苯並二氮雜的製作方法

2023-09-21 11:27:40

專利名稱：苯並二氮雜的製作方法
技術領域：
本發明涉及下式所示新化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽，氨基甲酸酯，脲和醯胺
式中X和Y各自獨立地選自氫、滷素和低級烷基;R10和R11可同時為氫、或其中之一為氫、另一個為甲基、或R10和R11一起為一(CH2)n-、其中n為4或5;Z是選自下組的環
環中一個或多個碳原子可被F、Cl或低級烷基取代。
本發明的目的是提供上述化合物，其作為有效治療劑的應用，特別是作為治療或預防病毒感染、尤其是逆轉錄病毒感染，如HIV1和/或HIV2感染的應用，或作為保護細胞不受所述感染的應用;
本發明的另一目的是提供製備上述化合物以及含有一種上述化合物和任選的一種第二種抗病毒劑、特別是逆轉錄酶抑制劑如ddC、AZT或ddI，TIBO衍生物，三環二氮雜
酮，HIV-蛋白酶抑制劑，α-、β-和/或γ-幹擾素，白細胞介素-2和/或GM-CSF的藥物;
本發明的又一目的是提供使用上述化合物製備用於治療或預防病毒感染，特別是逆轉錄病毒感染如HIV-1和/或HIV-2感染、或保護細胞免受所述感染的藥物的方法。
式Ⅰ化合物的所有互變異構和主體異構形式都包括在本發明的範圍內。
藥物上可接受的酸加成鹽可以是藥物上可接受的無機酸如鹽酸和硫酸的鹽。藥物上可接受的醯胺可通過用有機酸如乳酸、乙酸、蘋果酸或對甲苯磺酸中和本發明的化合物來形成。藥物上可接受的氨基甲酸酯可通過使式Ⅰ的化合物與碳醯氯和脂族醇或芳香醇化學計算反應的產物進行反應形成。藥物上可接受的脲可通過使本發明的化合物與碳醯氯和脂族胺或芳香胺的化學計算反應的產物進行反應形成。式Ⅰ化合物的氨基甲酸酯、脲和醯胺是有用的藥物前體。
在本說明書中，「低級烷基」指1-7個碳原子、最好為1-4個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈基團，例如，包括甲基、乙基、丙基和異丙基。「醯基」指通過脫除羥基由有機酸衍生的有機基團。優選的有機酸包括脂族和芳香族酸如乙酸、磺基乙酸和苯甲酸。
式Ⅰ優選的化合物是式中Y是氫、X是滷素或低級烷基(特別是在7位上)的化合物。
式Ⅰ特別優選的化合物是R10為甲基、R11為氫、X選自氯和甲基(特別是在7位上)的化合物。
式Ⅰ極其優選的化合物如式Ⅰ(a)、Ⅰ(b)和Ⅰ(c)所示
採用常規方法、使式Ⅱ的3H-1，4-苯並二氮雜
-2-(1H)-酮
與P2S5和HN(R10，R11)先後反應，或採用技術上已知的步驟通過使式Ⅱ的醯胺轉化，可製備式Ⅰ的化合物。例如，可在適宜的路易斯酸如U.S3，644，335號專利中所述的酸存在下，在適當的反應惰性溶劑中與式HN(R10，R11)的胺一起攪拌式Ⅱ的化合物。適當的反應惰性溶劑的實例包括但不限於四氫呋喃、甲苯和二噁烷。適當的路易斯酸的實例包括但不限於四氯化鈦、四氯化錫等。
可用已知的方法製備式Ⅱ的化合物，見US3405122，3398159，3407211和3400128;J.Org.Chem.41，1976，2720;35，1970，2455和46，1981，839;ActaChem.Scan.B31，1977，701;J.HeterecyclicChem.12，1975，49和25，1988，1293;Synthesis1988，767;Syn、Commun.15，1985，1271;J.A.C.S.100，1978，4842;以及如下面實施例1-3所詳述。
式Ⅱ的化合物可通過酸催化反應，環化如實施例1式6的化合物來製備。環化可在溶劑如甲苯和四氫呋喃中，或在正丁醇中，在高至回流溫度的溫度下，通過加熱化合物6和酸如新戊酸來進行。化合物的胺，例如式6的胺，可從式4、9或15的酮開始，經相應的溴化物如式5、10、10″或17製備。
