雜環取代吡啶衍生物的鹽或其結晶的製作方法

2023-09-10 21:46:20 2

專利名稱：雜環取代吡啶衍生物的鹽或其結晶的製作方法
技術領域：
本發明涉及雜環取代吡啶衍生物的鹽或其結晶，所述雜環取代吡啶衍生物的鹽或其結晶1)基於真菌的GPI(glycosylphosphatidyl-inositol)生物合成抑制來抑制細胞壁表層蛋白質的表達，抑制細胞壁生成(assembly)，同時，抑制真菌粘附在細胞上，使病原體無法發揮病原性，由此，對感染症的發病、進展、持續顯示效果，進而，2)在物性、安全性及代謝穩定性方面也優異，作為真菌感染症的預防或治療劑是極其有用的。
具體而言，本發明涉及3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(下式(1)；以下稱為「化合物1」)的酸加成鹽或其結晶。


背景技術：
近年，由於高度的化學療法等導致免疫功能降低的患者或老年人逐漸增加，機會感染的對策變得越來越重要。不同弱毒菌導致的機會感染相繼發生，這一事實表明只要存在患者抵抗力降低之類基礎疾病，感染症的問題就會不斷發生。因此，可以預見在即將來臨的老齡化社會中，包括耐性菌問題的新感染症對策將成為重要的課題之一。
在抗真菌劑的領域中，目前例如在深部真菌症的治療中已經開發了多烯類的兩性黴素B或唑類的氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。已經上市的現有藥物中大多為機制類似的藥物，現在唑耐性菌等的出現成為問題。
近年，作為新型機制的1，3-β-葡聚糖合成酶抑制劑，已經開發了來源於天然物的環狀六胜肽(hexapeptide)型卡泊芬淨或米卡芬淨等，但是這些藥物只有注射劑，所以作為抗真菌劑仍不夠。
因而，鑑於現有抗真菌劑不能說是充足的狀況，人們迫切希望開發出基於新型機制的、安全性高的藥物。
作為與所述基於新型機制的抗真菌劑有關的相關技術，有專利文獻1及2。在專利文獻1及2中記載了下述吡啶衍生物，該吡啶衍生物通過抑制GPI錨定蛋白向細胞壁的轉運過程來抑制細胞壁表層蛋白質的表達，抑制細胞壁的生成(assembly)，同時抑制真菌附著在細胞上，使得病原體無法發揮病原性，從而對感染症的發病、進展、持續顯示效果。
但是，專利文獻1中公開的化合物組具有2-苄基吡啶作為共同結構，與本發明的化合物在結構上明顯不同。並且，專利文獻1公開的化合物組雖然在體外顯示活性，但是存在在體內容易被代謝等問題。另外，專利文獻2中公開的化合物組顯示優異的抗真菌活性，具有下式表示的結構，
A1＝可以被取代的3-吡啶基或喹啉基等 X1＝-C(＝O)-NH，-NH-C(＝O)-等 E＝呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯基、吡啶基、四唑基、噻唑基或吡唑基 即使只考慮具有吡啶環骨架的物質，該化合物組在吡啶環的3位上以醯胺基亞甲基(amide methylene)作為連接臂(linker)與單環連接，以該結構作為共同結構，從這方面來看，與本發明的化合物在結構上明顯不同。
另外，作為在結構上與本發明的化合物近似的相關技術，有專利文獻3至5。專利文獻3及4中記載了被用作甘氨酸轉運體抑制劑或5-HT受體的配體的被吡唑環取代的吡啶衍生物。專利文獻5中記載了用作AGE破壞及抑制劑的被5元雜環取代的吡啶衍生物。
但是，專利文獻3至5中均未記載本發明的化合物，並且完全未公開專利文獻3至5中公開的化合物對人真菌症中的常見菌種即念珠菌(Candida)、麴黴菌(Aspergillus)、隱球菌(Cryptococcus)等的抗真菌作用。
專利文獻1國際公開第02/04626號說明書 專利文獻2國際公開第05/033079號說明書 專利文獻3國際公開第03/031435號說明書 專利文獻4國際公開第04/089931號說明書 專利文獻5國際公開第02/085897號說明書

發明內容
本發明的目的在於提供一種雜環取代吡啶衍生物的鹽或其結晶及它們的製備方法，所述雜環取代吡啶衍生物的鹽或其結晶具有現有抗真菌劑所沒有的優異的抗真菌作用，作為在物性、安全性及代謝穩定性方面都優異的抗真菌劑有用，且在物性方面優異，作為藥物的有用性高。
為了達成上述目的，本發明提供3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺的酸加成鹽， 所述酸選自鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。
本發明中的雜環取代吡啶衍生物的鹽或其結晶1)基於真菌的GPI生物合成抑制來抑制細胞壁表層蛋白質的表達，抑制細胞壁生成，同時抑制真菌粘附在細胞上，使病原體無法發揮病原性，由此，對感染症的發病、進展、持續顯示效果，進而，2)在物性(溶解性、穩定性等)、安全性和代謝穩定性方面也優異，作為真菌感染症的預防或治療劑是極其有用的。

具體實施例方式 以下，詳細說明本發明的內容。
本發明的酸加成鹽是3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(化合物1)的酸加成鹽，所述酸是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸或三氟乙酸。需要說明的是，本發明的酸加成鹽可以是無溶劑合物，也可以是水合物等溶劑合物，對加成的酸的分子數也沒有限定，例如可以加成0.5分子、1分子或2分子。進而，本發明的酸加成鹽中不僅包括結晶，也包括化合物1的酸加成鹽的無定型物。
更具體而言，本發明的結晶是1)3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(化合物1；以下相同)的鹽酸鹽的結晶、2)化合物1的二鹽酸鹽的結晶、3)化合物1的氫溴酸鹽的結晶、4)化合物1的二氫溴酸鹽的結晶、5)化合物1的磷酸鹽的結晶、6)化合物1的0.5硫酸鹽的結晶、7)化合物1的二硫酸鹽的結晶、8)化合物1的甲磺酸鹽的結晶、9)化合物1的二甲磺酸鹽的結晶、10)化合物1的乙磺酸鹽的結晶、11)化合物1的苯磺酸鹽的結晶、12)化合物1的對甲苯磺酸鹽、13)化合物1的0.5富馬酸鹽的結晶、14)化合物1的馬來酸鹽的結晶、15)化合物1的0.5琥珀酸鹽的結晶或16)化合物1的檸檬酸鹽的結晶。
本發明的化合物1的鹽酸鹽無水物的結晶在粉末X射線衍射中在衍射角度(2θ±0.2°)5.04、10.16、16.56、17.10、20.42、20.82、22.76、25.96和28.30處具有衍射峰，優選在5.04、10.16和17.10處具有衍射峰。
本發明的化合物1的0.5硫酸鹽無水物的結晶在粉末X射線衍射中在衍射角度(2θ±0.2°)7.28、9.44、15.98、16.64、20.00、20.32、21.00、21.46、21.78和22.46處具有衍射峰，優選在16.64、20.00和20.32處具有衍射峰。
本發明的化合物1的甲磺酸鹽無水物的結晶在粉末X射線衍射中在衍射角度(2θ±0.2°)15.06、15.96、16.46、17.06、19.52、19.96、21.92、23.86、26.84和27.12處具有衍射峰，優選在16.46、21.92、26.84和27.12處具有衍射峰。
本發明的化合物1的檸檬酸鹽無水物的結晶在粉末X射線衍射中在衍射角度(2θ±0.2°)4.26、8.30、8.58、10.40、17.22、18.40、20.20、23.42、23.92和24.12處具有衍射峰，優選在4.26、17.22和18.40處具有衍射峰。
