作為葡糖激酶激活劑的2,2,2-三取代的乙醯胺衍生物、它們的製造方法和藥學應用的製作方法

2023-09-13 19:52:40 1

專利名稱：：作為葡糖激酶激活劑的2,2,2-三取代的乙醯胺衍生物、它們的製造方法和藥學應用的製作方法
技術領域：
：本公開涉及一系列2,2,2-三取代的乙醯胺衍生物、它們的多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物、可藥用的鹽及其製劑。本公開還涉及2,2，2-三取代的乙醯胺衍生物的製備方法以及它們的葡糖激酶激活效果，它們對於其中激活葡糖激酶將是有益的疾病和/或疾病狀況的預防、處理、治療、發展的控制或輔助治療是有益的，例如糖尿病、血脂異常、代謝症候群和/或與糖尿病有關的併發症包括視網膜病、腎病、神經病、缺血性心臟病、動樂;M更化、p-細胞功能紊亂，以及它們作為用於肥胖症的治療劑和/或預防劑。本公開還涉及鑑別作為部分GK激活劑的化合物的方法。此外還涉及具有通過該方法鑑別的部分葡糖激酶活性的化合物，這些化合物可用於治療哺乳動物的高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂異常、代謝症候群等，並且具有最小低血糖可能性。
背景技術：
：糖尿病是以復發性或持久性高血糖症(高血糖)和其他體症為特徵的代謝紊亂，有別於單一疾病或狀況。葡萄糖水平異常會導致嚴重長期併發症，包括心血管疾病、慢性腎功能衰竭、視網膜損傷、(數種類型的)神經損傷、微血管損害和肥胖症。1型糖尿病也稱為胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，其特徵為喪失了胰島胰腺的產生胰島素的|3-細胞，導致胰島素缺乏。2型糖尿病以前稱為成人發病型糖尿病、成熟期發病型型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，該病是由於增多的肝臟葡萄糖輸出、有缺陷的胰島素分泌和胰島素抵抗或降低的胰島素敏感度(對胰島素的有缺陷的組織應答)的組合所導致。慢性血糖升高導致血管受損。在糖尿病中，由此產生的問題分為20"微血管病變，，(由於小血管受損導致)和"大血管病變，，(由於動脈受損導致)。糹效血管病變的實例包括糖尿病性-現網膜病變、神經病和腎病，而大血管病變的實例包括冠心病、中風、周圍血管病變和糖尿病性肌壞死。糖尿病性視網膜病變的特徵是視網膜中弱血管的增長以及黃斑水肺(黃斑的腫脹)，可導致嚴重的視力減退或失明。視網膜損傷(源自微血管病)是美國非老年人失明的最常見的原因。糖尿病性神經病的特徵是下肢中的神經功能受損。糖尿病性神經病與受損的血管結合起來會導致糖尿病足。糖尿病性神經病的其他存在形式可以為單神經炎或自主神經病。糖尿病腎病的特點是腎臟受損，導致慢性腎功能衰竭，最終需要透析。糖尿病是世界範圍內成人腎功能衰竭的最常見的原因。高糖飲食(也就是，由提供高餐後血糖的膳食構成的飲食)已知是造成肥胖症發展的致病因素之一。葡糖激酶(GK)也稱為己糖激酶IV或D，是稱為己^T唐激酶的四個葡萄糖磷酸酶之一，這些酶用於在脊推動物組織中催化醣酵解的第一步，將葡萄糖轉化為6-磷酸葡萄糖(G6P)。GK發揮雙重作用功效，在胰腺和肝臟中具有獨特功能；(a)在產生胰島素的胰腺P-細胞中作為分子葡萄糖傳感器，和(b)作為高容量酶處理步驟，引發糖原形式的葡萄糖在肝臟中的存儲和高血糖症時的葡萄糖的攝取。因此，GK在葡萄糖的動態平衡中通過使肝臟中的葡萄糖磷酸化，並調節胰腺中的胰島素分泌起到至關重要的作用(Postic,C.等(1999)J5/。/.C/em.274:305-315)。GK還可用作胃腸道中的其他內分泌細胞和包括下丘腦中特定細月包的各種不同腦細胞中的傳感器(Jetton，T.A,等(1994)乂CTzem.269:3641-3654)。人血漿中的葡萄糖的生理濃度在禁食條件下大約為5.5mM，在進食狀態下升至約12mM。該濃度取決於GK的活性並由其維持，該物質感知葡萄糖並控制關鍵細胞類型中的代謝通量。GK活性為其最大速度或V薩的一半時的葡萄糖的濃度定義為其S。.s。對於葡萄糖的GK的So.5位於葡萄糖的生理濃度範圍的一半，大約為8mM，允許該酶用作對於葡萄糖的動態平衡至關重要的分子葡萄糖傳感器。GK的有限組織分布和獨特的動力學特性允許其在胰腺(3-細胞胰島素分泌和肝葡萄糖利用中扮演重要角色。GK與其他的哺乳動物己糖激酶家族成員的不同之處在於其相對於葡萄糖的獨特的反曲(sigmoidal)動力學、位於葡萄糖生理濃度範圍內的較高的So,5(其他三個哺乳動物己糖激酶具有的S0.5值小於0.5mM)、缺乏通過G6P的產物抑制及其在被認為對不斷變化的血糖水平做出反應的細胞類型中的組織分布。已經觀察到在肝臟中調節GK和在胰腺中調節GK存在組織特異性差異。在肝臟中，GK受到葡糖激酶調節蛋白(GKRP)的別構抑制，導致其在核中游離，且隨後免於蛋白降解。這種抑制作用通過高葡萄糖濃度和果糖l-磷酸鹽反轉，並通過6-磷酸果糖加強。在胰腺P-細胞中，GK表達被視為結構性的。此外還已知GK可在下丘腦中表達，此處其可對進食行為產生影響，以及在腸內表達，此處其有助於諸如胰高血糖素樣多肽(GLP-1)等腸促胰素的分泌。鑑於GK作為分子葡萄糖傳感器的作用，則GK突變對於葡萄糖的動態平衡具有深刻影響並不令人驚訝。已經識別的人類中的大約2000GK突變導致葡萄糖介導的胰島素分泌受損，以及2型青年發病的成人型糖尿病(MODY-2)。這些突變中的一部分造成肝糖原的累積減少，而其他的則通過Pl^f氐酶的穩定性或通過降^f氐其Vmax而使得GK的活性下降。導致GK激活的突變涉及嬰兒持續性高胰島素性低血糖症(PHHI)的發作。不同於酶的底物結合位的區域中的點突變(例如V62M、D158A、Y214A、V455M和F456V)導致GK的活性突變(Glaser，B.等(1998)TV.￡"g/./338:226-230;Gloyn,A.L.(2003)//wm.Mwtof.22:353-362;Gloyn,A,L.等(2003)Z)/a&tes52:2433-2440)。這些觀測結果強調了GK活性可通過變構調製進行調節。小鼠中GK的純合敲除導致嚴重的糖尿病和死亡，而雜合缺失導致溫和型糖尿病，降低了肝臟葡萄糖的攝取，損害了葡萄糖應答的胰島素分泌。相反地，GK在肥胖引發的糖尿病和非糖尿病小鼠中的過度表達提高了葡萄糖耐量。肝臟中過表達GK的轉基因小鼠顯示出禁食GK活性的適度增大(20。/。)，這與較低的空腹血糖和胰島素相關，而且還提高了葡萄糖耐量(Hariharan，N.等(1997)Z^a6"a46:11-16)。GK的酶特性可根據其速度(即，將葡萄糖轉化為G6P的速率)及其對於葡萄糖的So.s(即，GK以其最大速度一半將葡萄糖轉化為G6P時的表觀葡萄糖濃度)來描述。人的對於葡萄糖的GK的So.5在酶基測試中大約為8mM。通過降低對於葡萄糖的GK的Sa5、增大其Vmax，或者通過組合兩種作用，GKA促使利用GK使葡萄糖更多的轉換為G6P,並且可以潛在地降低血糖濃度至低血糖水平。一些專利申請和出版物描述了變構調製GK活性的小分子葡糖激酶激活劑的發現(Kamata，K.等(2004)5^mc&m12:429-438;WO2003/055482Al;WO2005/123132A2;WO2004/002481A2;US6,486,184B2;WO2006/040528Al;Fyfe,M.C.T.(2007)Z)/a&to/ogza，50:1277-1287;McKerrecher,D.等所oorg.MedC&m.15(2005)2103-2106;Efanov,A.M.等(2005)￡"^cW"o/ogy146:3696-3701;Printz，R.L.andGmnner，D.K.(2005)五油cr/"o/ogy146:3693-3695;Brocklehurst,K.J.等(2004)D/"6etes，53:535-541;Grimsby,J.等(2003)5Wewce301:370-373)。這些GKA通過降低其對於葡萄糖的So.5,並且在一些情況中還增大其Vmax而增大了GK活性。然而，對於許多這樣的化合物來說，在動物研究中已經報導了低血糖症，這可能是過度激活GK的後果。例如，類似Ro-28-1675的GK激活劑在動物療效模型中導致低血糖(Kamata，K.等(2004)5^w"we12:429-438)。在更高劑量的另一個GK激活劑PSN-GK1中發現類似的低血糖可能性(Fyfe,M.C.T.(2007)D睡to/og"50:1277-1287)。在WO2005/123123中提到了通過選擇性肝葡萄糖激酶活化使低血糖可能性最小化的概念。這個概念依賴於在胰腺中不存在的肝臟中的葡萄糖激酶調節蛋白(GKRP)的組織特異性作用。在專利申請WO2004/002481中已經描述了作為選擇性肝葡萄糖激酶激活劑的一系列小分子葡萄糖激酶激活劑，這些分子具有較少的低血糖可能性。然而，在該專利中沒有生物學數據來支持該布支設。本公開提供了可稱為葡萄糖激酶激活劑的一類新型化合物，以及它們作為用於高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂異常、代謝症候群等的預防性或治療性治療的藥物的潛在用途。本公開還提供了鑑別作為部分GK激活劑的化合物的方法。使用所述方法鑑別的這些部分GK激活劑將能夠用於治療哺乳動物的高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂異常、代謝症候群等，並具有最小低血糖可能性。
發明內容本公開提供了可作為葡糖激酶激活劑(GKA)的一系列式(I)的2,2，2-三取代的乙醯胺衍生物、它們的多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽；(I)其中，環A選自芳基、雜芳基、雜環基、環烷基，其中所述基團任選地為部分飽和或者完全飽和的；環A另外取代有04個取代基，所述取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、單卣代烷基、二卣代烷基或全卣代烷基、腈基團、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(0)pR6、-S(0)pNR6R7、-NR6S(0)pR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)pR7、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)nC(0)R6、-S(0)p(NR6)R7、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基等；這些取代基還任選地取代有一個或更多個選自卣素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基磺醯基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(0)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6r7的取代基p=0~2;n=0~4;rs和r"蟲立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環基烷基，這些取代基還任選地取代有一個或更多個選自卣素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基磺醯基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(0)NR6R7-OR6、-SR6或-NR6r7的取代基；rs和rs獨立地選自氫、氟、OR6、烷基和全氟烷基；X選自0、nr6和S(0)p;其中rS如本文中所述；24p=0~2;條件是，X不與來自環A的另一個雜原子連接；W和I^獨立地選自氟、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基和環烷基烷基，或者R1和R2結合在一起以形成3~7元環；R1和W取代有0~4個取代基，所述取代基選自滷素、腈基團、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(0)pNR6R7、-NR6S(0)pR7、-NR6C(0)R7、-OS(。)pR7、-NR6C(0)OR7;-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(0)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(0)R6、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(0)R6、S(0)p(N)R6、四唑基團、四唑基烷基等，這些取代基還任選地取代有一個或更多個選自卣素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基磺醯基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(0)NR6R7、-OR6、-8116或-:^6117的取代基；條件是W和Fe不是氫；其中，p可以為0~2;n=0~4;r6、r7、r8和r9如本文中所述。RS選自氫、烷基和全氟烷基；環B選自任選取代的4~10元單環或雙環部分，在所述單環或雙環部分中包含至少一個氮；條件是式(I)的醯胺氮不經過環B的任何雜原子連接；R"和RS獨立地選自氫、囟素、烷基、烯基、炔基、單取代卣代烷基、二取代卣代烷基或三取代卣代烷基、腈基團、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、誦SR6、-S(0)pR6、-S(0)pNR6R7、-NR6S(0)pR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)pR7、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(0)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(0)R6、-(CR8R9)nOR6、C(RSR"nNI^I^和C(R8R9)nCO(R6)，這些取代基還任選地取代有一個或更多個選自卣素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基磺醯基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(0)NR6R7、-OR6、-8116或->^6117的取代基；其中n=0~4;r6、r7、r8和r9如本文中所述。除了114和rS之外，環b還可任選地取代有一個或更多個選自滷素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基磺醯基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(0)NR6R7、-OR6、-SR6或-服6117的取代基；本公開還涉及製備式(I)的2，2，2-三取代的乙醯胺衍生物的方法。這些GKA對於其中激活葡糖激酶將是有益的疾病和/或疾病狀況的預防、處理、治療、發展的控制或輔助治療是有益的，例如糖尿病、血脂異常、代謝症候群和/或與糖尿病有關的併發症包括視網膜病、腎病、神經病、缺血性心臟病、動脈石更化、p-細胞功能紊亂，以及它們作為用於肥胖症的治療劑和/或預防劑。本公開還提供了能夠在最小低血糖可能性下提供用於治療高血糖症的部分葡糖激酶(GK)活性的化合物的鑑別方法。理想的化合物具有劑量依賴方式的葡糖激酶活化作用，同時不會更多地影響葡糖激酶活化作用低於閾值葡萄糖水平。本公開還提供了通過變構的GKA使GK的活化最佳從而使低血糖可能性最小的方法，在飽和的GKA濃度下這將導致對於葡萄糖的GK的S。,5在20%和90%之間變化。該最佳GKA在其飽和濃度下的最大功效將使對於葡萄糖的GK的So.5下降至不會導致低血糖的水平。換言之，該最佳GKA在飽和濃度下將確保劑量為高血糖水平時的GK活化，而在血糖正常水平時顯示最小GK活化或無GK活化。本主題的這些和其他特徵、方案和優點將通過參考下列描述和所附權利要求而更加容易理解。提供該
發明內容從而以筒化的形式介紹可供選擇的概念。該
發明內容並非意圖確定所要求保護的主體的關鍵特徵或必要特徵，也並非用於限制所要求保護的主體的範圍。定義在此處以及本公開的全部範圍內提供的結構式中，除非另作具體說明，下列術語具有所指出的含義。本文中使用的術語"任選地取代"是指所提及的基團或者未被取代，或者取代有一個或更多個指定的取代基。當提及的基團取代有多於一個的取代基時，這些取代基可以相同也可以不同。術語"單環部分或雙環部分"指的是碳環、芳基、雜環或雜芳基，其可以是具有芳香性或不具有芳香性的，飽和或不飽和的，包含0~5個獨立地選自S、N、0的雜原子的3-18元環體系；所述環可任選地取代有常見取代基。單獨地或結合任何其他術語的術語"芳基"指的是包含碳環原子的單環或多環芳香環體系，例如苯基、聯苯基、萘基或蒽基，其可選的具有一個或更多個取代基，優選為一個至三個，各取代基獨立地選自滷素、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基氨基曱醯基、氨基羰基、環烷基、環烯基、醯基、氰基、氨基曱醯基、烷氧基氨基曱醯基、亞曱基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、芳氧基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羥基、雜芳基、雜環基、酮基、硝基、S02烷基等。優選芳基是苯基和萘基。單獨地或結合任何其他術語的術語"雜芳基"指的是包含5或6個環原子的單環芳香環結構，或具有8~10個原子的雙環芳香基團，其包含一個或更多個，優選l-4個，更優選13個，進而更優選12個獨立地選自O、S和N的雜原子，並任選地取代有1~3個基團或取代基，例如閨素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、醯氧基、芳氧基、雜芳氧基、任選地單取代或二取代有烷基、芳基或雜芳基的氨基、曱脒基、任選地取代有烷基、芳基、雜芳基或雜環基的脲、選擇性地N-單取代或N,N-二取代有烷基、芳基或雜芳基的氨基磺醯基、烷基磺醯基氨基、芳基磺醯基氨基、雜芳基磺醯基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基等。"雜芳基"也意欲包括氧化的S或N,例如亞磺醯基、磺醯基和環叔氮的N-氧化物。碳或雜原子是雜芳基環結構的連接點由此可以保持穩定的芳環。雜芳基的實例是氮雜環庚烯基、苯並咪唑基、苯並異噁唑基、苯並呋吖基、苯並吡喃基、苯並p塞唑基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、噌啉基、吡啶基、。達。秦基、他。秦基、喹唑啉基、噤呤基、巧l咮基、喹啉基、嘧啶基、p比咯基、噁唑基、噁二唑基(oxadiazolyl)、蓬唑基、蓉吩基、異噁唑基、噁p塞二唑基(oxathiadiazolyl)、異遂哇基、四唑基、咪唑基、三。秦基、吹喃基、苯並呋喃基等。具有取代基的雜芳基包含於可供利用的碳或雜原子處連接的取代基以形成穩定化合物。"雜芳基"也意圖包括其中雜芳基與另一個非芳香芳基、環基或雜環連接的化合物。非限制性實例包括苯並二氫吡喃基、二氫苯並呋喃基、二氫吲P朵基、二氫苯並噻吩基、苯並間二氧雜環戊烯基、二氫苯並P塞吩基、二氫苯並硫代吡喃基、異苯並二氫吡喃基、二氫苯並硫代吡喃基碸、1,3-二氧戊環基、苯並呋喃基等。本文中使用的"雜環"或"雜環基"指的是穩定的4~7元單環或穩定的8~11元雙環雜環非芳香環，其為飽和或不飽和的，由碳原子和15個選自N、O和S的雜原子構成。雜環可以在任何雜原子或碳原子處連接，從而形成穩定結構。非限制性實例包括咪唑烷基、咪唑啉基、二氫吲咮基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異p塞唑烷基、嗎啉基、2-氧代派，秦基、2-氧代哌p定基、2-氧代吡咯烷基、哌咬基、哌。秦基、吡唑烷基、吡咯烷基、會喔啉基、四氫呋喃基、四氬異會啉基、四氫喹啉基、硫代嗎啉基亞碸、噻唑啉基、噻唑烷、異噁唑啉、噁唑烷和二氬p比p錄。"烷基"指的是具有1~10個碳原子的直鏈或支鏈，其還可以取代有一個或更多個常見取代基。烷基的實例包括但不限於曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等。"環烷基"指的是包含3~15個碳原子的環或多環烷基，這些碳原子進一步取代有一個或更多個常見取代基。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、雙環[4.4.0]癸烷、金剛烷基等。"環烷基，，還意閨包括與諸如1，2,3，4-四氫萘基、茚滿基等芳基連接的環烷基。單獨的或組合的"烯基"指的是直鏈、支鏈、單環或多環的不飽和烴，其優選包含2-IO個碳原子，並具有l-5個雙鍵，優選為l個雙鍵。烯基的實例包括但不限於乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、雙環[2.2.1]庚烯等。單獨的或結合任何其他術語的"炔基"是指直鏈或支鏈烴，其包含2~10個碳原子，可含有1-3個碳碳三鍵且至少一個碳碳三鍵。炔基的實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基等。單獨的或結合任何其他術語的"卣"或"卣素"是指諸如氯(C1)、氟(F)、溴(Br)和捵(I)等滷素。28常見取代基指代的是諸如由素、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、氧基、硝基、氰基、-COOR6、-C(0)NR6R7、-OR6、-S(0)pr6和-Nr6r7等基團。本主題的上述和其他特徵、方案和優點將通過參考下列描述、所附權利要求和附圖而更加容易理解，其中圖1:在各種不同葡萄糖濃度的經Ro-28-1675的劑量依賴型葡糖激酶活化。在存在不同濃度的Ro-28-1675時在不同的葡萄糖濃度下顯示葡糖激酶的活性(表示為隨時間的NADH吸光率的增加)。根據現有實施方式的描述中的"酶基測試中的葡糖激酶活性的測定"所描述的進行試驗。圖2A:Ro-28-1675對S0.5的劑量依賴效應。由Michaelis-Menten方程的改進形式，V=V證[S]"/(So/+[S]")，計算在各110-28-1675濃度下的對於葡萄糖的葡糖激酶的So.5，其中[S]是葡萄糖的濃度，n是Hill係數(視為1.7以說明關於葡萄糖的葡糖激酶的反曲(sigmoidal)動力學)。So.5對Ro-28-1675濃度的對數作圖。圖2B:Ro-28-1675對S。.5的劑量依賴效應。通過從載體對照的Sa5中減去各Ro-28-1675濃度下的So.5計算對於葡萄糖的葡糖激酶的S0.5的改變值(ASo.5)。然後將ASo.s歸一化為百分比範圍，其中載體對照中的S。,5設定為0。/。，0mM葡萄糖設定為100%。然後使8。.5%對Ro-28-1675濃度的對數作圖。根據數據的反曲擬合得到So.5的百分變化率的EC》圖3:在各種不同葡萄糖濃度的經實例-All的劑量依賴型葡糖激酶活化。在存在不同濃度的實例-All時在不同的葡萄糖濃度下顯示葡糖激酶的活性(表示為隨時間的NADH吸光率的增加)。圖4:在各種不同葡萄糖濃度的經實例-015的劑量依賴型葡糖激酶活化。在存在不同濃度的實例-015時在不同的葡萄糖濃度下顯示葡糖激酶的活性(表示為隨時間的NADH吸光率的增加)。圖5:在各種不同葡萄糖濃度的經實例-Jl的劑量依賴型葡糖激酶活化。在存在不同濃度的實例-Jl時在不同的葡萄糖濃度下顯示葡糖激酶的活性(表示為隨時間的NADH吸光率的增加)。圖6:實例All、015和JI對葡萄糖的葡糖激酶。/c)ASas的劑量依賴效應-與Ro-28-1675的逐一比較。通過從載體對照的Sa5中減去各實例的各濃度下的S。,5計算存在各實例All、015和JI時對於葡萄糖的葡糖激酶的So,5的改變值(AS.5)。然後將ASo.s歸一化為百分比範圍，其中載體對照中的So.5設定為0%，0mM葡萄糖設定為100%。然後使So.5。/。對各實例的濃度的對數作圖。為進行比較，還顯示了存在Ro-28-1675時的。/。AS。.5。具體實施例方式本公開涉及可用作葡糖激酶激活劑的式(I)的2,2,2-三取代的乙醯胺衍生物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽。