MHz，CDC13):2.5(s,3H);5.2(s,2H);6.9-7.0(m，4H);7.3-7.4(m，1H);7.9(d，2H)。步驟B:4-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備在-60。C、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰的溶液(1.0M，30ml)加入攪拌中的、由4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮(來自步驟A，0.6g，22.8mmol)溶於幹THF(60ml)和DMPU(12ml)而製得的溶液。在-60。C下攪拌10分鐘後，快速加入溴乙酸乙酯(7.61g,45.6mmo1)。再將所得反應混合物攪拌10分鐘，然後升溫至室溫持續反應4小時。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和鹽水進行洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層。將合併的有機層用Na2S04乾燥，將其過濾、濃縮後，用快速矽膠柱色譜法(以4:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)進行純化，從而得到白色固體狀的標題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):1.3(t，3H);2.8(t，3H);3.2(t，2H);4.1(q，2H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7.3-7.4(m,lH);7.9(d，2H)。實施例18:4-(4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯乙酮的製備採用實施例2中步驟A的方法，以2-(2-噻吩基)乙醇為原料，並用快速矽膠柱色譜法(以3:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)進行純化，製得標題化合物。'H畫R(270MHz，CDC13):2.5(s，3H);3.3(t，2H);4,2(t，2H);6.9-7.1(m,4H);7.2(d,1H);7.9(d，2H)。步驟b:4-(4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例2中步驟b的方法，製得標題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):1.3(t，3H);2.8(t，2H);3.3(m，4H);4.1(q，2H);4.2(t，2H);6.9-7.l(m,4H);7.2(d，1H);7.9(d，2H)。步驟C:4-(4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例2中步驟C的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.8(t,2H);3.3(m，4H);4.2(t，2H);6.9-7.l(m，4H);7.2(d，1H);7.9(d，2H)。實施例19:4-(2，6-二氟苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2,6-二氟苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的製備在-6(TC、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰的溶液(1.0M，45ml)加入攪拌中的、由2，6-二氟苯乙酮(5g，32mmol)溶於幹THF(40ml)和DMPU(8ml)而製得的溶液。在-60。C下攪拌IO分鐘後，快速加入溴乙酸叔丁酯(6.99g，35.8mmo1)。再將所得反應混合物攪拌10分鐘，然後升溫至室溫持續反應4小時。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和鹽水進行洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層。將合併的有機層用Na2S04乾燥，將其過濾、濃縮後，用快速矽膠柱色譜法(以2:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)進行純化，從而得到標題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.4(s,9H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);6.9-7.0(m，2H);7.4(m,1H)。步驟B:化合物AS的製備用三氟乙酸(20ml)處理由4-(2,6-二氟苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(來自步驟A，9.52g，35.2mmol)溶於二氯甲垸(30ml)形成的溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時，然後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進行純化，從而得到白色固體狀的標題化合NMR(270MHz，CDC13):2.8(t,2H);3.2(t，2H);6.9-7.0(m,2H);7.4(m,1H)。實施例20:4-(4-(2，5-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2，5-二甲基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例8中步驟a的方法，以2,5-二甲基苄基氯為原料，製得標題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):2.3(s，3H);2.5(s，3H);5.1(s,2H);6.9匿7.2(m:5H);7.9(d，2H)。步驟b:4-(4-(2,5-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟b的方法，製得標題化合物。HNMR(270MHz,CDC13):1.2(s,3H);2.3(s,6H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);4,4(q,2H);5.1(s,2H);7.0(d，2H);7.2-7.3(m，3H);7.9(d，2H)。步驟C:4-(4-(2，5-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備118室溫下將IN氫氧化鈉(10ml)加入到由4-(4-(2，5-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(來自步驟B，2.62g，7.7mmol)溶於純乙醇(30ml)形成的溶液。將反應混合物攪拌3小時，然後用1M鹽酸酸化。過濾出產生的白色固體，用水洗滌後真空乾燥，從而得到白色固體狀的標題化合物。*H僱R(270MHz,CDC13):2.3(s,6H);2.8(t,2H);3.2(t,2H);5.1(s,2H);7.0(d,2H);7.2-7,3(m，3H);8.0(d，2H)。實施例21:4-(4-(2，5-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2，5-二氟苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例8中步驟A的方法，以2,5-二氟苄基溴為原料，製得標題化合物。畫R(270MHz,CDC13):2.5(s,3H);5.1(s，2H);6.9扁7.0(m,3H);7.2(m，2H);8.O(d，2H)。步驟b:4-(4-(2,5-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):1.2(s,3H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);4.4(q,2H);5.1(s，2H);6.9-7.0(m，3H);7,2(m，2H);8.0(d，2H)。步驟C:4-(4-(2,5-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備室溫下將1N氫氧化鈉(40ml)加入到由4-(4-(2，5-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(來自步驟B，16.51g，47.4mmol)溶於純乙醇(100ml)形成的溶液。將反應混合物攪拌3小時，然後用1M鹽酸酸化，再真空濃縮。用氯仿溶解粗混合物，並用水洗滌。用氯仿多次洗滌水層。用Na2S04乾燥合併的有機層。用快速矽膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進行純化，從而得到白色固體狀的標題化合物。&NMR(270MHz，CDC13):2.8(t，2H);3.3(t,2H);5.1(s，2H);6.9-7.0(m，3H);7.2(m,2H);8,O(d，2H)。實施例22:4-(4-(2，4-二氟節氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2,4-二氟苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例8中步驟A的方法，以2，4-二氟苄氧基溴為原料，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.5(s，3H);5.1(s，2H);6.9陽7.0(m，2H);7,1(d,2H);7.4(m,1H);8.0(d，2H)。步驟B:4-(4-(2,4-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):1.2(s，3H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);4.4(q，2H);5.1(s,2H);6.9匿7.0(m,2H);7.1(d,2H);7.4(m，1H);8.0(d，2H)。步驟C:4-(4-(2,4-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例21中步驟C的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.8(t，2H);3.2(t,2H);5,1(s,2H);6.9-7.0(m,2H);7.1(d,2H);7.4(m，1H)，8.0(d，2H)。實施例23:4-(3-(2,6-二氟苄氧基傳基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:3-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例8中步驟A的方法，以3-羥基苯乙酮為原料，製得標題化合物。NMR(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m,2H);7.2(m，lH);7.4(m，2H);7.9(d，2H)。步驟B:4-(3-(2，6-二氟苄氧基)苯萄-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。!HNMR(270MHz，CDC13):1.2(s，3H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);4.4(q，2H);5.1(s,2H);6.9畫7.0(m,2H);7.2(m，lH);7.4(m,2H);7.9(d，2H)。步驟C:4-(3-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例21中步驟C的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz,CDC13):2.8(t,2H);3.2(t，2H);5,1(s，2H);6.9-7.0(m:2H);7.2(m，1H);7.4(m,2H);7.9(d，2H)。實施例24:4-(4-((環己基)-甲氧基彈基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-((環丙基)甲氧基)苯乙酮的製備採用實施例8中步驟A的方法，以環丙基甲基溴為原料，製得標題化合物。JH畫R(270MHz，CDC13):0.4(m,2H);0.6(m,2H);1.2(m，1H);2.5(s，3H);3.8(d，2H);6.9(d，2H);7.9(d,2H)。步驟B:4-(4-((環丙基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的製備採用實施例8中步驟B的方法，製得標題化合物。JHNMR(270MHz,CDC13):0.4(m，2H);0.6(m,2H);1.2(m,1H);1.4(s,9H);2.6(t,2H);3.2(t，2H);3.8(d，2H);6.9(d，2H);7,9(d,2H)。步驟C:4-(4-((環丙基)甲氧基傳基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例8中步驟C的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):0.4(m,2H);0.6(m，2H);1.2(m,1H);2.8(t,2H);3.2(t，2H);3.8(d，2H);6,9(d,2H);7.9(d，2H)。實施例25:4-(4-(2-三氟甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2-三氟甲基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例8中步驟A的方法，以2-(三氟甲基)苄基溴為原料，製得標題化合物。畫R(270MHz，CDC13):2.5(s，3H);5.3(s，2H);6.9(d，2H);7.4(t，1H);7.6(t,1H);7.7(d，2H);7.9(d，2H)。步驟B:4-(4-(2-三氟甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的製備採用實施例8中步驟B的方法，製得標題化合物。'H畫R(270MHz，CDC13):1.4(s,9H);2.7(t,2H);3.2(t,2H);5.3(s,2H);6.9(d，2H);7.4(t,1H);7.6(t,1H);7.7(d，2H);7.9(d,2H)。步驟c:4-(4-(2-三氟甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例8中步驟C的方法，製得標題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):2.8(t,2H);3.2(t，2H);5.3(s，2H);6.9(d,2H);7.4(t，1H);7.6(t，1H);7.7(t，2H);7.9(d，2H)。實施例26:3-[(4-(2,6-二氟節氧基)苯基)甲硫基]丙酸的合成步驟A:4-羥基苄基溴的製備採用實施例3中步驟A的方法，製得無需純化即可直接使用的標題化合物。