苯並咪唑基吡啶基醚的製劑的製作方法

2023-06-15 12:25:36 1

專利名稱：：苯並咪唑基吡啶基醚的製劑的製作方法
技術領域：
：本發明一般而言涉及苯並咪唑基吡啶基醚化合物的製劑。更具體而言，本文內容涉及包含{1-曱基-5-2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯並咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺、其互變異構體、其可藥用鹽、其互變異構體的可藥用鹽或者它們任何兩種或多種的混合物的製劑，以及製備和使用這類製劑的方法。
背景技術：
：激酶參與癌症的發展是眾所周知的。例如，已知與腫瘤形成有關的激酶包括Raf絲氨^/蘇氨酸激酶和受體酪氨酸激酶(RTK)。這兩種類型的激酶都是最終使轉錄因子磷酸化的信號轉導通路的一部分。在該通路中，Raf激酶是Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號模塊的一部分，該模塊影響和調控多種細胞功能，例如增殖、分化、生存、癌基因轉化和凋亡。一些Raf激酶抑制劑已被描述為在體外和/或體內試驗中具有抑制腫瘤細胞增殖的效力(參見例如美國專利號6,391,636、6,358,932、6,037,136、5,717,100、6,458,813、6,204,467和6,268,391)。其它專利和專利申請提示了Raf激醵抑制劑在治療白血病(參見例如美國專利號6，268，391和6,204,467，以及已公布的美國專利申請號20020137774;20020082192;20010016194;和20010006975)或治療乳腺癌(參見例如美國專利號6,358,932;5,717,100;6,458,813;6,268,391;和6，204，467,以及已/^布的美國專利申請號20010014679)中的用途。在早期的臨床試驗中，也能抑制B-Raf的Raf-l激酶抑制劑已經顯示出作為癌症治療的治療劑的希望(Crump,CurrentPharmaceuticalDesign8:2243-2248(2002);Sebastien等人，CurrentPharmaceuticalDesign8:2249-2253(2002))。受體酪氨酸激酶(RTK)，例如血管內皮生長因子受體(VEGFR),是調控發育細胞的生長和分化、重塑以及成人組織再生的跨膜多肽。Mustonen,T.等人，丄CellBiology729:895-898(1995);vanderGeer，P.等人，AnnRev.CellBiol.10:251-337(1994)。VEGF及VEGF亞家族的成員能夠誘導血管通透性和內皮細胞遷移和增殖以及誘導血管發生。Ferrara,N.等人，Endocrinol.Rev.18:4-25(1997);Connolly,D,等人，丄Biol.Chem.264:20017-20024(1989);Connolly,D.等人，J，Clin.Invest.84:1470-1478(1989);Leung,D.等人，Science246:1306-1309(1989);Plouet，J.等人，EMBOJ8:3801-3806(1989)。血管發生是在組織中新血管藉此形成的過程，對於癌細胞的生長而言十分關鍵。在癌症中，一旦癌細胞團達到某一尺寸，即直徑約l-2mm時，由於擴散作用不足以為癌細胞供應足夠的氧和營養，癌細胞必須發育出血管供應，以使胂瘤能生長得更大。因此，通過抑制參與血管發生的激酶來抑制血管發生被期望用於停止癌細胞的生長。一類抑制血管發生、抑制腫瘤生長、治療癌症、調節細胞周期停滯和/或抑制激酶例如Ras、Raf、突變的B-Raf、VEGFR2(EDR、Flk-l)、FGFR2/3、c-Kit、PDGFRp、CSF-1R的化合物是這類稱為苯並咪唑基吡咬基醚的化中公開WO2003/082272和WO2005/032458，以及2005年8月30日提交的美國臨時專利申請號60/712，539;2005年10月27日提交的60/731,591;26年2月17日提交的60/774,684;和2005年8月30日提交的60/713,108,它們的全部內容引入本文作為參考，用於所有目的。儘管苯並咪唑基吡啶基醚顯示出了很好的生物學活性，但是由於這些化合物在生理pH下水溶性低，配製這類化合物的製劑依然存在挑戰。發明簡述一方面，提供了苯並咪唑基吡啶基醚類的製劑和藥物以及製備和使用這類製劑和藥物的方法。此類製劑包括膠嚢和片劑形式的{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯並咪唑-2-基H4-三氟曱基-苯基)胺的固體和液態製劑。所述製劑可以口服給藥或通過其它本領域已知的方法給藥。具體實施的製劑與未配製成製劑的化合物相比提供了苯並咪唑基吡啶基醚化合物改善的水溶性和改善的體內施用/藥代動力學。一方面，本發明提供了包含式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物以及配料的製劑，所述配料選自親水性溶劑、親脂性溶劑、乳化劑或它們的任何兩種或多種的混合物。formulaseeoriginaldocumentpage12例如，該配料可以是親水性溶劑和親脂性溶劑的混合物，或者親水性溶劑、親脂性溶劑和乳化劑的混合物。在某些實施方案中，該製劑包含式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物、親水性溶劑、親脂性溶劑和乳化劑。在某些實施方案中，該製劑是液體製劑。在其它實施方案中，該製劑是固體製劑。在另一方面，本文所述的製劑可包含在膠嚢或片劑中。在其它實施方案中，在膠嚢或片劑中包含的式1化合物、其可藥用鹽或任何兩種或多種它們的混合物的總量為約lmg至約400mg,包括端值。在某些實施方案中，膠嚢或片劑用聚合物或明膠包衣，或者包封入明膠鞘中。膠嚢可以是硬殼膠嚢且還可以具有帶狀封口的膠嚢帽和膠囊體部分。在另一方面，提供了生產製劑的方法，包括將式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物與選自親水性溶劑、親脂性溶劑、乳化劑或它們的任何兩種或多種混合物的配料結合和/或混合，以形成製劑。該方法還包括將所述化合物、鹽或混合物以及所述配料與抗氧化劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、著色劑或它們的任何兩種或多種混合物混合來形成製劑。在某些實施方案中，所述化合物、鹽或混合物以及所述配料使用選自例如甲醇、乙醇或其混合物的製劑助劑來進行混合。在某些實施方案中還提供了藥物包裝容器，包括包含一個或多個膠嚢或片劑的貯存容器，所述的一個或多個膠嚢或片劑包含本文具體實施的製劑。本發明的製劑用作在需要此種治療的個體上治療癌症和/或抑制血管發生的藥物製劑或藥物。因此，在另一方面，還提供了治療個體的癌症和/或抑制血管發生的方法，包括向所述個體施用該製劑。在一些涉及治療癌症方法的實施方案中，該製劑以在個體血漿中有效提供式I化合物、其可藥用鹽或任何兩種或多種它們的混合物的Cmax為約O.l至約10ng/mL的量來施用。在其它治療癌症方法的實施方案中，該製劑以在個體血漿中有效提供式I化合物、其可藥用鹽或任何兩種或多種它們的混合物的AUC為約.l至約10mg*min/mL的量來施用。在這類治療方法中，所述製劑每天或每周施用一次、兩次、三次、四次或更多次。在其它治療癌症方法的實施方案中，所治療的癌症是膀胱癌、乳腺癌、腦癌、癌瘤、慢性淋巴性白血病、慢性髓性白血病、結腸直腸癌、胃癌、胃腸間質癌、神經膠質瘤、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、神經內分泌癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、小細胞急性髓性白血病、肉瘤和/或曱狀腺癌。發明詳述提供了苯並咪唑基吡啶基醚化合物的製劑。所述製劑可用於抑制RAF激酶，該激酶是MAPK途徑中一種重要的激酶。所述製劑用於例如治療癌症患者和/或需要RAF激酶抑制劑的患者。在本申請中使用了下述縮寫和定義"吸附性載體"是指通常為固體的用於吸附和/或吸收液態製劑的物質。"API"是活性藥物成分的縮寫。如本文所用，除非另外指出，否則API是指化合物(l-甲基-5-2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯並咪唑-2-基H4-三氟曱基-苯基)胺。"AUC"是化合物血漿濃度-時間圖中的曲線下面積的縮寫。"BCS"是生物藥學分類系統的縮寫，它是根據藥物水溶性和腸滲透性來對藥物分類的科學框架。參見，例如GuidanceforIndustry:WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem,美國衛生與人類服務部食品藥品管理局藥物評價研究中心(CDER)，2000年8月；和Amidon，G.L.，H.Lennernas,V.P.Shah和J.R,Crison，PharmaceuticalResearch,12:413-420(1995)。"纖維素"包括已知用於藥物製劑的各種形式的纖維素，包括但不限於乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素(例如編號為2208、2卯6、2910)、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、微晶纖維素及其混合物。用於本發明製劑的微晶纖維素合適形式包括但不限於以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(獲自FMC公司，AmericanViscoseDivision,AvicelSales,MarcusHook,Pa.)銷售的材料及其混合物。"Cmax，，是指被施用了化合物的個體的血漿、組織或血液中化合物的最大觀測濃度的縮寫。Cmax通常在向個體施用化合物後幾分鐘至幾小時內出現，其取決於該化合物本身的理化性質和生物學特性。交聯羧甲纖維素鈉是指交聯的羧甲基纖維素鈉。"交聚維酮"是水不溶的l-乙烯基-2-吡咯烷酮的交聯同聚物，其通常具有大於l，OOO，OOO的經驗上確定的平均分子量。"環糊精"是指包含至少6個D-(+)-吡喃葡萄糖單元的環狀低聚糖家族。本文所用的"乳化劑"是指促進乳劑形成的物質。本文所用的"乳劑"是指一種液體在另一種不相混溶的液體中的分散體系。"微乳劑"是指親脂性液體、親水性液體和一種或多種表面活性劑的澄清、各向同性的液體混合物。"EtOAc"是乙酸乙酯的縮寫。"EtOH"是乙醇的縮寫。本文所用的"脂肪酸，，是指一大類的一價酸中的任何成員，特別是在動物和植物的脂肪和油脂中發現的那些酸。在某些實施方案中，所述脂肪酸是具有6-22個碳的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基基團，其中羧酸在碳鏈的一誠本文所用的"甘油酯"是指一種或多種酸與甘油之間形成的酯。在某些實施方案中，所述的酸是脂肪酸。中鏈的甘油酯是包含6-12個碳原子或在某些實施方案中包含6-10個碳原子的中等鏈長的脂肪酸的甘油酯。中等鏈長的脂肪酸包括己酸(C6);辛酸(C8);癸酸(C10)和月桂酸(C12)。長鏈甘油酯是包含12-22個碳原子或在某些實施方案中包含12-18個碳原子的長鏈脂肪酸的甘油酯。"HDPE"是高密度聚乙烯的縮寫。"HGC"是硬明膠膠嚢的縮寫。"HPLC"是高效液相色語的縮寫。"HPMC"是羥丙曱基纖維素的縮寫。本文所用的"親水性的"是指容易溶解於水或者溶解水的物質。"