式(I)描述為(I)其中；環A選自芳基、雜芳基、雜環基、環烷基，其中所述基團任選地為部分飽和或者完全飽和的；其中所述環A另外取代有0~4個取代基，所述取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、單卣代烷基、二卣代烷基或全囟代烷基、腈基團、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(0)pNR6R7、-NR6S(0)PR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)pR，、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)nC(0)R6、-S(0)p(NR6)R7、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基等；這些取代基還取代有一個或更多個選自卣素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基磺醯基、氧代、硝基、氰基、畫COOR6、-C(0)NR6R7、-OR6、-SR^-NR6R7的取代基；P=0~2;n=0~4;116和117獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環基烷基，這些取代基還取代有一個或更多個選自卣素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基(heterocycle)、烷基磺醯基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(0)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6r7的取代基；118和119獨立地選自氫、氟、OR6、烷基、全氟烷基；X選自O、順6和S(O)p,其中R6如上所述；p=0~2;條件是，X不與來自環A的另一個雜原子連接；W和I^獨立地選自氟、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基和環烷基烷基，或者R1和f結合在一起以形成3-7元環；其中R'和R"取代有0-4個取代基，所述取代基選自卣素、腈基團、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(0)pR6、-S(0)pNR6R7、-NR6S(0)pR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)pR7、-NR6C(0)OR7;-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(0)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(0)R6、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(0)R6、S(O)p(N)R6、四唑基團和四唑基烷基；這些取代基還任選地取代有一個或更多個選自滷素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基磺醯基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(0)NR6R7-OR6、-8116或-服6117的取代基；條件是Ri和I^不是氫；W選自氬、烷基和全氟烷基；環B選自任選地取代的在環中包含至少一個氮的4~10元單環或雙環部分；條件是式(I)的醯胺氮不經過環B的任何雜原子而相連；r"和rs獨立地選自氫、卣素、烷基、烯基、炔基、單取代卣代烷基、二取代囟代烷基或三取代由代烷基、腈基團、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(0)pR6、-S(0)pNR6R7、-NR6S(0)pR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)pR7、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(0)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(0)R6、-(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7、C(R8R9)nCO(R6)、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、四唑基團和四唑基烷基，這些取代基還任選地取代有一個或更多個選自卣素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基磺醯基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(0)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6r7的取代基；其中p=0~2;n=0~4;R6、R7、RS和r9如上所述。本公開還涉及式(i)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽其中環A選自本公開的另一個實施方式是式(i)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其中環b選自32本公開的又一個實施方式是式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其中優選的環A選自本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽的製備方法。式(I)的化合物可以如下方案1-2概述的進行製備方案1:當式I中的環A由-[CH2]n-C02H基團取代時，一般合成由方案3所示。方案3:式I的環b的W或rS是-(CRSr、(CO)NR6117時，合成可以如方案4所示。方案4:式II涵蓋的中間物可如下方案5-7中概述的進行製備。方案5:式II的化合物的一般合成路線ii方案7:方案8:當R1和R2結合在一起形成C4~C7環烷基環時式II的化合物的一般合成路線formulaseeoriginaldocumentpage35方案9:當R1和R2結合在一起形成C3~C7環烷基環時式II的化合物的一般合成路線。formulaseeoriginaldocumentpage35方案10:114或RS為-[CH2]n-CH2-0-R^時式II的化合物的一般合成路線formulaseeoriginaldocumentpage35其中111是直鏈或支鏈的低級烷基、芳基，並且除非另作說明，A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、118和R9如本文中所定義；L廣L3是選自氯、溴、缺、曱烷磺醯和三氟曱烷磺醯基的適宜的離去基團。4吏用任何適宜的醯胺偶聯劑，例如，草醯氯、亞硫醯氯、B0P-C1、DCC、HOBt、EDCI、烷基氯曱酸酯等進行醯胺偶聯。可以使用例如二氯曱烷、二氯乙烷、DMF、二曱基乙醯胺、THF、乙腈或其混合物等溶劑。可以使用諸如三乙胺、乙基二異丙基胺、吡啶、N-曱基吡咯烷、N,N-二曱基氨基吡啶、DBU、DABCO、其他的受阻胺和吡啶等有機非親核鹼。反應在5°C~150。C的溫度範圍內進行。使用選自NaH、KH、LDA、NaHMDS、LiHMDS、KHMDS等的強鹼進行C烷基化。溶劑選自THF、DMF、二曱基乙醯胺、二乙醚、苯、曱苯等。反應在100°C~110。C的溫度範圍內進行。在存在諸如過氧化苯曱醯等過氧化物等自由基生成劑時，使用選自N-卣代琥珀醯亞胺和雙囟物的試劑進行卣化反應。用於該反應的溶劑包括但不限於四氯化碳和醚或它們的混合物。反應在5°C~60。C的溫度範圍內進行。使用任何適宜的有機或無機鹼進行親核取代。有機鹼選自單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺，特別是曱基胺、乙基胺、二曱基胺、二乙基胺和—三乙基—胺。無機鹼選—自鹼金屬和鹼土金屬的氬化物、氬—氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽或它們的混合物。用於該反應的溶劑選自低級醇、丙酮、乙腈、DMSO、DMF、二甲基乙醯胺、THF和曱苯或它們的混合物。反應在0。C-150。C的溫度範圍內進行。通過使用無機鹼的普通皂化條件進行水解，無機鹼選自鹼金屬和鹼土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氬鹽，例如氫氧化鋰、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫；用於該反應的溶劑選自水、曱醇、乙醇、THF和二乙醚或它們的混合物。方案6中描述的反應使用THF、醚、苯等溶劑在20°C60。C進行。鹼可以是鹼金屬和鹼土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；或例如NaH、KH、LDA、NaHMDS、LiHMDS和KHMDS等強鹼。本公開還涉及鑑別為部分GK激活劑的化合物的方法，這些化合物可用於治療高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂異常和代i射症候群等並同時具有最小風險的低血糖可能性。本公開還提供了部分GK激活劑，和使用通過上述方法鑑別的化合物治療哺乳動物，尤其是人類的高血衝唐症的方法。GK活化和血糖P爭低效果背後的分子機制是雙重的(i)胰腺分泌更多的胰島素，和(ii)肝臟中有效的糖原沉積。然而，過度的葡糖激酶活化伴隨低血糖可能性。因此，使用本公開鑑別的部分GK激活劑可用於治療高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂異常和代謝症候群等，同時具有最小風險的低血糖可能性。葡糖激酶的酶特性可根據其速度(即，將葡萄糖轉化為G6P的速率)及其對於葡萄糖的So,5(即，GK以其最大速度一半將葡萄糖轉化為G6P時的表觀葡萄糖濃度)來描述。葡萄糖的So.5在使用重組人GK的體外試驗中大約為8mM。GK激活劑通過降低針對葡萄糖的GK的SG.5而經GK導致葡萄糖更多地轉化為G6P。用於理解本公開的重要概念在於葡糖激酶的全效和部分激活劑在酶基葡糖激酶活化試驗中的行為作用不同，如下所述Ro-28-1675等葡糖激酶激活劑在酶基體外分析試驗中分析其對於減小針對葡萄糖的葡糖激酶的So.s的劑量依賴性效果時，顯示出S。.5的下降，從大約8mM的葡萄糖一直降至大約lmM以下。圖l描述了在不同的葡萄糖濃度下使用各種濃度的Ro-28-1675的GK活化的動力學。由副區(secondplot)得到EC50和Emax值，其中相對不同濃度的Ro-28-1675測定％ASa5。圖2B描述了衍生區(derivedplot),由圖2A獲取S。.5的數據。由此，Ro-28-1675的Emax和EC5o值分別為90%和770nM。申請人提出如下概念，通過在體外試驗中監測GK激活劑對關於葡萄糖的葡糖激酶的8。.5的減小08.5)的作用可以預測GK激活劑的低血糖可能性使葡糖激酶的Sc.5變化90%以上的GK激活劑是全效激活劑(follactivator);和使葡糖激酶的So.5在20%~90%的範圍內變化的GK激活劑歸類為葡糖激酶的部分激活劑(partialactivator)。本公開的另一方案提供了部分葡糖激酶激活劑的鑑別方法，所述方法包括i.確定葡糖激酶激活劑對。/。ASo.5的劑量依賴效應，得到ECso和Emax^直5ii.將得到的Emax與葡糖激酶全效激活劑進行比較，所述葡糖激酶全效激活劑已知為將引起低血糖症並且已很好地進行了表徵；iii.相對於全效激活劑，選擇具有的E腿為90%~20%的化合物。由此定義的部分GK激活劑的E,應當顯著小於良好表徵的全效激活劑的Emax。使葡糖激酶的So.s的變化超過90%的化合物被歸類為全效激活劑。使葡糖激酶的S。,5在90%~20%的範圍內變化的化合物-陂歸類為葡糖激酶的部分激活劑。在本公開的另一個實施方式中，其包括使用上述方法由式(I)的化合物鑑別出部分葡糖激酶激活劑。在另一個實施方式中，本發明包括使用通過本公開的任何方法鑑別的任何葡糖激酶的部分激活劑治療高血糖症的方法。在另一個實施方式中，其包括在基於細胞的檢測中對葡糖激酶的部分激活劑的功效的證明，其中通過葡糖激酶介導作用效果。在本公開的又一個實施方式中，其包括如上的鑑別部分葡糖激酶激活劑的方法，其中，所述部分激活劑具有的E腿為60%~卯°/0。在本公開的又一個實施方式中，其包括如上的鑑別部分葡糖激酶激活劑的方法，其中，所述部分激活劑具有的E醒為40%~60%。在本公開的又一個實施方式中，其包括如上的鑑別部分葡糖激酶激活劑的方法，其中，所述部分激活劑具有的Em狀為20%~40%。在本公開的又一個實施方式中，其包括葡糖激酶的部分激活劑，這些激活劑通過本公開中描述的方法進行鑑別，用於治療需要葡糖激酶活化的疾病。在本公開的又一個實施方式中，其包括治療葡糖激酶激活劑介導的疾病的方法，該方法向需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的部分葡糖激酶激活劑，其中所述部分葡糖激酶激活劑通過本^^開的任何方法鑑別。38本發明的化合物可以以前體藥物的形式施用。前體藥物是能夠在體內降解以生成本發明的化合物的生物前體或可藥用的化合物(例如本發明的化合物的酯或醯胺，特別是可體內水解的酯)。在本領域中已知有各種形式的前體藥物。本文中使用的"可藥用的鹽"涵蓋了由包括無才幾或有機石威和無機或有機酸在內的可藥用的無毒鹼或酸製備而成的式(I)的化合物的鹽。無機鹼鹽包括鋁鹽、銨鹽、釣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。來自可藥用的有機無毒鹼的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽，具有取代基的胺包括天然產生的具有取代基的胺、環胺，以及鹼性離子交換樹脂如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二千基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、曱基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、噤呤、可可鹼、三乙胺、三曱胺、三丙胺、緩血酸胺等。固體形式的鹽可能存在多於一種的晶體結構，也可以為水合物的形式。本發明的化合物為鹼性時，鹽可以由可藥用的無毒酸製備，這些酸包括無機酸和有才幾酸，例如乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡糖酸、穀氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱烷磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、石克酸、酒石酸、對曱苯磺酸等。特別優選鹽酸、馬來酸、磷酸、檸檬酸、氫溴酸、石危酸、富馬酸和酒石酸。本公開中的"治療有效量"是指足夠有效治療肥胖症和/或II型糖尿病的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、前體藥物或其溶劑合物的量。本發明的化合物的治療有效量或劑量可在較寬的界限內變化。劑量將取決於各具體情況中的個體需求，包括待使用的特定化合物、施用的方式、待處理的狀況的嚴重性以及待治療的患者，可由本領域的技術人員容易地進行確定。使用式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、前體藥物或其溶劑合物用於治療與預防目的時，指定要求分劑量情況下，通常進行施用使得每日劑量的範圍為，例如每kg體重為約0.01mg100mg。通常，採用腸胃外途徑時施用較低的劑量。因此，例如，對於靜脈內施用，例如通常使用的劑量為每kg體重為約0.01mg~30mg。類似地，對於通過吸入來施用，將採用的劑量範圍，例如，每kg體重為約0.01mg30mg。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽用於通過葡糖激酶活化來治療疾病。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽用於預防性或治療性地治療高血糖症或糖尿病，尤其是n型糖尿病。本公開還涉及式(i)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽用於在顯示出前驅糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低減的人類中預防糖尿病，尤其是n型糖尿病。本公開還涉及式(i)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽用於組合治療或預防糖尿病和肥胖症。本公開還涉及式(i)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽用於治療或預防肥胖症。本公開還涉及式(i)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物在預防性或治療型地治療血脂異常中的用途。本公開還涉及鑑別式(i)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物，它們對於其中激活葡糖激酶將是有益的疾病和/或疾病狀況的預防、處理、治療Y發展的控制或輔助治療是有益的，例如糖尿病(I型和II型)、肥胖症、血脂異常、代謝症候群X和/或與糖尿病有關的併發症，並且它們有益地用作肥胖症、代謝症候群x包括n型糖尿病、肥胖症、血脂異常、高血壓和動脈硬化症等的治療劑和/或預防劑。本^^開還涉及式(i)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或其前體藥物用於製造用於治療糖尿病、肥胖症、代謝症候群x、胰島素抵抗、葡萄糖耐量低減和血脂異常的藥物。本公開還涉及式(i)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或其前體藥物在製造用於活化葡糖激酶的藥物時的用途。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或其前體藥物在製造用於在顯示出前驅糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低減的人類中預防糖尿病，尤其是II型糖尿病的藥物時的用途。本公開還涉及預防性或治療性地治療高血糖症或糖尿病，特別是II型糖尿病的方法，該方法包括施用有效量的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物的步驟。本公開還涉及在顯示出前驅糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低減的人類中預防糖尿病，尤其是II型糖尿病的方法，該方法包括施用有效預防量的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物的步驟。本公開還涉及組合治療4唐尿病和肥胖症的方法，該方法向需要該治療的哺乳動物施用有效量的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物用於在顯示出前驅糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低減的人類中預防糖尿病，尤其是II型糖尿病的用途。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物用作可用於預防性或治療性地治療高血糖症或糖尿病，尤其是II型糖尿病的藥物的用途。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物在用於預防性或治療性地治療高血糖症或糖尿病，尤其是n型糖尿病的藥物的製造中的用途。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物在用於組合治療或預防糖尿病和肥胖症的藥物的製造中的用途。本發明的化合物和組合物可以任選地在與一種或更多種根據目前或未來療法的其他抗糖尿病劑或降血糖劑的組合中採用，這些藥劑例如包括(a)胰島素促分泌素如醯脲類(例如，亞莫利(Amaryl)、格列本脲(glyburide)、才各列美脲(glimepiride)、glipyride、才各列吡。秦(glipizide)等)；(b)促胰島素磺醯脲受體配體如美格列奈(meglitinide)類(例々口，那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(rapaglinide));(c)雙胍類(例如，二曱雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍等)；(d)胰高血糖素拮抗劑(例如，肽或非肽胰高血糖素拮抗劑)；(e)葡糖香酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acrbose)、米格列醇(miglitol)等)；(f)葡萄糖敏感型促胰島素劑(例如，GLP-1,GLP-1類似物如Exendin4);(g)胰島素增敏劑(例如，特洛格列氮酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)等)；(h)二肽基肽酶-IV抑制劑(例如，西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin));等。本發明的化合物和組合物還可以任選地在與一種或更多種根據目前或未來療法的抗肥胖症藥劑(例如西布曲明(sibutramine)、奧利司他(orlistat)、利莫那班(rimonabant)等)等的組合中採用。本發明的化合物和組合物還可以任選地在與一種或更多種根據目前或未來療法的血脂異常藥劑的組合中採用，這些藥劑例如包括(a)貝特類(frbrate)(例如吉非羅齊(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate));(b)煙酸(Niacin);(c)他汀類(statin)(例如羅蘇伐他汀(rosuvatatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin));(d)膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝(Ezetimibe));(e)膽汁酸結合樹脂(例如消膽胺(cholestyramine))*。本發明的化合物和組合物還可以任選地在與一種或更多種根據目前或未來療法的降壓劑的組合中採用，諸如(a)利尿劑；(b)血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑；(c)血管緊縮素-II受體I型阻斷劑(ARB);(d)凝乳酶抑制劑；(e)p-腎上腺素受體阻斷劑；(f)鈞通道阻滯藥；(g)醛固酮受體拮抗劑；(h)醛固酮合成酶抑制劑。本發明的化合物和組合物以及如上所述的其他治療劑可以同時、順次或分別施用。本發明的藥物組合物包含任何適宜比例的作為活性組分的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物，以及可藥用的載體和任選的其他治療活性劑。這些治療活性劑可選自抗糖尿病藥劑、降脂劑、抗肥胖症藥劑、降壓劑和用於治療由糖尿病導致的或與糖尿病有關的併發症的藥劑。包含式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物的本發明的藥物組合物可以通過本領域種已知的方式製造，例如，利用常規混合、包封、溶解、顆粒化、乳化、包埋、糖衣製造或凍結真空乾燥過程。這些藥物製劑可以用治療上惰性的、無機或有機載體進行配製，這些載體例如有乳糖、玉米澱粉或其衍生物、雲母、硬脂酸或其鹽等可作為片劑、包衣片劑、糖衣藥丸和硬膠嚢的載體。對於軟膠嚢，適宜的載體包括植物油、蠟和脂肪。用於製造溶液和糖漿的適宜的載體是水、多元醇、蔗糖、轉化糖和葡萄糖。用於注射劑的適宜的載體是水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性劑。用於栓劑的適宜的載體是天然油或硬化油、蠟、脂肪和半液體多元醇。藥物製劑還可以包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、用於改變滲透壓的鹽、緩沖劑、塗布劑或抗氧化劑。它們還可以包含其他的有治療價值的物質，包括除了式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物之外的其他的活性組分。包含式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物作為活性組分的藥物組合物可以採用適宜口服的形式，例如作為片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮劑、可分散粉末劑或顆粒劑、乳化液劑、硬膠嚢或軟膠嚢或糖漿劑或酏劑。