原位注射聚乙二醇型水凝膠及其製備方法
2023-06-29 17:08:21 2
專利名稱：：原位注射聚乙二醇型水凝膠及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及原位注射水凝膠的製備領域，具體涉及一種原位注射聚乙二醇型水凝膠及其製備方法。
背景技術：
：實現藥物在人體病變部位的控制釋放是一種理想的治療疾病的方法。將藥物包埋或者鍵合到高分子載體上可以實現藥物的控制釋放。主要的高分子載體有高分子膠束、藥物/高分子共軛體、凝膠等(Hoffman,A.S.，Hydrogelsforbiomedicalapplications.AdvancedDrugDeliveryReviews2002(54):p.3-12.)20世紀50年代末期，以矽橡膠、聚(醋酸乙烯酯)(EVA)等高分子材料作為小分子藥物的載體，實現了藥物的持續平穩釋放。但這些高分子材料不可降解，藥物釋放完成後，需要通過手術的方法移除這些載體，增加了病人的痛苦。隨後，70年代發展了以聚(丙交酯-Co-乙交酯)(PLGA)為代表的可降解高分子材料作為藥物載體，並發展出了促黃體生成激素釋放激素(LHRH)/PLGA微球用於治療婦女子宮內膜異位症，已得到美國食品與藥品管理局(FDA)批准，在臨床得到應用，其一次給藥，可以維持療效近一個月左右。但這類材料同樣面對需要通過手術才可將藥物載體植入人體的問題。可注射水凝膠材料因其獨特的無需對病人進行手術治療而且可在受傷部位形成複雜形狀，並強烈的粘附在肌體組織上的優勢，在作為藥物傳遞載體和植入材料上成為過去幾十年的研究熱點。水凝膠是指親水或水溶性的高分子通過物理或化學的方法交聯成具有三維網狀結構、在吸水後仍能保持一定形狀的聚合物材料(Yu,L.andDingJ.D.,Injectablehydrogelsasuniquebiomedicalmaterials.ChemicalSocietyReviews,2008.37(8):p.1473-1481)。近年來，有學者製備了PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物，通過溫度誘導此聚合物實現溶膠_凝膠轉變，實現了水凝膠的原位注射成型(Yu,L.,etal.,Temperature-inducedspontaneoussol-geltransitionsofpoly(D,L-Iacticacid-co-glycolicacid)-b-poly(ethyleneglycol)-b-poly(D,L-Iacticacid-co-glycolicacid)triblockcopolymersandtheirend-cappedderivativesinwater.JournalofPolymerScienceParta—PolymerChemistry,2007.45(6):p.1122-1133.);但這種水凝膠是通過物理方法(如氫鍵、離子鍵、疏水相互作用)交聯得到的，力學強度低。通過化學鍵交聯得到的水凝膠通常需要交聯劑、催化劑等，如有學者利用「點擊化學」、光引發的自由基聚合等方法製備了水凝1(Hilborn,D.A.0.a.,Poly(vinylalcohol)-BasedHydrogelsFormedbyClickChemistry.Macromolecules,2006.39(5):p.1709-1718.),但在製備過程中需要用到金屬催化劑、紫外光、引發劑等，這會對人體造成額外的傷害，且反應條件與人體生理條件差別較大，凝膠化反應過程中會有副產物生成，難以作為可注射凝膠使用。因此研究在人體生理條件下原位形成可注射的水凝膠體系不僅有較大的科學意義而且有實際的應用前景。聚乙二醇(PEG)是通過美國食品與藥品管理局(FDA)認證的具有良好生物相容性的水溶性高分子，已被廣泛地應用於生物醫藥領域。商品化的聚乙二醇有各種不同的分子量，分子鏈兩端可以為不同基團，可以進行多種化學修飾，如同丙烯酸反應可使端基變為雙鍵，雙鍵可以進行自由基聚合反應；同溴丙炔反應可使端基變為炔基，端炔基可與疊氮發生「點擊反應」；同溴代異丁醯溴反應可轉變成引發原子轉移自由基聚合(ATRP)引發劑，進行「活性/可控」自由基聚合，因此被廣泛地應用於水凝膠的製備。巰基與雙鍵的Michael加成反應可以在人體生理條件下進行，因此近年來受到廣泛地報導。有學者報導將星形聚乙二醇的端羥基修飾為巰基和雙鍵，利用Michael加成反應製備可注射水凝膠(Pritchard,C.D.，etal.,Aninjectablethiol-acrylatepoly(ethyleneglycol)hydrogelforsustainedreleaseofmethylprednisoIonesodiumsuccinate.Biomaterials,2011.32(2):p.587-597.),但星形聚乙二醇的合成條件苛刻難以工業化，價格昂貴，且需要進一步的化學修飾。