本發明的化合物1的游離體無水物的結晶(I型)在粉末X射線衍射中在衍射角度(2θ±0.2°)6.36、9.60、16.76、18.44、18.70、19.06、19.38、20.10、20.90和21.94處具有衍射峰，優選在9.60、20.10和20.90處具有衍射峰。
本發明的化合物1的游離體無水物的結晶(II型)在粉末X射線衍射中在衍射角度(2θ±0.2°)11.26、15.28、15.90、16.12、16.94、17.36、19.58、19.80、20.82和22.94處具有衍射峰，優選在11.26、17.36和20.82處具有衍射峰。
通常由於粉末X射線衍射中的衍射角度(2θ)可在±0.2°的範圍內產生誤差，所以應當理解為上述衍射角度的值也包括在±0.2°左右的範圍內的數值。因此，本發明中不僅包括粉末X射線衍射中的衍射角度完全一致的結晶，還包括衍射角度在±0.2°的誤差範圍內一致的結晶。
本發明的結晶作為藥物使用時，通常將本發明的結晶與適當的添加劑混合，製劑化後使用。但是，上述說明並不否定將本發明的結晶直接作為藥物使用。
作為上述添加劑可以舉出通常用於藥物中的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、混懸劑、等滲劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑、吸收促進劑等，也可以根據需要適當組合上述添加劑進行使用。
作為上述賦形劑，例如可以舉出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米澱粉、甘露醇、山梨糖醇、澱粉、α化澱粉、糊精、結晶纖維素、輕質矽酸酐、矽酸鋁、矽酸鈣、矽鋁酸鎂、磷酸氫鈣等。
作為上述粘合劑，例如可以舉出聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
作為上述潤滑劑，例如可以舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酸鈉、滑石、聚乙二醇、膠態矽石等。
作為上述崩解劑，例如可以舉出結晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉等。
作為上述著色劑，例如可以舉出三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、β-胡蘿蔔素、氧化鈦、滑石、磷酸核黃素鈉、黃鋁色澱等允許加入藥物中的著色劑。
作為上述矯味矯臭劑，例如可以舉出可可粉、薄荷腦、芳香散、薄荷油、冰片、肉桂粉等。
作為上述乳化劑或表面活性劑，例如可以舉出硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
作為上述助溶劑，例如可以舉出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、吐溫80、煙醯胺等。
作為上述混懸劑，除了上述表面活性劑之外，例如可以舉出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子。
作為上述等滲劑，例如可以舉出葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇等。
作為上述緩衝劑，例如可以舉出磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝液。
作為上述防腐劑，例如可以舉出對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
作為上述抗氧化劑，例如可以舉出亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
此外，作為上述製劑，可以舉出片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、錠劑(troche)、吸入劑之類口服給藥製劑；栓劑、軟膏劑、眼用軟膏劑、貼劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑之類外用製劑或注射劑。
上述口服給藥製劑通過適當組合上述添加劑，進行製劑化。而且，也可以根據需要在所述製劑的表面進行包衣。
上述外用製劑通過適當組合上述添加劑中特別是賦形劑、粘合劑、矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、混懸劑、等滲劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑或吸收促進劑，進行製劑化。
上述注射劑通過適當組合上述添加劑中特別是乳化劑、表面活性劑、助溶劑、混懸劑、等滲劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑或吸收促進劑進行製劑化。
本發明的鹽或結晶作為藥物使用時，其使用量根據症狀和年齡而不同，通常，口服劑時使用0.1mg至10g(優選為1mg至2g)，外用製劑時使用0.01mg至10g(優選為0.1mg至2g)，注射劑時使用0.01mg至10g(優選為0.1mg至2g)，1日給藥1次或分2至4次給藥。
實施例 本發明中所述化合物的鹽或其結晶可以根據例如以下的參考例、製備例、實施例中記載的方法進行製備。但是，這些例子只是示例，本發明的化合物在任何情況下均不限定於以下具體例。[參考例1]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在製備例1-3-5中記載的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羥肟醯氯(acetohydroxymoyl chloride)(510mg、1.84mmol)和製備例1-1-3中記載的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(150mg、1.27mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中於室溫下加入三乙胺(708μL、5.08mmol)，在室溫下攪拌95分鐘。在室溫下，向反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，將其用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸餾除去該溶劑。將殘渣用NH矽膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到標題化合物(120mg)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)4.08(2H，s)，5.37(2H，s)，6.33(1H，s)，6.45(2H，brs)，6.79-6.82(2H，m)，6.88-6.91(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57-7.61(1H，m)，7.85(1H，d，J＝7.3Hz)，8.03(1H，d，J＝5.5Hz)，8.17(1H，m) 起始物質3-乙炔基-吡啶-2-基胺用以下方法合成。
[製備例1-1-1]2，2-二甲基-N-吡啶-2-基-丙醯胺