這些組合物可以通過本領域中任何已知的方法，由活性組分結合無毒的可藥用的賦形劑製造，賦形劑例如包括，惰性稀釋劑如碳酸4丐、碳酸鈉、乳糖、磷酸釣或磷酸鈉；造粒和崩解劑如玉米澱粉或褐藻酸；粘合劑如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠，以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或雲母。組合物還可以任選地包含用於藥學上美觀和美味的製劑，其選自甜味劑、增味劑、著色劑和防腐劑。片劑可以無包衣，或者可以通過已知技術進行包覆以延遲在胃腸道內的分解和吸收，由此提供在較長時間內的持續作用。例如，可以使用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時物質。作為硬膠嚢的口服製劑可以通過使活性組分與惰性稀釋劑混合而製備，惰性稀釋劑例如為碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或者作為軟膠嚢，則使活性組分與水或諸如花生油、液體石蠟或橄欖油等油性介質混合。式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物作為活性組分的水性懸浮液可以與適宜製造水性懸浮液的賦形劑製備為混合物。這樣的賦形劑是懸浮劑，例如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤溼劑可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七乙烯氧十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol),或環氧乙烷與來自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或氧化乙烯與來自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物，例如聚乙烯山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液還可以包含一種或更多種防腐劑，例如對羥基苯曱酸乙酯或對羥基苯曱酸正丙酯，一種或更多種著色劑，一種或更多種增味劑，以及一種或更多種甜味劑，如蔗糖或糖精。油性懸浮液可通過使活性組分懸浮在諸如花生油、芝麻油或椰子油等植物油，或諸如液體石蠟等礦物油中調製。油性懸浮液可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或十六醇。可以加入諸如上述的甜味劑和增味劑以提供美味的口服製劑。這些組合物通過添加諸如抗壞血酸等抗氧化劑而保存。適宜通過加入水而製備水性懸浮液的分散性粉末和顆粒提供了在混合物中的活性組分，以及分散劑或潤溼劑、懸浮劑和一種或更多種防腐劑。適宜的^t或潤溼劑和懸浮劑通過已經在上文中提及的實例進行例舉。還可以存在其他的賦形劑，例如甜味劑、增味劑和著色劑。本發明的藥物組合物還可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟，或者這些物質的混合物。適宜的乳化劑可以是天然生成的樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃芪膠，天然生成的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和來自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨糖醇酐單油酸酯，以及所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯。乳化液還可以包含甜味劑和增味劑。糖漿和酏劑可以由諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖等甜味劑調製。這樣的製劑還可以包含緩和劑、防腐劑和增味劑以及著色劑。44藥物組合物可以是無菌注射型水性或油性懸浮液。可根據已知技術，使用已經如上提及的那些適宜的分散或潤溼劑和懸浮劑調製該懸浮液。無菌的注射劑還可以是無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的注射性溶液或懸浮液，例如作為1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體和溶劑中，可以使用的是水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。為了這個目的，可以使用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或甘油二酯。另外，在製備注射劑時可使用諸如油酸等脂肪酸。本發明的化合物還可以以用於直腸給藥的栓劑的形式施用。通過混合藥物與適宜的非刺激性賦形劑可製備這些組合物，適宜的非刺激性賦形劑在常溫下為固體，而在直腸溫度下為液體，因而將在直腸內熔化以釋放藥物。該類物質是可可油和聚乙二醇。本發明的化合物還可用於局部使用、乳霜、油膏、膠狀物、溶液或懸浮液等。為了進行該施用，局部施用包括口腔沖洗和含漱液。在下列方案和實施例中描述了製備式(I)化合物的一些方法。合成類型A實施例Al:2-(4-氯-苯HJ0-2-曱基-N-噢唑-2-基-丙跣胺:於(TC在DCM(10ml)中的2-(4-氯-苯氧基)-2-曱基-丙醯胺(0.3g,1.4mmol)的溶液中加入三乙胺(0.23ml，1.68mmol)和HOBt(0.23g，1.68mmol)。在該溫度攪拌5分鐘後，加入2-氨基瘞唑(0.168g，1.68mmol)，隨後加入EDCI(0.332g，1.68mmol)。所得溶液攪拌12小時，然後用飽和的NH4Cl水溶液(15mL)猝滅反應。水相用CH2C12(3x50mL)萃取。有機相依次用2。/。HCl(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，並用Na2S04乾燥。蒸發後，殘餘物通過快速色語(乙酸乙酯:己烷1:IO)純化，以得到2-(4-氯-苯氧基)-2-曱基-N-噻唑-2-基-丙醯胺(0.325g，78%)。NMR(400MHz，CDC13):51.58(s，6H),6.76(d，J=8.8Hz，2H),7.01(d，實施例J=3.6Hz,1H)，7.18(d,J=8.8Hz，2H)，7.50(d,J=3.6Hz,IH)，MS(EI)m/z:296.9(M十l)。下面描述用於典型例Al的2-(4-氯-苯氧基)-2-曱基-N-噻唑-2-基-丙酸的製備o2-(4-氯-苯|1^)-2-曱基-丙酸乙酯(Al-I):o在DMF(10ml)中的4-氯-苯酚(4g,31.11mmol)的溶液中加入無水碳酸鉀(10.73g,77.77mmol)和2-溴-異丁酸乙酯(12.13g,62.22mmol)。得到的混合物於7(TC加熱12小時。完成時(約25小時)，溶液用EtOAc(100ml)稀釋，並用鹽水(2x20ml)洗滌。水層然後再用EtOAc(20ml)萃取兩次，合併的有機部分用鹽水(20ml)洗滌。溶液然後用Na2S04乾燥並濃縮，以得到棕色油。矽膠(己烷/丙酮)上進行的純化得到6.0g(79%)酯，為淺黃色油，其由此用於下一步驟而不需進一步的純化。2畫(4畫氯畫苯錄)國2誦曱基誦丙酸(A1國II):o在THF(20ml)中的2-(4-氯-苯氧基)-2-曱基-丙酸乙酯(6g，24.79mmol)溶液中加入H20(4mll)中的LiOH(3g,74.38mmol)溶液。得到的溶液於室溫攪拌12小時。溶劑蒸發後，殘餘物用乙酸乙酯(100ml)稀釋；冷卻至0。C，用lNHCl(PH3-4)酸化。有機相用鹽水(20ml)洗滌並用Na2S04乾燥。蒸發後，殘餘物通過快速色鐠(l:l己烷/EtOAc)純化，以得到2-(4-氯-苯氧基)-2-曱基-丙酸(1.1g,20%)。'HNMR(400MHz，CDC13):S1.60(s，6H),6.85(d，J=8.7Hz，2H),7.22(d,J=8.7Hz，2H)。MS(EI)m/z:215.5(M+1)。以與實施例Al類似的方式由適宜的中間物製備下列實施例。實施例結構IUPAC名稱和分析數據46formulaseeoriginaldocumentpage472-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-N-噻唑-2-基-丙醯胺。薩R(400MHz,CDC13):51.50(s,6H),6.80-6.86(m，1H)，6.88-6.96(m,1H),7.02(d,J=3.6Hz,1H),7.02-7.10(m,1H),7.50(d，J=3.6Hz,1H)。MS(EI)附/z:299(M+l)。A72-(4-氟-苯硫基)-2-曱基-^噢唑-2-基-丙醯胺。NMR(400MHz,CDC13):S1.6(s，6H),6.96-7.03(m,3H),7.26-7.41(m,2H),7.50(d,J=3.6Hz,1H)，10(bs,1H)MS(EI)m/z:297.1(M+1)。A82-曱基_2-(4_苯氧基_苯氧基)_N_噻唑_2-基-丙醯胺。麗R(400MHz,CDC13):S1.58(s,6H),6.94(bs,4H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=3.6Hz,1H),7.10(t,1H)，7.34(t,2H),7.50(d，J=3.6Hz,1H)。MS(EI)m/z:355.1(M+l)。A92-曱基-N-噻唑-2-基-2-(4'-三氟曱氧基-聯苯-4-基氧基)-丙醯胺。'H醒R(400MHz,CDC13):S1.58(s,6H),7.03(d，J=3.6Hz,1H)，7.04(d,J=8.8Hz,2H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d，J=8.8Hz,2H),7.50(d，J=3.6Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,2H)。MS(EI)m/z:423.1(M+l)。A102-(苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-N-(5-氯-p塞唑-2-基)-2-曱基-丙醯胺。'H麗R(400MHz,CDC13):S1.55(s,6H),5.96(s,2H),6.41(dd,J=2.4Hz,1H),6.49(d,J=2.4Hz，1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),7.31(s，1H)。A12A13A14A15MS(EI)附/z:341.0(M+l)。^(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯胺。NMR(400MHz,CDC13):51.6(s，6H)，6.82-8.86(m,1H),6.89-6.94(m,1H),7.02-7.08(m，1H),7.35(s,1H)。MS(EI)附/:'333(M+l)。2-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-N-(5-氯-噻唑-2-基)_2-曱基-丙醯胺。畫R(400MHz,CDC13):51.6(s,6H),7.29-7.30(m，1H),7.32(s,1H),8.22(d,J=2.4Hz,1H)，838(d,J=2.4Hz,1H)。MS(EI)m/z:332(M+l)。>^(5-氯-噢唑-2-基)-2-曱基-2-(3-硝基-苯氧基)-丙醯胺。麗R(400MHz,CDC13):51.62(s,6H),7.33(d,J=8Hz,1H),7.57(m，2H),7.70(bs，1H),7.88(d,J=8Hz，1H),7.85(t,J=2Hz,1H)，12.70(bs,1H)。MS(EI)油342.2(M+1)。2-(2隱氯-吡啶-3-基氧基)畫N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-曱基-丙醯胺。NMR(400MHz,CDC13):S1.59(s,6H),7.23-7.26(m，1H)，7.33(s,1H)，7.38-7.40(m,1H),8.20(d，J=4.4Hz,1H),10.2(bs,1H)。MS(EI)m/z:331.9,1)。2-(聯苯-4-基氧基)-^(5-氯-噻唑-2-基)-2-曱基-丙醯胺。麗R(400MHz,CDCl3):51.59(s,6H)，7.0(d，J=8.8Hz,2H),7.31-7.35(m,2H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),7.50-7.55(m,4H),10.25(bs，1H)。MS(EI)w/z:373.1(M+l)。formulaseeoriginaldocumentpage49A17A18A19A20N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(茚滿-5-基氧基)-2-甲基-丙醯胺。'HNMR(400MHz,CDC13):51.58(s,6H),2.09(q，J=7.6Hz,2H),2.87-2.91(q，J=7.2Hz,4H)，6.74(d,1H)，6.83(s，1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),7.33(s，1H)，10.1(bs,1H)。MS(EI)w/z:337(M+l)。N-(5-氯-"塞唑-2-基)-2-(7//-吲味-5-基氧基)-2-甲基-丙醯胺。&畫R(400MHz,CDC13):S1.58(s,6H)，6.51(s,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H)，7.22-7.32(m,4H)。MS(EI)w/z:336(M+l)。N-(5-氯-噻哇-2-基)-2-(4-甲烷磺醯基-苯氧基)-2-曱基-丙醯胺。!H固R(400MHz,CDC13):S1.7(s,6H)，3.04(s,3H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.32(s，1H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),10.0(bs,1H)。MS(EI)附/z:374.9(M+l)。N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2,2-二氟-乙醯胺。NMR(400MHz，CDC13):S6.91-7.01(m，2H),7.31-7.37(m，2H),10,38(bs，1H)。MS(EI)m/z:340.9(M+1)。2-(2,4-二氟-苯氧基)-^(6-氟-苯並噻唑-2-基)_2-曱基-丙醯胺。NMR(400MHz,CDC13):1.6(s,6H)，6.83-6.87(m,1H),6.90-6.96(m，1H),7.04-7.10(m，1H),7.16-7.21(m,1H),7.53(dd,J=8.4Hz，1H),7.73-7.76(m，2H)。MS(EI)w/z:367(M+l)。A212-(2,4_二氟-苯氧基)-2-甲基-N-(l苯基-噻唑-2-基)-丙醯胺。NMR(400MHz，CDC13):S1.6(s,6H),6.82-6.86(m,1H)，6.90-6.96(m,1H),7.04-7.10(m,1H),7.19(s,1H)，7.31(t,J=7.2Hz,1H)，7.42(t,J=8Hz,2H),7.84(d,J=7.6Hz,2H)。MS(EI)w/z:375(M+l)。2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(5-氟-噻唑-2-基)-2-甲基-丙醯胺NMR(400MHz，CDC13):S1.52(s,6H),6.80-6.84(m,1H),6.87-6.92(m，1H),7.0-7.05(m,2H),9.99(bs,1H)。MS(EI)m/z:317(M+1)。A232-(2,4-二氟-苯氧基)-N-異噁唑-3-基-2-曱基-丙醯胺。'HNMR(400MHz,CDC13):51.52(s,6H),6.83(m,1H),6.81-6.86(m,1H)，7.05(s，1H)，7.12(d,J=1.2Hz,1H),8.34(s,1H)，9.42(bs,1H)。MS(EI)m/z:282.9(M+l)。A242-(2,4-二氟-苯氧基)-2-甲基-N-[l,3,4]噻重氮_2-基-丙醯胺。固R:(400MHz,CDC13):S1.59(s，6H),6.84-6.88(m，1H),6.91-6.96(m,1H),7.05-7.26(m,1H),8.89(s,1H),10.2(brs,1H)。MS(EI)w/z:300(M+1)。A252-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-N-(4-三氟曱基-蓬唑-2-基)-丙醯胺。'H畫R:(400MHz，CDC13):S1.59(s,6H):6.83-6.88(m,1H),6.90-6.96(m,1H):7.03-7.09(m，1H),7.46(s，1H),10.12(brs:1H)。51A26A27A28A29合成類型B實施例Bl:(2-[2-曱基-2-'乙酸MS(EI)w/z:367(M+1)。^[-(5-氯-嘧啶-2-基)-2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺。NMR:(400MHz,CDC13):S1.59(s,6H),6.81-6.86(m,1H)，6.90-6.95(m,1H),7.06-7.12(m,1H)，8.65(s,2H),9.6(brs,1H)。MS(EI)m/z:328.1(M+1)。2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-N-(lH-四唑-5-基)-丙醯胺。!H畫R:(400MHz，CDC13):51.59(s,6H)，6.85-6.90(m，1H),6.92-6.97(m,1H),7.06-7.12(m，1H),10.1(brs,1H),13.3(brs,1H)。MS(EI)附/z:284.1(M+1)。l-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)環丁烷曱醯基胺。NMR(400MHz,CDC13):S1.91-1.96(m,1H),2.05-2.08(m，1H),2.41-2.45(m，2H)，2.70-2.75(m,2H),6.66-6.78(m,2H),6.90-6.9(m,1H),7.05(d,J=3.2Hz,1H),9.51(bs，1H)。MS(EI)w/z:329.00(M+I)。{5-氯-2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯。'H薩R(400MHz,CDC13):51.28(t,J=7.2Hz,3H),1.54(s,6H),3.71(s,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),6.816-6.83(m,1H),6.85-6.91(m,IH)，7.01-7.07(m,IH)。MS(EI)m/z:419.0(M十l)。^-1-基氧基)-丙醯基^1-噻唑-4-基}-'N在THF(2ml)和MeOH(lml)中的{2-[2-曱基-2-(萘-1-基氧基)-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(0.196g,5mmol)的溶液中加入H20(1ml)中的LiOH(0.021g，25mmol)的溶液，然後在室溫攪拌18小時。在減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶解在水(5ml)中，並用醚(2x2ml)萃取。水相用檸檬酸溶液酸化，萃取在EtOAc(2x30ml)中，用Na2S04乾燥，然後在減壓下蒸發溶劑以獲得{2-[2-曱基-2-(萘-1-基氧基)-丙醯基氨基]_漆唑_4一基}-乙酸(0.16g,89%)。iHNMR(400畫z，CDC13):51.72(s，6H),3.42(s，2H),6.34(s,1H)，6.74(d，J=7.2Hz，1H),7.29(d，J=8Hz,1H),7.49-7.55(m,3H)，7.83-7.85(m，1H),8.23-8.25(m，1H)，MS(EI)m/z:371.00(M+1)。以與實施例Bl類似的方式由合適的中間物製備下列化合物。實施例結構IUPAC名稱和分析數據'HNMR(400MHz,CDC13):S1.75(s,6H),3.57(s,2H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.75(s,1H)，7.44(dd,J=2.8Hz,1H),7.9(d,J=2.4Hz,IH)。{2-[2-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸。MS(EI)m/z:354.1(M+l)。'HNMR(400MHz,CDC13):S1.6(s,6H):6.81-6.86(m,1H),6.89-6.94(m,1H):7.05-7.11(m,1H),8.40(t,2H)，9.0(s,1H):9.68(s,IH)。6-[2-(2,4-二氟-笨氧基)-2-曱基-丙醯基氨MS(EI)w/z:337(M+l)。B4{5-氯-2-[2-曱基-2-(4-硝基-苯氧基)-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸。'H畫R(400MHz,CDC13):S1.70(s,6H)，3.64(s，2H),6.97(d,J=9.2Hz，2H),8.14(d,J=9.2Hz,2H)。MS(EI)m/z:400.0(M+1)。B5PO{5-氯-2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸。'HNMR(400MHz,CDC13):S1.6(s,6H),3.70(s,2H),6.79-6.84(m,1H),6.87-6.92(m,1H)，7.01-7.08(m,1H)。MS(EI)m/z:391(M+l)。B6PO{5-氯-2-[2-(2,6-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸。'H麗R(400MHz,CDC13):S1.59(s，6H)，3.73(s,2H),6.94(t,J=7.6Hz,2H)，7.08-7.11(m,1H),10.1(bs,1H)。MS(EI)m/z:391(M+l)。B7Po{5-氯-2-[2-(2,5-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻峻-4-基}-乙酸。'HNMR(400MHz,CDC13):S1.59(s,6H),3.71(s,2H),6.78-6.86(m,2H),7.05-7.11(m,1H),9.9(bs,1H)。MS(EI)威391(M+l)。B8O,N{5-氯-2-[2-曱基-2-(3-硝基-苯氧基)-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸。NMR(400MHz,CDC13):51.67(s,6H),3.68(s,2H),7.29(s,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.85(bs,1H)，7.99(d,J=8Hz,1H)。MS(EI)m/z:400.0(M+1)。542-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]_4-甲基-噻唑-5-曱酸。HNMR(400MHz,CDC13):51.52(s,6H):2.6(s,3H),6.98-7.08(m,2H)，7.33(s，1H):12.6(bs,1H),13.0(bs,1H)。MS(EI)m/z:356.9(M+l)。(2-{[1-(2,4-二氟-苯氧基)-環丁烷羰基]-氨基卜蓬唑_4-基)-乙酸。'H麗R(400MHz,CDC13):S1.91-1.97(m:1H),2.03-2.10(m,1H),2.40-2.48(m,2H):2.71-2.78(m,2H)，3.61(s，2H),6.56-6.73(m:2H),6.84(s,1H),6.81-6.85(m,1H)。MS(EI)m/z:369.00(M+1)。