發明內容針對現有技術存在的問題，本發明提供了一種原位注射聚乙二醇型水凝膠的製備方法，選擇三氟甲磺酸稀土作為低毒高效選擇性的催化劑催化縮合聚合反應，一步反應製得含多個巰基和雙鍵的線形聚乙二醇型聚醚酯凝膠前體，再利用Michael加成反應製得可降解、可原位注射的水凝膠材料。本發明還提供了一種原位注射聚乙二醇型水凝膠，具有可降解、可原位注射性能。—種原位注射聚乙二醇型水凝膠的製備方法，包括步驟(I)以聚乙二醇和硫代蘋果酸為初始原料，以三氟甲基磺酸稀土為催化劑，通過縮聚反應製備式I所示的多巰基線形聚乙二醇型聚醚酯；(2)以聚乙二醇和馬來酸酐為初始原料，以三氟甲基磺酸稀土為催化劑，通過縮聚反應製備式II所示的多雙鍵線形聚乙二醇型聚醚酯；(3)分別將步驟(I)中的多巰基線形聚乙二醇型聚醚酯及步驟(2)中的多雙鍵線形聚乙二醇型聚醚酯溶於磷酸鹽緩衝溶液(PBS緩衝溶液)中，得到相應的第一溶液和第二溶液，將第一溶液和第二溶液迅速混勻，靜置，製得原位注射聚乙二醇型水凝膠；權利要求1.一種原位注射聚乙二醇型水凝膠的製備方法，其特徵在於，包括步驟(1)以聚乙二醇和硫代蘋果酸為初始原料，以三氟甲基磺酸稀土為催化劑，通過縮聚反應製備式I所示的多巰基線形聚乙二醇型聚醚酯；(2)以聚乙二醇和馬來酸酐為初始原料，以三氟甲基磺酸稀土為催化劑，通過縮聚反應製備式II所示的多雙鍵線形聚乙二醇型聚醚酯；(3)分別將步驟(I)中的多巰基線形聚乙二醇型聚醚酯及步驟(2)中的多雙鍵線形聚乙二醇型聚醚酯溶於磷酸鹽緩衝溶液中，得到相應的第一溶液和第二溶液；將第一溶液和第二溶液迅速混勻，靜置，製得原位注射聚乙二醇型水凝膠；2.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，步驟(I)中，聚乙二醇和硫代蘋果酸的摩爾比為1:1;步驟(2)中，聚乙二醇和馬來酸酐的摩爾比為1:1。3.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，所述的聚乙二醇的數均分子量為200-40000。4.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，步驟(I)和步驟(2)中，聚乙二醇預先與甲苯共沸除水後使用。5.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，所述的三氟甲基磺酸稀土中的稀土金屬為鑭系金屬、鈧或釔。6.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，步驟(I)中，縮聚反應的條件為在攪拌作用下，氮氣或惰性氣體氣氛中80V反應3小時，再維持在80V減壓反應4小時，80V減壓反應的壓力為O.3mmHg-3mmHg，緩慢升溫至100°C後，在100°C繼續減壓反應8小時，100°C減壓反應壓力O.3mmHg-3mmHgo7.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，步驟(I)中，縮聚反應結束後，後處理包括將反應物溶解於二氯甲烷中，用飽和食鹽水萃取，分液保留有機相，蒸發濃縮，再在攪拌作用下用大量冷乙醚沉澱得白色固體，乾燥，得到式I所示的多巰基線形聚乙二醇型聚醚酯。8.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，步驟(2)中，縮聚反應的條件為在攪拌作用下，氮氣或惰性氣體氣氛中100°C反應3小時，再維持在100°C減壓反應4小時，100°C減壓反應的壓力為O.3mmHg-3mmHg，緩慢升溫至120°C後，在120°C繼續減壓反應8小時，120°C減壓反應壓力O.3mmHg-3mmHgo9.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，步驟(2)中，縮聚反應結束後，後處理包括將反應物溶解於四氫呋喃中，通過填充中性氧化鋁的分離柱，保留溶液，蒸發濃縮，再在攪拌作用下加入大量冷乙醚沉澱得白色固體，乾燥，得式II所示的多雙鍵線形聚乙二醇型聚醚酯。10.一種原位注射聚乙二醇型水凝膠，其特徵在於，所述的原位注射聚乙二醇型水凝膠根據權利要求1-9任一項所述的原位注射聚乙二醇型水凝膠的製備方法製得。全文摘要本發明公開了一種原位注射聚乙二醇型水凝膠的製備方法，包括以聚乙二醇和硫代蘋果酸為原料，以三氟甲基磺酸稀土為催化劑，通過縮聚反應製備多巰基線形聚乙二醇型聚醚酯；以聚乙二醇和馬來酸酐為初始原料，以三氟甲基磺酸稀土為催化劑，通過縮聚反應製備多雙鍵線形聚乙二醇型聚醚酯；分別將多巰基線形聚乙二醇型聚醚酯及多雙鍵線形聚乙二醇型聚醚酯溶PBS緩衝溶液中，兩份溶液迅速混勻，靜置，製得原位注射聚乙二醇型水凝膠。該方法操作簡單，條件易控制，適於工業化生產。本發明還公開了一種原位注射聚乙二醇型水凝膠，具有可降解、可原位注射性能。文檔編號A61K47/34GK102898661SQ20121039504公開日2013年1月30日申請日期2012年10月17日優先權日2012年10月17日發明者朱蔚璞,高利龍,李曉東,沈之荃申請人:浙江大學