本發明的化合物具有有益的抗病毒、特別是抗逆轉錄病毒活性，尤其具有抗HIV活性，HIV被認為是導致愛滋病及其相關疾病如ARC(愛滋病相關綜合症)的病毒。所述化合物通過抑制HIV病毒某些重要功能如TAT(轉激活轉錄)活性，還可抑制HIV複製。感染細胞產生TAT，可激活感染患者的HIV複製。通過抑制TAT活性，本發明的化合物顯著地減少HIV複製，因而能緩解HIV對人類患者的破壞作用。
根據美國專利5070010的測式方法測定了本發明式Ⅰ化合物抗HIV-TAT活性，包括下述步驟(a)將分泌的鹼性磷酸酶(SeAP)基因表達和病毒轉激活子TAT基因表達兩者置於對HIV轉激活子TAT的作用有反應性的HIV啟動子LTR控制之下;
(b)用含有上述(a)的基因構建物的質粒轉染培養的哺乳動物細胞，導致在細胞內產生轉激活因子TAT和SeAP;
(c)加入待測試劑，即式Ⅰ的化合物，通過測定SeAP酶活性，確定SeAP的生成量，對SeAP生成的抑制是與抗TAT抑制活性相關聯的。
在上述測試中，對SeAP的抑制與抗TAT活性成正比。試劑抑制SeAP的能力越大，其抗TAT活性越高。
具體地，抗HIV-TAT測試如下述進行，得到以下結果轉染24小時以後，將1、10和50μM式Ⅰ的受試化合物加到用兩種質粒轉染的COS細胞培養介質中，兩種質粒之一含有由HIV-LTR控制的為SeAP編碼的報導基因，另一個含有也由HIV-LTR控制的HIV-TAT基因。介質的鹼性磷酸酶活性在加入受試化合物48小時後以對硝基苯基磷酸酯為底物用比色法測定。抗TAT活性的測定是由HIV-LTR控制的SeAP基因表達的抑制百分率與由RSV-LTR控制的SeAP基因抑制百分率之比，後者對TAT不具反應性。
如下面的表所列結果所示，式Ⅰ的化合物是HIV-TAT調節基因表達的特異抑制劑，同時沒有非特異胞毒作用。
式Ⅰ化合物作為TAT抑制劑的特異性由一平行試驗證實，測試中將SeAP基因表達置於對TAT沒有反應性的羅氏肉瘤病毒(RSV)-LTR控制下。這一測試消除了這種可能性即式Ⅰ的化合物或是一般的胞毒劑，或是SeAP活性抑制劑。
受試化合物的抗HIV-TAT活性通過測定細胞培養液上請介質中鹼性磷酸酶的量確定，在細胞培養液中，SeAP基因表達受控於HIVLTR啟動子。受試化合物的特異抑制活性根據下式計算100[(1-A/B)-(1-C/D)]式中A和B分別是存在受試化合物和不存在受試化合物時HIV-LTR/SeAP產生的鹼性磷酸酶活性;C和D分別是存在受試化合物和不存在受試化合物時RSV-LTR/SeAP產生的鹼性磷酸酶活性。試驗濃度由1到50μM。試驗結果是至少三次試驗的平均值。在下表中，對活性的表示如下「高」為＞60%抑制;「中」為6-40%抑制;「低」為40-20%抑制。受試化合物在細胞被質粒轉染24小時後加入，此時SeAP特異性mRNA和蛋白早已存在，且蛋白非常穩定。因此，用這一測試步驟不可能觀察到100%抑制。
表實施例號的產物抗HIV-TAT活性1高2高／中3高／中由於本發明的化合物有效地抑制TAT蛋白，故受感染的病毒在宿主細胞中不能自我複製，所述化合物對治療AIDS應是有效的。事實上，已發現本發明的化合物在培養液中保護CD4+淋巴細胞不受HIV細胞致病作用。此外，由於在其它逆轉錄病毒中發現與TAT密切相關的蛋白，如HTLV-I，本發明的化合物有可能抑制這些TAT相關蛋白的活性，因而也可用於治療這些其它的逆轉錄病毒感染。
本發明還提供了緩解逆轉錄病毒疾病包括HIV對病人的破壞作用的方法，該方法包括使用足以抑制逆轉錄病毒感染進一步發展量的本發明的化合物或其生物活性代謝物治療病人。本發明包括處置或治療受HIV感染的病人，包括AIDS或ARC病人和受HIV感染的有症狀或無症狀病人。本發明的化合物可通過非腸道給藥或口服，每天一次用藥或以不同間隔分多次用藥，最好是一天口服一次。應當清楚，對於肝或腎有問題的病人，應調節劑量和用藥形式，以適應所述病症。對於人類患者，本發明的化合物抗病毒有效量(例如口服)是約0.5-約40mg/kg體量/日，較好的是約1-15mg/kg體重/日，更好的是約4-10mg/kg體重/日。以單位劑型計，例如口服單位劑型，對於一個70公斤重的病人，用藥量可以是約35-約2，800mg/日，最好為約210-350mg/日。