合成類型C實施例Cl:l-(4-甲烷磺醯基-苯錄)-環己烷甲酸，瘞唑-2-基醯胺:使用用於典型例A描述的方法製備l-(4-曱烷磺醯基-苯氧基)-環己烷甲酸，蓬唑-2-基醯胺。NMR(400MHz,CDC13):S1.58-2.20(m,IOH)，3.05(s,3H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),7,11(d，J=3.6JHz,1H)，7.50(d,J=3.6Hz,1H)，7.85(d，J=8.8Hz,2H)，MS(EI)附/z:381.1(M+l)。如下合成用於醯胺偶聯的前體l-(4-氯-苯氧基)-環己烷曱酸l-(4-氯-苯H^)-環己烷曱酸formulaseeoriginaldocumentpage55在THF(10ml)中的NaOH(2.8g，70.02mmol)的懸浮液中加入4-氯苯酚(lg,7.78mmol)，於室溫攪拌15分鐘。反應混合物冷卻至0。C。加入環己烷(7.62g，77.8mmol)，隨後用15~20分鐘滴加無水CHCl3(2.5ml,31.12mmol)。反應混合物攪拌14~18小時，以使溫度升至室溫。反應混合物用(HC1，pH~7)中和，然後用EtOAc(3x50mL)萃取。有枳i相依次用2%HCl(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用Na2S04乾燥。溶劑蒸發後，殘餘物原樣用於下一步驟。合成類型D實施例Dl:(2-Ul-(4-甲烷磺醯基-苯HJ0-環己烷羰基-猛卜噻唑-4-基)-乙酸使用典型例B,(2-{[1-(4-曱烷磺醯基-苯氧基)-環己烷羰基]-氨基}-蓬唑-4-基)-乙酸乙酯的酯水解得到(2-{[1-(4-曱烷磺醯基-苯氧基)-環己烷羰基]-氨基卜噻唑-4-基)-乙酸。NMR(400MHz,DMSOd6):51.23-1.62(m，6H)，1,1.97(m，2H)，2.18-2.21(m，2H)3.25(s,3H),3.60(s,2H)，7.00(d,J=8.8Hz,2H)7.05(s，1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),MS(EI)m/z:439(M+l)。合成類型E實施例El:2-曱基-N-逸唑-2-基-2-(3-三氟甲基-笨基氨基)-丙醯胺將3-三氟甲基苯胺(3ml)和2-溴-2-曱基-N-噻唑-2-基-丙醯胺(0.1g)在IOO'C加熱48小時。殘餘物通過快速色語(DCM:曱醇)純化以得到醯胺(40mg),^NMR(400MHz，CDC13):51.6(s，6H)，6.64(d，J=8.0Hz，1H),6.82(s,1H),7.02(d，J=3.2Hz,1H),7.07(d，J=8.0Hz,1H),7.25-7.29(m,1H)，7.41(d，J=3.2Hz，1H)。MS(EI)m/z:330.1(M+l)。下面描述用於實施例El的2-溴-2-曱基-N-漆唑-2-基-丙醯胺的製備。2-溴-2-曱基-]\-漆哇-2-基-丙醯胺:在DCM(10ml)中的2-氨基噻唑(0.5,5mmol)和三乙胺(2.0ml,15mmol)的溶液中，於-5。C用10~15分鐘滴加2-溴-2-曱基-丙醯溴(0.74ml,6mmol)，然後攪拌1小時。反應混合物用DCM(25ml)稀釋，用鹽水(2x5ml)洗滌，用Na2S04乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以得到產物2-溴-2-曱基-N-噻唑-2-基-丙醯胺(1.18g,95°/。)，其原樣用於下一步驟。以與實施例El的類似方式由合適的中間物製備下列化合物。實施例結構IUPAC名稱和分析數據E2屍1^-(5-氯噻唑-2-基)-2-(2,4-二氟苯基氨基)-2-合成類型F實施例Fl:2-甲基-N-瘞喳-2-基-2-(4-瘞吩-3-基-笨氧基)-丙醯胺:將2-(4-碘代-苯氧基)-2-曱基-N-瘞唑-2-基-丙醯胺(0.2g,0.51mmol)、p塞吩-3-硼酸(0.078g,0.61mmol)溶解在無水DMF(2ml)中，並加入碳酸鉀(0.21g,1.53mmol)。沖洗反應混合物，加入[PPh3]4Pd(0)(0.058g,0.051mmol),將反應混合物加熱18小時。反應混合物倒入冰冷的水(5ml)中，用乙酸乙酯(3x10ml)萃取，有機層用Na2S04乾燥。蒸發後，殘餘物通過製備色語(l:5EtOAc:己烷)乾燥以得到醯胺(0.035g,20%)。!HNMR(400固z，CDC13):51.6(s，6H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=3.6Hz,1H0，7.34-7.35(m,1H0,7.38-7.40(m，2H),7.49(d,J=3.2Hz,1H)，7.52(d，J=8.8,2H);MS(EI)m/z:345.1(M+l)。曱基-丙醯胺。'HNMR(400MHz,CDC13):S1.60(s，6H):4.10(s,1H),6.38-6.44(m,1H)，6.67-6.72(m:1H),6.81-6.87(m，1H),7.24(s，1H)。MS(EI)附/z:332(M+l)。57合成類型G實施例Gl:{2-[2-(2，4-二氟-苯猛)-2-曱基-丁跣基絲-噻唑-4-基}-乙酸乙酯os飛於(TC在DCM(5ml)中的2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丁酸(0.2g，0.87mmol)的溶液中加入N-曱基嗎啉(0.6ml，5.2mmol)和HOBt(0.2g,1.3mmo1)。在該溫度攪拌5分鐘後，加入(2-氨基-瘞唑-4-基)-乙酸乙酯(0.17g,0.92mmol)，隨後加入EDCI(0.217g,1.3mmol)。所得溶液攪4半12小時，然後用飽和的NH4Cl水溶液(15mL)猝滅反應。水相用CH2C12(3x50ml)萃取。有機相依次用2%HC1(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，用Na2S04乾燥。蒸發後，殘餘物通過快速色鐠純化以得到{2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丁醯基氨基]-噻唑-4-基卜乙酸乙酯(0.2g,59%)。&NMR(400MHz,CDC13):1.03(t,J=7.2Hz,3H)，1.28(t,J=7.6Hz,3H),1.43(s，3H)，1.83-1.89(m，IH)，2.04-2.1(m,1H),3.73(s，2H),4.2(q,J=6.8Hz,2H)，6.8-6.93(m，3H),7.0-7.04(m，1H);MS(EI)m/z:399(M+1)。下面描述用於實施例Gl的2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丁酸乙酯的製備。(G1-I)-(2，4-二氟-苯氧基)-丙酸乙酯(G1-I)o(G1-II)利用與製備2-(4-氯-苯氧基)-2-曱基-丙酸乙酯(Al-I)的步驟類似的步驟製備2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙酸乙酯。2-(2，4-二氟-苯|1^)-2-曱基-丁酸乙酯(G1-II):用30分鐘在-78。C的THF中的2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙酸乙酯(4g,17.4mmol)溶液中滴加LiHMDS(1M，己烷中的溶液，20ml,19.1mmol)溶液。在-78。C滴加碘乙烷(1.82ml，2.2mmol),隨後加入四丁基石輿化銨(50mg,催化量)。反應混合物於-78。C攪拌1小時，然後在20°C~25°C攪拌3小時。反應混合物用飽和的氯化銨(2x5ml)猝滅反應，並用乙酸乙酯(2xl00ml)萃取。有^/L層用鹽水(15ml)洗滌，用Na2S04乾燥。蒸發溶劑，殘餘物通過快速色譜(1:40EtOAC:己烷)純化以得到2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丁酸乙酯(2.69g，60%)。以與實施例Gl類似的方式由適宜的中間物製備下列化合物。IUPAC名稱和分析數據2-(4-氯-苯氧基)-2,5-二甲基-己酸噻唑-2-基醯胺。&顧R(400MHz,CDC13):S0.878(d,J=6.4Hz,6H),1.412-1.577(m，1H),1.51(s，3H),1.52-1.57(m,2H),1.81-1.88(m，1H),1.98-2.06(m,1H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),7.04(d，J=3.6Hz,1H),7.24(d，J=8.8Hz,2H)，7.49(d,J=3.6Hz,1H)，10-11(bs,1H)。MS(EI)m/z:353.1(M+1)。實施例G2結構G32-(4-氯-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-2-曱基-N-噻哇匿2-基-丁醯胺。NMR(400MHz,CDC13):S1.6(s，3H),2.09-2.17(m,1H),2.32-2.4(m,1H),2.59-2.67(m,1H)，2.81-2.88(m,1H),6.91-6.96(m,4H),7.05(d，J=3.6Hz,1H),7.07-7.11(m,2H),7.26-7.29(m，2H),7.48(d,J=3.6Hz,1H),10.6(s,1H)。MS(EI)m/z:405.1(M+1)。formulaseeoriginaldocumentpage60MS(EI)m/z:348.00CM+1)。G82-(2,4-二氟-苯氧基)->1-(6-氟-苯並噻唑-2-基)-2-曱基-丁醯胺。'HNMR(400MHz，CDC13):1.08(t,J=7.6Hz,3H)，1.48(s，3H),1.89-1.95(m,1H),2..09-2.14(m,1H),6.84-6.89(m，1H),6.92-6.97(m,1H),7.04-7.09(m,1H),7.18-7.23(m，1H),7.56(dd，J=8Hz,2.4Hz,1H),7.75-7.78(m,1H),10.21(s,1H)。MS(EI)m/z:381.00(M+l)。G92-(2,4-二氟-苯氧基)-1^-(5-氟-噻唑-2-基)-2-曱基-丁醯胺。!HNMR(400MHz,CDC13):1.04(t,J=7.6Hz,3H)，1.42(s,3H),1.84-1.89(m,1H),2.04-2.08(m,1H),6.81-6.86(m，1H),6.89-6.95(m,1H),7.00-7.08(m,1H),9.83(s，IH)。MS(EI)m/z:331.00(M+1)。G102-(2,4-二氟-苯氧基)-2-甲基-N-(4-苯基-p塞唑-2-基)-丁醯胺。&NMR(DMSO):1.07(t,J=7.2Hz,3H),1.46(s，3H),1.87-1.92(m,1H),2.08-2.13(m,1H),6.836.84(m,1H),6.92-6.93(m,1H),7.04-7.07(m,1H),7.19(s,1H),7.31-7.35(m,1H),7.42(dd,J=7.6Hz,2H),7.85(d，J=7,6Hz,2H),10.170，1H)。MS(EI)m/z:389.00(M+1)。合成類型H實施例Hl:{2-2-(2，4-二氟-苯|1&)-2-甲基-丁醯基#^-瘞唑-4-基}-乙酸61在MeOH(3ml)和水(1.5ml)中的{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丁醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(0.202g，0.51mmol)的溶液中加入NaOH(0.041g,1.1mmol)，並於室溫攪拌16小時。蒸發有機溶劑，殘餘物用水(2ml)稀釋，用5。/。HCl酸化(pH2)。水層用乙酸乙酯(2x10ml)萃取，有機層用飽和鹽水(10ml)洗滌。有機層用Na2S04乾燥，並在減壓下蒸發以獲得粗產物，該產物通過用己烷研磨而固化，從而提供{2-[2_(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丁醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(0.158g，84%)。！HNMR(400MHz，CDC13):51.03(t,J=7.6Hz,3H),1.44(s，3H)，1.86-1.9(m，1H),2.05-2.09(m,1H),3.78(s,2H)，6.78(s,1H)，6.80-6.84(m,1H),6.88-6.93(m,1H)，7.0-7.06(m,1H)，10.6(s，1H)，MS(EI)m/z:371.00(M+1)，熔點148°C~149°C。合成類型I實施例II:2-(3-乙Sti^J^苯氧基)-2-甲基-N-蓉哇-2-基-丙酖胺:在DCM(6ml)中的2-(3-乙醯基氨基-苯氧基)-2-曱基-丙酸(0.11g,mmol)的溶液中於(TC加入TEA(0.07ml,0.55mmol)和HOBt(0.085g,0.55mmol)。在該溫度攪拌5分鐘後，加入2-氨基^塞唑，隨後加入EDCI(0.1g，0.55mmol)。所得溶液攪拌12小時，然後用飽和的NH4Cl溶液(15mL)猝滅反應。水相用CH2C12(3x50mL)萃取。有機相依次用2%HCl(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，並用Na2S04乾燥。蒸發後，殘餘物通過快速色譜(DCM:MeOH)純化，以得到醯胺(0.089g,mmol,60%)。NMR(400MHz，CDC13):1.62(s，6H),2.17(s,3H)，6.67(d，J=7.6Hz,1H):7.02(d,J=3.6Hz,1H)，7.17-7.26(m,1H),7.48(d,J=3.6Hz,1H),10.18(brs,IH)。MS(EI)w/z:320.1(M+1)。下面描述用於實施例II的2-(3-乙醯基氨基苯氧基)-2-曱基丙酸的製備。o入oOH(11-I)o(11-11)A,-NH(ii-m)0.o(M-IV).OH2-(3-叔丁氧基^^#1^-苯^^)-2-曱基-丙酸乙酯(I1-I)O人N、0'。7在5ml的幹DMF中的(3-羥基-苯基)-氨基曱酸叔丁酯(2.4g,11.4mmol)的溶液中加入無水碳酸鉀(7.9g，57.416mmol)。混合物攪拌5~10分鐘，加入2-溴代-異丁酸乙酯(4.5g,22.9mmol)。所得混合物在70°C加熱12小時。完成時(約25小時)，溶液用EtOAc(25ml)稀釋，並用飽和的NH4Cl(5ml)洗滌。水層然後再用EtOAc(10ml)萃取兩次，合併的有才幾部分用鹽水(2x5ml)洗滌。溶液然後用Na2S04乾燥並濃縮，以得到棕色油。矽膠(己烷/丙酮)上進行的純化得到l.8g(49%)。1H-NMR(400MHz,CDC13):SHNMR(400MHz,CDC13):1.26(t，J=7.2Hz，3H)，1.50(s,9H),1.59(s，6H),6.43(s，IH)，6.47-6.50(m,IH)，6.96(t，J=8.4Hz，2H)，7.11(t,J=8.0，IH)。2-(3-#^-苯#1^)-2-甲基-丙酸乙酯(Il-II)在0°C的DCM(10ml)中的2-(3-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-2-曱基-丙酸乙酯溶液中加入TFA(10ml),並在0。C攪拌100分鐘。在減壓下除去溶劑；殘餘物溶解在DCM中，用2.5M的NaOH溶液處理。分離有機層並用Na2S04千燥，濃縮以得到2-(3-氨基-苯氧基)-2-曱基-丙酸乙酯(0.5g,mmol,98%)。'HNMR(400MHz,CDC13):1,25(t，J=7.2Hz,3H)，1.56(s,6H)，3.62(brs,2H)，4.23(q，J=7.2Hz，2H)，6.21-6.22(m,2H):6.32(d，J=7.2Hz,1H),6.99(t,J=8.4Hz，1H)。2-(3-乙StiJL^-苯M^2-甲基-丙酸乙酯(I1-III):在0°C的DCM(5ml)中的2-(3-氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.54g,2.42mmol)溶液中加入吡，定(0.23ml，2.9mmol)。反應混合物冷卻至0°C,用5分鐘加入DCM(4ml)中的乙醯氯(0.21ml，2.9mmol)溶液。反應混合物於室溫攪拌18小時，用水(10ml)猝滅反應，並萃取在DCM(2x20ml)中。有機層用Na2S04乾燥並濃縮以提供用於下一步驟無需純化的粗製油狀物(0.64g)。2-(3-乙絲#^-苯氧基)-2-甲基-丙酸(I1-IV):將2-(3-乙醯基氨基-苯氧基)-2-曱基-丙酸乙酯(0.6g,2.2mmol)溶解在THF(20ml)中，然後加入水(5.8ml)中的氫氧化鋰(0.33g，7.9mmol)的溶液。反應混合物於室溫攪拌24小時。在減壓下除去溶劑，水層用EtOAc(10ml)萃取。水層用lNHCl在0。C鹼化(pH5)，萃取在EtOAc(2x50ml)中，用Na2S04乾燥，並在減壓下濃縮以得到酸(0.45g,85%)。!HNMR(400MHz，CDC13):1.61(s,6H)，2.11(d，J-6.4Hz,3H),4.65(brs,3H),6.68(d,J=8.0Hz，1H),7.07(d，J=8.0Hz，1H),7.17(t，J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H)，7.60(s，1H);MS(EI)m/z:238.1(M+1)。以與典型例11類似的方式由適宜的中間物製備下列化合物。實施例結構IUPAC名稱和分析數據122-(3-曱烷磺醯基氨基-苯氧基)-2-曱基-N-噻峻-2-基-丙酖胺!HNMR(400MHz，CDC13):51.64(s,6H),2.95(s,3H)，6.67(dd,J=2Hz,8Hz,1H),6.84(t,J=2Hz，1H),6.89-6.92(m，1H),7.01(d，J=3.6Hz,1H),7.20(t，J=8Hz,1H),7.52(d,J=3.6Hz,2H),10.75(bs,1H)。MS(EI)附/z:356.1(M+1)。2-甲基-2-(3-吡咯烷-l-基-苯氧基)-仏噻唑-2-基-丙醯胺。NMR(400MHz，CDC13):S1.62(s,6H)，1.99(m,4H),3.24(m，4H),6.14(t,J=2Hz,1H)，6.24(dd,J=2Hz，8Hz，1H),6.32(dd,J=2Hz，8Hz,1H)，7.02(d,J=3.6Hz,1H)，6.14(t,J=8Hz,1H),7.48(d,J=3.6Hz,1H)，10.20(bs,1H)。MS(EI)w/z:332.2(M+1)。142-(3-乙醯基氨基-苯氧基)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-曱基-丙醯胺。NMR(400MHz,CDC13):S1.60(s,6H),2.10(s,3H),6.66(d，J=8.0Hz,1H),7.14-7.30(m,5H),10.10(bs,1H)。MS(EI)w/z:354.0(M+1)。15N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(4-二乙基氨基-苯氧基)-2-曱基-丙醯胺。&麗R(400MHz,CDC13):51.14(t,J=7.2Hz，6H),1.51(s,6H),3.31(q,J=7.2Hz,4H)，6.58(d,J=9.2Hz，2H),6.83(d,J=8.8Hz，2H),7.30(s，1H),10.10(bs，1H)。MS(EI)w/z:368.0(M+1)。2-(4-異丙基#^-苯|^)-2-曱基-]\-噻唑-2-基-丙醯胺:65利用實施例Al中所用的步驟進行醯胺形成。!HNMR(400MHz,CDC13):S1.21(d,J=6.4Hz,6H)，1.52(s,6H),3.38(bs,1H),3.57(m,1H),6.50(d，J=8.8Hz,2H),6.81(d，J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=3.5Hz,IH)，7.49(d，J=6.3Hz，IH)，10.2(bs,1H);MS(EI)m/z:320.2(M+1)。下面描述用於2-(4-異丙基氨基-苯氧基)-2-曱基-N-噻唑-2-基-丙醯胺的合成的2-(3-異丙基氨基-苯氧基)-2-曱基-丙酸乙酯的製備。2-(3-異丙基絲-苯緣)-2-曱基-丙酸乙酯在1,2-二氯乙烷(3ml)中的2-(3-氨基-苯氧基)-2-曱基-丙酸乙酯(0.2g,0.89mmol)溶液中加入丙酮(6.6ml，89.6mmol)和乙酸(0.053g，0.89mmol)。反應混合物冷卻至0。C。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.266g,1.25mmol),並於室溫攪拌24小時。反應混合物用飽和的NaHC03猝滅反應，並萃取在DCM(20ml)中，用鹽水洗滌，用Na2S04千燥，並在減壓下濃縮以獲得粗產物。矽膠(MeOH:CHCl3)上進行的純化得到0.14g(60%)的2-(3-異丙基氨基-苯氧基)-2-曱基-丙酸乙酯，其用典型步驟Al水解並原樣用於下一步驟。2國[4國(2，5畫二甲基-吡參l-基)畫苯緣l-2國曱基-N國漆哇-2-基-丙醯胺formulaseeoriginaldocumentpage66使用實施例Al的步驟製備2-[4-(2,5-二曱基-吡咯-1-基)-苯氧基]-2-曱基->^-蓬唑-2-基-丙醯胺。!HNMR(400MHz,CDC13):51.66(s,6H),2.02(s，6H)，5.89(bs，2H)，7.01-7.05(m，3H),7.14(d，J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=3.6Hz,1H),10.05(bs，1H);MS(EI)w/二356.2(M+1)。下面描述用於2-[4-(2，5-二曱基-吡咯-l-基)-苯氧基]-2-曱基-N-噻唑-2-基-丙醯胺的合成的2-[3-(2,5-二曱基-吡咯-1-基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯的製備。2-[3-(2，5-二曱基-吡^1-基)-苯緣-2-甲基-丙酸乙酯將2-(3-氨基-苯氧基)-2-曱基-丙酸乙酯(0.52g，2.36mmol)溶解在曱苯(2ml)中，並在溶液中加入乙醯丙酮(0.53m，4.4mmol)。反應混合物用Dean-Stack裝置回流6小時。反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮，由此得到的粗產物通過快速色譜純化以提供2-[3-(2，5-二曱基-吡咯-1-基)-苯氧基]-2-曱基-丙酸乙酯(0.5g，71%)。！HNMR(400MHz,CDC13):l.):1.24(t,J=7.2Hz，3H)，1.57(s，6H),2,02(s，6H)，4.23(q,J=7.2Hz，2H),5.88(s，2H)，6.71(s,IH)，6.83-6.91(m，2H)，7.26-7.33(m,1H);MS(EI)m々302(M+1)。合成類型J實施例Jl:2-(2，4-二氟-苯f^)-N-H-(4-氟-苯基氨基曱醯基)-甲基-塞唑-2-基}-2-甲基-丙醯胺在DCM的(2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-p塞唑-4-基}-乙酸(0.15g,0.42mmol)和HOBt(0.067g,0.5mmol)溶液中加入4-F-苯胺(0.048ml，0.50mml)和三乙胺(0.069ml，0.5mmol)。所得混合物於25。C攪拌30分鐘。在0。C加入EDCI(0.099g,0.5mmol)，然後反應混合物於25。C攪拌18小時。反應混合物用水(2ml)猝滅反應，然後萃取在DCM(20ml)中，用鹽水(5ml)洗滌，用Na2S04乾燥，並在減壓下濃縮以獲得粗產物。用矽膠純化得到2-(2,4-二氟-苯氧基)-N-(4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻唑-2-基}-2-曱基-丙醯胺(0.14g，74%)。^NMR(400MHz,CDC13):S1.6(s，6H),3.80(s,2H),6.84-6.91(m,2H)，6.92-7.04(m，3H)，7.06-7.14(m，1H)，7.45-7.49(m,2H)。MS(EI)m/z:450.1(M+l)。以與實施例Jl類似的方式由適宜的中間物製備下列化合物。