一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍乾燥方法

2023-09-21 17:50:00 1

一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍乾燥方法
【專利摘要】本發明屬於冷凍乾燥【技術領域】，公開了一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍乾燥方法。該冷凍乾燥方法包括：取無菌鹽酸川芎嗪水溶液，經預冷，抽真空，升華乾燥，解析乾燥，即得鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑；該升華乾燥過程中的真空度不超過閾值A；該閾值A滿足：20μbar≤閾值A≤1000μbar；該無菌鹽酸川芎嗪水溶液包括鹽酸川芎嗪、藥學上可接受的輔料和注射用水。本發明提供的冷凍乾燥方法通過控制升華乾燥過程中的真空度，有效防止了所得鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑萎縮的發生，提高了鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的收率、成品的質量穩定性，使各個批次產品質量更穩定，符合國家質量標準，更適合工業化大生產。
【專利說明】一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍乾燥方法

【技術領域】
[0001]本發明屬於冷凍乾燥【技術領域】，特別涉及到一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍乾燥方法。

【背景技術】
[0002]川芎嗪是從川芎中提取的活性成分，化學名稱為四甲吡嗪，分子式為C18H12N2，現已可以人工合成。川芎嗪是川芎治療心腦血管疾病的有效成分之一，研究發現，川芎嗪對腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸及PAF(血小板活化因子)誘導的人血小板聚集有抑制作用，並對已聚集的血小板有解聚作用。此外，它還可擴張小動脈，改善微循環和增加腦血流量。
[0003]目前，已將川芎嗪製成各種藥物劑型用於臨床治療，其中，在心腦血管疾病的防治中應用最為廣泛。在臨床應用中，鹽酸川芎嗪為常見藥物，其常以注射給藥。注射用鹽酸川芎嗪是一種處方藥，適用於腦供血不足，腦血栓，冠心病，脈管炎，血管外科，心血管內科，神經內科。調研結果發現，注射用鹽酸川芎嗪的副作用小、對腎臟、心臟、腦具有一定的保護作用，所以，該藥物為臨床常用藥物之一，市場需求量大。
[0004]在藥物製劑生產過程中，注射用鹽酸川芎嗪被製成凍乾粉針劑。鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑由鹽酸川芎嗪、輔料和注射用水凍幹製成。現有的注射用鹽酸川芎嗪在真空冷凍乾燥過程中存在收率較低、所得產品中鹽酸川芎嗪的含量波動較大等問題，主要表現在產品發生了萎縮，不合格產品多。這導致了有些鹽酸川芎嗪不符合國家質量標準，甚至直接影響所得鹽酸川芎嗪的質量穩定性、使用安全性。
[0005]冷凍乾燥技術是指將水溶液在低溫下凍結，而後在真空狀態下將其中的水分不經過液體狀態而直接升華，這樣乾燥後的物質，其物理、化學和形狀基本不變，有效成分損失小、復水性好，密封保存周期長。在藥品的冷凍乾燥過程中會產生多種應力，對凍幹藥物的藥性、質量穩定性有很大影響，因此對藥品冷凍乾燥過程進行合理設計，對於獲得質量穩定、使用安全的藥物具有十分重要的意義。


【發明內容】

[0006]本發明的發明目的在於提供一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍乾燥方法。本發明提供的冷凍乾燥方法提高了鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的收率，所得鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑質量穩定，符合國家質量標準，更有利於鹽酸川芎嗪的工業化大生產。
[0007]為了實現本發明的發明目的，本發明採用如下技術方案:
[0008]本發明提供了一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍乾燥方法，其包括:
[0009]取無菌鹽酸川芎嗪水溶液，經預冷，抽真空，升華乾燥，解析乾燥，即得鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑；
[0010]該升華乾燥過程中的真空度不超過閾值A ;
[0011]該閾值A滿足:20ybar彡閾值A彡1000 μ bar ；
[0012]該無菌鹽酸川芎嗪水溶液包括鹽酸川芎嗪、藥學上可接受的輔料和注射用水。
[0013]在現有的鹽酸川芎嗪的冷凍乾燥過程中，可選用較高的真空度，較高的真空度有利於提高鹽酸川芎嗪的升華乾燥速率；或者在抽真空達到一個真空度之後整個冷凍乾燥過程不再控制真空度。但是，本發明在進行升華乾燥時發現當控制升華乾燥過程中的真空度不超過閾值A時，20 μ bar <閾值A ( 1000 μ bar,能夠有效防止所得鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑萎縮的發生，也減小了冷凍乾燥過程中的鹽酸川芎嗪含量的損失；並且本發明還發現該真空度條件下，所得鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的水分含量穩定，提高了成品的質量穩定性，符合國家質量標準。相比常規的較高的真空度，本發明還能有效降低能耗，節約能源，更適合工業化大生產。
[0014]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，升華乾燥過程中的閾值A滿足:100 μ bar彡閾值A彡1000 μ bar。進一步優選為:300 μ bar彡閾值A彡1000 μ bar。更進一步優選為:300 μ bar <閾值A 300 μ bar、800 μ bar 或 1000 μ bar。