此外，由於使用一種以上活性藥劑可提供更好的治療組合物，在不同藥劑以不同機理作用時，這一點特別明顯。本發明還包括含有本發明的化合物，同時還含有一種或多種其它抗病毒劑的抗病毒組合物，所述其它抗病毒劑例如包括ddC、AZT、2′，3′-二脫氧肌苷(ddI)、四氫咪唑並苯並二氮雜
酮(TIBO)衍生物、HIV-蛋白酶抑制劑和三環二氮雜
酮、HIV-整合酶和RNase H抑制劑，以及生物反應調節劑，包括例如α-，β-或γ-幹擾素、白細胞介素-2和粒性白細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)等。
對於人類患者，本發明的化合物可以常規劑型用藥，如本文所述。化合物本身、組合物、或其藥物上可接受的酸加成鹽、氨基甲酸酯、脲或醯胺都是適宜的。
本發明的化合物以本文所述的劑量用藥至病狀改善和/或病毒血症減輕。所述化合物也以同上述指出的其它抗病毒劑和/或生物反應調節劑一起服用。ddC和AZT用於AIDS或ARC病人的劑量已經公開。當進行組合治療時，其它抗HIV化合物可與本發明的化合物一起使用，也可以根據需要錯開使用。兩種或多種藥物也可組合成組合物。當組合使用時，各種藥物的劑量可比其單獨使用時低。
本發明還涉及在藥物上可接受的載體中含有治療有效量的本發明化合物的組合物。本發明的化合物可以單獨存在於溶液中，以該方式給藥。然而，優選的是以活性成分藥物製劑的形式給藥。在本說明書中，藥物製劑即藥物組合物。所述藥物製劑含有至少一種本發明的活性成分，同時含有一種或多種藥物上可接受的載體和賦形劑，還可選擇性地含有其它治療劑，例如HIV-RT或HIV-蛋白酶抑制劑。在本發明的範圍內，「可接受的」指與配方中其它成分相容，對機體或受處理的宿主細胞無害。藥物載體包括本領域技術人員已知的適於口服、直腸給藥、鼻內、局部、口腔、舌下、陰道或胃腸外(如皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、和皮內注射)用藥的各種載體。可用藥物領域已知的方法方便地將組合物製備成單位劑型。所述方法包括將活性成分製備於載體中，載體中還可含有其它藥物活性成分，例如ddC、AZT、ddI、幹擾素、IL-2或HIV蛋白酶抑制劑。
本發明組合物的實例有活性成分的溶液，例如水溶液或鹽水溶液;膠囊，如軟膠囊;粉或片劑;各含預定量的活性成分。活性成分可以是顆粒;水溶液或懸浮液;水包油或油包水乳液形式的。片劑中可含有一種或多種乳糖、微晶纖維素、膠體二氧化矽、croscarmellosesodium，硬脂酸鎂、硬脂酸和其它賦形劑，染色劑和其它藥理上相容的載體。適於口服的製劑包括於香味劑(通常是蔗糖、阿拉伯膠或黃蓍膠)中含活性成分的錠劑;於惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含活性成分的錠劑;於適宜的液體載體中含活性成分的漱口液。用於直腸給藥的製劑可以呈栓劑形式，適宜的基質含可可油或水楊酸酯。適於陰道給藥的製劑可以是陰道藥栓、棉塞、乳膏、膠劑、糊、泡沫或噴霧劑。適於胃腸外給藥的製劑包括含水或不含水的等滲無菌注射液，其中可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使製劑與受體的血液等滲的溶質;以及含水或不含水的無菌懸浮液，其中可含有懸浮劑和增稠劑。製劑可以呈單位劑量或多劑量密封容器的形式，例如安瓶或藥瓶;也可以凍幹的形式儲存，僅需要在使用前加入無菌液體載體，如注射用水。即時注射液或注射懸液可由前述的無菌粉末、顆粒劑或片劑即席製備。
實施例1