實施例結構IUPAC名稱和分析數據J24^丄^""V^2—(苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧〈。"°S"°^基)-N-(4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻°^唑-2-yl卜2-曱基-丙醯胺。麗R(400MHz，CDC13):S1.6(s,6H),3.80(s,2H)，6.00(s,2H),6.46(dd，J=8.4Hz,1H),6.55(d,J=2.4Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,m),6.87(s，1H),6.99(t,2H),7.45-7.49(m,2H)。MS(EI)m/z:458.1(M+l)。6-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-N-(4-氟-苯基)-煙醯胺。NMR(400MHz,CDC13):51.6(s,6H),6.82-6.86(m,1H),6.90-6.95(m,1H),7.05-7.11(m,3H)，7.58-7.62(m,2H),7.74(s，1H),8.22(dd，J=8.8Hz，1H),8.42(d,J=8.8Hz,1H),8.90(bs,1H),9.6(bs,1H)。MS(EI)w/z:430(M+l)。]^-{5-氯-4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻唑-2-基}-2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯胺。NMR(400MHz,CDC13):S1.6(s,6H),3.80(s,2H),6.84-6.88(m,1H),6.91-6.97(m,1H),6.98-7.02(m,2H),7.05-7.11(m,1H),7.45-7.49(m,2H)。68MS(EI)附/z:484(M+l)'J52-(2,4-二氟-苯氧基)->1-{4-[(4-氟-苯基氨基甲醯基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-曱基-丁醯胺。NMR(400MHz，CDC13):1.06(t,J=7.6Hz,3H),1.46(s,3H),1.88-1.93(m，1H),2.10-2.16(m,1H),3.76(s,2H),6.61-6.64(m,2H);6.83-6.88(m,1H),6.92-7.04(m,2H),7.06-7.10(m,1H),7.46-7.49(m,2H),8.61(s,m),10.170，ih)。MS(EI)m/z:464.10(M+1)。J6.人J72-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-N-(4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻唑-2-基}-2-曱基-丙醯胺。'HNMR(400MHz,CDC13):51.62(s,6H),3.76(s,2H),6.89(s,1H),6.99(t,J=8.4Hz，2H)，7.370,1H),7.41-7.44(m，2H),8.25-8.28Cm,2H),8.42(bs,1H),9.9(bs,1H)。MS(EI)w/z:449(M+l)。2-(2,4-二氟-苯氧基)-N-(4-[(2,4-二氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙醯胺。!H麗R(400MHz,CDC13):51.6(s,6H),3.81(s,2H),6.80-6.86(m,4H),6.92-6.97(m,1H),7.07-7.12(m,1H)，8.25-8.31(m,1H)。MS(EI)m/z:468.1(M+l)。J82-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-N-[4-(噻唑-2-基氨基甲醯基曱基)-噻唑-2-基]-丙醯胺。'HNMR(400MHz,CDC13):51.6(s,6H),3.94(s，2H),6.83-6.86(m，2H),6.90-7.01(m,1H),7.02(d,J=3.6Hz,1H),7.16-7.40(m，1H)，7.45(d,J=3.6Hz,1H)。MS(EI)m/z:439(M+l)。J9>|-{5-氯-4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻唑-2-基}-2-曱基-2-(4-硝基-苯氧基)-丙醯胺。'HNMR(400MHz，CDC13):S1.70(s,6H),3.75(s,2H)，7.00(m,4H)，7.42(m,2H),7.84(bs,1H)，8.23(d,J=8.8Hz,2H),9.65(bs,1H)。MS(EI)w/z:493.1(M+1)。J10N-{4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻唑-2陽基}-2-(7//-11引咮-5-基氧基)-2-曱基-丙醯胺。'HNMR(400MHz,CDC13):S1.58(s，6H),3.79(s,2H),6.51(s,1H),6.860,1H)，6.卯(d,J=8.4Hz,1H),6.96(t,2H),7.26(d,2H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.44(m，2H)。MS(EI)m/z:453.1(M+l)。2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-N-[4-(吡啶-3-基氨基曱醯基曱基)-噻唑-2-基]-丁醯胺。畫R(DMSO):0.87(t,J=7.6Hz,3H),1.37(s,3H),1.96-1.97(m,2H),3.74(s,2H)，6.96-6.97(m,2H),7.05(s,1H),7.28-7.34(m,2H),8.02(d,J=8Hz,1H)，8.23(d，J=3.6Hz,1H),8.72(s,1H),10.37(s，1H),12.20(s,1H)。MS(EI)m/z:447.00(M+1)。合成類型K實施例Kl:3-l-甲基-l-(瘞唑-2-基氨基曱酖基)-乙Hi+苯曱酸:在DCM(2ml)中的3-[1-曱基-1-(噻唑-2-基氨基曱醯基)-乙氧基]-苯曱酸叔丁酯(O.lg，0.275mmol)溶液中，於0。C用15分鐘加入DCM(3ml)中的TFA(3ml)溶液。反應混合物於室溫攪拌1小時，用DCM(IOml)稀釋，用鹽水(2x4ml)洗滌，用Na2S04乾燥，並在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物用己烷研磨從而獲得白色固體，過濾並乾燥以得到3-[1-曱基-1-(噻唑-2-基氨基曱醯基)-乙氧基]-苯曱酸(0.06g,85%)。3-[1-曱基-1-(噻唑-2-基氨基曱醯基)-乙氧基]-苯曱酸。NMR(400MHz,CDC13):S1.59(s，6H)，7.02(m，2H),7.27(m，1H)，7.47(d,J=3.6Hz，1H)，7.72(d,J=7.6Hz,1H)，8.25(s,1H),12.64(bs，1H)。MS(EI)m/z:307.0(M+1)。熔點166"C~168°C。使用適宜的前體以與實施例Al相同的方式製備用於合成3-[l-曱基_i-(噻唑-2-基氨基曱醯基)-乙氧基]-苯甲酸的3-[1-曱基-1-(噻唑-2-基氨基曱醯基)-乙氧基]-苯曱酸叔丁酯。'HNMR(400MHz，CDC13):1.57(s,9H),1.62(s，6H),7.03(d，J=3.6Hz,1H)，7.13(d，J=8.4Hz，1H)，7.36(t，J=8.0Hz，1H),7.49(d，J=3.6，1H)，7.60(1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H)。MS(EI)Wz:363.0(M+1)。以與實施例Kl類似的方式由適宜的中間物製備下列化合物。實施例結構IUPAC名稱和分析數據3-[1-(5-氯-噻唑-2-基氨基曱醯基)-1-曱基-乙氧基]-苯曱酸。&NMR(400MHz，CDC13):S1.59(s，6H),7.10(d,J=7.6Hz，1H),7.40(m,2H),7.55(s,1H),7.58(d,J=8.0Hz,IH)。MS(EI)w/z:339.1(M隱l)。4-[l-曱基-l-(噻唑-2-基氨基曱醯基)-乙氧基]-苯曱酸。'HNMR(400MHz，CDC13):S1.73(s,6H),6.95(d,J=8.8Hz，2H),7.06(d,J=3.6Hz,1H),7.48(d,J=4.0Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz，2H)。71MS(EI)w/z:304.8(M-l)。4-[l-(5-氯-噻唑-2-基氨基曱醯基)-l-曱基-乙氧基]-苯曱酸。'HNMR(400MHz,CDC13):S1.70(s,6H):6.96(d,J=8.8Hz,2H),7.30(s,1H),7.84(d:J=8.8Hz,2H)。MS厠Wz:338.7(M-l)。N國(3誦絲畫吡咬-2-基)-2-(6-氯-吡咬隱2畫基狄)-2畫甲基-丙跣胺:將2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-曱基-丙酸(0.53g，2.4mmol)和2，3-二氨基吡咬(0.268g,2.4mmol)溶解在DMF(5ml)中，冷卻至0°C，加入EDCI(0.62g,3.2mmol)並攪拌4小時。反應混合物在EtOAc(30ml)中萃取，用鹽水(2xl0ml)洗滌，用Na2S04乾燥，並在減壓下濃縮以得到粗產物。產物用矽膠純化從而獲得N-(3-氨基-吡咬-2-基)-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-曱基-丙醯胺(0.54g，72%)。！HNMR(400MHz,CDC13):4.84(brs,2H)，6.67(dd,J=4.8和7.6Hz，IH)，6.78(d，J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=8.Hz,1H),7.40(d,J=8.Hz,IH)，7.61(d,J=8Hz,1H),7.996(dd,J=4.8Hz和7.6Hz,IH)。MS(EI)m/z:307(M+1)。N-(3-乙醯基氨基-吡啶-2-基)-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基丙醯胺使用乙醯氯對N-(3-氨基-吡啶-2-基)-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-曱基-丙醯胺進行乙醯化，得到N-(3-乙醯基氨基-吡啶-2-基)-2-(6-氯-吡咬-2-基氧基)國2-曱基丙醯胺。NMR(400MHz,CDC13):):51.79(s,6H)，2.12(s,3H)，6.83(d,1H，J=8Hz),6.90(d，1H，J=8Hz)，7.250,1H,/=8Hz),7.54(t,1H，J=8Hz),7.85(brs，IH)，8.14(d,1H,J=8Hz),8.26(d,1H:J=8Hz),9.61(brs,IH);MS(EI)m/z:349(M+1)。熔點185°C。2-(6-氯-吡咬-2-基*^)-^(3-曱烷磺醯基氨基-吡咬-2-基)-2-曱基-丙跣胺在(TC用5分鐘在DCM(5ml)中的N-(3-氨基-吡啶-2-基)-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-丙醯胺(0.15g，4.9mmol)和吡啶(0.042g,5.3mmol)溶液中滴加曱磺醯氯(0.06g,0.04ml,5.3mmol)。反應混合物攪拌1小時。然後反應混合物用水(2ml)猝滅反應，萃取在DCM(20ml)中，用鹽水(5ml)洗滌，用Na2S04乾燥，並在減壓下濃縮以得到粗產物。由此獲得的粗原料通過快速色語純化，以提供2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(3-曱烷磺醯基氨基-吡啶-2-基)-2-曱基-丙醯胺(0.08g，5%)。&NMR(400MHz,CDC13):S1.790(s,6H)，2.87(s,3H)，6.67(t，1H,J=8Hz):6.78(d，1H,J=8Hz),6.91(d,1H，J=8Hz),7.18(d,1H，J=8Hz),7.57(t，1H,J=8Hz),8.69(d,1H,J=8Hz),9.11(brs，1H)。MS(EI)m/z:385(M+1)。合成類型L實施例L1:l-(2,4-二氟-苯IL^)-環丙烷曱酸，瘞唑-2-基醯胺使用1-(2，4-二氟-苯氧基)-環丙烷曱酸作為前體以與實施例A1相同的方式製備l-(2,4-二氟-苯氧基)-環丙烷曱酸，噻唑-2-基醯胺。&NMR(400MHz,CDC13):51.36-1.39(q,2H),1.74-1.77(q，2H),6.75-6.80(m，1H),6.87-6.92(m，2H)，6.94-6.97(m,1H)，7.00(d，J=3.2Hz，1H)，7.44(d，J=3.6Hz,1H)，9.9(bs，IH);MS(EI)m/z:296.9(M+1)。下面描述用於實施例Ll的l-(2,4-二氟-苯氧基)-環丙烷曱酸的製備(L1-l)(L1-II)(L1-川)4-溴代-2-(2，4-二氟-苯fU0-丁酸曱酯(L1-I):在DMF(5ml)中的2,4-二氟苯酚(0.35g,2.73mmol)溶液中加入碳酸鉀(0.38g,2.73mmol)和2，4-二溴代-丁酸曱酯(0.71g,2.74mmol),並在6(TC加熱3小時。反應混合物冷卻至室溫。然後萃取在EtOAc(30ml)中，用鹽水(2x10ml)洗滌，用Na2S04乾燥，並在減壓下濃縮以獲得粗產物，用矽膠純化以得到4-溴代-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丁酸曱酯(0.52g:61%)。HNMR(400MHz,CDC13):512.42-2.56(m，2H)，3.53-3.71(m,2H),3.77(s，3H),4.81(dd,J=3.6和8.8Hz,1H)，6.72-6.80(m，1H),6.85-6.90(m,1H)，6.95-7.02(m,1H)。1-(2，4-二氟-苯猛)-環丙烷曱酸甲酯(L1-II):o在THF(40ml)中的4-溴代-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丁酸甲酯(3.167g,10.29mmol)溶液中加入叔丁醇鉀(1.148g,10.26mmol)在THF(20ml)中的懸浮液，反應混合物在60。C加熱4小時。然後使反應混合物冷卻至室溫，用鹽水(5ml)猝滅反應，萃取在醚(50ml)中，用鹽水(2x5ml)洗滌，用Na2S04乾燥，並在減壓下濃縮以獲得粗產物l-(2，4-二氟-苯氧基)-環丙烷曱酸曱酯(1.9g,81%),其原樣用於下一步驟。l-(2，4-二氟-苯H&)-環丙烷曱酸(L1-III):74在THF(20ml)中的1-(2，4-二氟-苯氧基)-環丙烷甲酸曱酯(1.89g,8.28mmol)溶液中加入LiOH(0.86g,20.7mmol)在水(5ml)中的溶液，混合物於室溫攪拌18小時。在減壓下蒸發溶劑，用1NHCl酸化(pH2),並萃取在乙酸乙酯(70ml)中，用鹽水(2x10ml)洗滌，用Na2S04乾燥，並在減壓下濃縮以獲得1-(2，4-二氟-苯氧基)-環丙烷曱酸(1.16g,66%)。&NMR(400MHz，CDC13):S1.46(dd，J=5.6和9.2Hz,1H)，1.71(dd，J=5.6和9.2Hz,1H),2.27-2.31(m,1H),3.97-4.0(m,1H),4.85(t，J=5.6Hz,1H),6.77-83(m，IH)，6.85-6.92(m，IH)，7.0-7.06(m,IH)。以與實施例L1類似的方式由適宜的中間物製備下列化合物。IUPAC名稱和分析翁:據l-(2,4-二氟-苯氧基)-環丙烷曱酸，(5-氯-噻唑-2-基)-醯胺。'HNMR(400MHz,CDC13):51.38-1.40(q,2H),1.72-1.74(q,2H),3.5(bs,IH)，6.77-6.82(m,IH),6.88-6.98(m,2H),9.58(bs,IH)。MS(EI)w/z:330.9(M+1)。實施例結構L2L3(5-氯-2-{[1-(2,4-二氟-苯氧基)-環丙烷羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸。'HNMR(400MHz,CDC13):S1.38-1.40(q,2H)，1.72-1.74(q,2H)，3.6(s,2H),6.73-6.77(m,IH),6.82-6.92(m,2H)。MS(EI)w/z:388.9(M+1)。]\-(5-氯-噻唑-2-基)-2-曱基-2-{3-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基絲-苯Hi4畫丙跣胺於(TC在DCM(5ml)中的2-甲基-2-{3-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基)-丙酸(0.075g,0.204mmol)溶液中加入三乙胺和(0.034ml，0.24mmol)和HOBt(0.0.037g，0.24mmol)。在該溫度攪拌5分鐘後，加入2畫氨基-5-氯噻唑(0.041g,0.285mmol),隨後加入EDCI(0.047g,0.244mmol)。所得溶液攪拌12小時，然後用飽和的NH4Cl溶液(15ml)猝滅反應。水相用CH2C12(3x50ml)萃取。有機相依次用2%HC1(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，用Na2S04乾燥。蒸發後，殘餘物通過快速色語(l:5乙酸乙酯己烷)純化以得到N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-曱基-2-(3-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙醯胺(0.03g,30%)。&NMR(400MHz,CDC13):S1.59(s,6H)，2.96(t,J=6.8Hz,2H),3.39(bs,2H),3.7(bs,1H)，6.18(s,1H),6.26-6.38(m,2H)，7.07(m，1H)，7.31(m,2H)，7.58(d，J=8Hz,2H),10.0(s，1H);MS(EI)m/z:484.1(M+1)。下面描述用於典型例的2-曱基-2-{3-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基卜丙酸的製備2-曱基-2-{3-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基M-苯lL基卜丙酸乙酯:在乙腈(5ml)中的2-(3-氨基-苯氧基)-2-曱基-丙酸乙酯(0.25g，1.11mmol)溶液中加入Na2C03(0.131g,1.24mmol)和l-(2-碘代-乙基)-4-三氟曱基-苯(0.372g,1.24mmo1)。反應混合物於室溫攪拌3天，在減壓下除去溶劑，並萃取在乙酸乙酯(75ml)中，然後用鹽水(2xlOml)洗滌，用Na2S04乾燥。蒸發後，殘餘物通過快速色譜(1:5乙酸乙酯己烷)純化以得到2-曱基-2-{3-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙酸乙酯(0.19g,43%)。2-甲基-2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基絲]-苯氡基}-丙酸在THF(15ml)中的2-曱基-2-{3-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基〉-丙酸乙酯(0.24g，0.608mmol)中加入LiOH(0.127g，3.03mmol)在水(3.4ml)中的溶液，並於室溫攪拌18小時。溶劑蒸發後，殘餘物用乙酸乙酯(IOOml)稀釋；冷卻至0。C，用INHC1酸化(pH3-4)。有機相用鹽水(20ml)洗滌，用Na2S04乾燥，然後濃縮以得到2-曱基-2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙酸(0.075g，33%)。！HNMR(400MHz，CDC13):S1.588(s，6H)，2.97(t，J=6.8Hz，2H),3.41(t，J=6,8Hz,2H)，6.22(s,1H),6.30(d,J=8.4Hz,1H)，6.37(d,J=8Hz,IH)，7.08(t，J=8.0Hz，1H),7.32(d,J=8Hz，2H),7.57(d,J=7.6Hz，2H)。合成類型M2-(2，4-二氟-苯氧基)-1\-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基1-噻唑-2-基}-2-甲基-丙醯胺使用4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基胺作為前體之一以與實施例Al相同的方式製備2-(2,4-二氟-苯氧基)-N-(4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]』塞唑-2-基}-2-曱基-丙醯胺。！HNMR(400MHz，CDC13):51.56(s，6H),3.14(t，2H),4.24(t，2H),6.75(s，1H),6.82-6.86(m，3H),6.89-6.93(m，1H),6.94-6.98(m，2H),7.02-7.08(m,1H)。10.1(brs，1H)。，MS(EI)附/z:436.8(M+l)。下面描述用於實施例Ml的4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基胺的製備(M1-l)(M2-II)(M3-III)(M4—IV)-氨基曱酸叔丁酯(2.2g,65%)。NMR(400MHz,CDC13):l.):1.53(s，9H)，2.87(t，J-=5.22H),3.90(t，J=5.2Hz,2H)，6.55(s,1H)。MS(EI)m/z:245(M+1)。曱磺酸2-(2-叔丁|1&^^絲-噻唑-4-基)-乙酯(M1-II):OMs在DCM(50ml)中的[4-(2-羥基-乙基)-噻唑-2-基]-氨基曱酸叔丁酯(5g,20mmol)和三乙胺(5.8ml,40mmol)溶液中，用10-15分鐘緩慢加入曱磺醯氯(1.9ml，24mmo1)。反應混合物於室溫攪拌4小時，用鹽水(10ml)猝滅反應，萃取在DCM(100ml)中，用Na2S04乾燥，通過矽酸床短柱並濃縮以得到曱磺酸2-(2-叔丁氧基羰基氨基-噻唑-4-基)-乙酯(6.0g，90%),其原樣用於下一步驟無需進一步純化。(4-[2誦(4-氟畫苯lLi^)畫乙基-噻唑-2-基)國絲曱酸叔丁酯(MlIII):在曱苯(60ml)中的曱磺酸2-(2-叔丁氧基羰基氨基-噻唑-4-基)-乙酯(6.0g,18mmol)與4-氟苯酚(5.21g，46mmol)的混合物中，加入K2Co3(7.7g,55mmol)並在80。C加熱18小時。過濾反應混合物以除去固體殘餘物，用乙酸乙酯(50ml)洗滌，合併的有機層用鹽水(20ml)洗滌並用Na2S04乾燥。在減壓下除去溶劑後，使用1:10的EtOAC和己烷通過柱色譜純化粗產物，以獲得{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-氨基曱酸叔丁酯(2.56g，40%)。！HNMR(400MHz，CDC13):1.53(s,9H),3.09(t，J=6.4Hz,2H)，4.20(t,J=6.4Hz，2H),6.21(s，1H)，6.811-6.84(m,2H)，6.95(t，J=8.8Hz,2H)。8.28(brs，1H)。MS(EI)附/z:338.89(M+1)。4-[2-(4-氟-苯^^)-乙基-瘞唑-2-基胺(Ml-IV):在DCM(100ml)中的(4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基卜氨基曱酸叔丁酯(2.55g，7.5mmol)溶液中，於0。C加入TFA(12ml)，並在室溫攪拌4小時。反應用飽和的NaHC03水溶液(15ml)猝滅並萃取在DCM中，用Na2S04乾燥，在減壓下蒸發以得到4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基p塞唑-2陽基胺(1.55g,86%)。