於0℃下，在2-氨基吡啶(50.0g、531mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三乙胺(81.4mL、584mmol)、三甲基乙醯氯(71.9mL、584mmol)，在室溫下攪拌4小時30分鐘。將反應溶液分配於水和二氯甲烷中。用水和飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸餾除去該溶劑。在0℃下，向所得的殘渣的甲醇(300mL)溶液中加入碳酸鉀(73.4g、531mmol)，於室溫下攪拌90分鐘。在室溫下，將反應溶液分配於水和乙酸乙酯中。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸餾除去該溶劑。在殘渣中加入庚烷(300mL)，過濾得到析出的固體，得到標題化合物(80.2g)。進一步在減壓下濃縮濾液，將殘渣用矽膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到標題化合物(12.2g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.22(9H，s)，7.06-7.09(1H，m)，7.72-7.77(1H，m)，8.01-8.03(1H，m)，8.29-8.31(1H，m)，9.71(1H，s). [製備例1-1-2]N-(3-碘-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙醯胺
於-78℃下，在製備例1-1-1中記載的2，2-二甲基-N-吡啶-2-基-丙醯胺(3.0g、17mmol)、N，N，N』，N』-四甲基乙二胺(6.3mL、42mmol)和四氫呋喃(60mL)的混合物中滴加正丁基鋰(1.6M正己烷溶液、30mL、47mmol)，在0℃下徹夜攪拌。於-78℃下，在反應混合物中加入碘(6.8g、27mmol)，在0℃下攪拌1.5小時。在反應混合物中加入水和飽和硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，在減壓下蒸餾除去該溶劑。將殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)純化，得到標題化合物(2.9g)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.38(9H，s)，6.85(1H，dd，J＝4.8，7.9Hz)，7.94(1H ，brs)，8.11(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，8.46(1H，dd，J＝1.7，4.6Hz). [製備例1-1-3]3-碘-吡啶-2-基胺
將製備例1-1-2中記載的N-(3-碘-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙醯胺(66.2g、218mmol)、5N氫氧化鈉水溶液(200mL)、甲醇(200mL)的混合物在加熱回流下攪拌1小時20分鐘。將反應溶液恢復至室溫，分配至水和乙酸乙酯中。將水層用乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，用飽和食鹽水洗滌，將其用無水硫酸鈉乾燥。通過過濾除去硫酸鈉，在減壓下濃縮該溶劑得到標題化合物(41.2g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)6.00(2H ，brs)，6.32(1H，dd，J＝4.8，7.2Hz)，7.87(1H，d，J＝7.2Hz)，7.92(1H，d，J＝4.8Hz). [製備例1-1-4]3-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
在製備例1-1-3中記載的3-碘-吡啶-2-基胺(40.2g、183mmol)、三甲基甲矽烷基乙炔(51.7mL、366mmol)、碘化銅(I)(3.49g、18.3mmoL)、N，N-二異丙基乙基胺(63.7mL、366mmol)、N-甲基吡咯烷酮(200mL)的混合物中加入四(三苯基膦)鈀(0)(10.6g、9.15mmol)，在氮氣流中，於室溫下攪拌3小時10分鐘。在反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取4次。在減壓下濃縮該溶劑。將殘渣用NH矽膠色譜(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化。在減壓下濃縮所得的溶液，將殘渣用矽膠色譜(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1，然後1∶1)純化，得到標題化合物(28.1g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)0.25(9H，s)，6.09(2H，brs)，6.51-6.57(1H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.95-7.99(1H，m). [製備例1-1-5]3-乙炔基-吡啶-2-基胺
在製備例1-1-4中記載的3-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(28.1g、148mmoL)的四氫呋喃(300mL)溶液中加入氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液、20mL、20mmol)，在室溫下攪拌15分鐘。在反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取4次。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸餾除去該溶劑。將殘渣用矽膠色譜(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然後1∶2)純化，得到標題化合物(16.4g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)4.43(1H ，s)，6.14(2H ，brs)，6.53(1H，dd，J＝4.8，7.2Hz)，7.53(1H，d，J＝7.2Hz)，7.96(1H，d，J＝4.8Hz). [製備例1-2-1]3-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(其他方法)
於室溫下，在2-氨基-3-溴吡啶(5.72g、33.1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(120mL)溶液中加入三甲基甲矽烷基乙炔(9.36mL、66.2mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.91g、1.66mmol)、碘化銅(I)(630mg、3.31mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(11.5mL、66.2mmol)，在氮氣氛下，於70℃下攪拌6小時。在反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸餾除去該溶劑。將殘渣用矽膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到標題化合物(5.94g)。