a)將乙炔鼓入75mlTHF。用1小時向THF/乙炔混合物中加入EtMgBr(50ml)，加入過程中使溫度不超過40℃，不斷向混合物中鼓入乙炔。室溫下攪拌混合物30分鐘，然後停止鼓入乙炔，將混合物冷卻至0℃。向混合物中滴加5-氯-2-硝基苯甲醛(13.2g)於70mlTHF的溶液。使反應過夜升至室溫，然後用飽和NH4Cl溶液中止反應，用EtOAc萃取。乾燥、過濾和蒸發後，殘餘物用快速柱色譜提純(10%EtOAc/己烷)，得到12.26g5-氯-α-乙炔基-2-硝基苯甲醇，IR(KBr)3290，2120，1525，1338cm-1。
b)將5-氯-α-乙炔基-2-硝基苯甲醇(1.54g)在60ml冰醋酸中的溶液加熱至40℃，然後用1.44gCrO3處理。攪拌後，將溶液冷卻至室溫，用CH2Cl2萃取。有機相用H2O和飽和NaHCO3萃取，然後乾燥、過濾和蒸發。經梯度洗脫柱色譜(9%EtOAc/己烷，17%EtOAc/己烷)，得到0.94g1-(5-氯-2-硝基苯基)-2-丙炔-1-酮，MS計算208.9880;實測208.9872。
c)將1-(5-氯-2-硝基苯基)-2-丙炔-1-酮(0.03g)與疊氮-三甲基矽烷(0.02ml)和CH3CN(5ml)混合，氬氣下將反應混合物加熱至100℃，保持3小時，然後蒸發，採用梯度洗脫快速柱色譜(5%EtOAc/己烷，20%EtOAc/己烷，50%EtOAc/己烷)提純後得到0.03g(5-氯-2-硝基苯基)-(1H-1，2，3-三唑-5-基)-甲酮，MS252(M+)。
d)40psi氫壓下氫化(2-硝基-5-氯苯基)-(1H-1，2，3-三唑-5-基)-甲酮(2.53g)、EtOH(100ml)和10%Pd/C(50mg)的混合物16小時，然後過濾、蒸發和用CH2Cl2製漿。收集固體，得到1.64g(2-氨基-5-氯苯基)-(1H-1，2，3-三唑-5-基)-甲酮。用梯度洗脫柱色譜(9%EtOAc/己烷，20%EtOAc/己烷，33%EtOAc/己烷)提純母液，得到另一份0.48g產物，mp148-150℃。
e)然後，向1.0g(2-氨基-5-氯苯基)-(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲酮於150mlCH2Cl2和60mlTHF的溶液中加入50ml冰水和2.0g碳酸氫鈉。向攪拌中的兩相混合物中加入0.98ml溴乙醯溴。攪拌反應混合物0.5小時。分層，水層用CH2Cl2萃取。用水和鹽水相繼洗滌有機萃取物，然後乾燥、蒸發。用乙酸乙酯/己烷作洗脫液過濾提純殘餘物，得到1.2g2-溴-4′-氯-2′-[(1H-1，2，3，-三唑-5-基)羰基]N-乙醯苯胺，mp＝173-175℃。
f)向100ml於乾冰浴中的濃縮液態氨中加入1.2g2-溴-4′-氯-2′-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)羰基]N-乙醯苯胺於25mlTHF中的溶液。反應混合物攪拌過夜，使氨蒸發。蒸除殘留的THF，合併的殘餘物在100ml10%甲醇/乙酸乙酯和20ml水中攪拌。水相用10%甲醇/乙酸乙酯萃取，有機提取物用鹽水洗滌，乾燥和蒸發。殘餘物在60ml正丁醇和100mg新戊酸中加熱至回流16小時。蒸除丁醇，高真空下泵吸殘餘物至幹。用8%甲醇/二氯甲烷分級結晶殘餘物，經活性炭處理和甲醇重結晶後，得到705mg7-氯-5-(1H-1，2，3-三唑-5-基)-1，3-二氫-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮，mp＝246-249℃。
g)7-氯-1，3-二氫-5-(1H-1，2，3-三唑-5-基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(200mg)，P2S5(222mg)和THF(25ml)的混合物在20-40℃下聲處理2小時。蒸除溶劑，殘餘物在EtOAc(200ml)和H2O(100ml)混合物中攪拌。收集未溶解的黃色固體，乾燥，將其溶於THF(15ml)，然後加到事先已鼓入10分鐘NH2CH3和-70℃THF溶液(20ml)中，溶液在-70℃攪拌，然後升至室溫。收集沉澱的固體，與水合併後在蒸汽浴上加熱。冷卻後，收集固體，用甲醇重結晶，得到89mg7-氯-N-甲基-5-(1H-1，2，3-三唑-5-基)-3H-1，4-苯並二氮雜