步驟B:3-[(4-羥苯基)甲硫基]丙酸乙酯的製備釆用實施例3中步驟B的方法，製得標題化合物。JHNMR(270MHz,CDC13):1.2(t,3H);2.4畫2.6(m,4H);3.6(s，2H);4.1(q，2H);6.7(d，2H);7.2(d,2H)。步驟C:3-[(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)甲硫基]丙酸乙酯的製備採用實施例3中步驟C的方法，以2,6-二氟苄基溴為原料，製得標題化合物。畫R(270MHz,CDC13):1.2(t，3H);2.4-2.6(m,4H);3.6(s，2H);4.2(q，2H);5.15(s,2H);6.9(d，4H);7.2隱7.4(m，3H)。步驟D:3-[(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)甲硫萄丙酸的製備採用實施例3中步驟D的方法，製得標題化合物。JH畫R(270MHz，CDC13):2.5-2.6(m，4H);3.7(s，2H);5.1(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7.2-7.4(m，3H)。實施例27:4-(2-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成122步驟A:2-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例8中步驟A的方法，以2-羥基苯乙酮為原料，製得標題化合物。&NMR(270MHz，CDC13):2.5(s,3H);5.2(s,2H);6.9隱7.0(m,3H);7.1(d，1H);7.4(m,1H);7.5(t，1H);7単1H)。步驟B:4-(2-(2，6-二氟苄氧基)苯萄-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.2(s,3H);2.6(t，2H);3.2(t，2H);4.1(q,2H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m,3H);7.1(d，1H);7.4(m，1H);7.5(t,1H);7.8(d,1H)。步驟C:4-(2-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例21中步驟C的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.6(t,2H);3.2(t，2H);5.2(s,2H);6.9-7.0(m,3H);7.1(d,1H);7.4(m,1H);7.5(t，1H);7.8(d,1H)。實施例28:4-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-3-氧代丁酸乙酯的合成formulaseeoriginaldocumentpage123步驟A:4-羥基苄甲酸乙酯的製備將純乙醇(3.26g，78.84mmol)加入到攪拌中的、由4-羥基苄醇(4g，26.28mmo1)、幹DMF(15ml)、吡啶(lml)和N，N-二環己基碳二亞胺(6.50g，31.5mmol)組成的溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌18小時後過濾。將濾液減壓濃縮，再用快速矽膠柱色譜法(以2:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)進行純化，從而得到標題化合物。&麗R(270MHz，CDC13):1.2(t,3H);3,5(s，2H);4.1(q，2H);6.7(d,2H);7.1(d，2H)。步驟B:4-(2，6-二氟苄氧基)節甲酸乙酯的製備將4-羥基苄甲酸乙酯(來自步驟A，1.59g,8.8mmol)添加到由NaH(60。/。分散在油中，0.393g，9.8mmol)與幹DMF(20ml)形成的溶液中。當不再產生氫氣時，滴加2，6-二氟苄基溴(1.64g，7.9mmo1)。將所得的反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後用飽和NH4C1水溶液淬滅，再將其真空濃縮。用乙酸乙酯溶解粗殘餘物，然後用水和鹽水洗滌兩次。用Na2S04乾燥所得有機層，將其過濾後濃縮，再用快速矽膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得殘餘物，從而得到標題化合物。!H麗R(270MHz，CDC13):1.2(t,3H);3.5(s,2H);4.1(q，2H);5.1(s，2H);6.9(m，4H);7.2-7.4(m，3H)。步驟C:4-(2，6-二氟苄氧基)苄甲酸的製備在室溫下，將lN氫氧化鈉(10ml)加入到攪拌中的、由4-(2,6-二氟苄氧基)苄甲酸乙酯(來自步驟B，2.14g，6.9mmol)溶於純乙醇(30ml)形成的溶液。將反應混合物攪拌3小時，然後用1M鹽酸酸化，再進行過濾。用水洗滌所得白色沉澱，並將其置於高真空下乾燥，從而得到標題化合物。!H畫R(270MHz,CDC13):3.6(s，2H);5.1(s，2H);6.9(m，4H);7.2-7.4(m,3H)。步驟D:4-(2，6-二氟苄氧基)節基碳醯氯的製備將亞硫醯氯加入到4-(2，6-二氟苄氧基)苄甲酸(來自步驟C，1.61g，5.79mmol)中。將反應混合物回流3小時，再真空濃縮，從而得到無需純化即可直接使用的淡黃色油。步驟E:4-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-3-氧代丁酸乙酯的製備在0。C，用IO分鐘的時間，將吡啶(2ml)加入到由梅爾德倫酸(0.846g，5.8mmol)溶於二氯甲垸(5ml)形成的溶液中。再在所得溶液中加入由4陽(2，6-二氟苄氧基)苄基碳醯氯(來自步驟D，1.71g，5.7mmol)溶於二氯甲烷(5ml)形成的溶液，從而得到橙色溶液。在0°C，將暗橙色溶液攪拌1小時，然後將其溫度升至室溫後再攪拌1小時。用二氯甲垸稀釋所得反應混合物，再將其傾倒在含2MHC1的冰水上。分相後，將水相用二氯甲烷萃取兩次。合併的有機層用2MHC1和鹽水洗滌兩次，然後將其用Na2S04乾燥，過濾後濃縮為固體。將所得固體懸浮於純乙醇(15ml)中回流2.5小時。真空除去溶劑，從而得到黑油狀產物。將所得的殘餘物用快速矽膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化，從而得到白色固體狀的標題化合物。124'HNMR(270MHz,CDC13):1.2(t，3H);3.4(s，2H);3.7(s，2H);4.2(q,2H);5.1(s，2H);6.9(m，4H);7.1(d，2H);7.3(m，1H)。實施例29:3-(2-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧乙基)硫-lH-l，2，4-三唑的合成步驟A:4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例8中步驟A的方法，製得標題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7.3-7.4(m,1H);7.9(d，2H)。步驟B:2-溴-1-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-1-乙酮的製備室溫下，將由4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮(來自步驟A，2.74g，10.4mmol)溶於二氯甲垸(20ml)形成的溶液加入到攪拌中的、由溴化銅(II)(3.70g,16.6mmol)溶於乙酸乙酯(20ml)製得的溶液中。將該反應混合物回流16小時，然後在其中加入水。將粗混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，並用水和鹽水進行衝洗，然後用Na2S04乾燥，過濾後濃縮，再用快速矽膠柱色譜法(以4:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)進行純化，從而得到作為白色鱗狀固體的標題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):4.4(s，2H);5,2(s,2H);6.9-7.1(m,4H)，7.3(m,1H);8.0(d，2H)。步驟C:3-(2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基)硫-lH-l,2,4-三唑的製備室溫下，將由2-溴-l-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-l-乙酮(步驟B，0.851g，2.4mmol)溶於幹二氯甲垸(5ml)形成的溶液，加入到由1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(0.250g，2.4mmol)和三乙胺(2.50g，2.4mmol)溶於幹二氯甲垸(20ml)製得的溶液中。將所得反應混合物攪拌50分鐘，然後將其真空濃縮。用乙酸乙酯溶解粗殘餘物，然後用O.lMHCl和鹽水洗滌。用Na2S04乾燥所得有機層，將其過濾後濃縮，再用快速矽膠柱色譜法(以9:1的氯仿:甲醇為洗脫液)進行純化，從而得到標題化合物。'H畫R(270MHz，CDC13):4.5(s，2H);5.1(s，2H);6.8-7.0(m,4H)7.2(m，1H);7.9(d，2H);8.0(s,1H)。實施例30:5-((4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)甲基)-lH-四唑的合成formulaseeoriginaldocumentpage126步驟A:4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)乙腈的製備將2，6-二氟苄基溴(7.77g，37.5mmol)加入到由4-羥基苯乙腈(5g，37.5mmol)和K2C03(6.74g,48.8mmol)溶於幹DMF(20ml)而形成的溶液中。室溫下將所得反應混合物攪拌4小時，然後真空濃縮。用乙酸乙酯溶解粗殘餘物，然後用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯多次洗滌水層。將合併的有機層用Na2S04乾燥後，過濾濃縮，從而得到白色固體狀的標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):3.65(s，2H);5.1(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7.2隱7.4(m，3H)。步驟B:5-((4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)甲基)-lH-四唑的製備將由4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)乙腈(來自步驟A，5g，19.3mmo1)、NaN3(1.3g，20mmol)和NH4Cl(1.06g,20mmol)組成的混合物溶於幹DMF(60ml)而形成的溶液在90。C加熱16小時。真空除去所述溶劑，將所得的油狀殘餘物在乙酸乙酯與水之間分配(用濃鹽酸酸化至pH=l)。用水洗滌所得的有機層，將其用Na2S04乾燥後過濾，再將其濃縮成褐色半固體。用快速矽膠柱色譜法(以9:1的氯仿:甲醇為洗脫液)進行純化，從而得到淡奶油色固體狀的標題化合物。'H麗R(270MHz，CDC13):4.0(s，2H);5.1(s，2H);6.7-6.9(m,4H);7.0(d，2H);7.2(m，1H)。實施例31:(21^)2-(1^-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸的合成formulaseeoriginaldocumentpage126步驟A:4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的製備:將2，6-二氟節基溴(5g,24.1mmol)加入由K2C03(4.33g，31.3mmol)和4-羥基苯乙酮(3.28g,24mmol)溶於幹DMF(15ml)形成的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌5小時後，用水淬滅，然後真空濃縮。用乙酸乙酯溶解粗殘餘物，然後用水和鹽水洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。用Na2S04乾燥合併的有機層，再將其過濾後濃縮，然後用快速矽膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)進行純化，從而得到標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.5(s,3H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7.3-7.4(m，1H);7.9(d,2H)。步驟B:2-溴-1-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-1-乙酮的製備採用實施例29的步驟B的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):4.4(s，2H);5.2(s，2H);6.9-7.l(m，4H);7.3(m，1H);8.0(d，2H)。步驟C:(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸乙酯的製備將叔丁氧羰基-半胱氨酸乙酯(2.94g，8.6mmol)加入到攪拌中的、由2-溴-l-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-l-乙酮(來自步驟B，2.07g，8.3mmol)溶於幹二氯甲烷(20ml)和三乙胺(8.39g,83mmol)形成的溶液中。在室溫下將所得反應混合物攪拌1小時，然後真空濃縮。用乙酸乙酯溶解粗殘餘物，然後用0.1MHC和鹽水洗滌。用Na2S04乾燥有機層，再將其過濾後濃縮，然後用快速矽膠柱色譜法(以97.5:2.5的氯仿:甲醇為洗脫液)進行純化，從而得到標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):1.2(t,3H);1.4(s，9H);3.0(m,2H);3.8(s，2H);4.2(q，2H);4.5(br，1H);5,2(s，2H);5.4(d，1H);6.9-7.l(m，4H);7.3(m,1H);7,9(d,2H)。步驟D:(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸的製備將1N氫氧化鈉(3ml)加入到由(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸乙酯(來自步驟C，0.761g，1.5mmo1)溶於純乙醇(10ml)形成的溶液。在室溫下將反應混合物攪拌4小時，然後127用1M鹽酸酸化，再進行真空濃縮。用氯仿溶解所得粗殘餘物，並用水和鹽水洗滌該殘餘物。