起始物質(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羥肟醯氯用以下的方法合成。
[製備例1-3-1](4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)甲醇
於0℃下，在1，4-苯二甲醇(5.5g、40mmol)、2-氟吡啶(1.3g、13mmol)及N，N-二甲基甲醯胺(15mL)的混合物中加入氫化鈉(1.4g、40mmol、以66％分散在油中)，在室溫下攪拌20分鐘並在70℃下攪拌1小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，在減壓下蒸餾除去該溶劑。將殘渣用NH矽膠柱色譜法(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)純化，得到標題化合物(1.9g)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)4.71(2H，s)，5.38(2H，s)，6.81(1H，td，J＝0.9，8.4Hz)，6.89(1H，ddd，J＝0.9，5.1，7.1Hz)，7.37-7.47(4H，m)，7.59(1H ，ddd，J＝2.0，7.1，8.3Hz)，8.17(1H ，ddd，J＝0.7，2.0，5.1Hz). [製備例1-3-2]4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛
於室溫下，在製備例1-3-1中記載的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)甲醇(1.9g、8.6mmol)和二氯甲烷(30mL)的混合物中加入二氧化錳(15g、17mmol)，在該溫度下徹夜攪拌。使用硅藻土過濾反應混合物，在減壓下蒸餾除去該溶劑。將殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)純化，得到標題化合物(770mg)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)5.48(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.2Hz)，6.90-6.93(1H，m)，7.60-7.64(3H，m)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz)，8.16(1H ，dd，J＝1.3，4.9Hz)，10.0(1H，s). [製備例1-3-3]2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶
將製備例1-3-2中記載的4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛(23.4g、110mmol)、硝基甲烷(33.6g、550mmol)、乙酸銨(17.0g、220mmol)以及乙酸(200mL)的混合物在100℃下攪拌1小時45分鐘。將反應溶液一邊在冰冷下攪拌一邊加入少量水，過濾得到析出的固體，得到標題化合物(21.0g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)5.41(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝0.8，8.4Hz)，6.99-7.10(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.0Hz)，7.72-7.79(1H，m)，7.86(2H，d，J＝8.0Hz)，8.13(1H，d，J＝10Hz)，8.15-8.20(1H，m)，8.23(1H，d，J＝10Hz). [製備例1-3-4]2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶
於室溫下，在製備例1-3-3中記載的2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶(21.0g、81.9mmol)、乙酸(21mL)、二甲基亞碸(200mL)的溶液中一邊適當冷卻一邊加入硼氫化鈉(4.96g、131mmol)。加入硼氫化鈉後，除去冷浴，在室溫下攪拌15分鐘。將反應溶液分配在水和乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水洗滌2次，用食鹽水洗滌1次，將其用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸餾除去該溶劑。將殘渣用NH矽膠柱色譜法(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)純化，得到標題化合物(16.3g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)3.23(2H，t，J＝6.8Hz)，4.85(2H，t，J＝6.8Hz)，5.32(2H，s)，6.82-6.88(1H，m)，6.96-7.01(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69-7.74(1H，m)，8.15-8.19(1H，m). [製備例1-3-5]4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基-乙羥肟醯氯
在甲醇(75mL)中加入鋰絲(323mg、46.6mmol)並溶解。在該混合溶液中加入製備例1-3-4中記載的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(6.0g、23.3mmol)，將反應溶液在減壓下濃縮。在殘渣中加入甲苯，在減壓下濃縮該溶劑。將所得的殘渣的二氯甲烷(90mL)和四氫呋喃(45mL)的溶液冷卻至-78℃，攪拌下加入氯化鈦(IV)(8.15mL、74.4mmol)。加完氯化鈦(IV)後，立即將反應溶液於0℃攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液在冰水中展開，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，通過過濾除去硫酸鎂。將濾液通過鋪設有中性矽膠的玻璃過濾器(用乙酸乙酯洗脫)。在減壓下濃縮所得的洗脫液。在殘渣中加入少量乙酸乙酯，過濾得到析出的固體，得到標題化合物(1.86g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)3.82(2H，s)，5.33(2H，s)，6.84-6.89(1H，m)，6.97-7.01(1H，m)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70-7.76(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，11.7(1H，s). [製備例1-3-5]中記載的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羥肟醯氯的其他製備方法 [製備例1-4-1]2-(4-溴-苄氧基)-吡啶