-2-胺，mp＝232-235℃。
實施例2
a)4-溴(1H)-吡唑(50.8g)，1300mlCH2Cl2，三苯基甲基氯(99.5g)和Et3N(35.3g)的混合物在室溫下攪拌24小時。然後用水萃取溶液，乾燥、過濾和蒸發。殘餘物經CH2Cl2/己烷結晶，得到結晶產物，mp＝190-192℃。獲取第二份產物後，共得到117.3g4-溴-1-(三苯基甲基)-1H-吡唑。
b)氬氣流下攪拌4-溴-1-(三苯基甲基)-1H-吡唑(48g)，Et2O(100ml)和THF(500ml)的混合物，同時將其冷卻至-78℃。向混合物中加入tBuLi(160ml)，得到的紅色溶液在-78℃攪拌2.5小時。此時，將溶液加到已事先冷卻至-78℃的2-甲基-6-氯-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮(21g)於THF(500ml)的溶液中。混合物過夜升至室溫，然後用飽和NH4Cl中止反應。用EtOAc稀釋後，分層，有機層用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥，過濾和蒸發。將得到的有機固體與THF(400ml)，MeOH(350ml)，H2O(250ml)和10N NaOH(300ml)合併，在回流溫度下攪拌3小時。冷卻至室溫後，分離有機相和水相。水相用Et2O萃取，有機部分乾燥、過濾和蒸發。得到的泡沫與CH2Cl2合併，攪拌過夜。過濾後，蒸發濾液得到49g化合物[9]，為油狀物。
c)室溫下向攪拌中的化合物[9]、THF(450ml)、CH2Cl2(450ml)和IN NaOH(1400ml)的混合物中滴加10.5ml溴乙醯溴。兩相混合物在室溫下攪拌20分鐘。兩相分離後，水相用CH2Cl2萃取。有機相經乾燥處理並蒸發至幹。殘餘物經THF和己烷結晶，得到23.5g2-溴-4′-氯-2′-[(1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基)羰基]N-乙醯苯胺，mp＝197-200℃。
d)向1升於乾冰浴中的液態氨中加入2-溴-4′-氯-2′-[(1-(三苯基甲基)1H-吡唑-4-基)羰基]N-乙醯苯胺(23.5g)於THF(200ml)中的溶液。反應混合物攪拌過夜，使氨蒸發。蒸除殘餘溶劑。殘餘物與EtOAc和水一起攪拌。產物用水洗滌，乾燥後得到18.3g固體。將該產物懸浮於含有300mg新戊酸的1-丁醇(600ml)中，加熱至回流溫度，保持8小時，3小時和5小時後各加入300mg新戊酸。蒸除揮發物，研製殘餘物，得到6.5g產物。產物溶於MeOH，用活性炭處理，過濾並濾縮。收集沉澱的產物，得到5.25g7-氯-1，3-二氫-5-(1H-吡唑-4-基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮，mp＝289-291℃(分解)。
e)7-氯-1，3-二氫-5-(1H-吡唑-4-基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(295mg)、P2S5(327mg)和THF(25ml)的混合物在20-40℃聲處理2小時。蒸除溶劑，殘餘物在EtOAc(200ml)和水(100ml)的混合物中攪拌。未溶固體經收集後乾燥。將該產物溶於THF(15ml)，然後將其加到事先已鼓入10分鐘NH2CH3的-70℃THF溶液(25ml)中。溶液在-70℃攪拌15分鐘，然後使其升溫，蒸除溶劑後，殘餘物與水合併，在蒸汽浴上加熱。收集沉澱的固體，溶於EtOAc，乾燥並蒸發。殘餘物經MeOH/CH3CN重結晶，得改變。在

圖14和15中表示了AST和ALT的暫時改變。