[0015]在本發明的一些實施例中，為了實現在升華乾燥過程中的真空度不超過100 μ bar < 閾值 A < 1000 μ bar,進一步優選為 300 μ bar (閾值 A ( 1000 μ bar,在一些實施例中為300 μ bar <閾值A < 800 μ bar，可以在凍幹過程中，當升華乾燥過程中真空度達到閾值B時進行抽真空，抽真空至真空度小於抽真空步驟中的真空度為止；其中閾值B滿足:(閾值Α-50 μ bar) <閾值B (閾值A。
[0016]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，升華乾燥之後、解析乾燥之前，還包括摻氣的步驟；
[0017]該摻氣至壓力達到999999.9 μ bar?1l325O μ bar為止。
[0018]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，摻氣至大氣壓後、解析乾燥之前，還包括:摻氣5分鐘?20分鐘，且維持壓力為大氣壓。在本發明的一些實施例中，本發明提供的冷凍乾燥方法中，在摻氣至大氣壓後、解析乾燥之前，還包括:摻氣10分鐘，且維持壓力為大氣壓。
[0019]在本發明的一些實施例中，本發明提供的冷凍乾燥方法中，摻氣所用氣體為B級潔淨區內經0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔淨空氣。
[0020]在本發明中，在升華乾燥之後，解析乾燥之前進行摻氣，不僅為解析乾燥提供了壓力，減少主藥的揮發，摻氣的步驟還可以提高解析乾燥的速率。實驗結果證實，本發明還發現，摻氣至大氣壓後，再繼續維持該壓力5分鐘?20分鐘，能夠使壓力均勻分布在容器中，為解析乾燥提供動力的同時可避免主藥的大量揮發。
[0021]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，預冷包括第一預冷和第二預冷。
[0022]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，第一預冷的溫度為_40°C?_50°C。
[0023]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，第一預冷的時間為I小時?2小時。
[0024]在本發明的一些實施例中，本發明提供的冷凍乾燥方法中，將無菌鹽酸)11芎嗪水溶液降溫至第一預冷的溫度的降溫速率為15°C?20°C /小時。在本發明的另外一些實施例中，該降溫的速率為20°C /小時。
[0025]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，第二預冷的溫度為-55°C?_65°C。
[0026]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，第二預冷的時間為0.5小時?2小時。
[0027]在本發明的一些實施例中，本發明提供的冷凍乾燥方法中，由第一預冷到第二預冷過程中的降溫速率為10°c?25°C /小時。在本發明的另外一些實施例中，該降溫速率為200C /小時。
[0028]在本發明的一些實施例中，本發明中的預冷分為兩步，即第一預冷和第二預冷，第一預冷結束後到完成第二預冷的過程具體為:維持_40°C?_50°C第一預冷I小時?2小時後，開始以速率為10°C?25°C /小時的速率進行降溫，至55°C?_65°C，進入第二預冷，維持該溫度0.5小時?2小時，即完成了第二預冷。
[0029]在本發明中，第一預冷的作用是冷凍樣品，使鹽酸川芎嗪水溶液冷凍至產品共晶點。第二預冷的作用是將冷阱製冷至_55°C?_65°C，為冷凍乾燥提供冷源。相比常規的一步預冷而言，本發明將預冷分為兩步預冷①可以避免一步預冷動力系統供應不足，致使產品預凍晶型過細導致後期乾燥速率過緩的情況發生；②可以避免特殊品種要求快速預凍而無法提供冷源同時避免在下步抽真空中樣品溫度上升。
[0030]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，升華乾燥包括第一升華乾燥和第二升華乾燥。
[0031]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，第一升華乾燥的溫度為_15°C?_5°C。在本發明的一些實施例中，第一升華乾燥的溫度為-10°C。
[0032]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，第一升華的溫度為_15°C?_5°C，維持的時間為2小時?3小時。在本發明的一些實施例中，第一升華乾燥的時間為3小時。
[0033]在本發明的一些實施例中，本發明提供的冷凍乾燥方法中，由抽真空後的溫度升溫至第一升華乾燥的溫度的升溫速率為:TC?TC/小時。在本發明的一些實施例中，該升溫效率為5°C?6°C /小時。
[0034]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，第二升華乾燥的溫度為5°C?20°C。在本發明的另外一些實施例中，第二升華乾燥的溫度為15°C。
[0035]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，第二升華乾燥溫度為5°C?20°C後，維持時間為2小時?4小時。在本發明的一些實施例中，第二升華乾燥的時間為3小時。
[0036]在本發明的一些實施例中，本發明提供的冷凍乾燥方法中，由第一升華乾燥的溫度升溫至第二升華乾燥的溫度的升溫速率為3V?7V /小時。在本發明的一些實施例中，該升溫效率為3°C?5°C /小時。
[0037]在本發明的一些實施例中，本發明的升華乾燥分為兩步，第一升華乾燥和第二升華乾燥，具體為:維持_15°C?-5°C，2小時?3小時進行第一升華乾燥後，以3°C?TC /小時的升溫速率升溫至5°C?20°C，進行第二升華乾燥，維持該溫度2小時?4小時，即完成了第二升華乾燥。
[0038]在本發明中，將常規的一步升華乾燥分為兩步，即第一升華乾燥和第二升華乾燥，第一步在乾燥的溫度為_15°C?_5°C後持續乾燥的時間為2小時?3小時可以使製品溫度升華(加熱)至無限接近_15°C?-5°C範圍；同理，第二步第二升華乾燥溫度為5°C?20°C後，維持時間為2小時?4小時可以使製品溫度升華(加熱)至無限接近5°C?20°C;從而減少顯示溫度與實際溫度的差距；而一步法在升華乾燥後段溫度與實際溫度差值太大無法指導實際生產，可導致產品水分偏高。