NMR(400MHz,CDC13):S3.0(t,J=6.8Hz,2H),4.20(t，J=6.8Hz，2H),4.88(brs,2H),6.26(s,1H)，6.83-6.86(m,2H)，6.94-6.98(m,2H)。以與實施例Ml類似的方式由適宜的中間物製備下列化合物。實施例結構IUPAC名稱和分析數據M22-(3,4-二氯-苯氧基)->1-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-'HNMR(400MHz,CDC13):S1.61(s，6H)3.15(t,2H),4.24(t,2H),6.78(s,1H):6.82-6.87(m,3H),6.95-7.00(m,2H),7.13(d1H，2.8Hz);7.39(d,1H，8Hz),9.87(brs:乙基]-噻唑-2-基}-2-曱基-丙醯胺。79m)。MS(EI)m/z:468.7(M+1)。合成類型N實施例Nl:N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2-環戊基曱lL^-苯lL^)-2-曱基-丙醯胺使用-(2-環戊基曱氧基-苯氧基)-2-曱基-丙酸作為前體之一以與典型例(A)相同的方式製備N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2-環戊基曱氧基-苯氧基)-2-曱基-丙醯胺(N)。iH-NMR(CDC13)S1.21-1.25(m,4H),1.45-1.48(m，2H),1.54(s，6H)，1.70-1.75(m，2H)，2.45-2.49(m,1H)，3.89-3.91(d，2H),6.87-6.94(m,2H),7.05-7.11(m,2H)，7.29(s,1H)，10.82(s,1H);MS(EI)m/z:395(M+l)。2-(2-環戊基曱|^-苯|^)-2-甲基-丙酸在THF(5ml)中的catacol(0.5g,4.54mmol)、三苯基膦(1.79g,6.8mmol)和環戊基曱醇(0.68g，6.8mmol)溶液中，於(TC用10~15分鐘滴加DIAD(1.37g，6.8mmol)。反應混合物於室溫攪拌18小時，用鹽水(5ml)猝滅反應，萃取在EtOAc(2x20ml)中，用Na2S04乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得到粗產物。在DMSO(2ml)中的2-環戊基曱氧基-苯酚(0.1g,0.52mmol)和2-溴代異丁酸酯乙酯(0.15g，0.78mmol)溶液中加入Cs2C03(0.25g，0.78mmol)，並在60。C加熱4小時。反應混合物冷卻至室溫，倒在10ml水上，萃取在EtOAc(2x20ml)中，用Na2S04乾燥。在減壓下除去溶劑以獲得2-(2-環戊基曱氧基-苯氧基)-2-曱基-丙酸乙酯(0.1g,63%),使用典型例(A1-II)的方法使其水解從而得到2-(2-環戊基曱氧基-苯氧基)-2-曱基-丙酸。以與實施例Nl類似的方式由適宜的中間物製備下列化合物,實施例N2IUPAC名稱和分析數據2-[4-氯-3-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯氧基]-2-曱基-1^-瘞唑-2-基-丙醯胺。力NMR(400MHz，CDC13):51.66(s,6H),3.11(t,2H),4.11(t,2H),6.64-6.66(m,2H),7.00-7.03(m,2H);7.07(s,1H),7.27-7.32(m,2H);7.50(d,J=3.6Hz,1H);10.40(bs,1H);MS(EI)w/z:423(M+l)。N32-[2-氯-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯氧基]-2-曱基^-遂唑-2-基-丙醯胺。NMR(400MHz,CDC13):S1.66(s,6H),3.16(t,2H),4.13(t,2H),6.45-6.47(m,1H),6.51(d，J=2Hz,1H),7.02(d,J=3.2Hz,1H),7.09(d,J=4.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.24(d,J=8.8Hz，1H)，7.27-7.29(m,1H),7.48(d,J=3.2,1H)，10.15(bs，1H);MS(EI)m/z:423(M+l)。合成類型O實施例Ol:2-(2，4-二氟-苯fL^)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙跣胺在二氯曱烷(IOml)中的2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙酸(0.184g，0,52mmol)、2-氨基虔唑(0.59g,0.60mmol)、HOBt(0.070g，0.52mmol)和EDCI0.10g，0.52mmol)的混合物中，加入三乙胺(0.06g,0.59mmol)。所得混合物於室溫攪拌過夜，隨後用10ml二氯曱烷稀釋。將反應混合物倒入水(20ml)中，分離有機層並用水(2x20ml)、鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑以得到殘餘物，使用己烷中的50%的乙酸乙酯作為流動相通過製備TLC純化殘餘物，從而得到所需化合物(0.12g)。!HNMR(400MHz,CDC13):51.90(s，3H)，3.08(s,3H),6.64-6.71(m,2H)，6.94(m,1H),7.05(d，J=3.6Hz，1H),7.51(d,J=3.6Hz，1H),7.86(d，J=8.4Hz,2H),8.01(d，J=8.4Hz，2H)，10,20(s，1H);MS(EI)m/z:439.00(M+l);熔點:89°C~90°C。下面描述用於實施例(O)的2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙酸的製備(CM-IV)(01-V)(4-甲烷磺^-苯基)-乙酸曱酯(Ol-I):曱醇(300ml)中的(4-曱烷磺醯基-苯基)-乙酸(25g，116.69mmol)溶液用催化量的硫酸(2ml)處理。反應混合物回流24小時。然後在減壓下除去溶劑，殘餘物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，有機層用水(2xl00ml)、鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後在減壓下除去溶劑以得到(4-曱烷磺醯基-苯基)-乙酸曱酯26.37g，99%)。^NMR(400MHz，CDC13):53.06(s，3H)，3.73(s,3H)，7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.91(d，J=8.4Hz，2H)。2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-丙酸曱酯(Ol-II)formulaseeoriginaldocumentpage82在THF(10ml)中的二異丙基醯胺(0.46g,4.56mmol)溶液中，在氮氣氣氛下於-78。C滴加正丁基鋰(1.6M3ml，4.80mmol)並攪拌30分鐘，然後向其中緩慢加入(4-曱烷磺醯基-苯基)-乙酸曱酯(1.0g,4.38mmol)和1，3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2-嘧啶酮(3.17g，27.75mmol)的溶液，於-78。C攪拌1小時，隨後滴加THF(U4g，10ml中8.03mmol)中的缺代曱烷溶液，然後在相同溫度下攪拌1小時。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。然後在攪拌下將反應混合物倒入水(40ml)中，在減壓下除去THF,殘餘物用乙酸乙酯(2x25ml)萃取，有機層用水(2x20ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後在減壓下除去溶劑以得到油性殘餘物，使用己烷中的50%乙酸乙酯作為洗脫劑，利用柱色譜通過矽膠(100-200目)純化該殘餘物，以得到白色固體2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-丙酸曱酯(0.94g，88.5%)。}HNMR(400MHz,CDC13):51.54(d，J=7.2Hz，3H),3.06(s，3H),3.69(s，3H)，3.83(q，J=7.2Hz，1H)，7.51(d,J=8.4Hz，2H),7.90(d,J=8.4Hz,2H)。2-溴代-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙酸甲酯(Ol-III)四氯化碳(75ml)中的2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙酸曱酯(0.939g，0.3.88mmol)、N-溴代琥珀醯亞胺(0.69g，3.88mmol)和催化量的過氧化苯曱醯基(O.Olg)的混合物在氮氣氣氛下回流1小時，將反應混合物冷至室溫，並在攪拌下倒入水(50ml)中，分層，有^L層用水(2x25ml)洗滌。除去溶劑以得到白色固體2-溴代-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙酸甲酯(1.22g)，其用於下一步驟無需進一步純化。^NMR(400MHz，CDCl3):52.32(s，3H),3.08(s，3H)，3.82(s，3H),7.78(d,J=8.4Hz，2H),7.94(d,J=8.4Hz,2H)。2-(2，4國二氟畫苯lui0-2陽(4隱曱烷磺醯基-苯基)-丙酸(Ol-V)在DMF(5ml)中的2-溴代-2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-丙酸曱酯與2,4-二氟苯酚的混合物中加入碳酸鉀(0.15g，1.08mmol)，在60°C~70。C加熱23小時，然後使反應混合物冷卻至室溫，並倒入水(25ml)中，隨後用乙酸乙酯(2x25ml)萃取，有機層用水(2x25ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下除去溶劑以獲得作為油狀物的2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙酸曱酯，使甲醇(5ml)與水中的氫氧化鈉(5ml中0.04g)的混合物吸收該油狀物。所得混合物在室溫攪拌過夜。從反應混合物中除去曱醇，用1NHC1酸化，用乙酸乙酯(2x25ml)萃取，用鹽水(20ml)洗滌，除去溶劑以得到所需產物2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙酸。NMR(400MHz，CDC13):51.82(s,3H)，3.45(s:3H)，6.71-6.75(m,1H)，6.81-6.93(m，2H),7.86(d，J=8.4Hz,2H),7.95(d,J=8.4Hz,2H)。以與實施例Ol類似的方式由適宜的中間物製備下列化合物。實施例結構IUPAC名稱和分析數據02/2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-p羞唑-2-基-2-(5-三JHNMR(400MHz,CDC13):S2.20(s,3H),3.14(s,3H),7.01(d,J=3.6Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=3.6Hz，1H),7.82(d,J=8.8Hz，2H)，7.93-7.96(m,3H)8.44(s,1H)，9.40(bs,IH)。MS(EI)Wz:472.00(M+1)。2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-逸唑-2-基-丙醯胺。'HNMR(400MHz,CDC13):51.90(s,3H),3.08(s,3H),6.64-6.71(m,2H),6.94(m,1H),7.05(d,J=3.6Hz，1H),7.51(d,J=3.6Hz，IH)，7.86(d,J=8.4Hz，2H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),10.20(s,IH)。formulaseeoriginaldocumentpage856.63(d,J=8.4Hz,1H)，7.47-7,49(m，3H):7.85(d,J=8.4Hz，2H),7.91-7.93(m:2H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),10.41(bs，IH)。MS(EI)m/z:523.80(M+1)。08N-苯並噻唑-2-基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯胺。'HNMR(400MHz,CDC13):51.95(s,3H)，3.02(s,3H),6.70(m,2H),6.95(m,1H),7.37(m,1H),7.47(m,1H),7.85(m,4H),8.02(d,J=8.8Hz,2H),10.25(bs,IH)。MS(EI)w/z:489.00(M+1)。092-(2，4陽二氟-苯氧基)-N-(5陽氟-噻唑-2-基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯胺。'HNMR(400MHz,CDC13):51.87(s，3H),3.08(s,3H)，6.62-6,71(m，2H),6.91-6.95(m,IH),7.07(d，J=2.8Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz，2H),8.02(d,J=8.8Hz，2H),9.99(bs,IH)。MS(EI)m/z:456.70(M+l)。O102-(苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-^(5-氯-噻唑-2-基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-丙醯胺。NMR(400MHz，CDC13):S1.91(s,3H),5.95(s，2H),6.25-6.27(dd,J=2.4,8Hz，1H),6.34(d，J=3.2Hz,恥6.65(d,J=8.8Hz，1H),7.32(s,1H)，7.69(d,J=8.8Hz,2H):7.73(d,J=8.8Hz,2H)，10.10(s,1H)。MS(EI)w/z:470.7(M+1)。0112-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-(1H-吡唑-3-基)-丙醯胺。'HNMR(400MHz，CDC13):S1.75(s,3H),3.23(s,3H),6.51(bs,1H),6.78-7.07(m,4H)7.34(bs,1H),7.55(bs,1H),7.94-8.00(m,5H)。MS(EI)m/z:422.00(M+1)。formulaseeoriginaldocumentpage872-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-嘧啶-2-基-丙醯胺。&觀R(400MHz,CDC13):1.88(s,3H),3.06(s,3H)，6.71-6.76(m，2H),6.91-6.97(m,1H),7.09-7.12(m,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.99(d，J=8.4Hz,2H),8.67(d,J=4.8Hz,2H),9.61(s,1H)。MS(EI)w/z:434.0(M+1)。2-(lH-吲哚-5-基氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-'塞峻-2-基陽丙醯胺。!HNMR(400MHz,CDC13):1.89(s,3H)，3.05(s,3H),6.43-6.44(m，1H),6.70-6.73(m,1H),7.02-7.04(m,2H),7.21-7.23(m,1H),7.50(d,J=3.6Hz,1H)，7.91(d,J=8.4Hz,2H)，7.99(d,J=8.4Hz，2H),8.15(s,1H),10.39(s,1H)。MS(EI)m/z:442.00(M+1)。2-(2,4-二氟-苯氧基)->^-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯胺。畫R:(400MHz,CDC13):S1.89(s，3H),3.08(s,3H)，3.15(t,2H)，4.25(t,2H),6.65-6.72(m，2H),6.78(s，1H),6.83-6.86(m,2H),6.92-6.99(m,3H),6.86(d,2H，J=8Hz);8.02(d,2H,J=8Hz),10.1(brs,1H)。MS(EI)w/z:577(M+1)。N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(4-環丙烷磺醯基-苯基)-2-(2,4-二氟-苯氧基)-丙醯胺。NMR(400MHz,CDC13):S1.06-1.08(m,2H),1.36-1.39(m,2H),1.88(s,3H),2.47(m,1H)，6.61-6.63(m,1H),6.70-6.71(m,1H),6.93(m,1H),7.33(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.96(d，J=8.4Hz,2H),10.12(s,1H)。MS(EI)m/z:499.0(M+1)。formulaseeoriginaldocumentpage88N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(3，4-二氟-笨氧基)_2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-丙醯胺。MS(EI)m/z:473.0(M+1)。合成類型P實施例Pl:{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯|^)-2-(4-甲烷橫1^-苯基)-丙StJ^J+噻唑-4-基卜乙酸在THF:乙醇7jc(lml+0.3ml+0.3ml)中的{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸曱酯(0.03g,0.05mmol)溶液中加入氫氧化鋰(0.0046g，0.11mmol)。所得混合物在室溫攪拌5小時，然後在減壓下除去溶劑。使殘餘物懸浮在水(15ml)中，用乙酸乙酯萃取以除去雜質。水層用INHC1(0.5ml)酸化並用乙酸乙酯(2x10ml)萃取，該乙酸乙酯層用水(15ml)、鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下除去溶劑以得到固體產物{5-氯-2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}誦乙酸(9mg)。^NMR(400MHz,CDC13):51.85(s,3H),3.07(s，3H):3.72(s,2H),6.64-6.69(m，2H),6.89-6.91(m，1H)，7.84(d，J=8.4Hz,2H)8.00(d，J=8.8Hz,2H)。MS(EI)m/z:530.70(M+1),熔點109°C~iirc。用於實施例Pl的{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯狄)-2_(4-曱垸磺耽基-苯基)-丙醯基絲l-噢哇-4-基}-乙酸曱酯的製備在二氯曱烷(IOml)中的2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-丙酸(O.llOg,0.22mmol)、(2-氨基-5-氯』塞唑-4-基)-乙酸甲酯(0.071g,0.32mmol)、HOBt(0.052g,0.38mmol)和EDCI(0.074g,0.38匪ol)混合物中加入N-曱基嗎啉(0.039g,0.38mmol)。所得混合物在室溫攪拌過夜，然後用lOml二氯曱烷稀釋。將反應混合物倒入水(20ml)中，分離有機層，用水(2x20ml)，鹽水(20ml)洗滌，用石克酸鈉乾燥，蒸發溶劑以得到殘餘物，使用己烷中的500/q乙酸乙酯作為流動相通過製備TLC純化殘餘物。從而得到所需化合物(0.30g)。NMR(400MHz,CDC13):51.45(t，J=7.2Hz,3H)，1.93(s,3H)，3.14(s,3H),3.77(d，J=2.8。以與實施例Pl類似的方式由適宜的中間物製備下列化合物實施例P2結構IUPAC名稱和分析數據6-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(3，4-二氟-苯基)-丙醯基氨基]-煙酸。丄HNMR(400MHz,CDC13):1.85(s,3H),6.66-6.70(m，2H),6.89-6.92(m,1H),7.20-7.23(m,1H),7.36-7.39(m,1H),7.45-7.55(m,1H),8.33-8.37(m,J=8.8Hz,2.0Hz,2H),9.01-9.01(d,J=1.6Hz,1H),9.79(bs,1H)。MS(EI)w/z:434.8(M+1)。{5-氯-2-[2-(4-氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基]-p塞唑-4-基卜乙酸。NMR(400MHz,CDC13):S1.95(s,3H),3.08(s,3H),6.70-6,73(m,2H),7.07(d,J=3.2Hz,1H),7.19-7.22(m,2H),7.79-7.81(m,2H),7.99-7.01(m,2H),9.90(bs,1H)。MS(EI)m/z:(M+1)。P46-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基]-煙酸。'HNMR(400MHz,CDCl3):51.89(s，3H),3.08(s,3H),6.67-6.72(m,2H),6.91-6.94(m，1H),7.88-7.91(m，2H),8.00-8.03(m,2H),8.31-8.39(m,2H9.01(s,1H),9.78(s，1H)。formulaseeoriginaldocumentpage90MS(EI)ot/z:477.10(M+1)。6-[2-(4-環丙烷磺醯基-苯基)-2-(2,4-二氟-苯氧基)-丙醯基氨基]-煙酸。NMR(400MHz,CDC13):1.05-1.08(m,2H),1.36-1.40(m,2H),1.89(s,3H)，2.45-2.49(m,1H),6.66-6.71(m，2H),6.91-6.96(m,1H),7.87(d，J=8.4Hz,2H),7.97(d，J=8.4Hz,2H),8.33(d,J=8.4Hz,1H),8.37-8.39(m,1H)，9.02(d,J=1.6Hz,1H)，9.75(bs,1H);MS(ES+)m/z:503単+1);MS(EI)m/z:503.10(M+1)。按照上述的常用合成還可以合成以下列出的實例，不過並不限於這些實例。2-甲基-N-(噻唑-2-基)-2-(苯並噻吩-5-基氧基)丙醯胺；2-(苯並噁溱-6-基氧基)-2-曱基-N-(噻唑-2-基)-丙醯胺；^(5-氯-噻唑-2-基)-2-曱基-2-[2-(2-瘞吩-2-基-乙氧基)-苯氧基]-丙醯胺；2-(1H-。