於室溫下，在4-溴苄醇(25g、130mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(125mL)溶液中加入叔丁醇鉀(15.8g、141mmol)，在54℃下攪拌10分鐘。從40℃開始到58℃，在上述反應溶液中加入2-氟吡啶(15mL、154mmol)，再在65℃下攪拌30分鐘。使反應溶液恢復為室溫，加入水和乙酸乙酯使之分層。再將水層用乙酸乙酯(2次)萃取。合併乙酸乙酯層，用水(3次)和食鹽水(1次)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，過濾。在減壓下濃縮上述濾液。向殘渣中加入乙醚，在減壓下濃縮，由此得到標題化合物(34g)粗產物。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)5.33(2H，s)，6.87-6.70(1H，m)，6.98-7.02(1H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)，7.71-7.76(1H，m)，8.15-8.18(1H，m). [製備例1-4-2]4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛
於-78℃下，在製備例1-4-1中記載的2-(4-溴-苄氧基)-吡啶(34g、128mmol)的四氫呋喃溶液(120mL)中，滴加正丁基鋰(50mL、2.6M己烷溶液、134mmol)。攪拌30分鐘後，於-78℃下，向上述反應溶液中滴加N，N-二甲基甲醯胺(10mL、134mmol)，在室溫下攪拌。在反應溶液中加入水和乙酸乙酯，使之分層。用水(2次)和食鹽水(1次)洗滌乙酸乙酯層。合併水層，用乙酸乙酯萃取。將所得的乙酸乙酯層用水(2次)和食鹽水(1次)洗滌。將起初得到的乙酸乙酯層和這次得到的乙酸乙酯層合併，用無水硫酸鎂乾燥後，過濾。在減壓下濃縮上述濾液，由此得到標題化合物(26.8g)粗產物。
[製備例1-4-3]2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶
將製備例1-4-2中記載的4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛(26.8g、126mmol)、硝基甲烷(34mL、630mmol)、乙酸銨(19g、252mmol)以及乙酸(90mL)的混合物在100℃下攪拌90分鐘。在反應溶液中加入乙酸乙酯和水，使之分層。分離上述有機層，用水(5次)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1次)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，過濾。在減壓下濃縮上述濾液，由此得到標題化合物(31g)粗產物。
[製備例1-4-4]2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶
在製備例1-4-3中記載的2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶(30.8g、120mmol)和乙酸(7.4mL)的二甲基亞碸(150mL)的溶液中，於30℃以下加入硼氫化鈉(2.45g、64.8mmol)。將反應溶液在室溫下攪拌40分鐘。在反應溶液中於30℃以下加入水和乙酸乙酯及乙醚，分配至水和有機層。用乙酸乙酯萃取水層。將起初得到的有機層和乙酸乙酯層合併，用水(3次)和食鹽水(1次)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，過濾。在減壓下濃縮上述濾液。將殘渣用NH矽膠柱色譜法(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)純化，得到標題化合物(15.2g)。
[製備例1-4-5](4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羥肟醯氯
在製備例1-4-4中記載的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(15.2g、59mmol)的甲醇(80mL)溶液中加入甲醇鋰(4.49g，118mmol)，攪拌3分鐘。在減壓下濃縮反應溶液。在殘渣中加入甲苯，在減壓下濃縮該溶劑。將所得殘渣的二氯甲烷(100mL)和四氫呋喃(50mL)的溶液冷卻至-66℃，在攪拌條件下加入氯化鈦(IV)(20.8mL、189mmol)。於0℃下，將反應溶液攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液注入冰水中，在室溫下攪拌30分鐘。在反應溶液中加入乙酸乙酯和乙醚使之分層。將有機層用水(3次)和食鹽水(1次)洗滌。合併水層，用乙酸乙酯(2次)萃取。合併乙酸乙酯層，用水(3次)和食鹽水(1次)洗滌。將起初的有機層和乙酸乙酯層合併，用無水硫酸鎂和硫酸鈉乾燥，過濾。在減壓下濃縮上述濾液，由此得到標題化合物(11.5g)的粗產物。
[參考例2]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(其他方法)
於0℃下，在氯化鋅(8.82g)和四氫呋喃(130mL)的混合物中加入製備例1-1-5中記載的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(3g、純度98％)和製備例1-3-5中記載的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羥肟醯氯(17.4g、純度94％)。將反應混合物恢復至室溫，使用水浴，一邊保持內溫為28℃以下一邊滴入三乙胺(9.02mL)。在室溫下，攪拌反應混合物20分鐘，然後在35℃下攪拌1小時。將反應混合物恢復至室溫，在反應混合物中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，然後加入氨水溶液至pH約為8，進行萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，將其用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸餾除去上述溶劑。將殘渣用NH矽膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶2)純化，然後，用甲基叔丁基醚和庚烷的混合溶劑使其結晶化，得到標題化合物(5.32g)。
製備例1-3-5及製備例1-4-5中記載的4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基-乙羥肟醯氯也可以按下述的其他方法製備。
[製備例2-1-1]3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-環氧乙烷-2-甲酸甲酯