用Na2S04乾燥所得有機層，再將其過濾後濃縮，然後用快速矽膠柱色譜法(以92.5:7.5的氯仿:甲醇為洗脫液)進行純化，從而得到標題化合物。畫R(270MHz，CDC13):1.4(s,9H);3.0(t，2H);4.0(q，2H);4.5(br,1H);5.2(s，2H);5.4(d，1H);6.9-7.1(m，4H);7.3(m，1H);7.9(d,2H)。實施例32:2-羥基-4-氧代-4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯的合成步驟A:4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例31中步驟A的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.5(s，3H);5.2(s，2H);6.9-7,0(m，4H);7.3-7.4(m,1H);7.9(d，2H)。步驟B:2-羥基-4-氧代-4-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯的製備將由4-(2,6-二氟苄氧基)苯乙酮(來自步驟A，5.64g，21.5mmol)和草酸二乙酯(3.14g，21.5mmol)組成的混合物加入到溶於純乙醇(25ml)的乙醇鈉(0.490g，22.4mmol金屬鈉)冰冷卻溶液。將其在室溫下靜置過夜後，用水(50ml)稀釋該混合物，再將其用10%鹽酸酸化後用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合併的有機層，然後將其用Na2S04乾燥，過濾後濃縮，再用快速矽膠柱色譜法(以4:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)進行純化，從而得到標題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):1.4(t，3H);4.4(q,2H);5.2(s，2H);6.9-7.1(m,5H);7.3-7.4(m，1H);8.0(d，2H)。實施例33:(2RS)2-(N-乙醯基)-4-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例31中步驟A的方法，製得標題化合物。&麗R(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.2(s,2H);6.9-7.0(m，4H);7.3畫7.4(m，1H);7.9(d，2H)。步驟B:2-溴-l-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-l-乙酮的製備採用實施例29中步驟B的方法，製得標題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):4.4(s，2H);5.2(s，2H);6.9-7.1(m，4H);7.3(m,1H);8,0(d,2H)。步驟C:(N-乙醯基)(2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基)丙酸二乙酯的製備將2-溴-l-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-l-乙酮(來自步驟B，1.42g，4.1mmol)加入到由乙醯胺基丙二酸二乙酯(0.949g,4.3mmo1)和乙醇鈉(0.301g，4.4mmol)溶於純乙醇而形成的溶液中。在室溫下將該反應混合物攪拌2小時，然後真空濃縮。將所得粗產物在乙酸乙酯和0.1NNaOH之間分配。用水和0.001M鹽酸洗滌所得有機層，然後用Na2S04乾燥，過濾後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以2:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)進行純化，從而得到標題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.2(t，6H);2.0(s,3H);4.2-4.3(m，6H);5.2(s，2H);6.9-7.1(m，4H);7.3-7.4(m，1H);7.9(d，2H)。步驟d:(ms)t(N-乙醯基M-(冬(^-二氟苄氧基)苯基M-氧代丁酸的製備將NaOH(0.539g,13.2mmol)加入到由(N-乙醯基)(2-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基)丙酸二乙酯(來自步驟C，1.28g，2.6mmd)溶於水(20ml)形成的溶液中。將所得反應混合物回流16小時，然後加入冰醋酸(18ml)，再繼續回流3小時。真空濃縮該混合物，然後用快速矽膠柱色譜法(以9:1的氯仿:甲醇為洗脫液)進行純化，從而得到標題化合物。H僱R(270MHz，CDCl3:CD3OD):2.0(s，3H);3.5(m,2H);4.8(t，1H);5.1(s，2H);6.9-7.1(m，4H);7.3-7.4(m，1H);7.9(d,2H)。實施例34:4-(3-((環丙基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:3-((環丙基)甲氧基)苯乙酮的製備採用實施例31中步驟A的方法，以環丙基甲基溴和3-羥基苯乙酮為原料，製得標題化合物。NMR(270MHz,CDC13):0.4(m,2H);0.6(m,2H);1.2(m，1H);2.5(s，3H);3.8(d，2H);7.1(m,1H);7.4(m,1H);7.5畫7.6(m，2H)。步驟B:4-(3-((環丙基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的製備採用實施例8中步驟B的方法，製得標題化合物。力NMR(270MHz,CDC13):0.4(m，2H);0.6(m,2H);1.2(m,1H);1.4(s，9H);2.6(t，2H);3.2(t，2H);3.8(d，2H);7.1(m，1H);7.4(m,1H);7.5-7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-((環丙基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備釆用實施例8中步驟C的方法，製得標題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):0.4(m，2H);0.6(m，2H);1.2(m，1H);2.8(t,2H);3.2(t，2H);3.8(d,2H);7.1(m，1H);7.4(m，1H);7.5-7.6(m，2H)。實施例35:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:2，6-二甲基苄醇的製備在冰水浴條件下，將甲基碘(8.28ml，133.16mmol)加入到由2，6-二甲基苯甲酸(10g，66.5mmol)和碳酸鉀(9.18g，66.5mmol)溶於二甲基甲醯胺(67ml)形成的溶液中，然後將所得混合物攪拌16小時。在該反應混合物中加入甲苯和水，再分別用3XK2C03、1N鹽酸和鹽水洗滌所得有機層。然後用Na2S04乾燥，過濾後濃縮。將所得的油狀殘餘物重新溶於幹THF(135ml)，然後加入到LiAlH4(3.79g，99.8mmol)中，再將其置於冰水浴中攪拌4小時。將1N鹽酸緩慢地加入到以上反應混合物中，然後加入乙酸乙酯，再用鹽水洗滌所得有機層，用Na2S04乾燥該有機層，過濾後濃縮。所得油狀殘餘物無需進一步純化即可直接使用。^畫R(270MHz,CDC13):2.4(s,6H);4.7(s,2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:3-(2,6-二甲基苄氧基)苯乙酮的製備在室溫下，在攪拌中的、由3，-羥基苯乙酮(8.07g,59.24mmol)和三苯基膦(16.93g,64.5mmol)溶於幹THF(180ml)而形成的溶液中滴加由2,6-二甲基苄醇(8.05g，59.24mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(11.24g，64.57mmol)溶於幹THF(45ml)和幹DMF(18ml)而形成的溶液。在室溫下將所得混合物攪拌1.5小時後，用乙醚稀釋該反應混合物，再用水、1NNaOH和鹽水洗滌兩次，然後用Na2S04乾燥，將其過濾後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)進行純化，從而得到標題化合物。NMR(270MHz,CDC13):2,4(s，6H);2.6(s,3H);5.1(s,2H);7.1(dd,2H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。*HNMR(270MHz,CDC13):1.2(s，3H);2.4(s,6H);2.8(t，2H);3.2(t,2H);4.4(q，2H);5.1(s，2H);7.1(d，2H);7.2(m,2H);7.4(t，1H);7.6(m,2H)。步驟D:4-(3-(2，6-二甲基節氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備在室溫下，將1N氫氧化鈉(50ml)加入到由4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(來自步驟C，12.31g，36.2mmol)溶於純乙醇(160ml)形成的溶液。將該反應混合物攪拌3小時，然後用1M鹽酸酸化。濾出所產生的白色沉澱，用水洗滌後真空乾燥，從而得到白色固體狀的標題化合物。iH麗R(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);2.8(t，2H);3.3(t，2H);5.1(s,2H);7.1(d，2H);7.2-7.3(m,2H);7.4(t，1H);7.6(m,2H)。實施例36:4-(3-(2-氟-6-甲基節氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:2-氟-6-甲基苯甲酸的製備按照國際專利公開號WO97/34893第43頁中實施例89(d)所述的方法進行合成。步驟B:2-氟-6-甲基苄醇的製備採用實施例35中步驟A的方法，製得標題化合物。)HNMR(270MHz,CDC13):2.4(s，3H);4.7(s,2H);6.85(t,1H);6.95(d,1H);7.15(m，1H)。步驟C:3-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例35中步驟B的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s,3H);2.6(s，3H);5.1(s,2H);7.1(m,2H);7.2(m,2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。步驟D:4-(3-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。^麗R(270MHz,CDC13):1.2(s，3H);2.4(s，3H);2.8(t,2H);3.3(t,2H);4.4(q，2H);5.2(s，2H);6.9-7.1(m,2H);7.2(m,2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟E:4-(3-(2-氟-6-甲基節氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備在室溫下將1N氫氧化鈉(40ml)加入到由4-(3-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酉旨(來自步驟D，8.56g，24.9mmol)溶於純乙醇(100ml)形成的溶液。將反應混合物攪拌3小時，用1M鹽酸酸化後濃縮。用氯仿溶解所得粗殘餘物，並用0.1M鹽酸和鹽水進行洗滌，用Na2S04乾燥，再將其過濾後濃縮。然後用快速矽膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進行純化，從而得到白色固體狀的標題化合物。!H畫R(270MHz,CDC13):2.4(s,3H);2.8(t,2H);3.3(t,2H);5.1(s,2H);6.9-7.l(m，2H);7.2(m,2H);7.4(t,1H);7.6(m,2H)。實施例37:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成:步驟A:2，6-二甲基苄醇的製備採用實施例35中步驟A的方法，製得標題化合物。'H畫R(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);4.7(s,2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例35中步驟B的方法，製得標題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);2.6(s，3H);5.1(s，2H);7.1(dd，2H);7.2(m,2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。HNMR(270MHz,CDC13):1.2(s,3H);2.4(s,6H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);4.4(q，2H);5.1(s,2H);7.1(d，2H);7.2(m，2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。實施例38:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸鈉的合成步驟A:2，6-二甲基苄醇的製備採用實施例35中步驟A的方法，製得標題化合物。!HNMR(270MHz,CDC13):2.4(s,6H);4,7(s,2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例35中步驟B的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);2.6(s,3H);5.1(s,2H);7,1(dd2H);7.2(m,2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。133步驟C:4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。^醒R(270MHz，CDC13):1.2(s，3H);2.4(s,6H);2.8(t，2H);3.2(t,2H);4.4(q,2H);5.1(s,2H);7.1(d，2H);7.2(m，2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。步驟D:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例36中步驟E的方法，製得標題化合物。