[0039]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，解析乾燥包括第一解析乾燥和第二解析乾燥。
[0040]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，第一解析乾燥的溫度為50°C?60°C。在本發明的一些實施例中，第一解析乾燥的溫度為60°C。
[0041]優選地,本發明提供的冷凍乾燥方法中，第一解析乾燥的時間為30分鐘?60分鐘。在本發明的一些實施例中，第一解析乾燥的時間為30分鐘。
[0042]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，第二解析乾燥的溫度為45°C?50°C。在本發明的一些實施例中，第二解析乾燥的溫度為48 °C。
[0043]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，第二解析乾燥的時間為3小時?3.5小時。在本發明的一些實施例中，第二解析乾燥的時間為3小時。
[0044]在本發明的一些實施例中，本發明的解析乾燥分為兩步，即第一解析乾燥和第二解析乾燥，具體為:維持50°C?60°C、30分鐘?60分鐘進行第一解析乾燥後，降溫至45°C?50°C，進行第二解析乾燥，維持該溫度3小時?3.5小時，即完成了第二解析乾燥。
[0045]在本發明中，將常規的一步解析乾燥分為兩步，即第一解析乾燥和第二解析乾燥，可以避免一步解析乾燥在解析乾燥完成後因在規定溫度下維持時間過短而導致產品質量不符合要求，特別是水分項。
[0046]優選地，本發明提供的冷凍乾燥方法中，無菌鹽酸川芎嗪水溶液中的藥學上可接受的輔料包括載體和/或PH調節劑。
[0047]在本發明的一些實施例中，本發明提供的冷凍乾燥方法中，無菌鹽酸)I丨芎嗪水溶液中的載體為甘露醇。
[0048]在本發明的另外一些實施例中，本發明提供的冷凍乾燥方法中，無菌鹽酸川芎嗪水溶液中的PH調節劑為磷酸二氫鈉。
[0049]在本發明的一些實施例中，本發明提供的冷凍乾燥方法中，以質量百分比計，無菌鹽酸川芎嗪水溶液中鹽酸川芎嗪的含量為3.60%?4.40%。
[0050]在本發明的另外一些實施例中，本發明提供的冷凍乾燥方法中，以質量百分比計，無菌鹽酸川芎嗪水溶液中載體的含量為4.5%?5.50%。
[0051]在本發明的另外一些實施例中，本發明提供的冷凍乾燥方法中，pH調節劑的用量為:以無菌鹽酸川芎嗪水溶液中的pH值達到pH2.3?pH2.5。
[0052]本發明提供了一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍乾燥方法，該冷凍乾燥方法包括:取無菌鹽酸川芎嗪水溶液，經預冷，抽真空，升華乾燥，解析乾燥，即得鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑；該升華乾燥過程中的真空度不超過閾值A ;該閾值A滿足:20ybar <閾值A ( 1000 μ bar ;該無菌鹽酸川芎嗪水溶液包括鹽酸川芎嗪、藥學上可接受的輔料和注射用水。實驗結果證實，本發明提供的冷凍乾燥方法通過控制升華乾燥過程中的真空度，有效防止了所得鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑萎縮的發生，提高了鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的收率、成品的質量穩定性，使各個批次產品質量更穩定，符合國家質量標準，更適合工業化大生產。

【具體實施方式】
[0053]本發明公開了一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍乾燥方法。本領域技術人員可以參考本文內容，實現其應用，特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明內。本發明的製備方法已經通過較佳的實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本
【發明內容】
、精神和範圍內對本文製備方法進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。
[0054]本發明提供的一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍乾燥方法所用到的試劑和原料均可由市場購得。
[0055]為了使本【技術領域】的技術人員能夠更好地理解本發明的技術方案，下面結合實施例，進一步闡述本發明:
[0056]實施例1注射用鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的製備
[0057]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，並用磷酸二氫鈉調節pH值為2.3，製備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.00%的鹽酸川芎嗪、5.00%的甘露醇，和餘量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液LOOmL/支，分裝於玻瓶。
[0058]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍乾燥製備凍乾粉針劑:
[0059]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍乾燥機(生產廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內；
[0060]b:預冷:將真空冷凍乾燥機前箱(導熱油)油溫製冷至_50°C，持續I小時；
[0061]c:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到250μ bar後，關真空機組，停止抽真空；