於-15℃下，在製備例1-3-2中記載的4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛(24.8g)和四氫呋喃(160mL)的混合物中加入氯乙酸甲酯(10.2mL)，然後，在相同溫度下加入甲醇鈉(23.7mL、28％甲醇溶液)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌2小時。在含有乙酸(6mL)的冰水(800mL)中加入反應混合物，將反應混合物恢復至室溫。在反應混合物中加入乙酸乙酯，進行萃取，然後分離有機層，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸餾除去上述溶劑，得到標題化合物(30.2g)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)3.51(1H，d，J＝1.8Hz)，3.83(3H，s)，4.11(1H，d，J＝1.8Hz)，5.38(2H，s)，6.81(1H，td，J＝0.9，8.4Hz)，6.89(1H ，ddd，J＝0.9，5.1，7.1Hz)，7.29-7.31(2H，m)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(1H，ddd，J＝2.0，7.1，8.4Hz)，8.17(1H，ddd，J＝0.8，2.0，5.1Hz). [製備例2-1-2]3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-環氧乙烷-2-甲酸鈉
於0℃下，在製備例2-1-1中記載的3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-環氧乙烷-2-甲酸甲酯(19.9g)和乙醇(300mL)的混合物中，依次加入甲醇鈉(14.2mL、28％甲醇溶液)、水(1.3mL)、四氫呋喃(100mL)，在室溫下攪拌1小時。在反應混合物中加入乙醚(200mL)，過濾得到析出的固體，得到標題化合物(14.3g)。
1H-NMR光譜(CD3OD)δ(ppm)3.31(1H，d，J＝1.8Hz)，3.88(1H，d，J＝1.8Hz)，5.33(2H，s)，6.84(1H，td，J＝0.9，8.2Hz)，6.94(1H，ddd，J＝0.9，5.1，7.1Hz)，7.29-7.31(2H，m)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，ddd，J＝2.0，7.1，8.4Hz)，8.12(1H，ddd，J＝0.7，2.0，5.1Hz). [製備例2-1-3](4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙醛
於73℃下，將製備例2-1-2中記載的3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-環氧乙烷-2-甲酸鈉(9.95g)、甲苯(200mL)、水(120mL)、乙酸(16mL)的混合物攪拌90分鐘。將反應混合物恢復至室溫，在反應混合物中加入乙酸乙酯，進行萃取，然後分離有機層，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸餾除去上述溶劑，得到標題化合物(6.82g)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)3.70(2H，d，J＝2.2Hz)，5.38(2H，s)，6.81(1H，td，J＝0.8，8.2Hz)，6.89(1H，ddd，J＝0.9，5.1，7.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.1)，7.48(2H，d，J＝8，1Hz)，7.59(1H，ddd，J＝2.0，7.1，8.4Hz)，8.18(1H，ddd，J＝0.6，2.0，5.0Hz)，9.75(1H，t，J＝2.4). [製備例2-1-4](4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙醛肟(E/Z混合物)
於0℃下，在羥胺硫酸鹽(19.7g)和水(250mL)的混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(240mL)，在相同溫度下攪拌15分鐘。然後，在相同溫度下，在反應混合物中滴入製備例2-1-3中記載的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙醛(27.3g)和甲醇(250mL)的混合物，在室溫下徹夜攪拌。過濾得到析出的固體，得到標題化合物(20.3g)的E體和Z體的混合物。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)3.54(2H，d，J＝6.2Hz)，3.74(2H，d，J＝5.3Hz)，5.36(2H+2H，s)，6.79-6.81(1H+1H，m)，6.87-6.90(1H+2H，m)，7.22-7.24(2H+2H，m)，7.42-7.44(2H+2H，m)，7.53(1H，t，J＝6.3Hz)，7.56-7.61(1H+1H，m)，8.17-8.18(1H+1H，m)(underbar＝EorZ). [製備例2-1-5](4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羥肟醯氯
在室溫下，在製備例2-1-4中記載的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙醛肟(E/Z混合物)(132mg)和N，N-二甲基甲醯胺(2mL)的混合物中加入N-氯代琥珀醯亞胺(72.8mg)。然後，在相同溫度下，向反應混合物中吹入鹽酸氣體，在相同溫度下攪拌90分鐘。在反應混合物中加入乙酸乙酯和水，進行萃取，然後分離有機層，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸餾除去上述溶劑，將所得殘渣用乙醚和庚烷的混合溶劑洗滌，得到標題化合物(123mg)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)3.81(2H，s)，5.36(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88-6.91(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57-7.62(1H，m)，8.17-8.19(1H，m). [參考例3]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(其他方法)