引咮-5-基氧基)-2-曱基-N-瘞唑-2-基-丙醯胺；2-(聯苯-4-基氧基)-2-曱基-N,塞唑-2-基-丙醯胺；2-(茚滿-5-基氧基)-2-曱基-^瘞唑-2-基-丙醯胺；2-(3,4-二氟-苯氧基)-N-異噁峻-3-基-2-曱基-丙醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-N-(4-曱基-嘧咬-2-基)-丙醯胺；2-甲基-2-(3-氧代-3,4-二氫-211-苯並[1，4]噁嗪-7-基氧基)-:^-噻唑-2-基-丙醯胺；6-[2-曱基-2-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪-7-基氧基)-丙醯基氨基]-煙酸曱酯；{2-[2-(苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；{2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-曱酸；2-[2-(苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-5-氯-蓬唑_4—曱酸；2-[2-(苯並[l,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-曱酸;5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-甲酸；{2-[2-(苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-5-氯一瘞唑_4—基}-乙酸；(2-[2-曱基-2-(萘-2-基氧基)-丙醯基氨基]-噻唑_4-基}-乙酸；{5-氯-2-[2-(4-氯-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；{5-氯-2-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4_基}-乙酸；6-[2-(4-氯-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-煙酸；{2_[2-(4-曱烷磺醯基-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；{2-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-5-氯-噻唑-4-基}-乙酸；2-{[1-(4-曱烷磺醯基-苯氧基)-環己烷羰基]-氨基}-噻唑-4-曱酸；2-(4-氯-苯氧基)-N-(5-氯-瘞唑-2-基)-2-曱基-4-瘞吩-2-基-丁醯胺；{2-[2-(4-氯-苯氧基)-3-環戊基-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；3-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-丙酸；{2-[2-(4-乙醯基氨基-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-5-氯-噻唑-4-基卜乙酸.2一曱基-;^-噻唑-2-基-2-[4-(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-苯氧基]-丙醯胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-曱基-2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙醯胺2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-曱酸(4-氟-苯基)-醯胺；6-[2-(苯並[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-N-(4-氟-苯基)-煙醯胺；2-(苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-^{5-氯-4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻唑-2-基}-2-曱基-丙醯胺；N-{4-[(2，4-二氟-苯基氨基曱醯基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-(lH-吲哚-5-基氧基)-2-曱基-丙醯胺；{4-[1-(5-氯-噻唑-2-基氨基曱醯基)-1-甲基-乙氧基]-3-氟-苯基}-乙酸；2-(苯並[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-N-(4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-2-曱基-丙醯胺；2-(4-氯-^5克基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)々-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-(5-苯基-[l，3，4]虔重氮畫2-基)-丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-^(6-氟-苯並噻唑-2-基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯胺；N-(4-氯-苯並噻唑-2-基)-2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯胺；N-(6-氯-苯並噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)->1-(4-甲基-嘧啶-2-基)-丙醯胺；2-(4-(四氫吡喃-4-基磺醯基)苯基)-2-(2,4-二氟-苯氧基)-N-(5-氟-遙唑-2-基)-丙醯胺；'2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)->^-吡嗪-2-基-丙醯胺；2-[3-氯-4-((環戊酮-3-基)磺醯基-苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-;^-(5-氟-噻唑-2-基]-丙醯胺；2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基]-4-曱基-瘞唑-5-曱酸；6-[2-(2,5-二氟-苯氧基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-丙醯基氨基]-煙酸；3-{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-丙酸；3-{2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-丙酸；{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基]-5-氟-噻唑-4-基}-乙酸；{2-[2-(4-環戊烷磺醯基-苯基)-2-(2,4-二氟-苯氧基)-丙醯基氨基]-5-氟_噻唑_4-基}-乙酸；{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-2-(4-環丙烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基]-5-氟-噻唑-4-基}-乙酸；{2_[2_(4_環己烷磺醯基_苯基)_2_(2,4_二氟_苯氧基)_丙醯基氛基]—5_氟_瘞唑_4-基}-乙酸。葡糖激酶活性的測定使用偶聯酶測定法(參考Hariharan等(1997)Diabetes46:11-16)已經測定了體外的葡糖激酶(GK)的活性。GK催化第一步，在ATP的存在下將葡萄糖轉化為6-磷酸-葡萄糖(gulcose-6-phosphate，G6P)。G6P隨之通過6-磷酸-葡萄糖脫氫酶(G6PD)轉化為6-磷酸葡萄糖酸(6-phosphogluconate)，該過程需要NAD，導致NADH的形成。由於GK催化步是該偶聯酶法的限速步，因此6-磷酸葡萄糖酸和NADH的累積速率與通過GK的葡萄糖磷酸化的速率成正比。因而，通過監測在340nm處的NADH吸光率的增大可以測定GK催化反應的速率。測定法根據Hariharan等(1997),Diabetes46:11-16中概述的方案進行。簡而言之，在包含25mMHEPES(pH7.2)、10mMMgCl2、100mMKC1、5mMATP、2mMDTT、0.5mMNAD、1U/ml腸膜明串珠菌(丄ewco"oWocmasew&razVfes)G6PD、0.3U/ml糹屯4匕的人重糹且GK和不同濃度的葡萄糖的反應混合物中溫育測試化合物。由初始反應速度計算酶活性，該速度根據NADH的吸光率作為時間的函數的變化而測定。在上述的純化人重組葡糖激酶測定法中測試濃度範圍為1.0nM~500的式(I)中描述的化合物。如果在化合物的可測試的濃度範圍內得到的葡萄糖磷酸化速率高於在不存在該化合物時的葡萄糖磷酸化速率，則該化合物可視為葡糖激酶激活劑。本發明的一些具有代表性的化合物的葡糖激酶活化數據是描述性的，而不應當理解為限制本發明的範圍或精神，在下表1中給出這些數據。表1:葡糖激酶活化(在5mM葡萄糖濃度下的GK的EC5o值)數據tableseeoriginaldocumentpage95tableseeoriginaldocumentpage96原代大鼠肝細胞中糖原合成的測定收集雄性Wistar大鼠的原代肝細胞，通過臺盼藍(trypan)排除法測試生存力。選擇生存力高於95%的原代肝細胞培養物用於糖原合成測試。在250jil的包含10。/。胎牛血清(FCS)和1.7pM胰島素的極限必需培養基(MinimalEssentialMedium,MEM)中，使細胞以200,000個細月包/孔的濃度接種在48孔板中，然後在37。C溫育4小時以允許進行連接。培養基用包含10%FCS、1.7^M胰島素和10nM地塞米^的新鮮MEM進行替換，然後使細胞在37。C溫育16小時。接著，培養基用含有2|iCi/ml的D-[U"C]-葡萄糖和在最終DMSO中濃度為0.1%的10pM的化合物的新鮮的MEM(無血漿)替換。通過加入D-葡萄糖偵:得最終的葡萄糖濃度為10mM(MEM已經含有5mM葡萄糖)。細月包在WC溫育3小時。然後細胞用150mMNaCl洗滌兩次，用0.1NNaOH胞解，溶胞產物用8%w/v的三氯乙酸(TCA)沉澱，並且1mg/孔的未標記糖原作為載體。細胞碎片通過離心分離而球粒化，除去上清液，糖原用63%的乙醇沉澱。再進行一次離心分離之後，除去上清液，包含沉澱糖原的球粒乾燥過夜。用閃爍計數器(MicroBetaTrilux，PerkinElmer)評估從頭(Dewovo)合成的糖原，並表示為相比DMSO對照的增長倍數。糖原測試的方案基於"BiochemJ.1990Feb15;266(1):91-102，，中描述的方法，對該方法進行了一些較小的修改。分離原代大鼠肝細胞的方案基於"MethodsinEnzymology，Vol.III.pp34^50.Ed.byS.P.ColowickandN.O.Kaplan.NewYork,AcademicPress,1957，，中描述的方法，對該方法進行了一些較小的修改。在上述的糖原合成測試中，對濃度範圍為1.0nM~500nM的式(I)中描述的化合物進行了測試。如果化合物如以上提及的糖原合成測試中所述顯示出相對於DMSO對照的明顯增多的糖原合成，則該化合物視為細胞環境中的葡糖激酶激活劑。本發明的一些具有代表性的化合物的糖原合成數據是描述性的，而非限制性的，在下表2中給出這些數據。表2:糖原合成數據實施例編號結構10pM化合物時糖原合成的增長倍數A17Cl0hh2,9P5^^>t^n、n叫hXX。3.2由體外葡糖激酶測定法表徵部分葡糖激酶激活劑在GK測定法中對所關注的化合物進行測試，以監測如上所述的在各種葡萄糖濃度下的葡糖激酶活化(以動力學模式)的劑量依賴效果。此處給出的本發明的一些具有代表性的化合物的表徵數據是描述性的而非限制性的。在圖1、3、4、5中分別給出了針對Ro-28-1675的和針對實施例All、015、Jl的代表性劑量效應曲線。通過分析副區的o/。ASa5值對比GK激活劑的濃度(圖6中)對以上提及的四個具有代表性的GK激活劑進行進一步表徵。與Ro-28-1675比較時，可以看出實施例Al1、015、Jl是部分GK激活劑。這些部分葡糖激酶激活劑和來自文獻的兩個化合物的最大功效(E匪)及效能(EC5o)列於表3中。表3:部分GK激活劑的Emax和ECso(相對於。/AS。.s測定)tableseeoriginaldocumentpage98表4概要了葡糖激酶活化測定中的更多一些部分葡糖激酶激活劑的實例以及它們相應的Emax(%ASa5)值。表4:部分葡糖激酶活化劑實施例和Emax值tableseeoriginaldocumentpage98tableseeoriginaldocumentpage99tableseeoriginaldocumentpage0述，不過其他的實施方式也是可能的。同樣，所附權利要求的精神和範圍不應當限於其中所包括的優選實施方式的描述。權利要求1.一種用作葡糖激酶激活劑的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其中，環A選自芳基、雜芳基、雜環基、環烷基，其中所述基團任選地為部分飽和或者完全飽和的；其中所述環A另外取代有0～4個取代基，所述取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、滷素、單滷代烷基、二滷代烷基或全滷代烷基、腈基團、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)nC(O)R6、-S(O)p(NR6)R7、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基等；這些取代基還任選地取代有常見取代基；p＝0～2；n＝0～4；R6和R7獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環基烷基，這些基團還取代有常見取代基；R8和R9獨立地選自氫、氟、OR6、烷基、全氟烷基；X選自O、NR6和S(O)p，其中R6如上所述；p＝0～2；條件是，X不與來自環A的另一個雜原子連接；R1和R2獨立地選自氟、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基和環烷基烷基，或者R1和R2結合在一起以形成3～7元環；其中R1和R2取代有0～4個取代基，所述取代基選自滷素、腈基團、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7；-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(O)R6、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、S(O)p(N)R6、四唑基團和四唑基烷基；這些取代基還任選地取代有一個或更多個選自滷素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環、烷基磺醯基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；條件是R1和R2不是氫；R3選自氫、烷基和全氟烷基；環B選自任選取代的4～10元單環或雙環部分，在所述單環或雙環部分中包含至少一個氮；條件是式(I)的醯胺氮不經過環B的任何雜原子而相連；R4和R5獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、單取代滷代烷基、二取代滷代烷基或三取代滷代烷基、腈基團、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、-(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7、C(R8R9)nCO(R6)、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、四唑基團和四唑基烷基，這些取代基還任選地取代有一個或更多個選自滷素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環、烷基磺醯基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；其中p＝0～2；n＝0～4；R6、R7、R8和R9如上所述。2.如權利要求1所述的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其中環A選自3.如權利要求1所述的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其中環B選自formulaseeoriginaldocumentpage44.如權利要求1所述的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其中環A選自formulaseeoriginaldocumentpage5x選自o、ni^和s(0)p，條件是x不與來自環a的另一個雜原子連接；w和ie獨立地選自氟、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環烷基、環烷基和環烷基烷基，或者r1和r2結合以形成c3~c7環烷基，這些取代基取代有0~4個取代基，例如卣素、腈基團、硝基、氧代、-nr6r7、-or6、-sr6、-s(O)pR6、-s(0)pnr6r7、-nr6s(o)pr7、-nr6c(0)r7、-os(o)pR7、-nr6c(0)or7;-(cr8r9)n(co)or6、-(cr8r9)n(co)nr6r7、-(cr8r9)ns(0)pnr6r7、-(cr8r9)nnc(0)r6、-(cr8r9)nor6、-(cr8r9)nnr6r7、-(cr8r9)nc(0)r6、s(0)p(n)r6、四唑基團和四唑基烷基；這些取代基還任選地取代有一個或更多個選自卣素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環、烷基磺醯基、氧代、硝基、氰基、-coor6、-c(0)nr6r7,-or6、-8116或->^6117的取代基；條件是r1和r2不是氫；R3是氫；環B選自<0〈O〈OOO)^噻唑-2-基-丙醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-N-噻唑-2-基-丙醯胺；2-(4-氟-苯硫基)-2-曱基-N-瘞唑-2-基-丙醯胺；2-曱基-2-(4-苯氧基-苯氧基)-1^-噻唑-2-基-丙醯胺；2_甲基-N-噻唑-2-基-2-(4'-三氟甲氧基-聯苯-4-基氧基)-丙醯胺；2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-^(5-氯-噻唑-2-基)-2-曱基-丙醯胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯胺；2-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-N-(5-氯-瘞唑-2-基)-2-曱基-丙醯胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-曱基-2-(3-硝基-苯氧基)-丙醯胺；2-(2-氯-吡啶-3-基氧基)->^-(5-氯』塞唑-2-基)-2-甲基-丙醯胺；2-(聯苯-4-基氧基)-^(5-氯-瘞唑-2-基)-2-曱基-丙醯胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(茚滿-5-基氧基)-2-曱基-丙醯胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(lH-吲哚-5-基氧基)-2-曱基-丙醯胺；>^-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯氧基)-2-曱基-丙醯胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2,2-二氟-乙醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(6-氟-苯並噻唑-2-基)-2-曱基-丙醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)_2_曱基-^[-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-N-(5-氟-噻唑-2-基)-2-曱基-丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-N-異噪唑-3-基-2-曱基-丙醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-N-[l,3，4]噻重氮-2-基-丙醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-N-(4-三氟曱基-噻唑-2-基)-丙醯胺；N-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-N-(lH-四唑-S-基)-丙醯胺；l-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)環丁烷曱醯基胺；{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯；口-[2-甲基-2-(萘小基氧基)-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；{2-[2-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；6-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-煙酸；{5-氯-2-[2-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；{5-氯-2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；{5-氯-2-[2_(2,6-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；{5-氯-2-[2-曱基-2-(4-硝基-苯氧基)-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；{5-氯-2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；{5-氯-2-[2-(2,6-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；{5-氯-2-[2-(2，5-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基卜乙酸；{5-氯-2-[2-曱基_2-(3-硝基-苯氧基)-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-4-曱基-噻唑-5-甲酸；(2-{[1-(2,4-二氟-苯氧基)-環丁烷羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；1_(4-曱烷磺醯基-苯氧基)-環己烷曱酸，噻唑-2-基醯胺；(2-{[1-(4-曱烷磺醯基-苯氧基)-環己烷基羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；2一甲基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟曱基-苯基氨基)-丙醯胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-2-P+二氟苯基M)-厶曱基-丙醯胺;.2-曱基-N-瘞唑-2-基-2-(4-噻吩-3-基-笨氧基)-丙醯胺；{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丁醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯；2-(4-氯-苯氧基)-2，5-二曱基-己酸噻唑-2-基醯胺；2-(4-氯-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-2-曱基-N-噻唑-2-基-丁醯胺；2-(4-氯-苯氧基)-2-曱基-N-噻唑-2-基-4-噻吩-3-基-丁醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-N-噻唑-2-基-4-噻吩-3-基-丁醯胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)2-(2,4-二氟-苯氧基)2-曱基-4-噻吩-3-基-丁基醯胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丁醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-^(6-氟-苯並噻唑-2-基)-2-曱基-丁醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