畫R(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);2.8(t，2H);3.3(t，2H);5.1(s，2H);7.1(d，2H);7.2-7.3(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟E:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸鈉的製備通過溫熱，將4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸(來自步驟D，5.5g，17.6mmol)溶於純乙醇(20ml)，然後在0。C條件下在以上溶液中加入NaOH(0.705g)。將反應混合物攪拌1小時，真空濃縮後，將其冷凍乾燥，從而得到白色固體。JHNMR(270MHz，D20):2.0(s，6H);2.5(t，2H);3.0(t，2H);4.8(s,2H);6.8(d，2H);6.9(m，2H);7.2(t,1H);7.5(d，2H)。實施例39:4-(4-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:2,6-二甲基苄醇的製備採用實施例35中步驟A的方法，製得標題化合物。&畫R(270MHz,CDC13):2.4(s,6H);4.7(s，2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:4-(2,6-二甲基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例35中步驟B的方法，製得標題化合物。^麗R(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);2,6(s,3H);5.1(s,2H);7.0-7.2(m,5H);8.0(d，2H)。步驟C:4-(4-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。!H畫R(270MHz,CDC13):1.2(s,3H);2.4(s，6H);2.8(t,2H);3.3(t，2H);1344.4(q，2H);5.1(s,2H);7.0畫7.2(m,5H);8.0(d，2H)。步驟D:4-(4-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例36中步驟E的方法，製得標題化合物。JHNMR(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);2.8(t,2H);3.3(t，2H);5.1(s，2H);7.0-7.2(m，5H);8単2H)。實施例40:4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸鉀的合成步驟A:2，6-二甲基苄醇的製備採用實施例35中步驟A的方法，製得標題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):2.4(s,6H);4.7(s,2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例35中步驟B的方法，製得標題化合物。麗R(270MHz，CDC13):2.3(s，6H);2.6(s，3H);5,1(s，2H);7.1(d,2H);7,2(m,2H);7.45(t,1H);7.6(m,2H)。步驟C:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。麗R(270MHz,CDC13):1.2(s，3H);2.4(s，6H);2.8(t,2H);3.2(t，2H);4.4(q，2H);5.1(s,2H);7.1(d,2H);7.2(m,2H);7.45(t,1H);7.6(m，2H)。步驟D:4-(3-(2,6-二甲基節氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例36中步驟E的方法，製得標題化合物。}HNMR(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);2.5(t，2H);3.2(t,2H);5.1(s,2H);7.1(d，2H);7.2-7.3(m,2H);7.45(t，1H);7.6(m,2H)。步驟E:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸鉀的製備通過溫熱，將4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸(來自步驟D，6g，19.4mmol)溶於純乙醇(20m)，然後在O""C條件下在以上溶液中加入K0H(1.21g)。將反應混合物攪拌1小時，真空濃縮後，將其冷凍乾燥，從而得到白色固體狀的標題化合物。'H畫R(270MHz，D20):2.3(s，6H);2.5(t，2H);3.3(t,2H);5.1(s，2H);7.1(d,2H);7.2-7.3(m,2H);7.45(t，1H);7.6(m，2H)。實施例41:4-(3-(2,6-二甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:2，6-二甲氧基苄醇的製備採用實施例35中步驟A的方法，製得標題化合物。薩R(270MHz,CDC13):3.9(s，6H);4.8(s,2H);6.5(d，2H);7.25(m，1H)。步驟B:3-(2,6-二甲氧基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例35中步驟B的方法，製得標題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):2.6(s，3H);3.9(s,6H);5.2(s,2H);6.6(d，2H);7.3(m,3H);7.5(d，1H);7.7(d，1H)。步驟C:4-(3-(2，6-二甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):1.2(t,3H);2.8(t,2H);3.3(t,2H);3.8(s，6H);4.1(q,2H);5.2(s，2H);6.5(d,2H);7.3-7.4(m，3H);7.6(d，1H);7.7(d,1H)。步驟d:4-(3-(2，6-二甲氧基節氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例36中步驟E的方法，製得標題化合物。'H雨R(270MHz,CDC13):2.8(t,2H);3.3(t，2H);3.8(s,6H);5.2(s,2H);6.5(d,2H);7.3-7.4(m,3H);7.6(d,1H);7.7(d，1H)。實施例42:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2,2-二甲基丁酸的合成步驟A:2，6-二甲基苄醇的製備採用實施例35中步驟A的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);4.7(s，2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例35中步驟B的方法，製得標題化合物。H麗R(270MHz,CDC13):2.4(s,6H);2.6(s,3H);5.1(s，2H);7.1(dd，2H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m,2H)。步驟C:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2,2-二甲基丁酸乙酯的製備在-60。C、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰的溶液(1.0M，17.74ml)加入攪拌中的、由3-(2,6-二甲基苄氧基)苯乙酮(來自步驟B，4.11g，16.1mmol)溶於幹THF(60ml)禾卩DMPU(12ml)而製得的溶液。在-60。C下攪拌IO分鐘後，快速加入2-溴異丁酸乙酯(4.73g，24.2mmol)。再將所得反應混合物攪拌10分鐘，然後升溫至室溫持續反應4小時。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水進行洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，再用Na2S04乾燥，將其過濾、濃縮後，用快速矽膠柱色譜法(以4:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得殘餘物，從而得到白色固體狀的標題化合物。'H麗R(270MHz,CDC13):1.2(t，3H);1.3(s,6H);2.3(s，6H);3.3(s，2H);4,1(q,2H);5.1(s,2H);7,1(d，2H);7.2(m,2H);7.4(t,lH);7,6(m，2H)。步驟D:4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2，2-二甲基丁酸的製備採用實施例36中步驟E的方法，製得標題化合物。'H畫R(270MHz，CDC13):1.3(s，6H);2.3(s，6H);3.3(s,2H);5.1(s,2H);7.1(d,2H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。實施例43:4-(3-(4-(三氟甲基)節氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:3-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例31中步驟A的方法，以4-(三氟甲基)苄基溴和3-羥基苯乙酮為原料，製得標題化合物。'H麗R(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.1(s，2H);7.1(d，2H);7.4-7.6(m,6H)。步驟B:4-(3-(4-(三氟甲基)節氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。畫R(270MHz,CDC13):1.3(t，3H);2.7(t，2H);3.3(t,2H);4.1(q，2H);5.1(s，2H);7.1(d，2H);7.4-7.6(m，6H)。步驟C:4-(3-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例36中步驟E的方法，製得標題化合物。畫R(270MHz,CDC13):2.7(t，2H);3.3(t，2H);5.1(s，2H);7.1(d，2H);7.4-7.6(m,6H)。實施例44:4-(3-((環丁基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:3-((環丁基)-甲氧基)苯乙酮的製備採用實施例31中步驟A的方法，以環丁基甲基溴和3-羥基苯乙酮為原料，製得標題化合物。畫R(270MHz，CDC13):1.9(m，4H);2.1(m，2H);2,5(s，3H);2.7(m，1387.4(t,1H);7.5-7.6(m,2H)。步驟B:4-(3-((環丁基)-甲氧基傳基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例35中步驟C的方法，製得標題化合物。麗R(270MHz，CDC13):1.2(t,3H);1.9(m,4H);2.1(m,2H);2.7(m，1H);2.8(t，2H);3.3(t,2H);4.0(d,2H);4.1(q，2H);7.1(dd，1H);7.4(t,1H);7.5-7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-((環丁基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例36中步驟E的方法，製得標題化合物。&畫R(270MHz，CDC13):1.9(m，4H);2.1(m，2H);2.7(m,1H);2.8(t，2H);3.3(t，2H);4.0(d，2H);7.1(dd，1H);7.4(t，1H);7.5畫7.6(m,2H)。實施例45:4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸的合成步驟A:2，6-二甲基苄醇的製備採用實施例35中步驟A的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s,6H);4.7(s,2H);7.0-7.15(m,3H)。步驟B:3-(2,6-二甲基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例35中步驟B的方法，製得標題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);2.6(s，3H);5.1(s,2H);7.1(dd，2H);7.2(m,2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。JHNMR(270MHz，CDC13):1.2(s，3H);2.4(s，6H);2.8(t,2H);3.2(t,2H);4.4(q，2H);5.1(s,2H);7.1(d,2H);7.2(m，2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。步驟D:4-(3-(2,6-二甲基苄氧基傳基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例36中步驟E的方法，製得標題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);2.8(t,2H);3.3(t，2H);5.1(s，2H);1397.1(d,2H);7.2隱7.3(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟E:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸的製備將由4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸沐自步驟D，3g，9.6mmo1)、肼(1.41ml，28.8mmol)和氫氧化鉀(1.61g，28.8mmol)溶於乙二醇(12ml)形成的溶液回流4小時，將水(18ml)和6N鹽酸(10ml)加入到以上的反應混合物中。將粗反應混合物濃縮，再將所得殘餘物溶於乙酸乙酯，將其用水和鹽水洗滌，然後用Na2S04乾燥，過濾後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進行純化，從而得到白色固體狀的標題化合物。&麗R(270MHz,CDC13):2.4(m,8H);2.8(t,2H);3.3(t,2H);5.1(s,2H);7.1(d,2H);7.2-7.3(m,2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。實施例46:4-[[4-(2，6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸的合成步驟A:2，6-二甲基苄醇的製備採用實施例35中步驟A的方法，製得標題化合物。