[0062]d:升華乾燥:將油溫升至-10°C後，保持2小時；再將油溫升至15°C後，保持3小時；
[0063]f:解析乾燥:將油溫升至55°C後，保持0.5小時；再將油溫升至50°C後，保持3小時；
[0064]g:壓塞、出箱，即得。
[0065]注意:從步驟c停止抽真空至步驟d完成之間的整個過程中，真空冷凍乾燥機前箱真空度不得超過閾值A，閾值A為1000 μ bar,當真空度超過950 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到250 μ bar後關閉。
[0066]按照本實施例提供的冷凍乾燥方法製備獲得的鹽酸川芎嗪的質量評價結果見表
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[0067]實施例2注射用鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的製備
[0068]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，並用磷酸二氫鈉調節pH值為2.5，製備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.88%的鹽酸川芎嗪、4.85%的甘露醇，和餘量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.03mL/支，分裝於玻瓶。
[0069]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍乾燥製備凍乾粉針劑:
[0070]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍乾燥機內；
[0071 ] b:預冷:將真空冷凍乾燥機前箱(導熱油)油溫製冷至_40°C，持續2小時；
[0072]c:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到150 μ bar後，關真空機組，停止抽真空；
[0073]d:升華乾燥:將油溫升至_5°C後，保持2小時；再將油溫升至20°C後，保持2小時；
[0074]e:解析乾燥:將油溫升至601:後，保持0.5小時；再將油溫升至50°C後，保持3小時；
[0075]f:壓塞、出箱，即得。
[0076]注意:從步驟c停止抽真空至步驟d完成之間的整個過程中，真空冷凍乾燥機前箱真空度不得超過閾值A，閾值A為800 μ bar,當真空度超過750 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到150 μ bar後關閉。
[0077]按照本實施例提供的冷凍乾燥方法製備獲得的鹽酸川芎嗪的質量評價結果見表
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[0078]實施例3注射用鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的製備
[0079]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，並用磷酸二氫鈉調節pH值為2.4，製備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.40%的鹽酸川芎嗪、5.50%的甘露醇，和餘量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液0.97mL/支，分裝於玻瓶。
[0080]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍乾燥製備凍乾粉針劑:
[0081]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍乾燥機(生產廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內；
[0082]b:預冷:將真空冷凍乾燥機前箱(導熱油)油溫製冷至_45°C，持續1.5小時；
[0083]c:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到100 μ bar後，關真空機組，停止抽真空；
[0084]d:升華乾燥:將油溫升至_5°C後，保持2小時；再將油溫升至10°C後，保持3.5小時；
[0085]e:解析乾燥:將油溫升至60°C後，保持0.5小時；再將油溫升至48°C後，保持3.5小時；
[0086]f:壓塞、出箱，即得。
[0087]注意:從步驟c停止抽真空至步驟d完成之間的整個過程中，真空冷凍乾燥機前箱真空度不得超過閾值A，閾值A為300 μ bar,當真空度超過250 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到100 μ bar後關閉。
[0088]按照本實施例提供的冷凍乾燥方法製備獲得的鹽酸川芎嗪的質量評價結果見表
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[0089]實施例4注射用鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的製備
[0090]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，並用磷酸二氫鈉調節pH值為2.4，製備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.05%的鹽酸川芎嗪、5.06%的甘露醇，和餘量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液0.99mL/支，分裝於玻瓶。
[0091]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍乾燥製備凍乾粉針劑:
[0092]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍乾燥機內；
[0093]b:預冷:將真空冷凍乾燥機前箱(導熱油)油溫製冷至_55°C，持續I小時；