親水性溶劑"是指溶解或分散溶質的溶劑，並且其自身也溶解於水或溶解水。"LAH"是氫化鋁鋰的縮寫。本文所用的"脂質"是指任何一類不溶於水、但溶於非極性有機溶劑並且接觸起來有油膩感的有機化合物，包括但不限於脂肪、油脂、蠟類、甾醇和甘油三酯。本文所用的"親脂性的"是指容易溶解於脂質或者溶解脂質的物質。"親脂性溶劑"是指溶解或分散溶質的溶劑，並且其自身溶解於脂質或溶解脂質。"LCMS"是液相色譜-質譜法的縮寫。"MeOH"是甲醇的縮寫。"MPEG"是甲氧基聚乙二醇的縮寫，其是具有通式CH3|CH2CH2OjnH的聚酯，並且具有很寬範圍的平均分子量。如本文所用並且除非另有說明，MPEG可以具有約100到約20,000g/mol或更高的平均分子量。"MTBE"是曱基/叔丁基醚的縮寫。"NMR"是核磁共振的縮寫。"PEG"是聚乙二醇的縮寫，其是聚氧化乙烯的聚酯聚合物，具有通式H|CH2CH2OjnH並且有很寬範圍的平均分子量。在某些實施方案中，所述PEG具有約100g/mol到約l,000g/mol的平均分子量。在某些實施方案，所述PEG具有高於約1，000g/mol的平均分子量。在其他實施方案中，所述PEG具有約l，OOOg/mol到約20，000g/mol的平均分子量。本文所用的"磷脂"是指含磷的脂類，其主要由脂肪酸、磷酸酯基團和簡單的有機分子例如甘油組成。磷脂也可以稱為磷脂類。"PEO"是聚氧乙烯的縮寫。如本文所用並且除非另有說明，聚氧乙烯是乙二醇的聚酯聚合物，其具有高於20，000g/mol的平均分子量。在某些實施方案中，PEO的平均分子量為從高於20,000到最多300，000g/mol。PEO可以採用與其它聚合物的共聚物形式。本文所用的聚乙烯吡咯烷酮是l-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物，並且具有很寬範圍的平均分子量。在某些實施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有約2，500g/mol到約300，000g/mol或更高的平均分子量。"RH"是相對溼度的縮寫。"rt"是室溫的縮寫。"SEDDS"是自乳化的藥物遞送系統的縮寫。"SMEDDS"是自微乳化的藥物遞送系統的縮寫。本文所用的"山梨坦"是指脫水山梨醇。"澱粉"是指由澱粉酶和支鏈澱粉組成的複雜的碳水化合物。"預膠凝澱粉"是指經化學和/或機械的加工以便在水存在下破裂全部或部分顆粒並隨後乾燥的澱粉。某些類型的預膠凝澱粉可以進行改性，以使它們獲得可壓縮和可流動的特性。本文所用的"糖脂肪酸"是指連接有糖部分的脂肪酸。"TBAC1"是氯化叔丁基銨的縮寫。"TFAA"是三氟乙酸的縮寫。"THF"是四氫呋喃的縮寫。"TLC"是薄層色語的縮寫。"可藥用鹽"包括與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或者鹼性或酸性胺基酸形成的鹽。無機鹼的鹽包括例如鹼金屬鹽，如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，如鈣鹽和4美鹽或鋁鹽；以及銨鹽。有才幾鹼的鹽包括例如三甲胺、三乙胺、吡咬、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺的鹽。無機酸的鹽包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸的鹽。有機酸的鹽包括例如甲酸、乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、曱磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸的鹽。鹼性胺基酸的鹽包括例如精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸的鹽。酸性胺基酸包括例如天冬氨酸和穀氨酸。本文所用的術語"個體"是指任何能夠經受本文具體實施的製劑和方法的有益作用的動物。因此，式I的化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種的混合物可以施用於任何能夠經受按照本文提供的治療癌症方法的化合物的有益作用的動物。優選的動物是哺乳動物，特別是人類，但並不意味著僅限於此。其它合適的動物的例子包括但不限於大鼠、小鼠、猴、狗、貓、牛、馬、豬、綿羊等。本文所用的"治療，，是指減輕與病症或疾病有關的症狀，或者終止或減緩這些症狀的進一步發展或惡化，或者預防疾病或病症。例如，在癌症的背景之內，成功的治療可以包括減輕症狀或者終止或減緩該疾病的進展，其通過降低腫瘤的生長速率、終止腫瘤生長、減少肺瘤大小、癌症的部分或完全消退、或者提高生存率或臨床效益來測定。本文所用的"溶劑化物"是指溶劑與化合物以結晶形式的締合體。該溶劑締合體通常是由於在化合物合成、結晶和/或重結晶中使用溶劑所致。本文所用的"水合物"是指水與化合物以結晶形式的締合體。該水締合體通常是由於在化合物合成、結晶和/或重結晶中使用了水，也可能是化合物吸溼性的結果。本文中與所陳述的數值連用的"約"是指不超出所述數值±10%的值。如本文所用，並且除非另有說明，否則"一種"是指"一種或多種"。本領域技術人員容易理解的是，某些在下文中被確認為屬於某一類別(例如親水性溶劑、親脂性溶劑、乳化劑、吸附性載體、聚合物載體、其他成分或者包衣材料)的物質可以歸入一種或多種這些類別中，但並未作為其它類別的一部分而列出。例如，羥丙基纖維素在某些實施方案中是聚合物載體，和/或可以在其它實施方案中用作膠嚢或片劑的包衣。作為另一個例子，以商品名GELUCIRE44/14出售的化合物可以同時是乳化劑或親脂性溶劑。其它這類屬於一種以上類別、但僅在一種類別中列出的物質將很容易被本領域技術人員辨別出來。一般而言，提供了苯並咪唑基吡。定基醚化合物的製劑。更具體而言，本發明涉及包含式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物的製劑，以及製備和使用這類製劑的方法。如本文中所用，式1是指{1-曱基-5-|2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基I-lH-苯並咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺，其是具有以下結構的化合物formulaseeoriginaldocumentpage18本領域技術人員應當理解，式I的化合物也可以以溶劑化物和/或水合物的形式存在，所有這些溶劑化物和水合物都包括在所述化合物和式I的結構中。還應當理解，本發明的有機化合物可以具有互變異構的現象。由於本文中所繪出的化學結構每次僅能代表一種可能的互變異構形式，應當理解為式I化合物包括所繪出結構的任何互變異構形式。例如，式I化合物的一種可能的互變異構體是下面所示的互變異構體Ia:本領域技術人員能認識和理解，式I化合物及其互變異構體也可以以溶劑化物和/或水合物形式存在，也包括在所述化合物和/或式I的結構中。同樣，式I化合物的可藥用鹽也包括式I化合物的可藥用鹽的相應的溶劑化物和/或水合物。在某些實施方案中，公開了包含式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物以及配料的製劑，所述配料選自親水性溶劑、親脂性溶劑、乳化劑或它們的任何兩種或多種的混合物。在某些實施方案中，所述配料包括親水性溶劑和親脂性溶劑的混合物。在其它實施方案中，所述配料包括親水性溶劑、親脂性溶劑和乳化劑的混合物。液體製劑一方面，本文具體實施的製劑是液體製劑。在某些此類實施方案中，本文中的親水性溶劑選自但不限於二甘醇單乙醚、乙醇、甘油、四甘醇(glycofurol)、MPEG、N-曱基-2-吡咯烷酮、PEG、碳酸丙烯酯、丙二醇或它們的任何兩種或多種混合物。在某些實施方案中，所述PEG具有約10g/mol至約l，000g/mol的平均分子量。在某些實施方案中，所述MPEG具有約100g/mol至約l，000g/mol的平均分子量。在某些實施方案中，所述親水性溶劑是乙醇、PEG或它們的任何兩種或多種混合物。在某些此類實施方案中，乙醇以按該製劑總重計最多約15%的濃度存在。在其它此類實施方案中，PEG以按該製劑總重計最多約90。/。的濃度存在。適用於具體實施的製劑的親脂性溶劑可以包括但不限於脂肪酸，例如但不限於亞油酸、亞麻酸、油酸、棕櫚醯硬脂酸和硬脂酸；中鏈甘油酯，例如但不限於甘油基單-、二-或三辛酸和癸酸酯，也稱為中鏈單-、二-和三甘油酯，並且以商品名MIGLYOL812、LABRAFACCC⑧和CAPMULMCM出售；長鏈甘油酯(d2-ds脂肪酸甘油酯)，例如但不限於玉米油；棉籽油、山沓酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油和大豆油；脂肪酸乙酯，例如亞油酸乙酯和油酸乙酯；DL-a-生育酚；丙二醇脂肪酸酯，例如但不限於丙二醇單-或二-月桂酸酯；脫水山梨醇脂肪酸酯，例如但不限於脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯和脫水山梨醇三油酸酯；從多種甘油醚和脂肪酸形成的脂肪酸聚甘油酯。在某些實施方案中，所述親脂性溶劑是油酸。在某些實施方案中，儘管用親脂性溶劑製備的製劑是液體製劑，但所述親脂性溶劑在室溫下是固體或半固體。用於酯化的聚甘油的例子包括二甘油、四甘油、六甘油、十甘油等。與聚甘油反應的脂肪酸實例包括油酸、亞油酸、硬脂酸等。脂肪酸聚甘油酯的例子包括PLUROLOLEIQIJECC497(油酸聚甘油酯；Gattefosse公司)、PLUROLSTEARIQUE(椋櫚醯硬脂酸聚甘油酯；Gattefosse公司)、DGMO-C(單油酸二甘油酯；Nikkol公司),TETRAGLYN1-0(單油酸四甘油酯；Nikkol公司)、HEXAGLYN1-0(單油酸六甘油酯；Nikkol公司)、HEXAGLYN5-0(五油酸六甘油酯；Nikkol^^司)、DECAGLYN5-0(五油酸十甘油酯；Nikkol^>司)、DECAGLYN10-0(十油酸十甘油酯；Nikkol公司)等。適用於具體製劑的乳化劑可以包括但不限於糖脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如但不限於聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80;聚氧乙烯單-和二-脂肪酸酯，包括但不限於聚氧乙烯40硬脂酸酯和聚氧乙烯40油酸酯；聚氧乙烯單-和二-<:8-<:22脂肪酸酯與甘油基單_、二-和三-(:8-<:22脂肪酸酯的混合物，其以商品名如LABRASOL⑧、GELUCIRE44/14、GELUCIRE50/13、LABRAFILM1944CS和LABRAFILM2125CS進行銷售；聚氧乙烯荒麻油化合物，例如但不限於聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油和聚氧乙烯60氫化蓖麻油，其分別以商品名如CREMOPHORELP、CREMOPHORRH40和CREMOPHORRH60進行銷售；聚氧乙烯烷基醚，包括但不限於聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚和聚氧乙烯10油基醚；DL-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，其以商品名維生素ETPGS⑧進行銷售；甘油單酯、二酯和三酯；甘油基CVC22脂肪酸單酯、二酯和三酯；蔗糖單酯、二酯和三酯；磺琥辛酯鈉；十二烷基硫酸鈉；或它們的任何兩種或多種的混合物。