沒有肝炎的三名患者以1.7mg/kg一天的劑量給藥。兩人(患者211的212)分別在3和4劑FIAU後中斷治療，第三人(患者214)在7天後停止治療。他們停止治療均是由於他們有中度噁心並且兩人有輕微到中度的嘔吐。兩名患者同時進行抗催吐治療。患者211服用Reglan
，患者214服Compazine
。值得注意的是，在這些患者中沒有記錄到生物化學或血液學的不正常現象。由於這三人均因同樣的症狀而陸續退去，所以認為該劑量的FIAU是不耐受的並且再未將其患者參加到該劑量組中。
從1.0mg/kg一天，FIAU給藥的非肝炎和肝炎組，確定FIAU和其一級脫碘代謝物FAU的峰和谷值。從每個患者的基值看，峰和谷值都很一致。起始給藥後，峰和谷值分別平均為0.58和0.05μg/ml，當這些值平均為1.0和0.23μg/ml時。第三天達到穩定狀態，由於其開始的10x過量，所以未將患者401的第1天的值使用到這些計算中。
以1.0mg/kg一天的劑量得到的患者的峰和谷血漿水平很相似。表1列出了開始給藥後以及在穩定狀態時，峰和谷FIAU值的範圍，平均值和標準誤差。
a)將化合物[8](24g)與THF(400ml)和Et2O(100ml)合併，冷卻至-78℃。向混合物中滴加tBuLi(80ml)，得到的紅色溶液在-78℃攪拌2.5小時。向溶液中滴加5-氯-2-硝基苯甲醛(11.2g)於THF(150ml)中的溶液。得到的混合物過夜升至室溫。用飽和NH4Cl溶液中止反應，然後用EtOAc稀釋，分層。有機層用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥，過濾並蒸發。用10%至75%EtOAc/己烷梯度洗脫快速柱色譜提純，得到20.6gα-(5-氯-2-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲醇，為白色泡沫產物。MS 495(M+)。
b)上述a)的產物(27.1g)、CHCl3(250ml)和MnO2(20g)的混合物在回流溫度下攪拌3小時。再加入一份MnO2(5g)，再攪拌混合物5小時。冷卻後，混合物經過濾並蒸發，得到26.9g(5-氯-2-硝基苯基)[1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲酮，MS 493(M+)。
c)上述b)的產物(26.9g)、EtOH(400ml)和NH4Cl(100ml)的混合物在回流溫度攪拌3小時。0℃下用30%NaOH(50ml)中和，蒸出EtOH，得到的水相用EtOAc萃取。有機部分乾燥、過濾和蒸發。殘餘物採用30%EtOAc/己烷至100%EtOAc梯度洗脫經矽膠過濾提純，得到(5-氯-2-硝基苯基)(1H-吡唑-4-基)甲酮。將其與EtOH(250ml)和10%Pd/C(100mg)混合，在45psi下氫化。經快速柱色譜，得到10g(2-氨基-5-氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲酮，MS 221(M+)。
d)向c)的產物(10.5g)於THF(300ml)和CH2Cl2(300ml)的溶液中，加入NaHCO3(25g)和冰水混合物(300ml)。攪拌中的兩相混合物用37.2mlBrCOCH2Br處理。有機部分乾燥、過濾和蒸發。將殘餘物溶於THF(100ml)，將其加到事先已冷卻至-78℃的液態氨(NH3)(200ml)中，攪拌過夜，同時使其升至室溫。蒸除揮發物，殘餘物分為EtOAc層和水層，分層後，水層用EtOAc萃取。有機部分經乾燥、過濾和蒸發。將殘餘物與1-BuOH(100ml)和新戊酸(75mg)合併，將混合物加熱至回流溫度。蒸除溶劑，產物用快速柱色譜提純(6.5%MeOH/CH2Cl2)，得到5.5g目的苯並二氮雜
酮。
實施例3