於0℃下，在製備例3-1-2中記載的(3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)異噁唑-5-基)吡啶-2-基)亞氨基二甲酸二叔丁酯(11.8g、純度約為70％)、二氯甲烷(120mL)的溶液中加入三氟乙酸(40mL)。在室溫下攪拌14小時。在反應溶液中於20℃以下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，然後用NH-矽膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化。減壓濃縮溶劑，在所得殘渣中加入甲基叔丁基醚，過濾得到固體，得到標題化合物(7.29g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)4.04(2H，s)，5.32(2H，s)，6.26(2H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.81(1H，s)，6.83-6.87(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69-7.74(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.15-8.17(1H，m). 起始物質(3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)異噁唑-5-基)吡啶-2-基)亞氨基二甲酸二叔丁酯按以下方法合成。
[製備例3-1-1](3-乙炔基吡啶-2-基)亞氨基二甲酸二叔丁酯
在室溫下，將製備例1-1-5中記載的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(6.34g)、二碳酸二叔丁酯(58.5g)、三乙胺(27.1g)、4-二甲氨基吡啶(655mg)、四氫呋喃(254mL)攪拌18小時。在反應溶液中加入矽膠，減壓濃縮溶劑。將所得殘渣用矽膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到標題化合物(15g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.32(18H，s)，4.59(1H，s)，7.39-7.44(1H，m)，7.99-8.03(1H，m)，8.46-8.48(1H，m). [製備例3-1-2](3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)異噁唑-5-基)吡啶-2-基)亞氨基二甲酸二叔丁酯
在室溫攪拌條件下，在製備例3-1-1中記載的(3-乙炔基吡啶-2-基)亞氨基二甲酸二叔丁酯(12g)、製備例1-3-4中記載的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)吡啶(19.4g)、4-二甲氨基吡啶(230mg)、四氫呋喃(200mL)的溶液中經8小時分四次加入二碳酸二叔丁酯(28.8g)。加完後在室溫下再攪拌22小時。在反應溶液中加入矽膠，減壓濃縮溶劑。將所得殘渣用矽膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1，然後2∶1)純化，得到標題化合物(11.8g、含目標產物約70％)。
[製備例3-2-1](3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)異噁唑-5-基)吡啶-2-基)亞氨基二甲酸二叔丁酯(其他方法1)
在50℃攪拌條件下，在製備例3-1-1中記載的(3-乙炔基吡啶-2-基)亞氨基二甲酸二叔丁酯(2.0g)、製備例1-3-4中記載的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)吡啶(2.44g)、三乙胺(0.086μL)、四氫呋喃(20mL)的溶液中經5.5小時分4次加入異氰酸苯酯(2.8mL)。加完後於50℃下再攪拌2小時。在反應溶液中加入NH-矽膠，減壓濃縮溶劑。將所得殘渣用NH-矽膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化。減壓濃縮所得溶液，將其用矽膠色譜(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1，然後2∶1)純化，得到標題化合物(2.2g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.18(18H，s)，4.07(2H，s)，5.32(2H，s)，6.58(1H，s)，6.83-6.86(1H，m)，6.96-7.01(1H，m)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.69-7.74(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.34(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.59(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz). [製備例3-3-1]4-亞甲基-2-氧代-4H-吡啶並[2，3-d][1，3]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
將1-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙酮(990mg)、二碳酸二叔丁酯(7.92g)、4-二甲氨基吡啶(88.8mg)、三乙胺(4.95mL)、四氫呋喃(16.5mL)在室溫下攪拌24小時。向反應溶液中加入矽膠，減壓濃縮溶劑。將所得殘渣用矽膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到標題化合物(1.48g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.56(9H，s)，5.01(1H，d，J＝3.6Hz)，5.45(1H，d，J＝3.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.36(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz). [製備例3-3-2](3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)異噁唑-5-基)吡啶-2-基)亞氨基二甲酸二叔丁酯(其他方法2)
將製備例3-3-1中記載的4-亞甲基-2-氧代-4H-吡啶並[2，3-d][1，3]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(1.48g)、製備例1-3-4中記載的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(2.9g)、二碳酸二叔丁酯(6.14g)、4-二甲氨基吡啶(68.6mg)、四氫呋喃(50mL)在室溫下攪拌2小時。向反應溶液中加入矽膠，減壓濃縮溶劑。將所得殘渣用矽膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1，然後1∶1，然後1∶2)純化，得到標題化合物(2.1g)。
[參考例4]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(其他方法)