本文具體實施的液體製劑還可以包含可藥用的添加劑，例如抗氧化劑、著色劑、矯^^木劑、防腐劑、甜味劑或它們的任何兩種或多種的混合物。適合用於具體製劑的抗氧化劑包括但不限於抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的鹽、沒食子酸丙酯、偏亞硫酸氬鈉、維生素E、維生素E的酯，或它們的任何兩種或多種的混合物。適合用於具體製劑的防腐劑包括但不限於羥苯丁酯、山梨酸鈣、羥苯乙酯、羥苯甲酯、一硫代甘油、山梨酸鉀、羥苯丙酯、苯曱酸鈉、山梨酸鈉、山梨酸，或它們的任何兩種或多種的混合物。適合用於具體製劑的甜味劑包括但不限於阿司帕坦、甘草皂苷鹽、甘草酸單銨、糖精、糖精鈣、糖精鈉、糖、三氯蔗糖，或它們的任何兩種或多種的混合物。適合用於具體製劑的矯味劑包括但不限於檸檬酸、薄荷腦、薄荷油、檸檬酸鈉、香草醛、乙基香草醛，或它們的任何兩種或多種的混合物。適合用於具體製劑的著色劑包括但不限於FD&C藍#1、FD&C藍#2、FD&C綠#3、FD&C紅#3、FD&C紅弁4、FD&C黃弁5、FD&C黃#6、D&C藍#4、D&C綠#5、D&C綠弁6、D&C橙弁4、D&C橙弁5、氧化鐵或它們的任何兩種或多種的混合物。21本發明液體製劑中活性藥物成分的量隨著預期用途而變化，本領域內技術人員能夠很好地根據本發明的內容確定用於任何特定用途的適宜量。在本文所公開的液體製劑的某些實施方案中，式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物以按該製劑總重量計約0.1重量％至約40重量％的量存在。在其他的這類實施方案中，式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物以按該製劑總重量計約0.2重量％至約20重量%的量存在。在其他的實施方案中，式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物以按該製劑總重量計約0.5重量％至約10重量％的量存在。在某些實施方案中，親水性溶劑以按該製劑總重量計最多約卯重量％的量存在。在其他實施方案中，乳化劑以按該製劑總重量計約5重量％至約50重量。/。的量存在。在其他的實施方案中，親脂性溶劑以按該製劑總重量計最多約50重量％的量存在。液體製劑可以包含在膠嚢中。在某些實施方案中，膠嚢是硬殼膠嚢、硬明膠膠嚢、軟明膠膠嚢、天然的芽黴菌糖膠嚢或羥丙曱基纖維素殼膠嚢。在某些實施方案中，膠嚢中的式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物的總重量為約lmg至約400mg。在某些實施方案中，膠囊用聚合物或明膠包衣，或被包封在明膠鞘中。膠嚢可以是硬殼膠嚢，並且還可具有帶狀封口的帽部分和體部分。本文所公開的製劑是穩定的。實施例部分的表5詳述了液體製劑的示例性的穩定性數據。因此，在某些實施方案中，當製劑在5(TC和75Vo相對溼度下儲存3個月後，在具體實施的製劑中API的降解物的量通常為按該製劑總重量計低於10重量％。在其他實施方案中，當製劑在50。C和75%相對溼度條件下儲存3個月後，降解物的量按該製劑總重量計低於8%、低於5%、低於4%、低於3%、低於2%或者甚至低於1%。固體製劑在另一方面，本文具體實施的製劑是固體製劑。在某些這類實施方案22中，親水性溶劑包括但不限於PEG、MPEG、PEO或它們的任何兩種或多種混合物。在某些實施方案中，親水性溶劑在室溫下是固體。在所述室溫下，固體親水性溶劑也可以稱為親水性蠟類。在某些實施方案中，PEG具有約l，OOOg/mol或更高的平均分子量。在某些這類實施方案中，PEG具有約1，000g/mol到約20,000g/mol的平均分子量。在其他的這類實施方案中，PEG具有約3,000g/mol到約20,000g/mol的平均分子量。在某些實施方案中，MPEG具有約1,000g/mol或更高的平均分子量。在某些這類實施方案中，MPEG具有約1，000g/mol到約20,000g/mol的平均分子量。在其他的這類實施方案中，MPEG具有約3,000g/mol到約20,000g/mol的平均分子量。在某些實施方案中，PEO約20,000g/mol或更高的平均分子量。在其他的實施方案中，PEO具有約20,000g/mol到約30,000g/mol的平均分子量。適合用於具體製劑的親脂性溶劑在室溫下可以是液體、半固體或固體，可以包括但不限於脂肪酸，例如但不限於亞油酸、亞麻酸、油酸、棕櫚醯硬脂酸和硬脂酸；中鏈的甘油酯，例如但不限於甘油基單-、二-或三-壬酸酯和癸酸酯，也稱為中鏈的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，並且以商品名如MIGLYOL812、LABRAFACCC⑧和CAPMULMCM進行銷售；長鏈(C,2-C，8脂肪酸)甘油酯，例如但不限於玉米油、棉籽油、山嵛酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油和大豆油；脂肪酸的乙基酯，例如亞油酸乙酯和油酸乙酯；DL-a-生育酚；丙二醇脂肪酸酯，例如但不限於丙二醇單—或二-月桂酸酯；脫水山梨醇脂肪酸酯，例如但不限於脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇三油酸酯；由不同的甘油酯和脂肪酸形成的聚甘油基脂肪酸酯。在酯化反應中所用的聚甘油的例子包括二甘油、四甘油、六甘油、十甘油等。與聚甘油反應的脂肪酸例子包括油酸、亞油酸、硬脂酸等。聚甘油基脂肪酸酯的例子包括PLUROLOLEIQUECC497(油酸聚甘油酯；Gattefosse公司)、PLUROLSTEARIQUE(棕櫚醯硬脂酸聚甘油酯；Gattefosse公司)、DGMO-C(單油酸二甘油酉旨；Nikkol公司)、TETRAGLYNl-0(單油酸四甘油酯；Nikkol公司)、HEXAGLYN1-0(單油酸六甘油酯；Nikkol公司)、HEXAGLYN5-0(五油酸六甘油酯；Nikkol公司)、I)ECAGLYN5-0(五油酸十甘油酯；Nikkol公司)、DECAGLYN10-0(十油酸十甘油酯；Nikkol公司)等。在某些實施方案中，親脂性溶劑是油酸。適合用於具體製劑的乳化劑可以包括但不限於糖脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如但不限於聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80;聚氧乙烯單-和二-脂肪酸酯，包括但不限於聚氧乙烯40硬脂酸酯和聚氧乙烯40油酸酯；聚氧乙烯單-和二-CVC22脂肪酸酯與甘油基單_、二-和三-Cs-C22脂肪酸酯的混合物，其以商品名如LABRASOL⑧、GELUCIRE44/14、GELUCIRE50/13、LABRAFILM1944CS和LABRAFILM2125CS進行銷售；聚氧乙烯蓖麻油化合物，例如但不限於聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油和聚氧乙烯60氫化蓖麻油，其分別以商品名如CREMOPHORELP、CREMOPHORRH40和CREMOPHORRH60進行銷售；聚氧乙烯烷基醚，包括但不限於聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚和聚氧乙烯10油基醚；DL-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，其以商品名維生素ETPGS⑧進行銷售；甘油單酯、二酯和三酯；蔗糖單酯、二酯和三酯；磺琥辛酯鈉；十二烷基硫酸鈉；或它們的任何兩種或多種的混合物。在某些實施方案中，親水性溶劑以按該製劑總重量計最多約卯重量％的量存在。在其他實施方案中，乳化劑以按該製劑總重量計約5重量％至約50重量％的量存在。在其他實施方案中，親水性溶劑以按該製劑總重量計最多約50重量。/。的量存在。在某些實施方案中，PEG以按該製劑總重量計最多約90重量％的量存在。在其他實施方案中，固體製劑還包含聚合物載體。本發明的聚合物載體是適合用作遞送藥物的介質的聚合物。因此，例如，聚合物載體可以是促進藥物向個體遞送的吸附性栽體、崩解劑、粘合劑或稀釋劑。適合用於具體製劑的聚合物載體包括但不限於醋酸鄰苯二曱酸纖維素、交聯羧曱纖24維素鈉、交聚維酮、環糊精、|5-環糊精、羥丙基-P-環糊精、y-環糊精、多聚陰離子-P-環糊精、磺基丁基醚-7-p-環糊精、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、鄰苯二曱酸羥丙曱基纖維素酯、曱基纖維素、微晶纖維素、甲基丙烯酸共聚物、聚曱基丙烯酸酯聚合物、聚(甲基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯)、聚(曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、銨基曱基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸三曱基銨基乙基酯氯化物)、聚(丙蹄酸乙S旨-甲基丙烯酸甲酯)、平均分子量為約20,000到約200,000g/mol的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯、平均分子量為約2,500到約300,000g/mol的聚維酮、澱粉幾乙酸鈉、澱粉、預膠化澱粉或它們的任何兩種或多種的混合物。在其他實施方案中，固體製劑還包含磷脂載體，例如但不限於二磷醯基甘油、糖脂、磷脂酸、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲氨酸、鞘磷脂或它們的任何兩種或多種的混合物。在某些實施方案中，固體製劑還包含吸附性載體。適合用於具體製劑的吸附性載體包括但不限於矽酸鎂鋁、矽酸鋁、皂粘土、碳酸鈣、磷酸氫二鈣、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、二氧化矽、澱粉羥乙酸鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、滑石或它們的任何兩種或多種的混合物。除了上面所列出的那些成分和物質外，本文具體實施的固體製劑可以包括其他成分。所述的其他成分可以選自但不限於交聯的聚維酮；交聯的羧曱基纖維素；交聯的p-環糊精聚合物；交聯的葡聚糖；交聯羧甲纖維素；交聯的卡波姆；羥丙曱基纖維素-醋酸琥珀酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；丙烯酸樹脂類，其選自丙烯酸的同聚物、丙烯酸衍生物的同聚物、丙烯酸和丙烯酸衍生物的共聚物；或它們的任何兩種或多種的混合物。如本文所用，丙烯酸衍生物是指包含丙烯酸酯鍵的可以聚合的化合物，其可以包括但不限於甲基丙烯酸、曱基丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸二甲基氨基乙基酯、曱基丙烯酸三甲基銨基乙基酯氯化物、丙烯酸乙酯等，或它們的任何兩種或多種的混合物。本文具體實施的固體製劑還可以包括可藥用的添加劑，例如抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑、甜味劑或它們的任何兩種或多種的混合物。適合用於具體製劑的抗氧化劑包括但不限於抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的鹽、沒食子酸丙酯、偏亞硫酸氫鈉、維生素E、維生素E的酯，或它們的任何兩種或多種的混合物。