[0094]c:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到20 μ bar後，關真空機組，停止抽真空；
[0095]d:升華乾燥:將油溫升至20°C後，保持2小時；前箱摻氣至壓力1013250 μ bar，保持10分鐘後，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔淨區內經0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔淨空氣；
[0096]e:解析乾燥:將油溫升至45°C，保持3.5小時；
[0097]f:壓塞、出箱，即得。
[0098]注意:從步驟c停止抽真空至步驟d完成之間的整個過程中，真空冷凍乾燥機前箱真空度不得超過閾值A，閾值A為100 μ bar,當真空度超過50 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到20 μ bar後關閉。
[0099]按照本實施例提供的冷凍乾燥方法製備獲得的鹽酸川芎嗪的質量評價結果見表
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[0100]實施例5注射用鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的製備
[0101]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，並用磷酸二氫鈉調節pH值為2.3，製備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.90%的鹽酸川芎嗪、4.88%的甘露醇，和餘量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.03mL/支，分裝於玻瓶。
[0102]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍乾燥製備凍乾粉針劑:
[0103]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍乾燥機(生產廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內；
[0104]b:預冷:將真空冷凍乾燥機前箱(導熱油)油溫製冷至_50°C，持續1.5小時；
[0105]c:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到20 μ bar後，維持真空度不超過20 μ bar ；
[0106]d:升華乾燥:將油溫升至15 °C後，保持3.5小時；前箱摻氣至壓力為999999.9 μ bar,保持25分鐘後，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔淨區內經0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔淨空氣；
[0107]e:解析乾燥:將油溫升至49°C，保持3小時後；
[0108]f:壓塞、出箱，即得。
[0109]注意:從步驟c抽真空到20ybar之後至步驟d完成之間的整個過程中，真空冷凍乾燥機前箱真空度不得超過20 μ bar。
[0110]按照本實施例提供的冷凍乾燥方法製備獲得的鹽酸川芎嗪的質量評價結果見表
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[0111]實施例6注射用鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的製備
[0112]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，並用磷酸二氫鈉調節pH值為2.3，製備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.60%的鹽酸川芎嗪、4.50%的甘露醇，和餘量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝於玻瓶。
[0113]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍乾燥製備凍乾粉針劑:
[0114]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍乾燥機(生產廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內；
[0115]b:第一預冷:以20°C /小時的速率將真空冷凍乾燥機前箱(導熱油)油溫製冷至-40°C，持續2小時；
[0116]c:第二預冷:將真空冷凍乾燥機後箱製冷至_55°C，持續2小時；
[0117]d:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到150 μ bar後，關真空機組，停止抽真空；
[0118]e:第一升華乾燥:以5°C /小時的速率將油溫升至-10°C後，保持3小時；
[0119]f:第二升華乾燥和摻氣:以5°C /小時的速率將油溫升至15°C，保持3小時後，前箱摻氣至1013250 μ bar，保持10分鐘後，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔淨區內經
0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔淨空氣；
[0120]g:解析乾燥:將油溫升至60°C，保持30分鐘後，再製冷將油溫降至48°C，保溫3小時；
[0121]h:壓塞、出箱，即得。
[0122]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個過程中，真空冷凍乾燥機前箱真空度不得超過閾值A，閾值A為800 μ bar,當真空度超過750 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到150 μ bar後關閉。
[0123]按照本實施例提供的冷凍乾燥方法製備獲得的鹽酸川芎嗪的質量評價結果見表