a)氬氣下於攪拌中將溴代吡唑(24.0g)懸浮於無水THF(600ml)，並將其置於乾冰/丙酮浴上冷卻。滴加正丁基鋰(2.5M己烷溶液)。在乾冰/丙酮浴中冷卻下攪拌2小時後，將該THF溶液加到己事先用10分鐘預冷至約-50℃的2-甲基-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮(8.76g)於THF(500ml)的溶液中。攪拌20分鐘後，通過加入15%氯化銨水溶液，(W/V，300ml)中止反應，並使之升至室溫。用EtOAc稀釋反應混合物，並分層。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，水層用EtOAc洗滌。合併有機層、乾燥、過濾並濃縮。將得到的固體懸浮於THF(300ml)、甲醇(350ml)、水(250ml)和10N氫氧化鈉水溶液(270ml)的混合物中，攪拌下回流加熱6-24小時。使混合物冷卻至室溫，分為醚層和水層。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後合併、乾燥、過濾和濃縮。殘餘物懸浮於CH2Cl2，過濾。濾餅用CH2Cl2洗滌，濾液經濃縮，採用EtOAc/CH2Cl2混合物(1∶9，V/V)作洗脫劑，使其通過矽膠。將洗脫劑合併，濃縮，得到的殘餘物經CH2Cl2/己烷結晶，得到15.18g(2-氨基-5-甲基苯基)[1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲酮，MS計算443.1997，實測443.1990。
b)將上述a)的產物(2.85g)溶於THF(150ml)和乙醚(150ml)的混合物中，在冰水浴上冷卻。然後加入飽和碳酸鈉水溶液(100ml)。攪拌下加入溴乙醯溴(4×0.67ml)。4小時後，反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。過濾收集形成的沉澱，將其溶於CH2Cl2。將EtOAc部分與CH2Cl2溶液合併，然後乾燥、過濾、蒸發和濃縮。殘餘物經CH2Cl2/己烷結晶，得到3.33g2-溴-N-[4-甲基-2-[1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]羰基]苯基]乙醯胺，MS計算563.1208，實測563.1188。
c)將上述b)的產物(2.26g)溶於無水CH2Cl2(100ml)，並於乾冰/丙酮浴上冷卻。向反應混合物中加入液態氨(50ml)，攪拌所得溶液，過夜升至室溫。然後向混合物中加水，溶解殘留的沉澱。混合後，分層。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，水層用CH2Cl2洗滌。將CH2Cl2層合併、乾燥、過濾和濃縮。殘餘物用CH2Cl2/己烷重結晶，得到1.68g2-氨基-N-[4-甲基-2-[[1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]羰基]苯基]乙醯胺，MS計算501.2291，實測501.2272。
d)攪拌下回流加熱上述c)的產物(15.02g)於正丁醇(300ml)中的懸浮液64小時。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮至幹。殘餘物懸浮於THF，加熱至回流。過濾懸浮液，用THF洗滌濾餅。濾液經洗滌，以沸點溫度加熱並濃縮。
使得到的混合物冷卻至室溫，靜置3小時。用THF洗滌產物，乾燥後得到5.50g1，3-二氫-7-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮，mp＝282-289℃。