適合用於具體製劑的防腐劑包括但不限於羥苯丁酯、山梨酸鉤、幾苯乙酯、羥苯甲酯、一硫代甘油、山梨酸鉀、羥苯丙酯、苯曱酸鈉、山梨酸鈉、山梨酸，或它們的任何兩種或多種的混合物。適合用於具體製劑的甜味劑包括但不限於阿司帕坦、甘草皂苷鹽、甘草酸單銨、糖精、糖精鉤、糖精鈉、糖、三氯蔗糖，或它們的任何兩種或多種的混合物。適合用於具體製劑的矯味劑包括但不限於檸檬酸、薄荷腦、薄荷油、檸檬酸鈉、香草醛、乙基香草醛，或它們的任何兩種或多種的混合物。適合用於具體製劑的著色劑包括但不限於FD&C藍#1、FD&C藍#2、FD&C綠#3、FD&C紅#3、FD&C紅弁4、FD&C黃^5、FD&C黃#6、D&C藍#4、D&C綠弁5、1)&C綠弁6、D&C橙糾、D&C橙弁5、氧化鐵或它們的任何兩種或多種的混合物。在本文具體實施的固體製劑中，活性藥物成分的量隨著預期用途而變化，本領域技術人員能根據本文公開的內斜艮好地確定用於任何特定用途的適宜量。在本文公開的固體製劑的某些實施方案中，式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物以按製劑的總重量計約0.1重量％至約40重量。/。的量存在。在其它這類實施方案中，式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物以按製劑的總重量計約0.2重量％至約20重量％的量存在。在其他的實施方案中，式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物以按製劑的總重量計約0.5重量％至約10重量%的量存在。在某些實施方案中，本發明的製劑是固體溶液或分散體系。在某些這類實施方案中，製劑包含在膠嚢或片劑中。在某些實施方案中，膠嚢是硬殼膠嚢、硬明膠膠嚢、軟明膠膠嚢、天然的芽黴菌糖膠嚢或羥丙曱基纖維素殼膠嚢。在某些實施方案中，式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物在膠嚢或片劑中的總量為約lmg至約400mg。在某些實施方案中，膠嚢或片劑用聚合物或明膠包衣，或被包封在明膠鞘中。膠嚢可以是硬殼膠嚢，並且還可具有帶狀封口的帽部分和體部分。膠嚢或片劑可以包封在明膠鞘中，並且明膠鞘還可以包含可藥用的著色劑、甜味劑、遮光劑或它們的任何兩種或多種的混合物。任選地，膠嚢或片劑可以用甜味劑、纖維素聚合物、聚曱基丙烯酸酯聚合物、聚醋酸乙烯鄰苯二曱酸酯、明膠或它們的任何兩種或多種的混合物包衣。在使用纖維素聚合物對膠嚢或片劑進行包衣的實施方案中，纖維素聚合物可以選自甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、幾丙甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或它們的任何兩種或多種的混合物。在使用聚甲基丙烯酸酯聚合物對膠嚢或片劑進行包衣的實施方案中，聚曱基丙烯酸酯聚合物可以選自甲基丙烯酸共聚物、聚(曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯)、聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、銨基曱基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸三甲基銨基乙基酯氯化物)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)或它們的任何兩種或多種的混合物。方法另一方面，本發明提供了製備本文具體實施的製劑的方法。因此，在某些實施方案中，該方法包括將式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物與選自親水性溶劑、親脂性溶劑、乳化劑或它們的任何兩種或多種混合物的配料混合來形成製劑。在其他實施方案中，式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物還與抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑、甜味劑或它們的任何兩種或多種的混合物混合。合適的親水性溶劑、親脂性溶劑、乳化劑、抗氧化劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑和著色劑如上文所述。在某些實施方案中，親水性溶劑可以按製劑的總重量計最多約90重量％存在。在某些實施方案中，親脂性溶劑可以按製劑的總重量計最多約50重量％存在。在其他實施方案中，乳化劑可以按製劑的總重量計約10重量％至約50重量％存在。在某些實施方案中，抗氧化劑可以27按製劑的總重量計最多約1重量％存在。在其他實施方案中，甜味劑可以按製劑的總重量計最多約2重量％存在。在其他實施方案中，矯味劑可以按製劑的總重量計最多約2重量％存在。在某些實施方案中，製備製劑的方法製備了液體製劑。這些液體製劑如上所述。在某些這類方法的實施方案中，親水性溶劑包含按製劑總重量計最多約90重量％的PEG或其任何兩種或多種混合物。在其它這類方法的實施方案中，親水性溶劑包含按製劑總重量計最多約15重量％的乙醇。在某些實施方案中，這類方法還包括用該製劑形成至少一個膠嚢。在這類膠嚢中，式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物的總重量為約lmg到約400mg。在某些這類形成膠嚢的方法中，膠嚢可以是(但不限於)上文所述的那些膠嚢。在某些實施方案中，膠嚢可以是通過對其進行帶狀封口的帶封膠嚢。膠嚢的封口可以通過本領域技術人員已知的許多方法來實現。在某些實施方案中，封口方法包括將乙醇和水溶液的霧噴在膠嚢帽的內緣上，以使硬殼膠嚢形成粘合膠，將帽套在膠嚢體部分上來形成膠嚢，將膠嚢置於約35。C到約55。C的升高溫度下，使粘合膠凝固。在其它實施方案中，膠嚢是被帶狀封口的。在某些實施方案中，上面具體實施的方法製備了固體製劑。這類固體製劑如上所述。在該方法的某些實施方案中，式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物在製劑助劑中混合。在這類實施方案中，所述製劑助劑選自甲醇、乙醇或其混合物。在某些實施方案中，除去製劑助劑是通過噴霧乾燥和/或將製劑噴霧包衣到可藥用栽體上以形成固體分散體系和/或碾磨固體分散體系以形成顆粒。在某些實施方案中，通過這些方法形成的顆粒具有小於250nm的粒徑。在某些實施方案中，將顆粒過篩(即，將其通過篩網)以得到均一的粒徑分布，用於將顆粒填充到膠嚢中。在製備片劑而不是膠嚢的實施方案中，將顆粒與載體、抗氧化劑、著色劑、遮光劑和/或它們的任何兩種或多種的混合物混合，以形成第二混合物，接著將其壓製成片劑。28在某些實施方案中，所述方法包括將式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物與選自親水性溶劑、親脂性溶劑、乳化劑或它們的任何兩種或多種混合物的配料進行混合，以形成製劑，並將該製劑熔化形成已熔化製劑。在一個實施方案中，將已熔化製劑隨即填充到膠嚢中。合適的膠嚢包括單節和兩節膠嚢。在另一個實施方案中，將已熔化的製劑進行球形化(spheronized)以形成球形製劑，隨後將其填充到膠嚢中，或者壓製成片劑形式。如本文所用，球形化用來表示將顆粒形狀改變為球形。本領域技術人員了解多種製備球形顆粒的方法，包括機械方法。在另一個實施方案中，將已熔化的製劑形成片劑。在另一個實施方案中，將已熔化的製劑冷卻，以形成冷卻製劑，將冷卻製劑通過研磨、過篩、與賦形劑混合和/或壓製成片劑來加工。在其他實施方案中，已熔化的製劑可以被噴霧乾燥或噴霧冷凝。在某些實施方案中，通過所述方法形成的片劑是使用帶有一對反向旋轉的冷卻壓輪(chilledmoldingroll)的模壓機(moldingcalendar)製成的。因此，製備固體製劑的方法包括但不限於實施例上下文包裝藥物包裝在工業中普遍存在，大多數都非常適合於本文所公開的製劑。用於本發明製劑的藥物包裝和/或容器可以包括用於本文具體製劑的一個或多個膠嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑的儲存容器。這類儲存容器的實施方案包括由任何數目的藥學上可相容的聚合物、玻璃和金屬(包括例如高密度聚乙烯)製成的那些。所公開的藥物包裝包括泡罩包裝，其含有至少一個本文所公開製劑的膠嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑。另外，所述儲存容器可以包含棉巻或人造絲巻和/或熱感應封口。合適的包裝是本領域技術人員廣泛了解的，並且不限於本文的更廣泛方面。治療方法在另一方面，本發明提供了對個體治療癌症、抑制血管發生和/或抑制RAF激酶的方法。在某些實施方案中，該方法包括向需要癌症治療的個體施用本文所具體實施的製劑。在某些實施方案中，該方法包括向需要血管發生抑制劑的個體施用本文所具體實施的製劑。在其它實施方案中，該方通常以足夠提供式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物在個體血漿中的Cmax為約0.1至約lC^g/mL和/或AUC。—oo為約0.01至約10mg*min/mL的量來施用。下文中表2和6顯示了API的幾種不同製劑在禁食的犬中在指定的給藥速率下的實驗數據。然而，在受控研究中使用所示例的給藥速率時，個體的API給藥劑量可以為約1.0至約50mg/千克個體體重。本發明提供了用式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物來治療個體的治療方案和方法。在某些實施方案中，在個體中治療癌症和/或抑制血管發生的方法包括每天施用一次、兩次、三次、四次或更多次式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物的製劑。在某些實施方案中，該製劑的施用包括每天施用該製劑持續7、14、21或28天、隨後7或14天不施用該製劑的治療周期。在其它實施方案中，治療周期包括每天施用該製劑持續7天，隨後7天不施用該化合物。在某些實施方案中，治療周期重複一次或多次。如上文所述，式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物可以用於在個體中治療多種癌症。在某些實施方案中，治療的癌症選自但不限於膀胱癌、乳腺癌、腦癌、癌瘤、慢性淋巴性白血病、慢性髓性白血病、結直腸癌、胃癌、胃腸間質癌、神經膠質瘤、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、骨髓組織增生性疾病、神經內分泌癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、腎細胞癌、小細胞急性髓性白血病、肉瘤和/或曱狀腺癌。在本發明的任何製劑、方法或包裝中，預計在提供膠嚢之處也可以提供片劑，並且在提供片劑之處也可以提供膠嚢。在提供片劑和/或膠嚢之處，也可以提供扁嚢劑和/或錠劑。30本領域技術人員能容易地認識到，所討論的所有範圍能夠並且也必然描述了其用於所有目的的全部亞範圍，所有這類亞範圍也構成了本發明的一部分。任何列出的範圍可以被容易地視為充分地描述了此範圍和能夠將此範圍分解為至少相等的二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等。