^NMR(270MHz,CDC13):2.4(s,6H);4.7(s,2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:4-(2,6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基苯乙酮的製備採用實施例35中步驟B的方法，製得標題化合物。!HNMR(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);2.6(s,3H);3.9(s,3H);5.1(s,2H);7.1(d,2H);7.2(m,2H);7,6(m，2H)。步驟C:4-[[4-(2,6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。'H麗R(270MHz，CDC13):1.2(s,3H);2.4(s，6H);2.8(t，2H);3.3(t,2H);3.9(s，3H);4.4(q，2H);5.1(s,2H);7.0-7.2(m,4H);7.6(m，2H)。步驟D;4-[[4-(2，6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸的製備採用實施例36中步驟E的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s,6H);2.8(t，2H);3.3(t，2H);3.9(s,3H);5.1(s,2H);7.0-7.2(m,4H);7.6(m，2H)。實施例47:4-{3-[((4-三氟甲基苄基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代丁酸的合成步驟A:2-甲氧基-5-乙醯基苯甲酸甲酯的製備將碳酸銫(24.15g,74.1mmol)和甲基碘(9.64g，68mmol)加入到攪拌中的、由2-羥基-5-乙醯基苯甲酸甲酉旨(12g，61.7mmol)溶於DMF(200ml)形成的溶液中。在0。C將以上反應混合物攪拌16小時，然後用乙酸乙酯稀釋，先後用Na2S20s水溶液和鹽水洗滌，然後用Na2S04乾燥，過濾後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以1:2的乙酸乙酯:己烷為洗脫液)進行純化，從而得到灰白色固體狀的標題化合物。!H固R(270MHz，DMSO):2.6(s，3H);3.8(s，3H);3.9(s,3H);7.3(d，1H);8.1(dd，1H);8.2(s,1H)。步驟B:2-甲氧基-5-乙醯基苯甲酸的製備將2-甲氧基-5-乙醯基苯甲酸甲酯(來自步驟A，3g，14.4mmol)溶於乙酸(80ml)，然後用濃鹽酸(28ml)處理。將反應混合物回流4小時，減壓濃縮後冷凍乾燥，從而得到無需進一步純化即可使用的奶油色固體。!H麗R(270MHz，DMSO):2.6(s，3H);3.9(s,3H);7.3(d,1H);8.1(dd，1H);8.2(s,1H)。步驟C:5-乙醯基-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲醯胺的製備將4-(三氟甲基)苄胺(2.48g,14.1mmol)加入到攪拌中的、由2-甲氧基-5-乙醯基苯甲酸(來自步驟B，2.5g，12.8mmol)、HOBt.H2O(2.08g，15.4mmol)和EDC(3.70g，19.3mmol)溶於CH2Cl2(20ml)和DMF(5ml)形成的16小時。減壓濃縮所述的反應混合物，然後將其重新溶於乙酸乙酯。將有機層先後用3%K2C03、IN鹽酸和鹽水洗滌，然後用Na2S04乾燥，過濾後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液)進行純化，從而得到白色固體狀的標題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):2.6(s,3H);4.0(s,3H);4.8(d，2H);7.0(d，1H);7.5(d,2H);7.6(d，2H);8.1(dd，1H);8.8(s，1H)。步驟D:4-{3-[((4-三氟甲基苄基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。JHNMR(270MHz，CDC13):1.2(s,3H);2.6(t，2H);3.3(t，2H);4.0(s,3H);4.4(q,2H);4.8(s，2H);7.0(d，1H);7.4(d,2H);7.6(d，2H);8.1(dd，1H);8.8(s，1H)。步驟E:4-{3-[((4-三氟甲基苄基氨基)-羰基)-4-甲氧萄苯基}-4-氧代丁酸的製備採用實施例36中步驟E的方法，製得標題化合物。]HNMR(270MHz,CDC13:CD30D):2.6(t,2H);3.3(t，2H);4.0(s,3H);4.7(s，2H);7.0(d,1H);7.4(d，2H);7.6(d，2H);8孝，1H);8.8(s，1H)。實施例48:4-{3-[((2,6-二甲基節基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代丁酸的合成步驟A:2,6-二甲基苄醇的製備採用實施例35中步驟A的方法，製得標題化合物。畫R(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);4.7(s，2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:N-(2,6-二甲基節基)鄰苯二甲醯亞胺的製備室溫下，將三甲基氯矽垸(15.75ml，145mmol)加入到攪拌中的、由2，6-二甲基苄醇(來自步驟A，6.59g，48.4mmol)溶於DMSO(20ml)形成的溶液142中，然後將所得混合物攪拌1小時。在該反應混合物中加入乙酸乙酯和水，用鹽水洗滌所得有機層，然後用Na2S04乾燥，過濾後濃縮，從而得到油狀殘餘物。將該油狀殘餘物重新溶於DMF(100ml)，並在所得溶液中加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(10.76g，58.1mmo1)。將該反應混合物在室溫下攪拌16小時，再在其中加入乙酸乙酯，然後先後用3。/。的Na2C03和1N鹽酸洗滌，用Na2S04乾燥，過濾後濃縮，由此得到白色固體。用快速矽膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液)進行純化，從而得到白色固體狀的標題化合物。畫R(270MHz，CDC13):2.3(s，6H);4.8(s,2H);7.0(m,3H);7.8(s,4H)。步驟C:2，6-二甲基苄胺的製備將肼單水合物(2.16ml，44.52mmol)加入到攪拌中的、由N-(2，6-二甲基苄基)鄰苯二甲醯亞胺(來自步驟B，7.77g，29.3mmol)溶於乙醇(80ml)形成的溶液中，將所得的反應混合物回流3.5小時。在所述反應混合物中加入濃鹽酸以使之pENl，再繼續回流3.5小時，加入水，將該反應混合物過濾，濃縮所得的濾液，再用2N氫氧化鈉溶液將其pH值調至10。用二氯甲烷溶解所得的殘餘物，並將其用鹽水洗滌，再用Na2S04乾燥，過濾後濃縮，由此得到無需進一步純化即可直接使用的油狀產物。!HNMR(270MHz，DMSO):2.3(s,6H);3.8(s,2H);7.0(m，3H)。步驟D:5-乙醯基-2-甲氧基-N-[[2,6-二甲基苯萄甲萄苯甲醯胺的製備將2，6-二甲基節胺(來自步驟C，1.72g，12.8mmol)加入到攪拌中的、由2-甲氧基-5-乙醯基苯甲酸(實施例47，步驟B，2.5g，12.8mmo1)、HOBt(2.08g，15.4mmol)禾卩EDC(3.70g，19.3mmol)溶於CH2Cl2(20ml)和DMF(5ml)形成的溶液中，然後將該混合物在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮所述的反應混合物，然後將其重新溶於乙酸乙酯。將有機層先後用3%K2C03、1N鹽酸和鹽水洗滌，然後用Na2S04乾燥，過濾後濃縮。用快速矽膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液)進行純化，從而得到白色固體狀的標題化合物。.6(s，3H);3.9(s，3H);4.7(s，2H);7.0(d，1H);7.2(m，3H);7.6(br，1H);8.1(dd，1H);8.8(s,1H)。步驟E:4-{3-[((2，6-二甲基苄基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):1.2(t，3H);2.4(s,6H);2.7(t,2H);3.3(t,2H);3.9(s,3H);4.4(q，2H);4.7(s，2H);7.0(m，3H);7.2(m，1H);8,1(dd,1H);8.7(s，1H)。步驟F:4-{3-[((2，6-二甲基苄基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代丁酸的製備採用實施例36中步驟E的方法，製得標題化合物。'H麗R(270MHz,CDC13:CD30D):2.4(s,6H);2.7(t,2H);3.3(t，2H);3.9(s,3H);4.7(s，2H);7.0(m，3H);7.2(m，1H);8.1(dd，1H);8.7(s，1H)。實施例49:4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁垸羰基異羥肟酸步驟A:2,6-二甲基苄醇的製備採用實施例35中步驟A的方法，製得標題化合物。!HNMR(270MHz，CDC13):2.4(s,6H);4.7(s，2H);7.0-7.15(m,3H)。步驟B:3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例35中步驟B的方法，製得標題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);2.6(s，3H);5.1(s,2H);7.1(dd,2H);7.2(m，2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基M-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.2(s，3H);2.4(s，6H);2.8(t,2H);3.2(t，2H);4.4(q，2H);5.1(s，2H);7.1(d，2H);7.2(m,2H);7.4(t，1H);7.6(m,2H)。的合成:144步驟D:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁垸羰基異羥肟酸的製備在35"C下，將氫氧化鉀的幹乙醇溶液加入到鹽酸羥胺的幹乙醇溶液中。冷卻所得混合物，在其中加入4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(步驟C)和氫氧化鉀粉末。幾小時後，用水稀釋所得反應混合物，然後用鹽酸中和，將其過濾後重結晶，從而得到標題化合物。實施例50:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁醯胺的合成步驟A:2,6-二甲基苄醇的製備採用實施例35中步驟A的方法，製得標題化合物。^NMR(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);4.7(s,2H);7.0-7.15(m,3H)。步驟B:3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例35中步驟B的方法，製得標題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);2.6(s，3H);5.1(s，2H);7.1(dd，2H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m,2H)。步驟C:4-(3-(2，6-二甲基節氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):1.2(s，3H);2.4(s，6H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);4.4(q,2H);5.1(s,2H);7.1(d，2H);7.2(m，2H);7.4(t,1H);7.6(m,2H)。步驟D:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的製備採用實施例35中步驟D的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s,6H);2.8(t，2H);3.3(t,2H);5.1(s,2H);7,1(d,2H);7.2-7.3(m,2H);7.4(t,1H);7,6(m，2H)。步驟E:4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁醯胺的製備將三乙胺和BOP加入到4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸(來自步驟D)的DMF溶液中，攪拌幾小時後，在-4(TC下將所得反應混合物加入到液氨，然後將該反應混合物溫熱16小時，從而得到標題化合物。實施例5h4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸的合成步驟A:2,6-二甲基節醇的製備採用實施例35中步驟A的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s,6H);4.7(s,2H);7.0畫7.15(m，3H)。步驟B:3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的製備釆用實施例35中步驟B的方法，製得標題化合物。&NMR(270MHz，CDC13):2,4(s,6H);2.6(s,3H);5.1(s,2H);7.1(dd,2H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.2(s，3H);2.4(s，6H);2.8(t,2H);3,2(t，2H);4.4(q,2H);5.1(s,2H);7.1(d,2H);7.2(m,2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。步驟D:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-3-溴-丁酸乙酯的製備在冰冷卻狀態下，將稀釋在乙醚(30ml)中的溴(0.7971g，9.9mmol)滴加到由4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(來自步驟C，3g，9mmol)溶於幹乙醚(70ml)形成的溶液中。經過4個小時的攪拌後，將所得反應混合物濃縮，然後用快速矽膠柱色譜法(以l:4的乙酸乙酯:己烷為洗脫液)進行純化，從而得到標題化合物。&畫R(270MHz，CDC13):1.2(s，3H);2.4(s,6H);3.1(m,1H);3.5(m,1H);4.2(q,2H);5.1(s，2H);5.5(m，1H);7.1(d，2H);7,2(m,2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。