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[0124]實施例7鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的製備
[0125]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，並用磷酸二氫鈉調節pH值為2.3，製備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.20%的鹽酸川芎嗪、5.25%的甘露醇，和餘量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝於玻瓶。
[0126]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍乾燥製備凍乾粉針劑:
[0127]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍乾燥機(生產廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內；
[0128]b:第一預冷:以15°C /小時的速率將真空冷凍乾燥機前箱(導熱油)油溫製冷至-50°C，持續I小時；
[0129]c:第二預冷:將真空冷凍乾燥機後箱製冷至_65°C，持續0.5小時；
[0130]d:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到20 μ bar後，關真空機組，停止抽真空；
[0131]e:第一升華乾燥:以6°C /小時的速率將油溫升至_15°C後，保持2小時；
[0132]f:第二升華乾燥和摻氣:以:TC /小時的速率將油溫升至20°C，保持2小時後，前箱摻氣至壓力為999999.9 μ bar,保持25分鐘後，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔淨區內經0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔淨空氣；
[0133]g:解析乾燥:將油溫升至50°C，保持60分鐘後，再製冷將油溫降至50°C，保溫3小時；
[0134]h:壓塞、出箱，即得。
[0135]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個過程中，真空冷凍乾燥機前箱真空度不得超過閾值A，閾值A為100 μ bar,當真空度超過50 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到20 μ bar後關閉。
[0136]按照本實施例提供的冷凍乾燥方法製備獲得的鹽酸川芎嗪的質量評價結果見表
1
[0137]實施例8鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的製備
[0138]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，並用磷酸二氫鈉調節pH值為2.5，製備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.92%的鹽酸川芎嗪、4.90%的甘露醇，和餘量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.02mL/支，分裝於玻瓶。
[0139]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍乾燥製備凍乾粉針劑:
[0140]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍乾燥機(生產廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內；
[0141]b:第一預冷:以18°C /小時的速率將真空冷凍乾燥機前箱(導熱油)油溫製冷至-451:，持續1.5小時；
[0142]c:第二預冷:將真空冷凍乾燥機後箱製冷至_60°C，持續1.5小時；
[0143]d:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到250 μ bar後，關真空機組，停止抽真空；
[0144]e:第一升華乾燥:以TC /小時的速率將油溫升至_5°C後，保持2.5小時；
[0145]f:第二升華乾燥和摻氣:以TC /小時的速率將油溫升至5°C，保持4小時後，前箱摻氣至1013250 μ bar，保持5分鐘後，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔淨區內經0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔淨空氣；
[0146]g:解析乾燥:將油溫升至60°C，保持30分鐘後，再製冷將油溫降至45°C，保溫3.5小時；
[0147]h:壓塞、出箱，即得。
[0148]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個過程中，真空冷凍乾燥機前箱真空度不得超過閾值A，閾值A為1000 μ bar,當真空度超過950 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到250 μ bar後關閉。
[0149]按照本實施例提供的冷凍乾燥方法製備獲得的鹽酸川芎嗪的質量評價結果見表
1
[0150]實施例9鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的製備
[0151]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，並用磷酸二氫鈉調節pH值為2.3，製備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.04%的鹽酸川芎嗪、5.05%的甘露醇，和餘量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液0.99mL/支，分裝於玻瓶。