作為非限制性的實例，本文所討論的各範圍可以容易地分解為下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本說明書涉及的所有公開物、專利申請、授權專利和其它文件都引入本文作為參考，正如每個公開物、專利申請、授權專利或其它文件被特別地和單獨地指出其整體引入本文作為參考一樣。在引入作為參考的文本中所包含的定義排除那些與本申請的定義相牴觸的定義。因此，通過參考以下實施例，一般性描述的這些實施方案將更為容易理解，提供這些實施例是用於解釋說明，並不意味著限制本發明。試驗4吏用獲自AdvancedChemistryDevelopment^>司的ACD命名軟體5.07版(2001年11月14日)、獲自ChemlnnovationSoftware^>司的ChemlnnovationNamExpert+NomenclatorTMbrand軟體和獲自CambridgeSoft公司(Cambridge,MA)的在ChemOfficeUltra軟體包7.0版中的AutoNom2.2版，提供化合物的命名法。一些化合物和起始原料使用標準的IUPAC命名法來命名。法製備。實施例1:U-曱基-5-l2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氣基卜lH-苯並咪唑-2-基W4-三氟曱基-苯基)胺(式I)的合成。步驟l1向500mL三頸燒瓶中裝入機械攪拌器並加入K2C03(4.15g，30mmol)。將該瓶密封、抽真空並火焰乾燥。將該裝置冷卻至室溫並通入氬氣。將4-氨基-3-硝基酚la(3.08g，20mmol)、4-氯吡啶-2-甲酸叔丁基酉旨lb(5.2g，24mmol)和無水DMSO(30mL)加入該反應並瓦。劇烈攪拌所得混合物並加熱至100。C持續約14小時。將反應物倒在水冷卻的磷酸鹽緩沖液(pH=7)上並用MTBE和水清洗該反應瓶。將合併的兩相混合物經珪藻土(〉2cm層)過濾。分層並分離，水相用MTBE(3x100mL)萃取。合併的有機層用水(5xl00mL)洗滌，乾燥(MgS04)並蒸發。將粗的殘餘物吸附在SK)2上，經快速色譜法(4:1、2:1、1:1己烷/EtOAc)純化，得到4.92g(14.9mmo1,74%產率)的lc，為黃褐色固體。'HNMR(300MHz，CDCl3)38.58(d，J=5.8Hz，1H)，7.90(d，J=2.8Hz，1H)，7.56(d，J=2.5Hz，1H)，7.17(dd，J=2.8，8.8Hz，1H)，6.94(dd，J=2.8,5.8，Hz，1H)，6.91(d，J=9.1Hz，1H)，6.15(brs,2H),1.62(s，9H);13C匪R(75MHz,CDC13)S165.8，164.0，151.8，151.5，143.4，143.2，131.5,129.8，121.0，118.0，114.2，113.1，83.0，28.4;mp163-166。C。步驟2在0。C下向lc(5.62g,17mmol)在CH2Cl2(85mL)的溶液中加入TFAA(2.4mL，3.6g，17mmo1)。接著撤去冷卻浴，反應在室溫下維持2小時。將反應冷卻到0。C並加入TBACl(2.5g，8.5mmol)、Me2S04(3.2mL，4.3g，34mmol)和10。/。NaOH(34mL)。所得混合物在室溫下劇烈攪拌4小時。反應用水稀釋，分層並進行分離。水相用CH2C12(3x100mL)萃取，合併的有機相用鹽水洗滌(2x100mL)，乾燥(MgS04)並蒸發。粗的殘餘物吸附在珪膠上，通過快速色鐠純化(4:1，2:1，1:1，1:2己烷/EtOAc)，得到4.5g的ld(13.0mmo1,76%),為橙黃色固體。、HNMR(300MHz,CDC13)68.54(d，J=5,5Hz，IH)，8.04(brd，J=4.7Hz，1H)，7.93(d，J=2.8Hz，1H)，7.53(d，J=2.5Hz，1H)，7.25(近似dd，J=2.8，9.1Hz，1H)，6.91(m，2H)，3.04(d，J二4.9Hz，3H)，1.59(s，9H);13CNMR(75MHz，CDC13)6165.9，164.1，151.5，144.7，142.1,130.4，118.8，115.5,114.1，112.9，82.9,30.4，28.5;mp187-1890C。步驟3將火焰乾燥的500mL三頸圓底燒瓶通入N2，裝入LAH(3.0g，75mmol)和無水THF(240mL)。將所得混懸液冷卻到0°C，緩慢加入ld(20，7g,60mmol)，同時保持內部反應溫度低於5°C。反應混合物在0。C攪拌2小時，隨後在室溫下攪拌過夜。加入NaBH4(2,27g，60mmo1),將反應混合物在室溫下再攪拌l小時。判斷反應完全後，反應混合物用先後滴加的水(3mL)、15。/oNaH(3mL)和水(9mL)處理。所得混合物通過珪藻土過濾，濾出的固體用EtAc和MeOH洗滌。合併的有機部分進行蒸發，將所得固體殘餘物吸附在Si02上，通過快速色譜(97:3CH2Cl2/MeOH)純化，得到7.63g(27.7mmo1，46%)紅橙色固體狀的le。'HNMR(300MHz,CDC13)S8.40(d，J=5.5Hz，1H),8.05(brs,1H)，7.96(d，J=2.75Hz，1H)，7.29(d，J=2,75Hz，1H)，6.92(d，J=9.35Hz,1H),6.75(m，2H)，4.68(s，2H)，3.07(d，J=5.23Hz，3H)。步驟4向lOOmL圓底燒瓶中裝入le(1.38g，5.0mmol)、Mn02(6.52g，75mmol)和CHCl3(20mL)。將所得混懸液在室溫下攪拌2天。反應混合物通過硅藻土過濾，濾出的固體先後用CHCl3和EtOH洗滌。將合併的有機部分蒸發，吸附在珪膠上，通過快速色謙純化(98:2CH2Cl2/MeOH)，得到790mg(2.89mmol,58%)橙色固體狀的lf。醒R(300MHz,CDC13)S10.01(s，1H)，8.64(d，J=5.5Hz,1H)，8.09(brs,1H),7.96(d，J=2.75Hz,1H)，7.37(d，J=2.48Hz,1H)，7.29(d，J=2.75Hz，1H)，7.08(dd，J=2.47，5.5Hz,1H),6.94(d,J=9.35Hz，1H)，3.08(d，J=5.23Hz,3H)。步驟5將酮lg(Lancaster,25.75mL，136.5mmol)加入乙酸鈉(NaOAc)(22.4g,273mmol)在H2O(60mL)t的溶液中，所得溶液加熱到100。C持續10分鐘。冷卻到室溫後，將lh的溶液加入If(25g，91mmol)在NKUOH(150mL)和MeOH(450mL)的混懸液中。所得混合物在室溫下攪拌過夜。TLC(95:5CH2CVMeOH)顯示If完全消耗。將粗產物濃縮為含水漿體，分配在飽和Na2C03溶液和CH2C12中。水相用CH2Cl2萃取三次，合併的有機物用鹽水洗滌，用MgS04乾燥並濃縮，得到31.6g的li(83mmo1)，為橙色固體(91%產率)。不需要進一步的純化。步驟6將li(45.76g，120mmol)在MeOH(220mL)和EtOAc(200mL)中的漿體通入N220分鐘，接著裝入10%Pd/C(12.77g，120mmol)在MeOH(60mL)中的混懸液。向反應中通入H2，在H2氣氛下維持2天。反應物通過一層珪藻土過濾，所收集的固體先後用MeOH和EtOAc洗滌。合併的有機濾液進行蒸發，所得固體與CH2Cl2共沸，在真空下乾燥過夜，得到40.17g(115mmol)黃褐色粉末狀的lj(96。/。產率)。LCMSm/z336.1(MH+)，tR=1.81分鐘。步驟72.FeCI在室溫下將4-(三氟曱基)苯基異硫氰酸酯(23.37g，115mmol)加入到攪拌下的lj(40.17g,115mmol)的MeOH(460mL)溶液中。將該反應物在室溫下保持16小時。當判斷反應完全後，將FeCl3(20.52g，126.5mmol)的MeOH(50mL)溶液加至該反應物中，並在室溫下攪拌所得混合物過夜。將粗的反應混合物加入3L的裝有EtOAc(750mL)和水(750mL)的分液漏鬥中。分離各層後，用EtOAc萃取水相(水相保留)。合併有機層，用飽和Na2C03水溶液、水和鹽水洗滌，然後乾燥(MgS04)，並濃縮。所保留的水相通過加入飽和Na2C03水溶液來鹼化(pKN10)，將所得漿體加入裝有EtOAc(500mL)的3L分液漏鬥中。振蕩該混合物並將所得乳濁液經濾紙過濾，分離各層後用EtOAc(2x500mL)萃取水相。合併有機層，用鹽水洗滌，然後乾燥(MgS04)，加入先前所萃取的物質並濃縮。將合併的產物用CH2C12(500mL)研磨，吸附在Si02上並經快速色譜法純化。最後用CH2Cl2研磨該物質，得到式I化合物，為純的白色固體。LCMSm/z519.1(MH+);'HNMR(300MHz,CDC13)S8.44(d，J=5.5Hz，1H)，7.75(d，J=8.8Hz，2H)，7.61(dd，J=2.2,8.5Hz,1H)，7.59(d，J=8.8Hz，2H)，7.56(d,J=2.5Hz，1H)，7,38(近似d，J=8.5Hz，1H)，7.23(d，J=1.9Hz，1H)，6.96(dd,J=2.2，8.5Hz，1H)，6.93(dd，J=2,5，5.5Hz，1H)，3.76(s，3H);LCMSm/z=519,0，tR=2.57分鐘(MH+);C24H16F6N60分析計算值C55.6，H3.11，N16.21;實測值C55.81，H3.43，N16.42;mp:217—220。C(分解)。實施例2:API的溶解度0-曱基-5-2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯並咪唑_2-基}-(4-三氟曱基-苯基)胺在水中幾乎是不溶的。該化合物在不同pH下的水溶解度列於下表l中。表l:API在不同的pH值下的溶解度tableseeoriginaldocumentpage36對多種非水溶劑進行測評來評價其用於配製式1時的適合性。根據研究結果，選擇下述合適的溶劑來配製式1:PEG400、油酸、聚氧乙烯35蓖麻油、聚山梨酯20、聚山梨酯80、脫水山梨醇單月桂酸酯和脫水山梨醇單油酸酯。實施例3:API的口服溶液製劑使用犬模型來研究體內接觸API並探索各種製劑方法以嘗試增加犬的接觸量。這些製劑方法包括微粉化、固體分散體系、包括共溶劑溶液的液體和半固體製劑、包含聚合物作為結晶阻滯劑的共溶劑溶液、形成膠束的製劑、SEDDS和SMDDS。微粉化粉末製劑通過最初將API(l.Og)溶解在200mL圓底燒瓶中的丙酮(20mL)中來製備。然後將該燒瓶裝在攪拌盤上，內部裝有攪棒，並在最高速度設置下攪拌該溶液。在連續攪拌過程中，每10秒鐘向該燒瓶中加入5mL水直至總加入量為100mL水。將所得藥物混懸液再攪拌20分鐘。接著使用中號玻璃過濾漏鬥真空過濾該混懸液。將固體物質在40。C下在真空中(30英寸Hg)乾燥過夜。隨後將該固體物質放入研缽中並用研棒將其研磨成粉末。在偏光顯微鏡下檢查粉末樣品以驗證其結晶度和粒度。當驗證平均粒度在3-5微米時，向每個HGC中裝入50mg粉末。固體分散體系製劑通過最初將API和聚維酮(分子量40kD)以1:9和1:19的比例混合併溶解在20mL的旋蓋玻璃瓶中的曱醇中來製備。完全溶解1.5g的1:19的藥物聚維酮混合物大約需要2mL的MeOH。完全溶解0.5g的l:9的藥物聚維酮混合物大約需要lmL的MeOH。將所得的粘稠溶液放置在攪拌盤上。攪拌時，用氮氣流部分地蒸發該粘稠溶液。然後將非常粘稠的溶液轉移至40。C真空爐中。升高真空爐中的真空度直至氣泡首次出現。隨後將小瓶放置在真空爐中過夜，使溶劑完全蒸發。將所得的乾燥團塊在小瓶中用藥4產壓碎。向每個HGC中裝入半克的1:9混合物和l.Og的1:19混合物。