步驟E:4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的製備將三乙胺(5.95g,58.9mmol)加入到由4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-3-溴-丁酸乙酯(來自步驟D，2.47g，5.8mmol)溶於四氯化碳(50ml)形成的溶液中。在室溫下攪拌4小時後，將反應混合物通過矽膠墊過濾幾次，然後將其濃縮得到標題化合物。'H畫R(270MHz，CDC13):1.2(s,3H);2.4(s，6H);4.2(q，2H);5.1(s，2H);6.9(dd，1H);7.1(d，2H);7.2(m,2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H);7.9(dd,1H)。步驟F:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸的製備在低溫下，將氫氧化鈉水溶液加入4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(來自步驟E)的純乙醇溶液中，l小時後，將其濃縮，然後用快速矽膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進行純化。實施例52:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-3-丁烯酸的合成formulaseeoriginaldocumentpage147步驟A:2，6-二甲基苄醇的製備採用實施例35中步驟A的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);4.7(s，2H);7.0-7.15(m,3H)。步驟B:3-(2,6-二甲基苄氧基)苯乙酮的製備採用實施例35中步驟B的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);2.6(s，3H);5.1(s，2H);7.1(dd，2H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的製備採用實施例17中步驟B的方法，製得標題化合物。NMR(270MHz，CDC13):1.2(s，3H);2.4(s,6H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);4.4(q，2H);5.1(s,2H);7.1(d,2H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟D:4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-羥基-丁酸乙酯的製備在4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(來自步驟C)的四氫呋喃溶液中，加入溶於水的硼氫化鈉，室溫下攪拌34小時之後，用酸淬滅。用二氯甲烷溶解有機層，先後用水、碳酸氫鈉和鹽水進行洗滌，將其用Na2S04乾燥，過濾後濃縮。如果需要的話，可用快速矽膠柱色譜法(乙酸乙酯:己垸作洗脫液)純化所述化合物。步驟E:4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-溴-丁酸乙酯的製備在4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-羥基-丁酸乙酯(來自步驟D)的二噁烷溶液中，滴加三溴化磷的二噁垸溶液。在室溫下攪拌16小時後，用水和氯仿淬滅。幾分鐘後，用溫和的鹼水溶液中和所得的反應混合物，用Na2S04乾燥有機層，過濾後濃縮，再用快速矽膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷作洗脫液)進行純化。步驟F:4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-3-丁烯酸乙酯的製備將三乙胺加入到4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-溴-丁酸乙酯沐自步驟E)的四氯化碳溶液中。攪拌約4小時後，將混合物通過矽膠墊過濾幾次，再將其濃縮，從而得到標題化合物。步驟G:4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-3-丁烯酸的製備在低溫下，將氫氧化鈉水溶液加入4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-3-丁烯酸乙酯(來自步驟F)的純乙醇溶液中，l小時後，將其濃縮，然後用快速矽膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進行純化。生物活性實施例實施例A.化合物AH改善了胰島素依賴性糖尿病的代謝異常鏈脲黴素(STZ)是一種能夠選擇性地破壞產生胰島素的胰腺(3細胞的毒素，它被廣泛用於引發實驗動物的胰島素依賴性糖尿病。採用鏈脲黴素(STZ)處理(腹腔給藥，每天50mg/kg，連續5天)雌性Balb/C小鼠(8周齡；體重18-20克)。最後一次施用STZ之後14天，測定血糖，以便確定這些動物是否患上了糖尿病，將這些小鼠分成2組，每組5隻，其中一組每天灌餵化合物AH(250mg/kg)，給另一組施用載體(0.75%羥丙基甲基纖維素，在水中的懸浮劑)。再觀察同樣數量的一組未施用STZ的未患糖尿病的小鼠。定期採血樣，以便確定血糖濃度，並且記錄其體重。處理數周之後，口服施用化合物AH的小鼠的血糖濃度開始下降到基線，而服用載體的對照小鼠的血糖濃度繼續上升。開始給藥後14周的體重、血液糖濃度、甘油三酸酯濃度和膽固醇濃度如表1所示。表1鏈脲黴素引發糖尿病的小鼠口服化合物AH14周後的血清化學成分及體重tableseeoriginaldocumentpage149所有口服載體的患糖尿病的動物均死於嚴重的、不可控制的糖尿病。匹格列酮是一種用來治療人的非胰島素依賴性糖尿病的抗糖尿病胰島素敏化劑，口服匹格列酮處理的5隻動物中，在12周時有2隻存活，但其體重下降了15-20%。口服化合物AH處理的5隻動物中，在12周時有4隻存活，而且其體重不但得到了恢復，而且保持在正常範圍內。實施例C.口服化合物AA降低了嚴重的胰島素依賴性糖尿病的死亡率用多個高劑量的STZ(75mg/kg，腹腔給藥，連續5天)處理雌性balb/C小鼠(實驗開始時19周齡)。將這些動物按照糖尿病的嚴重程度分為兩組(20隻/組)。最後一次施用STZ後4天開始治療。給一組施用載體(0.75%的HPMC0.4ml，經口服)，給另一組施用化合物AA(30mg/kg/天)。每天進行治療，3周後，施用載體的對照組的累積死亡率為19/20。相比之下，施用化合物AA的小鼠在此期間內的死亡率僅為5/20。實施例D:化合物AH減少了NOD小鼠的自發糖尿病的發病率和死亡率相當部分的NOD("非肥胖型糖尿病")小鼠由於胰島細胞的自發性自身免疫破壞而發生了胰島素依賴性糖尿病。每天給兩組分別為20隻的NOD小鼠(6周齡)口服載體(0.4ml0.75%的羥丙基甲基纖維素水溶液；HPMC)或懸浮於HPMC中的化合物AH(200mg/kg/天)。對由於自發發生的嚴重胰島素依賴性糖尿病造成的死亡率觀察7個月。到該時間截止時，用載體治療的小鼠有13/20死於不可控制的糖尿病，而用化合物AH治療的小鼠僅有5/20死亡。實施例E.化合物AW減少了ob/ob肥胖型糖尿病小鼠的高血糖症、高脂血症和脂肪肝ob/ob小鼠的瘦蛋白基因發生病變，瘦蛋白是一種調節食慾和能量代謝的蛋白質，因此它們就產生食慾旺盛、肥胖和胰島素耐受性，而發展成高血糖症和脂肪肝。從JacksonLabs(BarHarbor,ME)購得約8周齡的雄性瘦C57BL/6小鼠(ob/十異種結合體)和月巴胖(ob/ob同種結合體)C57BL/6小鼠，以每組5隻隨機分組，這樣各組的體重和血糖濃度相似。將這些動物存放在控制的溫度(23。C)、相對溼度(50±5%)和光線(7:00-19:00)下，使它們可以自由接觸水和實驗用食物(FormulabDiet5008，QualityLabProducts,Elkridge,MD)。用葡萄糖試紙和GlucometerEliteXL裝置(BayerCorporation)定期檢測血糖。在選定的時間點上，用肝素化的毛細管從眶後靜脈竇採血樣(約100微升)，用來進行血清的化學分析。在日立717型分析儀上分析血清化學(葡萄糖、甘油三酸酯、膽固醇、BUN(血尿素氮)、肌氨酸酐、AST(天冬氨酸轉氨酶)、ALT(丙氨酸轉氨酶)、SDH、CPK(肌酸磷酸激酶)和游離脂肪酸)，採用電化學發光免疫測定儀(OrigenAnalyzer,Igen,Inc.,Gaithersburg,MD)測定血漿胰島素和胰腺胰島素。將各組ob/ob小鼠分為以下治療組，每天施用口服劑量的化合物AW(IO、30、100、150或300mg)、羅格列酮(l、3、10或30mg)或匹格列酮(30或100mg)。後兩種化合物是治療人的非胰島素依賴性糖尿病的胰島素敏化藥物，這兩種藥物用來作為本發明的化合物的效果和安全性的對照物。本實驗中化合物的劑量範圍的選擇同時包括了低於和高於最佳劑量的劑量。如表3所示，與匹格列酮和羅格列酮的效果相比，化合物AW降低了血糖。化合物AW的劑量為100到300mg/kg/天時，它降低血清甘油三酸酯和脂肪酸的效果優於匹格列酮和羅格列酮在降低高血糖的最佳劑量下所產生的效果。表3化合物AW、匹格列酮(PG)和羅格列酮(RSG)降低ob/ob小鼠的血清葡萄糖、甘油三酸酯和游離脂肪酸的效果組別葡萄糖iSEM甘油三酸酯士SEM游離脂肪酸iSEMmg/dLmg/dL微摩爾/升ob/+268.6±12.9111.6±12.02216±197.4ob/ob384.2±53.8106.6±2.9093399±345.6AW-10369.6±62.5115.6±7.83697.4±357.8AW-30280.2±46.796.4±7.32552.2±334.7AW-100286±47.166.2±5.91476±82.1AW-150188.6±28.872.6±5.61481±158.8AW-300128.4±8.863.6±3.41452.6±111.1PG-30188.2±21.4111.2±7.52606±139.2PG-訓174.6±11.595.2±4.81983.4±66.1RSG-1142.75±8.8109.75±4.420卯.75±67.7RSG陽3190.2±12.7107.8±3.82317.6±85.3RSG-10188.24±21.4111.2±7.52606.4±139.2RSG-30174.6±11.595.2±4.81983.4±66.1ob/ob小鼠發展成慢性炎性脂肪肝，這種小鼠被認為是一種非酒精性脂肪肝炎(NASH)的動物模型，NASH能夠導致漸發性肝硬化和肝功能障礙。患有NASH時，脂肪的堆積增加了肝受到炎性損傷的易感性。NASH患者的一個典型症狀是，在沒有受到病毒性感染或酒精中毒的情況下，從受損的肝細胞中釋放的酶，例如丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶151(AST)和山梨醇脫氫酶(SDH)等，在血清中的水平升高。ob/ob小鼠的這些酶的增加導致了脂肪肝和二次發炎。表4顯示了用化合物AW、匹格列酮和羅格列酮治療的小鼠血清樣本中的ALT、AST禾卩SDH，以此作為正常瘦小鼠和僅用載體治療的糖尿病對照小鼠血清中的酶的水平。與瘦小鼠相比，在患有肥胖性糖尿病的ob/ob小鼠中，ALT、AST和SDH顯著升高了。用劑量為30mg/kg/天到300mg/kg/天的化合物AW治療時，血清肝酶隨劑量而降低。相比之下，匹格列酮(30和100mg/kg/天)和羅格列酮(1到30mg/kg/天)導致ALT和AST升高，而SDH沒有變化。血清肝酶的曲線與肝的組織學相關。用載體治療的ob/ob肥胖性糖尿病小鼠肝中的脂肪顯著地堆積為不連續的細胞內小滴。每天用化合物AW治療4周，肝中的脂肪小滴顯著降低，而匹格列酮和羅格列酮均沒有使肝細胞中的脂肪小滴的大小和密度減少。表4化合物AW、匹格列酮和羅格列酮對肝損傷的血清酶指示劑的作用組別ALT(UL)士SEMAST(U/L)±SEMSDH(U/L)±SEM非肥胖的106.4±16.325.6±2.723.2±4.5糖尿病的447.2±63.4645.6±104.8745.8±102.42022-10483.8±81.9653.4±104.8626.8±93.8AW-30320.2±46.2399.6±74.4333.0±66.9AW-100202.8±38.0143.8±30.4121,2±14.1AW-150149.2±15.6185.8±26.0166.2±20.0AW-300188.2士10.3335.4±44.8207.0±29.3PG-30713.6±80.61024±88.7.782.0±70.6PG-100646.0±56.1901.0±49.3603.0±27.3RSG-1668.8±42.9798.0±73.8644.5±51.6RSG-3716.6±56.6853.8±43.8615.4±38.6RSG-10713.6±80.51024.0士88.7782.0±70.6RSG-30646.0±56.1亂2±49.3603.0±27.3在為期4周的治療中，ob/ob小鼠的體重增加了。如表5所示，與用載體治療的小鼠相比，匹格列酮和羅格列酮使體重增加更加嚴重，而隨著化合物AW劑量的增加，體重的增加有所下降。表5:化合物AW、匹格列酮和羅格列j對ob/ob小鼠體重增加的影響組別體重增加的平均值(克)HPMC(載體)+7.4AW-3mg/kg沃+7.3AW-10mg/kg/天+6.7AW-30mg/kg沃+6.4AW-100mg/kg/天+3.4AW-150mg/kg/天+4.6AW-300mg/kg/天-0.7PG-30mg/kg沃+10.0PG-100mg/kg沃+13,6RSG-1mg/kg沃+8.2RSG-3mg/kg/天+8.5RSG-10mg/kg/天+11.0RSG-30mg/kg沃+12.0實施例F:本發明的化合物對患糖尿病的小鼠的急性低血糖症的影響實驗l本發明的化合物對患有非胰島素依賴性糖尿病的動物表現出顯著的抗高血糖活性。將雄性Ob/Ob患有糖尿病的小鼠隨機分組，每組5隻。在飽食狀態下的體重為50-55g，血糖約為300mg/dL。灌餵單劑量的懸浮於0.5%的羥丙基纖維素載體中的試驗物質。在開始給藥後的0、0.5、2、4、6和18小時，用刀片劃開尾巴靜脈釆取血滴，用血糖試紙和GlucometerEliteXL裝置(Bayer)檢測血糖。相對於口服載體血糖有10%的下降即可被認為是陽性的篩選結果。通常在給藥後6小時內血糖的下降最大。表6:本發明的化合物對ob/ob肥胖性糖尿病小鼠的急性低血糖症的效果治療組6小時後的血糖相對於對照組的下降百分數載體297±350.0±11.8化合物AA242±25-18.5±8.4化合物AB181±19-39.1±6.4化合物AF314±32-24.6±7,7*化合物AG222±23-25.3±7.7化合物AH223±11-24.9±3.7化合物AI255±9-14.1±3.0化合物AJ190±14-36.0±4.7化合物AK210±10-29.3±3.4化合物AL168±13一43.4士4.4*本組中的初始血糖為416±29mg/dL，6小時的讀數歸一到該初始值。在該實驗中的所有組中，平均初始血糖為《00mg/dL。實施例G:本發明的化合物對患糖尿病的小鼠的急性低血糖症的影響實驗2本發明的化合物對患有非胰島素依賴性糖尿病的動物表現出顯著的抗高血糖活性。將雄性ob/ob小鼠(50-55g，血糖約為300mg/dL)分組，每組5隻。