[0152]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍乾燥製備凍乾粉針劑:
[0153]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍乾燥機內；
[0154]b:第一預冷:以20°C /小時的速率將真空冷凍乾燥機前箱(導熱油)油溫製冷至_48°C，持續1.8小時；
[0155]c:第二預冷:將真空冷凍乾燥機後箱製冷至_58°C，持續I小時；
[0156]d:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到100 μ bar後，關真空機組，停止抽真空；
[0157]e:第一升華乾燥:以:TC /小時的速率將油溫升至_8°C後，保持2小時；
[0158]f:第二升華乾燥和摻氣:以4°C /小時的速率將油溫升至10°C，保持3小時後，前箱摻氣至壓力為1000000 μ bar,保持15分鐘後，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔淨區內經0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔淨空氣；
[0159]g:解析乾燥:將油溫升至55°C，保持45分鐘後，再製冷將油溫降至47°C，保溫3.3小時；
[0160]h:壓塞、出箱，即得。
[0161]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個過程中，真空冷凍乾燥機前箱真空度不得閾值A，閾值A為300 μ bar,當真空度超過250 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到100 μ bar後關閉。
[0162]按照本實施例提供的冷凍乾燥方法製備獲得的鹽酸川芎嗪的質量評價結果見表
1
[0163]實施例10注射用鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的質量評價
[0164]取實施例1至實施例9製備獲得的鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑進行加速試驗，考察本發明提供的鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的質量。以對照組I至對照組3製備獲得的注射用鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑作為對照。各個對照組的注射用鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的製備方法如下:
[0165]對照組1:
[0166]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，並用磷酸二氫鈉調節pH值為2.3，製備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.60%的鹽酸川芎嗪、4.50%的甘露醇，和餘量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝於玻瓶。
[0167]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍乾燥製備凍乾粉針劑:
[0168]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍乾燥機(生產廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內；
[0169]b:第一預冷:以20°C /小時的速率將真空冷凍乾燥機前箱(導熱油)油溫製冷至-40°C，持續2小時；
[0170]c:第二預冷:將真空冷凍乾燥機後箱製冷至_55°C，持續2小時；
[0171]d:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到300 μ bar後，關真空機組，停止抽真空；
[0172]e:第一升華乾燥:以5°C /小時的速率將油溫升至-10°C後，保持3小時；
[0173]f:第二升華乾燥和摻氣:以5°C /小時的速率將油溫升至15°C，保持3小時後，前箱摻氣至大氣壓常壓，即1013250 μ bar,保持10分鐘後，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔淨區內經0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔淨空氣；
[0174]g:解析乾燥:將油溫升至60°C，保持30分鐘後，再製冷將油溫降至48°C，保溫3小時；
[0175]h:壓塞、出箱，即得。
[0176]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個過程中，真空冷凍乾燥機前箱真空度不得超過1200 μ bar,當真空度超過1100 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到350 μ bar後關閉。
[0177]對照組2:
[0178]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，並用磷酸二氫鈉調節pH值為2.3製備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.60%的鹽酸川芎嗪、4.50%的甘露醇，和餘量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝於玻瓶。
[0179]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍乾燥製備凍乾粉針劑:
[0180]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍乾燥機(生產廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內；