共溶劑製劑藉助超聲處理在6(TC將50mg的API溶解在950mg溶劑或溶劑混合物中來製備。每個HGC中裝入l克每種製劑。此外，將親水性聚合物、HPMC和聚維酮加入API的共溶劑溶液中，作為有效的藥物結晶抑制劑。HPMC(120cps)以2%w/w在59%PEG400和39%丙二醇共溶劑製劑中使用。逐漸加入HPMC,但在這些製劑中不能完全溶解，得到混懸液，將其裝入HGC中。將10kD和40kD分子量的聚維酮以10、20、30和40%w/w溶於PEG400中，並將製劑裝入HGC。也可將聚維酮加入LABRASOL⑧和PEG400的混合物或聚山梨酯(TWEEN⑧)和PEG400的混合物中。膠束製劑包含一種或多種溶解於溶劑系統的表面活性劑，所述溶劑系統溶解了API。通過稱取指定百分比的各組分來製備所有溶Jf某。每950mg溶媒加入50mgAPI。^f究中的某些表面活性劑在室溫下是固體。因此，有時需要將溶媒-藥物的混合物加熱並同時超聲處理，以使藥物溶解於混合物中。有時也需要加熱半固體製劑(在最高60。C的溫度下)，以使這些製劑填充到HGC中。每種製劑向每個HGC中填充lg。SEDDS和SMEDDS製劑包含一種或多種表面活性劑、極性/親水性成分和油/親脂性成分(例如脂肪酸和/或脂肪酸酯)。儘管存在油狀物，但該製劑是各向同性的，即透明的單相系統。通過稱取指定百分比的各組分來製備溶媒。每950mg溶媒加入50mgAPI。將溶媒-藥物的混合物超聲處理並加熱(在最高60。C的溫度下)，以幫助藥物溶解。每種製劑向每個HGC中填充lg。表2顯示了不同的藥物製劑以5mgAPI/kg體重的劑量水平在禁食的犬中Cmax(ng/mL)和AUCo一0Q(ng'min/mL)數據。表2:不同製劑類型的C隨和AUC。—。o值製劑方法ng.min/mLPEG400溶液7861509732微粉化的粉末1047499非水性的共溶劑溶液60%PEG400/40%丙二醇10051510273非水性的共溶劑與聚合物溶液59"/oPEG400/39。/。丙二醇/2。/。HPMC375767139膠束溶液35%PEG400/35o/oLABRASOL/30%996179587438tableseeoriginaldocumentpage39CREMOPHOREL:聚氧乙烯35蓖麻油儘管微粉化的API粉末的粒徑較小(3-5pm)，但該材料得到的體內藥代動力學參數仍然很差。這些結果符合API在水性介質中的低溶解度和低溶出率。在pH7時水溶解度低於1ng/mL。由於來自4效粉化的固體劑型的API不是生物可利用的，那麼液體製劑代表了一種改進生物利用度的選擇。的製劑(例如，60:40的PEG400:丙二醇)，或者含有親水性聚合物的非水性共溶劑系統(例如，59:39:2的PEG400:丙二醇HPMC)。含有HPMC的後一製劑得到的藥代動力學參數比沒有該聚合物的前一製劑更差。向PEG400溶液中加入丙二醇作為共溶劑或者膠束製劑在生物利用度和劑量-接觸量的比例方面都表現為優於100%PEG400的製劑。使用SEDDS和SMEDDS方法的探索性體內研究表明，SEDDS和SMEDDS製劑在犬模型的C^x和AUC方面可以得到顯著較高的API接觸量。由於使用原型的SEDDS和SMEDDS製劑得到有希望的體內結果，所以對該方法進4亍了進一步的細緻工作。表3列出了在表4公開的口服溶液製劑中所用的材料以及銷售商和所用的縮寫。對於表4中的製劑l-33的每一種而言，稱取親脂性成分和乳化劑至40ml玻璃小瓶中並充分混合。如果製劑中存在抗氧化劑、甜味劑和矯味劑的話，將其加入並藉助超聲和渦旋處理溶解於乳化劑-親脂性成分的溶液中。使用安慰劑製劑來製備API溶液製劑。通過將l.lg的API溶解在20.9g各安慰劑製劑中來製備50mg/g(即，5。/。w/w)的混合物。該混合物在水浴中加熱到約45°C,並間歇地進行超聲和渦旋處理，直到獲得澄清溶液。類似地，通過將O.lg的API溶解在19.9g各安慰劑製劑中來製備5mg/g(即，0.5。/。w/w)的混合物。將所述溶液裝入透明的20mL玻璃小瓶中，並在50°C/75%RH下2或3個月來進行物理和化學穩定性評價。這些製劑的穩定性概述於表5。表3:從不同的銷售商得到的材料列表tableseeoriginaldocumentpage40表4:微乳劑製劑tableseeoriginaldocumentpage41注所有製劑用PEG400最多達100y。w/w來製備。所有成分按。/。w/w計算。1:包含10%的乙醇。2:3.74%API濃度3:4.67%API濃度4:包含糖精鈉。tableseeoriginaldocumentpage42製劑30-33的穩定性在40°C/75%RH下評價。1:包含10%的乙醇。2:3.74%API濃度3:4.67%API濃度將溶液製劑30口服給藥，每日一次，以1、3、6和10mg/kg/天的API劑量在雄性和雌性比格犬上施用28天。血漿藥代動力學參數概述於表6。表6:血漿藥代動力學參數tableseeoriginaldocumentpage43平均值土SD;N/A二不可用；"1/2的調和平均值縮寫Cmax，最大血漿濃度；tmax，達到最大濃度的時間；AUC(。一24),在24小時的給藥間隔內血漿濃度-時間曲線下面積；AUC(o一oo),在0時和無窮大時間內血漿濃度-時間曲線下面積；t1/2，血漿半衰期。實施例4:API的;更殼膠嚢製劑包含API的硬殼(明膠和HPMC)膠嚢是使用PROFILL⑧系統(TORPAC,Fairfield,NJ)將製劑1和2的0.7mLAPI溶液製劑(相當於28mgAPI)包封在00號透明的兩節硬明膠膠嚢(HGC)和00號透明的兩節HPMC膠嚢中而製備的，如下文方案l所概述。填充了溶液的硬殼膠囊通過下述方法進行封口首先將水/乙醇(l:l)溶液的霧噴在膠嚢帽的內緣上(溼潤)，以形成粘合膠；將膠嚢帽緊套在膠嚢體部分上；將所形成的膠囊置於35-55。C下10-15分鐘(加熱)；最終，使粘合膠封口凝固。在實際的製備設置中，封口的膠嚢可以進一步被帶狀封口以防止滲漏，用於塞的阻力和/或商標和劑量識別；但是，在這些實施例中製備的膠嚢不是帶狀封口的。這些28mg原型API的膠嚢製劑是製備用來進行物理和化學穩定性評價。方案1:A.將API溶解於如表4所示的製劑1-33和表7所示的製劑34-57所選擇的非極性溶媒中。B.混合為澄清溶液。C.過濾並除氣。D.分配到00號HGC或HPMC膠嚢中。E.藉助含水酒精溶液將膠嚢封口。F.密封膠嚢。在環境條件下和在40士2。C/75士5。/。RH(加速的穩定性條件)下，評價在硬殼膠囊中的28mgAPI製劑的物理和化學穩定性。API膠嚢的物理穩定性是對物理外觀的任何改變和API從填充製劑中的重結晶進行評價。化學穩定性是使用合適的HPLC分析方法檢驗母體API及其降解產物來評價。使用USP溶出裝置對膠嚢進行溶出度試驗。使用一些不同類型的兩節硬膠嚢，包括但不限於兩節的硬明膠膠囊(HGC)、羥丙曱基纖維素(HPMC)膠嚢和天然的芽黴菌糖膠嚢(NPCAPS⑧)。所用膠嚢可以任選地包含遮光劑如二氧化鈦和著色劑。也使用商品化的HGC》真充才幾器，包4舌例如QUALICAPSF-40-LIQFILSUPER40、QUAL1CAPSF-80-LIQFILSUPER80、QUALICAPSF畫120-LIQFILSUPER120、QUALICAPSF-150-LIQFILSUPER150和CAPSUGELCFS1000膠嚢填充和封口機。使用商品化的HGC封口機，包括QUALICAPSS-40HICAPSEAL和QUALICAPSS-100HICAPSEAL機器。在表7中提供的以下製劑是用於進一步說明API製劑成分的目的，所述製劑可以在實驗室中製備為包封在硬殼膠嚢中，但並不意味著以任何方式限制本發明的範圍。表7:液體製劑tableseeoriginaldocumentpage45注提供的所有的量為。/。w/w。實施例5:API的軟殼膠嚢製劑包含API的填充製劑是通過將API以50-200mg/g的濃度溶於溶劑載體中來製備。將去離子水以4%、8%、10%、12%和16%的製劑重量引入各製劑中(例如分別將4mg和16mg的水加入100mg製劑中，用於4%和16%的加水實驗)，並輕柔混合。，將這些水平的水加入製劑，以分別模擬在製備軟明膠膠嚢和隨後的平衡過程中水從明膠殼遷移至被包封的填充製劑中，並且反之亦然。這些製劑的物理穩定性在-:20。C、5。C和環境溫度下評價。在該評價中，這些溶液按出現API晶體形成的常規間隔進行肉眼和顯微鏡觀察。這些製劑的化學穩定性在環境條件下和40士2。C/75士5。/。RH(加速的穩定性條件)下進行評價。在不同儲存條件下表現出穩定性的溶液填充製劑以不存在任何API結晶來指示，其被選擇用於進一步的軟明膠殼-填充物相容性研究。對於各溶媒而言，物理穩定的API濃度是基於包含最多8%的水的製劑，因為其被假設為被包封的填充製劑中的平衡含水量。API軟明膠空氣填充膠嚢是通過將0.5mL的API溶液製劑31和35包封在空氣填充物中來製備。接著使用熔化的明膠將空氣填充物密封。這些原型API的空氣填充膠嚢製劑是製備用於物理和化學穩定性評價。API軟明膠空氣填充膠嚢的物理和化學穩定性是在環境條件和40±2°C/75士5。/oRH(加速的穩定性條件)下進行評價。API膠嚢的物理穩定性是評價其物理外觀的任何改變和從填充製劑中重結晶的API。化學穩定性是使用合適的HPLC分析方法檢驗母體API及其降解產物來評價。使用USP溶出裝置在API膠嚢上進行溶出度實驗。軟明膠膠嚢可以使用常規的旋轉模壓方法進行製備，其中將明膠鞘製劑的熔化團塊從貯庫中進料到兩個冷卻的貯槽上，以形成兩條半熔化狀態的明膠鞘。接著將這些膠條進料到圍繞著滾子傳送，並在一對包含著相對的模空腔的滾子模具之間以會聚的角度集合。將需要包封的填充製劑進料到楔形組件中，將其依次注入覆蓋有明膠膠條的模空腔中。在空腔間連續地傳送明膠膠條，同時將預定量的填充製劑埋在模空腔內的膠條之間。接著將這些膠條軋壓在一起，圍繞每個空腔切斷，以使膠條相對的邊緣壓在一起，形成圍繞著被包埋的填充製劑的連續明膠鞘。收集所形成的這些軟明膠膠嚢，在可控的乾燥條件下進一步乾燥。隨後將乾燥的軟明膠膠嚢分類、檢查、拋光、印刷和進行適宜的包裝。本領域技術人員已知的各種鞘製劑可以用於包封本發明的填充製劑。合適的鞘製劑可以包括明膠、增塑劑、水、遮光劑、著色劑、口味改良劑和保溼劑。明膠通常具有的凝膠強度(即，在l(TC下將12.5mm直徑的4mm柱壓成112g標準的6.667%w/v明膠凝膠所需的力，以g表示)為約50到約300，可以是A型或B型明膠或其混合物。可以使用石灰處理的骨明膠、酸處理的骨明膠、牛、豬、魚明膠或它們任何兩種或多種的混合物。增塑劑優選是甘油、山梨醇、專用山梨醇(山梨醇和山梨坦的混合物)、麥芽糖醇或它們的^f壬何兩種或多種的混合物。二氧化鈦是通常用於明膠鞘製劑的遮光劑。口味改良劑包括非還原性糖，例如木糖醇、麥芽糖醇或LycasinRTM。合適的保溼劑的一些例子包括纖維素、纖維素化合物、澱粉、澱粉化合物、植物膠、不吸溼的單糖、二糖和寡聚糖以及二氧化矽。可以使用多種FD&C和D&C著色劑來給予膠嚢所需的顏色。實施例6:API的固體劑型製劑當所需API劑量較小時，上文所介紹的SEDDS和SMEDDS製劑得到了更容易吞咽的較小尺寸的膠嚢。然而，為了遞送較大的API劑量，裝入較大體積的SEDDS和SMEDDS製劑所需的膠嚢尺寸可能太大而難以吞咽，特別是對於年幼和年老的患者而言。為了被消費者接受，藥物劑型應當為容易吞咽的尺寸。壓制的固體劑型(即片劑和/或密實粉末)即使在較大劑量下也能提供較小尺寸的劑型。因此，本發明的一個目的是要提高API在胃腸道內的溶出率，從而改善這些壓制的固體劑型的生物利用度。使用熱熔法或溶劑溶解/蒸發方法來製備初級固體劑型製劑。