口服單劑量的懸浮於0.5%的羥丙基纖維素載體中的試驗藥物(250mg/kg);對照組僅口服載體。口服試驗藥物或載體(對照)後6小時，從尾巴靜脈採取血樣，用血糖計測得葡萄糖含量。表7:本發明的化合物對ob/ob肥胖性糖尿病小鼠的急性低血糖症的效果治療組6小時後的血糖mg/dL相對於對照組的下降百分數載體對照305±200.0±5.0化合物AN152±11-50.2±4.5%化合物AQ220±17-27.9±4.2%化合物AR179±14-41.3±4.2%化合物AS167±28-45.2±2.0%化合物AT198±28-35.1±2.3%化合物AU224±26-26.6±2.8%化合物AV207±23-32.1±3.0%化合物AW143±15-53.1±3.1%化合物AX165±23-45.9±2.4%化合物AY185±21-39.3±2.9%化合物AZ186±10-39.0±6.1%口服本發明的化合物對患有肥胖性糖尿病的小鼠產生了顯著的抗高血糖症作用。實施例H:本發明的化合物對db/db小鼠的抗糖尿病效果db/db小鼠具有痩蛋白示警缺陷，從而導致食慾過盛、肥胖和糖尿病。此外，與胰島功能相對良好的Ob/Ob小鼠不同，db/db小鼠的產生胰島素的胰島細胞在慢性高血糖症期間失去了功能，因此它們從高胰島素型糖尿病(與外周胰島素耐受性有關)轉變為低胰島素型糖尿病。給雄性db/db小鼠每天口服載體(0.75%的羥丙基甲基纖維素)或下述抗糖尿病的化合物。從眶後靜脈竇取得血樣進行血清化學分析，或從尾定。每天經口服給藥4周後，化合物AW和化合物BH使血糖顯著下降。儘管匹格列酮在開始的3周起初的確降低了血糖，但從第4周起其活性大大下降。本實驗中採用的匹格列酮劑量是文獻所報導的治療db/db小鼠的最有效的劑量(Shimaya等，(2000)，新陳代謝(Metabolism)49:411-7)。表8組別葡萄糖mg/dL葡萄糖(佔對照組的％)載體(對照)562±24100±4化合物AW—150mg/kg313±34*56±6*化合物BH—150mg/kg229±49*41±9*匹格列酮一IOOmg/kg558±2899±5*小於載體對照值，p<0.05在對db/db小鼠的第二個實驗中，比較了化合物BI與羅格列酮的抗糖尿病活性。與用載體治療的對照組相比，8周的治療之後，用化合物BI或羅格列酮治療的小鼠的血糖和甘油三酸酯均顯著降低。本實驗中採用的羅格列酮劑量是文獻所報導的治療晚期db/db小鼠的最有效的劑量(Lenhard等，(1999)，糖尿病學(Diabetologia)42:545-54)，每組6-8隻小組別葡萄糖(mg/dL)甘油三酸酯(mg/dL)載體(對照)686±47147±13羅格列酮一20mg/kg343±38*89±16*化合物Bl—150mg/kg254±30*99±8**=小於載體對照值，p<0.05(單因素方差分析(ANOVA))實施例I:本發明的化合物對db/db小鼠的抗糖尿病效果db/db小鼠具有瘦蛋白示警缺陷，從而導致食慾過盛、肥胖和糖尿病。此外，與在C57BL/6J背景下的ob/ob小鼠不同，db/db小鼠在C57BL/KS背景下的產生胰島素的胰島|3細胞發生了病變，因此它們從高胰島素型糖尿病(與外周胰島素耐受性有關)發展為低胰島素型糖尿病。從JacksonLabs(BarHarbor,ME)購得約8周齡的雄性肥胖(db/db同種結合體)C57BL/Ksola小鼠，將其隨機分組，每組5到7隻，因此各組間的體重(50-55g)和血糖水平(飽食狀態下2300mg/dL)相近。用雄性痩155(化/+異種結合體)小鼠作為對照組。抵達後使之至少適應7天。所有動物均被存放在恆溫(23'C)、相對溼度(50±5%)和光照(7:00-19:00)下，並使其能自由接觸標準食物(FormulabDiet5008,QualityLabProducts,Elkridge，MD)禾B水。給治療組每天經口服給藥(1%的羥丙基甲基纖維素)、化合物BI、BO、BP、BQ或BR，給藥兩周。治療期結束時，用肝素化的毛細管從db/db小鼠的眶後靜脈竇抽取100pl靜脈血用於血清化學分析。本發明的化合物對未絕食血糖的作用如表IO所示，對血清甘油三酸酯和游離脂肪酸的影響如表11所示。表10:化合物BI、BO、BP、BQ或BR對db/db小鼠模型血糖的影tableseeoriginaldocumentpage156非肥胖的、未患糖尿病的化/+異種結合體小鼠的血糖水平為225±15mg/dL。表lh化合物BI、BO、BP、BQ或BR對db/db小鼠的血糖、甘油tableseeoriginaldocumentpage156實施例J:本發明的化合物對db/db小鼠的抗糖尿病效果db/db小鼠具有痩蛋白示警缺陷，從而導致食慾過盛、肥胖和糖尿病。此外，與在C57BL/6J背景下的ob/ob小鼠不同，db/db小鼠在C57BL/KS背景下的產生胰島素的胰島P細胞發生了病變，因此從高胰島素型糖尿病(與外周胰島素耐受性有關)發展為低胰島素型糖尿病。從JacksonLabs(BarHarbor,ME)購得約8周齡的雄性肥胖(db/db同種結合體)C57BL/Ksola小鼠，將其隨機分組，每組5到7隻，因此各組間的體重(50-55g)和血糖水平(飽食狀態下2300mg/dL)相近。用雄性瘦(此/+異種結合體)小鼠作為對照組。抵達後使之至少適應7天。所有動物均被存放在恆溫(23。C)、相對溼度(50±5%)和光照(7:00-19:00)下，並使其能自由接觸標準食物(chow)(FormulabDiet5008,QualityLabProducts,Elkridge，MD)和水。給治療組每天經口服給藥(l。/。的羥丙基甲基纖維素)、化合物BI、BS、BT、BU、BV或非諾貝特，給藥兩周。治療期結束時，用肝素化的毛細管從db/db小鼠的眶後靜脈竇抽取ioow靜脈血用於血清化學分析。本發明的化合物對未絕食血糖的作用如表12所示，對血清甘油三酸酯和游離脂肪酸的影響如表13所示。表12:化合物BI、BS、BT、BU、BV或非諾貝Stableseeoriginaldocumentpage157非肥胖的、未患糖尿病的&/+異種結合體小鼠的血糖水平為208±6.6mg/dL。表13:化合物BI、BS、BT、BU、BV或非諾貝特對db/db小鼠的甘油三酸酯和游離脂肪酸的影響tableseeoriginaldocumentpage158實施例K:本發明的化合物對Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠的白內障增生的緩解白內障是與衰老和糖尿病有關的漸進性視力下降和失明的主要因素之一，Zucker糖尿病肥胖(ZDF)模型與人的白內障增生有許多相似之處，包括晶狀體中的生化改變和氧化應力。然而，這些大鼠通常在14-16周齡時發生白內障增生。從GeneticModels,Inc.(Indianapolis，IN)購得12周齡的雄性ZDF大鼠和與之同齡的同類^3/+或+/+)21^1^1"痩(21^)大鼠，實驗之前使之適應1周。所有動物均被存放在恆溫(23t:)、相對溼度(50±5%)和光照(7:00-19:00)下，並使其能自由接觸標準食物(FormulabDiet5008,QualityLabProducts,Elkridge,MD)和自來水。給治療組每天經口服施用載體和100mg/kg的BI或BH，給藥10周。定期測定體重和血糖(每周一次，通常在上午10:00左右)，是用血糖試紙和GlucometerEliteXL裝置(BayerCorpomtkm)測定尾巴血樣的血糖。治療期結束時，用肝素化的毛細管從db/db小鼠的尾巴靜脈抽取lOOpl靜脈血(通常在上午10:00)用於血清化學分析(Anilytics，Inc.，Gaithersburg，MD)。在日立717分析儀(Anilytics，Inc.，Gaithersburg,MD)上進行血清化學分析(葡萄糖(GL)、甘油三酸酯(TG)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、山梨醇脫氫黴(SDH)和游離脂肪酸(FFA))。用電化學發光免疫法(ECL)(OrigenAnalyzer,Igen，Inc.,Gaithersburg,MD)檢測血清胰島素。殺死大鼠，摘取組織和/或器官(晶狀體和肝)，稱重(溼重)並用生物化學分析法處理。按照Ohkawa等(1979)，分析生物化學(AnalyticalBiochem)95，351-358的方法測定晶狀體中的脂質過氧化的主要產物丙二醛(MDA)。表14顯示了ZDF大鼠中可見的白內障的發生。表15顯示了同樣的動物中白內障增生的其他定量參數。表14:化合物BH和BI對ZDF大鼠的白內障增生的緩解白內障增生_%保護_動物組別^iiM表15:化合物BH和BI對ZDF大鼠的白內障增生的緩解組別重量(mg)左眼右眼尺寸(mm)左眼右眼晶狀體的MDAnmol/g晶狀體非肥胖的51.2±3.559細.43.8±0.23.9±0.10.4±0.0載體15.U1.416.8±1.71.9±0.12.0±0.22.4±0.2BI38.1士7.3"54.9±1.2*3.4±0.2*3.8±0.1*0.8±0.1#BH27.0±7.220.0±6.62.5±0.32.1±0.41.9±0.2數據為平均值iSEM。*分別與載體對照組(糖尿病)和化合物BH處理的組比較，p<0.05;**載體對照組(糖尿病)比較，p<0.05;#分別與載體對照組(糖尿病)和化合物BH右眼晶狀體比較，p<0.05(單因素方差分析，Tukey檢驗)；均為成對多組比較。實施例L:給高脂食物飼養的C57B1/6J小鼠口服BI和BL降低了循環甘油三酸酯、游離脂肪酸、胰島素和痩蛋白高脂食物飼養的小鼠是一種高甘油三酸酯症和高循環脂肪酸症的模型，人體中存在的胰島素和痩蛋白耐受性有產生肥胖、糖尿病、心血管疾病和其他疾病的危險。將約8周齡的雄性C57B1/6J小鼠隨機分組，每組6隻。所有動物均被存放在恆溫(23。C)、相對溼度(50±5%)和光照載體-對照6BI6BH6非肥胖的437o87lt13o3無o53MM646664159(7:00-19:00)下，並使其能自由接觸食物和水。用高脂肪食物(食物編號D12451,其中脂肪的熱量佔45%(ResearchDiets,NewBrunswick,NJ))飼養6周。6周之後，在繼續飼餵高脂肪食物的同時，灌餵載體(羥甲基纖維素)、BI、BL、Wyl4，643或羅格列酮達4周。藥物治療2周後測定其血漿的化學組成(Anilytics，Inc.,Ga他ersburg,MD)。用藥物治療4周後，用電化學發光免疫分析儀(OrigenAnalyzer,Igen，Inc.,Gaithersburg，MD)測定血漿血清胰島素(圖l)和瘦蛋白(圖2)。BI和BL有效地降低了血清中的甘油三酸酯和游離脂肪酸以及胰島素和瘦蛋白的水平。用保持常規餵養(FormulabDiet5008，QualityLabProducts,Elkridge,MD)的同組小鼠("非肥胖的對照")血清值作為對照。表16tableseeoriginaldocumentpage160實施例M:給高脂食物飼養的SpragueDawley大鼠口服BI降低了血液中的甘油三酸酐、游離脂肪酸、胰島素和痩蛋白高脂食物飼養的大鼠是一種胰島素和痩蛋白耐受性的模型。SpmgueDawley大鼠具有完整的痩蛋白系統，並由於外周組織如肝、脂肪組織和肌肉等對正常聘島素的反應的下調而發生高胰島素症，它對高脂食物有響應。從JacksonLabs(BarHarbor,ME)購得約17周齡的SpragueDawley大鼠，將其隨機分組，每組5-7隻；各組之間的體重相似。所有動物均被存放在恆溫(25t:)下，嚴格進行12小時的光照/12小時的黑暗循環，並使其能自由接觸食物和水。在用藥物治療之前，用高脂肪食物(食物編號D12451,其中脂肪的熱量佔45%)(ResearchDiets,NewBrunswick,NJ)飼養l個月。在繼續用高脂食物飼養的同時，每天施用一次載體(羥甲基纖維素)、BI(IO、30和100mg/kg)或羅格列酮(3mg/kg)，給藥6周。在指定的時間點上，從尾巴靜脈採取血樣(約ioow)用於血清化學分析。BI(30mg/kg)降低了血清胰島素和甘油三酸酯；BI在任何劑量下都能降低游離脂肪酸。表17:BI和羅格列酮對於用高脂食物詞養的Sprague-Dawley大鼠降低血糖、胰島素、甘油三酸酯和游離脂肪酸的效果組別葡萄糖(mg/dL)胰島素(ng/ml)甘油三酸酯(mg/dL)游離脂肪酸(岸ol/L)非肥胖的123.8±7.00.72±0.1179.0±72.3743.5±57.4載體122.3±5.91.78±0.3200,7±39.2942.5±181.0BI-10117.3±8.82.18±0.91183.7±58.4923.7±161.3BI-30127.3±22.21.46±0.2129.3±20.0738.7±50.0BI-10019.3±3.51.79±0.2171.7±33.1725.7±87.5RG-3119.8±5.41.57±0.2134.2±15.2758.8±61.016權利要求1.一種生物活性藥劑，其中所述的藥劑是由以下式(II)表示的化合物其中，n是1或2；t是0或1；m是0且r是1，或者m是1且r是0；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與式(II)化合物的剩餘部分共價鍵連接；Z是或R1是氫或具有1至7個碳原子的烷基；R4是氫、-NHCOOC(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3；或者當R1是氫時，所述藥劑還包括上述化合物的可藥用鹽。2.如權利要求1所述的藥劑，其中A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述環烷基是非取代的，或者該環垸基與式(II)化合物的剩餘部分相鄰的一個或兩個環碳原子上具有甲基或乙基作為單取代基。3.如權利要求1所述的藥劑，其中A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1或2個取代基氟、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基。4.如權利要求3所述的生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(IIA)表示的化合物R1是氫或具有1至7個碳原子的烷基；R4是氫、-NHCOOC(CH3)3、^11013或-,012013;R3是氫或滷素；或者當R1是氫時，所述藥劑還包括所述化合物的可藥用鹽。5.如權利要求4所述的藥劑，其中W是氫或乙基。6.如權利要求5所述的藥劑，其中所述化合物是3-[(4-(2-氟苄氧基)苯基)-甲硫基]丙酸。7.如權利要求5所述的藥劑，其中所述化合物是3-[(4-(2，6-二氟節氧基)苯基)-甲硫基]丙酸。8.如權利要求5所述的藥劑，其中所述化合物是3-(2-(4-(2,6-二氟節氧基)苯基)-2-氧代乙基)硫基-lH-l，2，4-三唑。9.如權利要求5所述的藥劑，其中所述化合物是(2RS)2-(N-叔丁是0或1;是0或1;是氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸。10.—種生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(m)表示的化合物formulaseeoriginaldocumentpage4其中，n是1或2;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與式(ni)化合物的剩餘部分共價鍵連接。11.如權利要求10所述的藥劑，其中A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。12.