-^(5-氟-瘞唑-2-基)-2-曱基-丁醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丁醯胺；{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丁醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；2-(3-乙醯基氨基-苯氧基)-2-曱基->^塞唑-2-基-丙醯胺；2-(3-曱烷磺基氨基-苯氧基)-2-曱基-N-p塞唑-2-基-丙醯胺；2-曱基-2-(3-吡咯烷-l-基-苯氧基)-N-瘞唑-2-基-丙醯胺；2-(3-乙醯基氨基-苯氧基)-^[-(5-氯-瘞唑-2-基)-2-曱基-丙醯胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(4-二乙基氨基-苯氧基)-2-曱基-丙醯胺；2-(4-異丙基氨基-苯氧基)-2-曱基-N-噻唑-2-基-丙醯胺；2-[4-(2,5-二曱基-吡咯-1-基)-苯氧基]-2-曱基~^-噻唑-2-基-丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-^{4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻唑-2-基卜2_曱基_丙醯胺；2-(苯並[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-N-(4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻唑-2-基}-2-曱基-丙醯胺；6-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯胺]->^-(4-氟-苯基)-煙醯胺；N-{5-氯-4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻唑-2-基}-2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-^{4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-p塞唑-2-基}_2-曱基-丁醯胺；2-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-N-(4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻唑-2-基}-2-曱基-丙醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(4-[(2，4-二氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻唑-2-基}-2-曱基-丙醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-N-[4-(噻唑-2-基氨基曱醯基曱基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；^[-{5-氯-4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-曱基-2-(4-硝基-苯氧基)-丙醯胺；N-(4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻唑-2-基)-2-(lH-吲哚-5-基氧基)-2-曱基-丙醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-N-[4-(吡啶-3-基氨基曱醯基曱基)-噻唑-2-yl]-丁醯胺；3-[1-曱基-1-(瘞唑-2-基氨基曱醯基)-乙氧基]-苯曱酸；3-[1-(5-氯-噻唑-2-基氨基曱醯基)-1-曱基-乙氧基]-苯曱酸；4-[1-曱基-1-(p塞唑-2-基氨基曱醯基)-乙氧基]-苯曱酸；4-[1-(5-氯-噻唑-2-基氨基曱醯基)-1-曱基-乙氧基]-苯曱酸；N-(3-氨基-吡啶-2-基)-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-曱基-丙醯胺；N-(3-乙醯基氨基-吡啶-2-基)-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-曱基丙醯胺；2-(6-氯-外匕啶-2-基氧基)-:^-(3-曱烷磺醯基氨基-敗啶-2-基)-2-曱基-丙醯胺；l-(2,4-二氟-苯氧基)-環丙烷曱酸，瘞唑-2-基醯胺；1-(2，4-二氟-苯氧基)-環丙烷曱酸，(5-氯-噻唑-2-基)-醯胺；(5-氯-2-{[1-(2，4_二氟-苯氧基)-環丙烷羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；1^-(5-氯-噻唑-2-基)-2-曱基-2-{3-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)->1-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-2-曱基-丙醯胺；2-(3,4-二氯-苯氧基)-N-(4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基卜2-曱基-丙醯胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2-環戊基曱氧基-苯氧基)-2-曱基-丙醯胺；2-[4-氯-3-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基-^[-噻唑-2-基-丙醯胺；2-[2-氯-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯氧基]-2-曱基-N-蓬唑-2-基-丙醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)"^瘞唑-2-基-丙醯胺；2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-噻唑-2-基-2-(5-三氟曱氧基-吡啶-2-基氧基)-丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-^噻唑-2-基-丙醯胺；>^-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-2-(4-曱硫基-苯氧基)-丙醯胺；2-(聯苯-4-基氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N』塞唑-2-基-丙醯胺；2-(苯並[l,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-N-(5-氟-噻唑-2-基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯胺；2-(苯並[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙醯胺；N-苯並噻唑-2-基-2-(2,4-二氟苯氧基)-2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-丙醯胺；2-(2，4-二氟-笨氧基)-N-(S-氟-瘞哇-2-基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯胺；2-(苯並[l,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-(lH-吡唑-3-基)-丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙醯胺；2-(lH-吲哚-5-基氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-:^-噻唑-2-基-丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-N-(4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(4-環丙烷磺醯基-苯基)-2-(2,4-二氟-苯氧基)-丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)->^(5-曱基-噻唑-2-基)-丙醯胺；2-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-:^-噻唑-2-基-丙醯胺；{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；6-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(3,4-二氟-苯基)-丙醯基氨基]-煙酸；{5-氯-2-[2-(4-氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基]-噻唑_4-基}-乙酸；6-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基]-煙酸；6-[2-(4-環丙烷磺醯基-苯基)-2-(2,4-二氟-苯氧基)-丙醯基氨基]-煙酸；2-曱基-N-(瘞唑-2-基)-2-(苯並噻吩-5-基氧基)丙醯胺；2-(苯並噁嗪-6-基氧基)-2-曱基-N-(噻唑-2-基)-丙醯胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-曱基-2-[2-(2,塞吩-2-基-乙氧基)-苯氧基]-丙醯胺；2-(lH-吲咮-5-基氧基)-2-曱基-N-噻唑-2-基-丙醯胺；2-(聯苯-4-基氧基)-2-曱基-^瘞唑-2-基-丙醯胺；2-(茚滿-5-基氧基)-2-曱基-N-噻唑-2-基-丙醯胺；2-(3,4-二氟-苯氧基)-N-異噁唑-3-基-2-甲基-丙醯胺；2-(2,4_二氟-苯氧基)-2-曱基-N-(4-曱基-吡啶-2-基)-丙醯胺；2-曱基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯並[l，4]噁溱-7-基氧基)-N-噻唑-2-基-丙醯胺；6-[2-曱基-2-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[l，4]噁嗪-7-基氧基)-丙醯基氨基]-煙酸曱酯；{2-[2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；{2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-曱酸；2-[2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-5-氯-p塞峻-4-甲酸；2-[2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-曱酸；5-氯-2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-曱酸；{2-[2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-5-氯一漆唑_4-基}-乙酸；(2-[2-曱基-2-(萘-2-基氧基)-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；{5-氯-2-[2-(4-氯-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；—{5-氯-2-[2-(3，4-二氟-苯氧基)_2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑4-基}-乙酸；6-[2-(4-氯-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-煙酸；{2_[2-(4-曱烷磺醯基-苯氧基)-2-甲基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；{2-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-5-氯-噻唑-4-基}-乙酸；2-{[1-(4-曱烷磺醯基-苯氧基)-環己烷羰基]-氨基}-噻唑-4-曱酸；2-(4-氯-苯氧基)-^(5-氯』塞唑-2-基)-2-曱基-4』塞吩-2-基-丁醯胺；{2-[2-(4-氯-苯氧基)-3-環戊基-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；3-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-丙酸；{2-[2-(4-乙醯基氨基-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-5-氯-噻唑-4-基}-乙酸；2-曱基-N-噻唑-2-基-2-[4-(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-苯氧基]-丙醯胺；]^-(5-氯-噻唑-2-基)-2-曱基-2-{4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基卜丙醯胺；2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-曱酸(4-氟-苯基)-醯胺；6-[2-(苯並[l,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-N-(4-氟-苯基)-煙醯胺；2-(苯並[l,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-N-(5-氯-4-[(4-氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-瘞唑-2-基}-2-曱基-丙醯胺；^{4-[(2,4-二氟-苯基氨基曱醯基)-曱基]-噻唑-2-基}-2-(111-吲咪-5-基氧基)-2-曱基-丙醯胺；{4一[1_(5_氯_噻唑_2_基氨基曱醯基)-l-曱基-乙氧基]_3-氟-苯基卜乙酸；2-(苯並[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-N-(4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-p塞唑-2-基卜2-甲基-丙醯胺；2誦(4畫氯-^5泉基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)畫N,塞唑-2畫基畫丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-N-(5-苯基-[1,3，4]噻唑1_2-基)-丙醯胺；2-(2,4-二氟-苯氧基)-:^-(6-氟-苯並噻唑-2-基)-2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-丙醯胺；N-(4-氯-苯並噻唑-2-基)-2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基l)-丙醯胺；N-(6-氯-苯並噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-丙醯胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-:^-(4-曱基-吡啶-2-基)-丙醯胺；2-(4-(四氫吡喃-4-基磺醯基)苯基)-2-(2,4-二氟-苯氧基)-:^-(5-氟-噻唑_2-基)-丙醯胺；2一(2，4_二氟-苯氧基)-2-(4_曱烷磺醯基-苯基)-N-吡溱-:基-丙醯胺；2-[3-氯-4-((環戊酮-3-基)磺醯基-苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(5-氟-瘞唑-2-基]-丙醯胺；2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基]-4-曱基-噻唑-5-曱酸；6-[2-(2，5-二氟-苯氧基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-丙醯基氨基]-煙酸；3-{2-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基p塞唑_4-基}-丙酸；3-{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-曱基-丙醯基氨基]-噻唑-4-基}-丙酸；{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基]-5-氟』塞唑-4-基}-乙酸；{2-[2-(4-環戊烷磺醯基-苯基)-2-(2,4-二氟-苯氧基)-丙醯基氨基]-5-氟一噻唑_4-基}-乙酸；{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-2-(4-環丙烷磺醯基-苯基)-丙醯基氨基]_5-氟-噻唑-4-基}-乙酸；{2-[2-(4-環己烷磺醯基-苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙醯基氨基]-5-氟_噻唑_4-基}-乙酸；2-(4-氯-苯氧基)-:^-(5-氯-噻唑-271)-2-(4-曱烷磺醯基-苯基)-丙醯胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基苯基)-丙醯胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(3，4_二氟-苯氧基)-2-(4-曱烷磺醯基苯基)-丙醯胺；或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽。6.如權利要求1~5中任一項所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用於通過葡糖激酶激活作用治療疾病。7.如權利要求1~5中任一項所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用於對高血糖症或糖尿病，尤其是II型糖尿病的預防性或治療性治療。8.如權利要求1~5中任一項所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用於在顯示出前驅糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低減的人類中預防糖尿病，尤其是II型糖尿病。9.如權利要求1-5中任一項所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用於組合治療或預防4唐尿病或肥胖症。10.如權利要求1-5中任一項所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用於治療或預防a巴胖症。11.如權利要求1~5中任一項所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用於治療或預防血脂異常。12.—種預防性或治療性治療葡糖激酶激活劑介導的疾病的方法，所述方法為對需要該治療的哺乳動物施用有效量的如權利要求1~5中任一項所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽。13.—種組合治療糖尿病和肥胖症的方法，所述方法為對需要該治療的哺乳動物施用有效量的如權利要求1~5中任一項所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽。14.一種治療肥胖症的方法，所述方法為對需要該治療的哺乳動物施用有效量的如權利要求1~5中任一項所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽。15.如權利要求1-5中任一項所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用於治療高血糖症、IGT、症候群X、2型糖尿病、l型4唐尿病、血脂異常或高脂血、高血壓，其用於治療或預防肥胖症，其用於降低食物攝取，其用於食名大調節，其用於調節進食行為，其用於增強腸促胰素如GLP-1的分泌。16.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種如權利要求1-5中任一項所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽作為活性組分，並且包舍一種或更多種可藥用的載體或賦形劑。.17.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種如權利要求1~5中任一項所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽作為活性組分，並且包含一種或更多種可藥用的治療活性劑。18.—種用於製備如權利要求1~5中任一項所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽的方法，所述方法包4舌在存在合適的醯胺偶聯劑時，使式(II)的化合物或其活性衍生物OH與式(III)的化合物或其活性衍生物一Jbz、HI反應，任選地水解並另外任選地與式(VII)的胺R6、，R7HVII偶聯，從而獲得式(I)的化合物；其中，環A、X、R1、R2、環B、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定義。19.一種用於製備如權利要求1~5中任一項所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽的方法，所述方法包括O在存在適宜的有機酸或無機鹼和適宜的溶劑時，使式R1R2的具有取代基的酮與式(ni)的化合物或其活性衍生物II反應，從而得到式(IV)的化合物(A，再使式(IV)的化合物與式^7的親核試劑反應，任選地水解並還任選地與式(VII)的胺偶聯，從而獲得式(I)的化合物；RS、，R7HVII其中A、X、R1、R2、B、R3、R4、R5、R6、R7、118和119如上所定義，Li和L2是選自氯、溴、碘、曱烷磺醯基和三氟曱烷磺醯基的適宜的離去基團。20.—種鑑別部分葡糖激酶激活劑的方法，所述葡糖激酶激活劑能夠用於治療高血糖症且具有最小的引起低血糖的可能性，所述方法包括i.確定葡糖激酶激活劑對。/。ASo.5的劑量依賴效應，得到ECso和Emax<直5ii.將得到的Emax與葡糖激酶全效激活劑進行比較，所述葡糖激酶全效激活劑已知為將引起低血糖症並且已很好地進行了表4i;i丄相對於全效激活劑，選擇具有的E證為90%~20%的化合物。21.如權利要求20所述的方法，其中所述部分激活劑具有的Emax為60%~90%。22.如權利要求20所述的方法，其中所述部分激活劑具有的Emax為40%-60%。23.如權利要求20所述的方法，其中所述部分激活劑具有的Emax為20%~40%24.如權利要求20所述的方法，其中經鑑別的所迷部分激活劑是式(I)的化合物。25.—種用於治療需要葡糖激酶激活劑的疾病的葡糖激酶的部分激活劑，其已通過權利要求20~23中任一項所述的方法鑑別。26.—種治療葡糖激酶激活劑介導的疾病的方法，所述方法為對需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的部分葡糖激酶激活劑，其中所述部分葡糖激酶激活劑通過權利要求20~23中任一項所述的方法鑑別。全文摘要本發明的化合物是可用作葡糖激酶激活劑的式(I)的2，2，2-三取代乙醯胺衍生物或其多晶型物、立體異構體、前體藥物、溶劑合物、可藥用的鹽，以及前述物質的製劑。本發明中還描述了這些物質的製備方法。本發明還描述了表徵部分葡糖激酶激活劑的方法。文檔編號C07D213/40GK101622231SQ200880006427公開日2010年1月6日申請日期2008年2月25日優先權日2007年2月28日發明者卡西姆·A·穆克蒂亞,塞達薩·德,巴維施·戴夫,德布內思·布尼亞,戈賓德·S·卡普科蒂,溫卡塔·P·帕爾,薩傑伊·巴蘇,阿尼塔·丘格申請人:艾德維納斯醫療私人有限公司