熱熔法:在熱熔法中，將初級製劑成分在攪拌機中混合以形成粉末混合物，熔化，並將已熔化的團塊充分混合，得到均一的藥物溶液或藥物分散體系。或者，粉末混合物的混合和熔化操作也可以在熱熔擠出機內進行，優選在單或雙螺杆擠出機中於約40至約160。C溫度範圍內進行。然後直接將熔化的團塊裝填入兩節膠嚢中，或者首先^^形化然後再將其裝填入兩節硬膠嚢中。熔化的團塊也可以使用包含一對反向旋轉的冷卻壓輪的模壓機製成所需形狀的片劑。或者，將熔化的團塊冷卻並進一步通過研磨、過篩、與其它賦形劑混合併壓製成片劑製劑來加工。製劑58在70士1(TC下使用高剪切力的混合機將聚維酮和API溶於熔化的PEG8000和聚氧乙烯150硬脂酸酯的載體中並充分混合。將所得溶液轉移至VMA10高剪切力制粒機(獲自L.B.Bohle公司)的料鬥內，保持在70±10°C。或者可以在70士10。C下在VMA10的料鬥內直接製備該溶液。在用攪拌器混合溶液的同時，向料鬥中緩慢加入交聚維酮。交聚維酮加入完畢後，將料鬥內的內容物充分混合，得到均一的分散體系。接著將該分散體系緩慢冷卻至室溫，同時用攪拌器連續混合併間歇地使用切碎器。然後對形成的初級製劑顆粒確定尺寸並過篩。隨後將篩過的顆粒(334mg;相當於50mg的API)使用PROFILL⑧系統(獲自TORPAC,Fairfield,NJ)裝填到O號兩節硬明膠膠嚢中。或者，將篩過的顆粒與交聚維酮、微晶纖維素和二氧化珪在V-混合機中混合。將該物質壓製成平均重量400mg的片劑(相當於50mg的AP1)。最後將片劑和膠嚢包裝進HDPE瓶或泡罩包裝中。初級製劑tableseeoriginaldocumentpage48製劑59該製劑以類似於製劑58所用的方法製備。初級製劑tableseeoriginaldocumentpage49製劑60在60士10。C下使用高剪切力的混合機將API溶於熔化的MPEG5000(MPEG5000;DowChemical公司)和DL-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酉旨(維生素ETPGSTM;EastmanChemical公司)的載體中並充分混合。將所得溶液轉移至VMA10高剪切力制粒機(獲自L.B.Bohle公司)的料鬥內，保持在60士10。C。或者，可以在60士10。C下在VMAIO的料鬥內直接製備該溶液。在用攪拌器混合溶液的同時，向料鬥中緩慢加入交聚維酮。交聚維酮添加完畢後，將料鬥內的內容物充分混合，得到均一的分散體系。接著將該分散體系緩慢冷卻至室溫，同時用攪拌器連續混合併間歇地使用切碎器。然後對形成的初級製劑(目前為固體分散體系)的顆粒確定大小並過篩。將篩過的顆粒與交聚維酮和滑石粉在V-混合機中混合。將該物質壓製成平均重量為600mg(相當於50mg的API)的片劑。然後將片劑包裝進HDPE瓶或泡罩包裝中。初級製劑tableseeoriginaldocumentpage50製劑61在70士10。C下使用螺旋槳刀片將API溶於熔化的PEG1000和GELUCIRE⑧44/14的載體中並充分混合。將所得溶液冷卻到50±10°C，然後將250mg熱熔化溶液的等分試樣用正壓置換移液槍手工裝入2號硬明膠膠嚢(HGC)中。然後通過以下方法將已裝填的硬殼膠嚢封口首先在膠嚢帽的內緣噴射水/乙醇(l:l)溶液的霧(潤溼)以形成粘性膠；將膠嚢帽緊密地套在膠嚢體上；將形成的膠嚢暴露在35-55。C下10-15分鐘(加熱)；最後使粘性膠凝固。因此每個膠嚢包含50mg的API和200mg載體。將膠嚢包裝進HDPE瓶中。初級製劑成分%重量/重量API20PEG100040GELUCIRE44/1440總計100片劑製劑成分每片的量初級製劑250mg(相當於50mg的API)膠嚢填充物250mg使用溶劑溶解/蒸發方法製備的固體溶液和分散體系:在溶劑溶解/蒸發方法中，將初級製劑成分混合併溶解在普通溶劑中。使用在真空中的常規託盤乾燥或噴霧乾燥，將溶劑從混合物中除去。將所得固體團塊研磨、過篩並裝填到兩節硬膠嚢中。或者，這些製劑還可以通過碾磨、過篩和/或與其它賦形劑混合併壓製成片劑製劑來進一步加工。製劑62在70±10°C下在圓底燒瓶中將聚維酮和API溶於製劑助劑例如MeOH(每lOOmg的API使用2mLMeOH)中，並攪拌混合直至得到澄清溶液。然後加入PEG8000並劇烈攪拌混合該混合物。將裝有該溶液的燒瓶連接在旋轉蒸發儀上並在70士10。C下真空除去MeOH。將MeOH從混合物中除去後，將該燒瓶置於冷水浴中並再保持真空2小時。將所得固體從燒瓶內轉移至託盤上並在室溫下再真空乾燥6小時以除去任何殘留的MeOH。然後研磨該分散體並通過過篩收集尺寸小於250微米的顆粒做進一步研究。將篩過的顆粒(400mg;相當於100mg的API)裝入0號兩節硬明膠膠嚢。或者，將篩過的顆粒與交聚維酮、微晶纖維素(MCC)和二氧化矽在小型混合器中混合。然後將該物質壓製成平均重量550mg(相當於100mgAPI)的片劑。將片劑和膠嚢包裝到HDPE瓶或泡罩包裝中。初級製劑成分%重量/重量API25PEG800050聚維酮K-3025甲醇製劑助劑'總計1001製劑助劑在加工後全部除去。片劑製劑成分每片的量初級製劑400mg(相當於100mg的API)交聚維酮lOOmg-徵晶纖維素40mg二氧化矽10mg總計550mg任何適合於幫助混合、擠出、分篩、包封、封口、填充、壓制和其它製備藥物製劑中的操作的裝置都是可用的。各種類型的兩節硬膠嚢包括但不限於兩節HGC、HPMC膠嚢和天然的芽黴菌糖膠嚢。所有此類膠嚢殼都可以包含遮光劑如滑石粉和二氧化鈦以及著色劑。本文列舉了多種用於實驗操作的裝置，但不意味著以任何方式將其限制為工業裝置中存在的多種不同的式樣、模型和廠商。例如，混合設備可包括PKV-混合機、圓錐形翻滾混合沖幾、獲自GlattAirTechniques和NiroPharmaSystem的流化床制粒機、行星式攪拌機和帶狀混合器。熱熔擠出設備可包括獲自美國Leistritz擠出機公司的ZSE18HP;ZSE27HP;ZSE40HP;Micro18;和Micro27共旋轉和反向旋轉的雙螺杆擠出機；獲自BrabenderMeasurement&ControlSystems公司的單螺杆19/20DN和雙螺杆DSE25和DSE35共旋轉和反向旋轉的雙螺杆擠出機；以及獲自CalevaProcessSolutions公司的Caleva擠出才;i^莫型20、40和100。分篩設備可包括獲自Quadro公司的Comil分選機；獲自Fitzpatrick公司的錘式粉碎分選機；獲自許多銷售商的振蕩器分選機。用於填裝熔化團塊的硬膠囊裝填機例如QUALICAPSF-40國LIQFILsuper40、QUALICAPSF善LIQFILs叩er80、QUALICAPSF-120-LIQFILsuper120、QUALICAPSF150-LIQFILsuperl50和CapsugelCFS1000膠嚢裝填和封口機。硬膠嚢封口機例如QUALICAPSS-40HICAPSEAL和QUALICAPSS國IOOHICAPSEAL。用於填裝固體粉末的硬膠嚢裝填機包括來自MG2公司的MG、來自Bosch公司的GKF和來自IMA公司的Zanasi。壓片設備獲自Manesty、Fette和Courtoy。片劑包衣設備獲自NiroPharmaSystems,例如SIROCCO、MULTIPROCESSOR,MP-MICRO、STREA-1⑧和MP-lMULTIPROCESSOR;和Glatt公司，例如它們的流化床制粒/乾燥機/塗層器。片劑製劑的進一步修飾:片劑劑型還可以包衣來改善外觀、精緻和/或味道。在某些情況下，用糖、纖維素聚合物和/或聚甲基丙烯酸酯聚合物來包衣片劑。商業上可獲得的一些包衣材料的實例是商品名OPADRY⑧、SURELEASE⑧、AQUACOAT⑧和EUDRAGIT⑧的材料。包衣材料還可以包含可藥用的著色劑和/或可藥用的遮光劑，包括但不限於例如二氧化鈦或滑石粉的遮光劑。或者，片劑製劑可以用明膠包衣或者包封在明膠鞘中。所述的明膠鞘材料還可以包含可藥用的著色劑和/或可藥用的遮光劑。5權利要求1.一種製劑，其包含式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種的混合物；以及選自親水性溶劑、親脂性溶劑、乳化劑或它們的任何兩種或多種混合物的配料；其中式I化合物是2.如權利要求l所述的製劑，其中配料是親水性溶劑和親脂性溶劑的混合物。3.如權利要求l所述的製劑，其中配料是親水性溶劑、親脂性溶劑和乳化劑的混合物。4.如權利要求1、2或3所述的製劑，其中該製劑是液體製劑。5.如權利要求4所述的製劑，其中親水性溶劑是二甘醇單乙醚、乙醇、甘油、四甘醇、曱氧基聚乙二醇、N-甲基J-吡咯烷酮、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、丙二醇或它們的任何兩種或多種混合物。6.如權利要求4所述的製劑，其中親脂性溶劑是脂肪酸、中鏈甘油酯、長鏈甘油酯、脂肪酸乙酯、丙二醇脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、甘油基單-、二-或三辛酸酯、甘油基單—、二-或三癸酸酯或它們的任何兩種或多種混合物。7.如權利要求4所迷的製劑，其中乳化劑是糖脂肪酸酯；蔗糖單-、二-或三脂肪酸酯；聚氧乙烯蓖麻油化合物；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯單-或二-脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基醚；甘油基單-、二-或三脂肪酸酯；聚氧乙烯單-或二-<:8-(:22脂肪酸酯的混合物；甘油基單-、二-或三-Cs-C22脂肪酸酯或它們的任何兩種或多種的混合物。8，如權利要求4所述的製劑，其中親脂性溶劑是玉米油、棉籽油、DL-a-生育酚、油酸乙酯、亞油酸乙酯、山嵛酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、亞油酸、亞麻酸、油酸、橄攬油、棕櫚醯硬脂酸、花生油、薄荷油、油酸聚甘油酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、紅花油、芝麻油、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、大豆油、硬脂酸、單油酸四甘油酯，或它們的任何兩種或多種的混合物。9.如權利要求4所述的製劑，其中乳化劑是聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯40油酸酯、聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯10油基醚、DL-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或它們的任何兩種或多種的混合物。10.如權利要求4所述的製劑，其還包含抗氧化劑、著色劑、環糊精、矯味劑、防腐劑、甜味劑或它們的任何兩種或多種的混合物。11.如權利要求5所迷的製劑，其中聚乙二醇具有約lOOg/mol到約1，000g/mo1的平均分子量，曱氧基聚乙二醇具有約100g/mo1到約l，000g/mol的平均分子量。12.如權利要求4所述的製劑，其中式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物的量為按該製劑總重量計約0.113.如權利要求12所述的製劑，其中式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物的量為按該製劑總重量計約0.2重量％至約20重量％。14.