如權利要求11所述的藥劑，其中所述的化合物是5-[(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-甲基]-lH-四唑。13.—種生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(IV)表示的化合物formulaseeoriginaldocumentpage4其中，R1是氫或具有1至7個碳原子的垸基；或者當W是氫時，所述藥劑還包括上述化合物的可藥用鹽。14.如權利要求13所述的藥劑，其中R'是氫或乙基。15.如權利要求14所述的藥劑，其中所述的化合物是4-(2，6-二氟苯基)-4-氧代丁酸。16.—種生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(V')表示的化合物或其可藥用鹽其中，n是1或2;R1是氫或具有1至7個碳原子的垸基；R14是羥基或氫；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環垸基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環垸基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與式(V')化合物的剩餘部分共價鍵連接。17.如權利要求16所述的生物活性藥劑，其中所述的藥劑是由以下式(V)表示的化合物或其可藥用鹽A(CH2:其中，n是1或2;R1是氫或具有1至7個碳原子的烷基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的院氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述環烷基是非取代的，或者該環烷基的一個或兩個環碳原子上獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有1或2個選自N、S和O的環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且該雜芳環通過一個環碳原子與式(V)化合物的剩餘部分共價鍵連接。18.如權利要求17所述的生物活性藥劑，其中所述的藥劑是由以下式(VA)表示的化合物或其可藥用鹽其中，n是1或2;R1是氫或具有1至7個碳原子的烷基；W和R3各自獨立地選自氫、滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基。19.如權利要求18所述的藥劑，其中R1是氫或乙基。20.如權利要求19所述的藥劑，其中所述的化合物是2-羥基-4-氧_4_(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯。21.如權利要求16所述的藥劑，其中所述的化合物是4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸。22.—種生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(XCI)表示的化合物或其可藥用鹽其中，n是1或2;R1是氫或具有1至3個碳原子的烷基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環垸基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環垸基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與式(XCI)化合物的剩餘部分共價鍵連接。23.如權利要求22所述的藥劑，其中所述的化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-3-丁烯酸。24.—種生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(CXVI)表示的化合物或該化合物可藥用鹽formulaseeoriginaldocumentpage8其中，n是1或2;R1是氫或具有1至3個碳原子的烷基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環垸基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與式(CXVI)化合物的剩餘部分共價鍵連接。25.如權利要求24所述的藥劑，其中所述的化合物是4-(3-(2,6-二甲基節氧基)苯基)丁酸。26.—種生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(CXVII)表示的化合物或該化合物可藥用鹽formulaseeoriginaldocumentpage8其中，R是0、l或2;是氫或具有1至3個碳原子的垸基；R15是氫或具有1至3個碳原子的烷基；R9是氫、滷素、羥基或具有1至3個碳原子的烷氧基;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環垸基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與式(CXVII)化合物的剩餘部分共價鍵連接。27.如權利要求26所述的藥劑，其中所述的化合物是4-{3-[((4-三氟甲基苄基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代丁酸。28.式(XIV)化合物其中，m是l;n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環垸基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。29.式(XXVI)化合物其中，n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。30.式(xxvni)化合物其中，n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個馭代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環院基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。31.式(LXI)化合物:(DO)，其中，n是1或2;t是0或1;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環垸基是非取代的，或者所述環垸基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。32.式(LXII)化合物其中，n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環垸基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。33.式(LXVI)化合物formulaseeoriginaldocumentpage12其中，RS是具有1至3個碳原子的垸基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。34.式(LXVII)化合物formulaseeoriginaldocumentpage12(LXVTI)其中，RS是具有1至3個碳原子的垸基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環垸基，其中所述的環垸基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。35.式(LXX)化合物其中，RS是具有1至3個碳原子的垸基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環垸基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。36.式(LXXI)化合物其中，RS是具有1至3個碳原子的烷基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環垸基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。37.式(LXXV)化合物formulaseeoriginaldocumentpage14其中n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的院氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環垸基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。38.式(LXXVI)化合物formulaseeoriginaldocumentpage14其中，n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環垸基是非取代的，或者所述環垸基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。39.式(LXXVII)化合物其中n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環垸基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。40.式(LXXX)化合物其中，RS是具有1至3個碳原子的烷基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。41.式(LXXXI)化合物其中，RS是具有1至3個碳原子的烷基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。42.式(LXXXII)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage17其中，RS是具有1至3個碳原子的烷基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環垸基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環垸基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。43.式(LXXV)化合物formulaseeoriginaldocumentpage17其中，n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。44.式(LXXXVI)化合物其中，115是具有1至3個碳原子的垸基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。45.式(LXXXVII)化合物其中，RS是具有1至3個碳原子的垸基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環垸基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環垸基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基(LXXXV1)作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。46.式(LIV)化合物formulaseeoriginaldocumentpage19其中，n是l或2;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環垸基，其中所述的環垸基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接。47.式(XXVIII)化合物的製造方法，所述式(XXVIII)化合物為formulaseeoriginaldocumentpage19其中，n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環垸基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接，所述方法包括使如下所示的式(XXVI)化合物與乙醯胺丙二酸二乙酯的鈉鹽反應，從而產生相應的式(XXVIII)化合物，所述的式(XXVI)化合物為其中n、t和A如上所述。48.式(LXXI)化合物的製造方法，所述式(LXXI)化合物是:其中，115是具有1至3個碳原子的烷基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環烷基是非取代的，或者所述環垸基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接，所述方法包括a)將式(VI)化合物與式(XXIII)化合物反應，從而得到相應的式(XXIV)化合物，所述式(VI)化合物是formulaseeoriginaldocumentpage21所述式(xxm)化合物是formulaseeoriginaldocumentpage21(xxm)其中，yi是滷素，而R5、n、t和A如上所述，所述式(XXIV)化合物是b)在選擇性溴化反應條件下，用CuBr2處理所述式(XXIV)化合物，從而得到式(LXX)化合物formulaseeoriginaldocumentpage21c)將所述式(LXX)化合物與乙醯胺基丙二酸二乙酯的鈉鹽反應，從而得到所述式(LXXI)化合物。49,式(in)化合物的製造方法，所述的式(ni)化合物是鵬其中，n是l或2;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團的1個或2個取代基滷素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環碳原子的環烷基，其中所述的環垸基是非取代的，或者所述環烷基的1個或2個環碳原子彼此獨立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個環雜原子的五元雜芳環或六元雜芳環，而且所述的雜芳環通過一個環碳原子與所述化合物的剩餘部分共價鍵連接，所述方法包括:在氯化銨存在的條件下，在二甲基甲醯胺中使式(LIV)化合物與疊氮化鈉反應，從而製得相應的式(III)化合物，所述的式(LIV)化合物是(UV)其中，n和A如上所述。50.式(LVI)化合物的製造方法，所述式(LVI)化合物是:formulaseeoriginaldocumentpage22其中，^是具有1至7個碳原子的垸基；所述方法包括將2'，6，-二氟苯乙酮與Br-CH2-C02l^反應，從而得到所述的式(LVI)化合物，其中，Br-CH2-C02l^中的I^如上所述。51.如權利要求50所述的方法，所述方法還包括使所述的式(LVI)化合物發生脫酯反應以脫去R6，從而製得對應的酸。全文摘要本發明公開了用於治療例如胰島素耐受性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝病、惡病質、肥胖症、動脈粥樣硬化及動脈硬化等多種代謝失調的化合物。文檔編號A61K31/535GK101444496SQ20071014926公開日2009年6月3日申請日期2002年6月12日優先權日2001年6月12日發明者博斯特爾·裡德·W·馮,史蒂芬·D·沃帕,柯溫·L·霍奇,沙林·夏爾馬,麥可·K·巴納特申請人:維爾斯達醫療公司