[0181]b:第一預冷:以20°C /小時的速率將真空冷凍乾燥機前箱(導熱油)油溫製冷至-40°C，持續2小時；
[0182]c:第二預冷:將真空冷凍乾燥機後箱製冷至_55°C，持續2小時；
[0183]d:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到10 μ bar後，維持真空度不超過10 μ bar ；
[0184]e:第一升華乾燥:以5°C /小時的速率將油溫升至-10°C後，保持3小時；
[0185]f:第二升華乾燥和摻氣:以5°C /小時的速率將油溫升至15°C，保持3小時後，前箱摻氣至壓力為大氣壓常壓，即1013250 μ bar，保持10分鐘後，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔淨區內經0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔淨空氣；
[0186]g:解析乾燥:將油溫升至60°C，保持30分鐘後，再製冷將油溫降至48°C，保溫3小時；
[0187]h:壓塞、出箱，即得。
[0188]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個過程中，真空冷凍乾燥機前箱真空度不得超過10 μ bar。
[0189]對照組3:
[0190]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，並用磷酸二氫鈉調節pH值為2.3，製備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.60%的鹽酸川芎嗪、4.50%的甘露醇和餘量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝於玻瓶。
[0191]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍乾燥製備凍乾粉針劑:
[0192]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍乾燥機(生產廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內；
[0193]b:預冷:將真空冷凍乾燥機前箱(導熱油)油溫製冷至_50°C，持續I小時；
[0194]c:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到250μ bar後，關真空機組，停止抽真空；
[0195]d:升華乾燥:將油溫升至-10°C後，保持2小時；再將油溫升至15°C後，保持3小時；
[0196]e:解析乾燥:將油溫升至551:後，保持0.5小時；再將油溫升至50°C後，保持3小時；
[0197]f:壓塞、出箱，即得。
[0198]分別統計實施例1至實施例9、對照組I至對照組3製備獲得的注射用鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑的外觀、收率以及所得產品的各項指標。
[0199]根據法定質量標準評價標準和企業質量標準來評價鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑質量的各項指標，各個組別各項指標的統計結果見表I。
[0200]取實施例1至實施例9、對照組I至對照組3製備獲得的質量合格的注射用鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑，於溫度25°C ±2°C、相對溼度65% ±5%、光照強度:4500LX±500LX的試驗箱中，放置6個月，分別在第0、1、2、3、6個月的月末取樣進行穩定性重點項目考察，結果見表2。
[0201]表I各個組別所得產品的各項指標
[0202]

【權利要求】
1.一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍乾燥方法，其特徵在於，包括: 取無菌鹽酸川芎嗪水溶液，經預冷，抽真空，升華乾燥，解析乾燥，即得鹽酸川芎嗪凍乾粉針劑； 其中，所述升華乾燥過程中的真空度不超過閾值A ； 所述閾值A滿足:20 μ bar (閾值A ( 1000 μ bar ； 所述無菌鹽酸川芎嗪水溶液包括鹽酸川芎嗪、藥學上可接受的輔料和注射用水。
2.根據權利要求1所述的冷凍乾燥方法，其特徵在於，所述升華乾燥之後、所述解析乾燥之前，還包括摻氣的步驟； 所述摻氣至壓力達到999999.9 μ bar?1013250 μ bar為止。
3.根據權利要求1或2所述的冷凍乾燥方法，其特徵在於，所述抽真空所得真空度為20 μ bar ?250 μ bar。
4.根據權利要求1至3中任意一項所述的冷凍乾燥方法，其特徵在於，所述預冷包括第一預冷和第二預冷。
5.根據權利要求1至4中任意一項所述的冷凍乾燥方法，其特徵在於，所述升華乾燥包括第一升華乾燥和第二升華乾燥。
6.根據權利要求5的所述的冷凍乾燥方法，其特徵在於，所述第一升華乾燥的溫度為-15°C?_5°C ;所述第一升華乾燥的時間為2小時?3小時。
7.根據權利要求5所述的冷凍乾燥方法，其特徵在於，所述第二升華乾燥的溫度為5°C?20°C ;所述第二升華乾燥的時間為2小時?4小時。
8.根據權利要求1至7中任意一項所述的冷凍乾燥方法，其特徵在於，所述解析乾燥包括第一解析乾燥和第二解析乾燥。
9.根據權利要求8所述的冷凍乾燥方法，其特徵在於，所述第一解析乾燥的溫度為50°C?60°C ;所述第一解析乾燥的時間為30分鐘?60分鐘。
10.根據權利要求8所述的冷凍乾燥方法，其特徵在於，所述第二解析乾燥的溫度為45°C?50°C ;所述第二解析乾燥的時間為3小時?3.5小時。
【文檔編號】A61K9/19GK104173299SQ201410436039
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年8月29日 優先權日:2014年8月29日
【發明者】李全學, 餘澤勇, 廖孝曙, 逯佩榮, 劉志軍, 彭朝暉, 何東徵, 唐何, 劉思川, 葛均友, 萬陽浴, 程志鵬 申請人:湖南科倫製藥有限公司