如權利要求13所述的製劑，其中式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物的量為按該製劑總重量計約0.5重量％至約10重量％。15.如權利要求4所述的製劑，其中親水性溶劑以按該製劑總重量計最多約90重量％的量存在。16.如權利要求4所述的製劑，其中乳化劑如果存在的話，以按該製劑總重量計約5重量％至約50重量％的量存在。17.如權利要求4所述的製劑，其中親脂性溶劑以按該製劑總重量計最多約50重量％的量存在。18.如權利要求4所述的製劑，其中該製劑被包含在膠嚢中。19.如權利要求18所述的製劑，其中在膠嚢中的式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物的總量為約lmg至約權mg。20.如權利要求4所述的製劑，其中該製劑包含式I化合物的可藥用鹽。21.如權利要求4所述的製劑，其中親水性溶劑包括乙醇、聚乙二醇或它們的任何兩種或多種的混合物。22.如權利要求21所述的製劑，其中乙醇以按該製劑總重計最多約15重量％的量存在。23.如權利要求21所述的製劑，其中聚乙二醇以按該製劑總重計最多約90重量％的量存在。24.如權利要求l、2或3所述的製劑，其中該製劑是固體製劑。25.如權利要求24所述的製劑，其中親水性溶劑是曱氧基聚乙二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯或它們的任何兩種或多種的混合物。26.如權利要求24所述的製劑，其中親脂性溶劑是脂肪酸、中鏈甘油酯、長鏈甘油酯、脂肪酸乙酯、丙二醇脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、甘油基單-、二-或三辛酸酯、甘油基單-、二-或三癸酸酯或它們的任何兩種或多種混合物。27.如權利要求24所述的製劑，其中乳化劑是糖脂肪酸酯；蔗糖單-、二-或三脂肪酸酯；聚氧乙烯蓖麻油化合物；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯單-或二-脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基醚；甘油基單-、二-或三脂肪酸酯；聚氧乙烯單-或二-Cs-C22脂肪酸酯的混合物；甘油基單-、二-或三-Cs-C22脂肪酸酯或它們的任何兩種或多種的混合物。28.如權利要求24所述的製劑，其中親脂性溶劑是玉米油、棉籽油、DL-a-生育酚、油酸乙酯、亞油酸乙酯、山嵛酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、亞油酸、亞麻酸、油酸、橄欖油、棕櫚醯硬脂酸、花生油、薄荷油、油酸聚甘油酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、紅花油、芝麻油、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、大豆油、硬脂酸、單油酸四甘油酯或它們的任何兩種或多種的混合物。29.如權利要求24所述的製劑，其中乳化劑是聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯4硬脂酸酯、聚氧乙烯40油酸酯、聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯10油基醚、DL-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、磺琥辛酯鈉、十二烷基硫酸鈉或它們的任何兩種或多種的混合物。30.如權利要求24所述的製劑，其還包含聚合物載體、磷脂載體、吸附性載體或它們的任何兩種或多種的混合物。31.如權利要求30所述的製劑，其中聚合物載體選自醋酸鄰苯二曱酸纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、環糊精、p-環糊精、羥丙基-P-環糊精、Y-環糊精、多聚陰離子-P-環糊精、磺基丁基醚-7-P-環糊精、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙曱基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙曱基纖維素酯、曱基纖維素、微晶纖維素、甲基丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚(甲基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯)、聚(曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、銨基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基銨基乙基酯氯化物)、聚(丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯)、平均分子量為約20,000到約200,000g/mol的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯、平均分子量為約2,500到約300,000g/mo1的聚維酮、澱粉幾乙酸鈉、澱粉、預膠化澱粉或它們的任何兩種或多種的混合物。32.如權利要求30所述的製劑，其中磷脂載體選自二磷醯基甘油、糖脂、磷脂酸、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲氨酸、鞘磷脂或它們的任何兩種或多種的混合物。33.如權利要求30所述的製劑，其中吸附性載體是矽酸鎂鋁、矽酸鋁、皂粘土、碳酸鈣、磷酸氫二鈣、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、二氧化矽、澱粉羥乙酸鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、滑石或它們的任何兩種或多種的混合物。34.如權利要求25所述的製劑，其中聚乙二醇具有約l，OOOg/mo1或更高的平均分子量，甲氧基聚乙二醇具有約1,000g/mo1或更高的平均分子量。35.如權利要求34所述的製劑，其中聚乙二醇具有約1,000g/mo1到約20,000g/mol的平均分子量，曱氧基聚乙二醇具有約1,000g/mo1到約20,000g/mo1的平均分子量。36.如權利要求25所述的製劑，其中聚乙二醇以按該製劑總重計最多約90重量％的量存在。37.如權利要求24所述的製劑，其還包含抗氧化劑、著色劑、環糊精、矯味劑、防腐劑、甜味劑或它們的任何兩種或多種的混合物。38.如權利要求24所述的製劑，其包含按該製劑總重量計約0.1重量％至約40重量％的量的式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物。39.如權利要求38所述的製劑，其中式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物的量為按該製劑總重量計約0.2重量％至約20重量％。40.如權利要求39所述的製劑，其中式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物的量為按該製劑總重量計約0.5重量％至約10重量％。41.如權利要求24所述的製劑，其中親水性溶劑以按該製劑總重量計最多約90重量％的量存在。42.如權利要求24所述的製劑，其中乳化劑如果存在的話，以按該製劑總重量計約5重量％至約50重量％的量存在。43.如權利要求24所述的製劑，其中親脂性溶劑以按該製劑總重量計最多約50重量％的量存在。44.如權利要求24所述的製劑，其中該製劑被包含在膠嚢或片劑中。45.如權利要求44所述的製劑，其中在膠嚢或片劑中的式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物的總量為約lmg至約循mg。46.如權利要求24所述的製劑，其中該製劑包含式I化合物的可藥用鹽。47.—種方法，其包括(a)將式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物與選自親水性溶劑、親脂性溶劑、乳化劑或它們的任何兩種或多種混合物的配料混合，以形成製劑；其中式I化合物是48.如權利要求47所述的方法，其中親水性溶劑以按該製劑總重量計最多約90重量％的量存在。49.如權利要求47所述的方法，其中乳化劑以按該製劑總重量計約10重量％至約50重量％的量存在。50.如權利要求47所述的方法，其中親脂性溶劑以按該製劑總重量計最多約50重量％的量存在。51.如權利要求47所述的方法，其還包括將式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物以及所述配料與抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑、甜味劑或它們的任何兩種或多種混合物混合。52.如權利要求47、48、49、50或51所述的方法，其中所述製劑是液體製劑。53.如權利要求52所述的方法，其中親水性溶劑包括按該製劑總重計最多約90重量％的聚乙二醇或其任何兩種或多種的混合物。54.如權利要求52所述的方法，其中親水性溶劑包括按該製劑總重計最多約15重量％的乙醇。55.如權利要求52所述的方法，其還包含(b)用該製劑形成至少一個膠嚢。56.imageseeoriginaldocumentpage857.如權利要求55所述的方法，其中在膠嚢中的式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物的總量為約lmg至約權mg。58.如權利要求55所述的方法，其中膠嚢是明膠膠嚢或硬殼膠嚢。59.如權利要求47、48、49、50或51所述的方法，其中所述製劑是固體製劑。60.如權利要求59所述的方法，其中式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物與配料在製劑助劑中混合。61.如權利要求60所述的方法，其中所述製劑助劑是甲醇、乙醇或其混合物。62.如權利要求60所述的方法，其還包括在混合後將製劑助劑除去。63.如權利要求59所述的方法，其還包括用該製劑形成至少一個膠嚢或片劑。64.如權利要求63所述的方法，其中在膠嚢或片劑中的式I化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物的總量為約lmg至約400mg。65.如權利要求59所述的方法，其還包括(b)將製劑熔化，形成已熔化製劑；並且(c)從已熔化製劑形成片劑。66.如權利要求65所述的方法，其中使用包含一對反向旋轉的冷卻壓輪的模壓機來形成片劑。67.如權利要求65所述的方法，其還包括(d)從已熔化製劑形成顆粒。68.如權利要求67所述的方法，其中(d)包括將已熔化製劑噴霧乾燥或噴霧冷凝。全文摘要本發明提供了製劑，該製劑包含式(I)化合物、其可藥用鹽或它們的任何兩種或多種混合物；以及選自親水性溶劑、親脂性溶劑、乳化劑或它們的任何兩種或多種混合物的配料；其中式(I)化合物為上圖所示。在某些實施方案中，所述製劑是液體。在其他實施方案中，所述製劑是固體。還提供了製備這些製劑的方法。文檔編號C07D401/14GK101516335SQ200780035017公開日2009年8月26日申請日期2007年7月20日優先權日2006年7月21日發明者A·哈沙什,A·奧哈瑪菲,K·林,P·沈,R·古爾拉帕裡,S·裡奇申請人:諾瓦提斯公司