e)將五硫化二磷(0.5g)加到上述d)的產物(0.24g)於THF(50ml)的懸浮液中。混合物於超聲波浴中保持1小時，然後濃縮至幹。殘餘物用THF/EtOAc(1∶2，V/V，150ml)和半飽和NaHCO3溶液分層。有機層用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌。水層用THF/EtOAc混合物洗滌，濃縮有機層，置於真空乾燥器中過夜。將殘餘物溶於THF並冷卻至-40℃。向該THF溶液中鼓入甲胺氣10分鐘。混合物增重至6g。使反應混合物升至室溫，攪拌2小時。濃縮後，將殘餘物溶於THF/EtOAc(1∶2，V/V，100ml)混合物中，用飽和NaHCO3溶液(100ml)和飽和NaCl溶液(100ml)萃取。水層用THF/EtOAc混合物洗滌，有機層乾燥、過濾和濃縮。殘餘物經矽膠色譜提純(洗脫劑CH3OH/CHCl3，1∶9，V/V)，用CH3OH/CHCl3/己烷重結晶後，得到N，7-二甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-1，4-苯並二氮雜
-2-胺(0.22g)，mp＝262-270℃。
下列含有上述本發明的化合物作為活性成分的藥物組合物可用已知的方法製備a)口服液成分含量(mg)活性成分20.0mg羥苯甲酸甲酯20.0mg蔗糖q.s香味劑q.s檸檬酸鹽緩衝劑q.s
純化水q.s至5.0mlb)片劑成分含量(mg)活性成分20mg澱粉40mg微晶纖維素80mg乳糖274mg硬脂酸鎂2mg416mgc)軟膠囊成分含量(mg)活性成分20mg乙氧基化脂肪酸500mgPEG400100mg植物油q.s.至1.0ml
權利要求
1.式Ⅰ所示的化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽，氨基甲酸酯，脲和醯胺
式中X和Y各自獨立地選自氫、滷素和低級烷基；R10和R11可同時為氫、或其中之一為氫、另一個為甲基、或R10和R11一起為(CH2)n-，其中n為4或5；Z是選自下組的環；
環中一個或多個碳原子可被F、Cl或低級烷基取代。
2.根據權利要求1的化合物，其中Y為氫，X選自滷素和低級烷基，特別是X在7位上。
3.根據權利要求2的化合物，其中R10是甲基，R11是氫，X選自氯和甲基，特別是在7位上。
4.根據權利要求3的化合物，所述化合物具有下式Ⅰ(a)、Ⅰ(b)或Ⅰ(c)的結構;
5.權利要求1-4的任一化合物作為有效治療劑、特別是作為抗病毒劑，在處置、治療或預防愛滋病和愛滋病相關疾病中的應用。
6.製備如權利要求1所述化合物的方法，包括使式Ⅱ的化合物
相繼與P2S5和HN(R10，R11)所示的胺反應，或在路易斯酸存在下在反應惰性的溶劑中使式Ⅱ的化合物與HN(R10，R11)所示的胺反應;當需要的產物是式Ⅰ化合物的醯胺時，用一種有機酸中和式Ⅰ的化合物;當需要的產物是氨基甲酸酯或脲時，使式Ⅰ的化合物與碳醯氯和脂族或芳族醇的化學計算反應產物進行反應，或與碳醯氯和脂族或芳族胺的化學計算反應產物進行反應。
7.一種含有如權利要求1所述的化合物作為活性成分，同時可有或可無第二種抗病毒劑，特別是逆轉錄酶抑制劑如ddC、AZT，HIV-蛋白酶抑制劑，α-，β和/或γ-幹擾素，白細胞介素-2和/或GM-CSF的藥物，所述藥物用於治療或預防病毒感染、特別是逆轉錄病毒感染如HIV1和/或HIV2感染，或保護細胞不受上述感染，或緩解逆轉錄病毒疾病對逆轉錄病毒感染患者的細胞破壞作用。
8.使用如權利要求1所述的化合物製備藥物的方法，所述藥物用於治療或預防病毒感染，特別是逆轉錄病毒感染如HIV1和/或HIV2感染，或保護細胞不受上述感染，或緩解逆轉錄病毒疾病對逆轉錄病毒感染患者的細胞破壞作用。
全文摘要
本發明涉及式I所示的苯並二氮雜(式中取代基如說明書所定義)及其藥物上可接受的酸加成鹽、氨基甲酸酯、脲和醯胺。所述化合物可被用作有效治療劑，特別是作為抗病毒劑，用於處置、治療或預防愛滋病和愛滋病相關疾病。
文檔編號C07D243/20GK1081442SQ93107340
公開日1994年2月2日 申請日期1993年6月15日 優先權日1992年6月16日
發明者M-C·蘇, D·M·赫因, S·Y·泰姆 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司