在氮氣氛下，將製備例4-2-2中記載的2-(4-(5-碘-異噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶(200mg)、製備例4-1-2中記載的2-N-叔丁氧基羰基-3-吡啶硼酸(134mg)、碳酸鈉(82mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(59mg)、1，2-二甲氧基乙烷(6mL)和水(1mL)的混合物於80℃下攪拌2小時。將上述混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水。分離該有機層，用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，過濾。使該濾液吸附於矽膠後，用矽膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1～乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(116mg)。
起始物質2-N-叔丁氧基羰基-3-吡啶硼酸按以下的方法合成。[製備例4-1-1]吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯
在叔丁醇(650mL)和二叔丁基碳酸酯(24g)的溶液中緩慢加入2-氨基吡啶(9.4g)。將該混合物在室溫下攪拌24小時。減壓濃縮該反應溶液，將上述殘渣用矽膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(18g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.47(9H，s)，6.99-7.03(1H，m)，7.70-7.74(1H ，m)，7.77-7.80(1H，m)，8.23-8.24(1H，m)，9.72(1H，brs). [製備例4-1-2]2-N-叔丁氧基羰基-3-吡啶硼酸
將製備例4-1-1中記載的吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯(16g)和N，N，N』，N』-四甲基乙二胺(25g)的四氫呋喃溶液(400mL)於-70℃下冷卻，經1小時滴加正丁基鋰(78mL、2.64M庚烷溶液)，攪拌10分鐘。將該混合物升溫至-10℃到-6℃之間，在該溫度下攪拌2小時。再次將該溶液冷卻至-70℃，經1小時滴加硼酸三異丁酯(58g)。將該混合物升溫至0℃後，加入飽和氯化銨水溶液。在生成的黃色固體中加入乙醚，攪拌後，過濾得到固體，將其用乙醚和水洗滌。在減壓下乾燥該固體，得到標題化合物(14g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.32-1.41(9H，m)，6.80-6.84(1H，m)，7.95-7.8.13(2H，m). 起始物質2-(4-(5-碘-異噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶按以下的方法合成。
[製備例4-2-1]2-(4-(5-三丁基甲錫烷基-異噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶
在乙炔基三正丁基錫(3g)、2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(4.9g)和4-二甲氨基吡啶(116mg)的四氫呋喃溶液(90mL)中加入二碳酸二叔丁酯(7.3g)的四氫呋喃溶液(30mL)，於室溫下攪拌15小時。在該混合物中加入乙酸乙酯和水。分離上述有機層，將其用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，過濾。使該濾液吸附於矽膠後，用矽膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到標題化合物(5.3g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)0.81-0.85(9H，m)，1.08-1.12(6H，m)，1.23-1.30(6H，m)，1.46-1.54(6H，m)，4.00(2H，s)，5.30(2H，s)，6.40(1H，s)，6.83-6.86(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.25-7.26(2H，m)，7.36-7.38(2H，m)，7.69-7.74(1H，m)，8.15-8.17(1H，m). [製備例4-2-2]2-(4-(5-碘-異噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶
於0℃下，在2-(4-(5-三丁基甲錫烷基-異噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶(5.1g)的四氫呋喃溶液(15mL)中加入碘(2.5g)。將該混合物在該溫度下攪拌20分鐘。在該混合物中加入10％硫代硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯。分離上述有機層，將其用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，過濾。濃縮上述濾液，將該殘渣用矽膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1～4∶1)純化，得到標題化合物(2.4g)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)3.99(2H，s)，5.31(2H，s)，6.66(1H，s)，6.84-6.87(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.70-7.74(1H，m)，8.16-8.17(1H，m). [實施例1]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽 在3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(500mg)中加入甲醇(2mL)。在25℃下攪拌，向上述懸浮液中滴加濃鹽酸(123μL)，形成溶液。在相同溫度下，經20分鐘滴加甲基叔丁基醚(2mL)後，放入晶種，使結晶析出。於25℃下攪拌10分鐘後，經30分鐘滴加甲基叔丁基醚(6mL)，在相同溫度下攪拌2小時。過濾得到析出的結晶，乾燥，得到標題化合物(513mg)的白色結晶。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)4.06(2H，s)，5.30(2H，s)，6.82-6.86(1H，m)，6.95-7.00(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.97(2H，m)，8.13-8.18(2H，m)，8.29(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz). [實施例2]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺二鹽酸鹽 將3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(1g)溶解於甲醇(50mL)中，在室溫下加入濃鹽酸(1.18mL)。在室溫下，攪拌該混合溶液5分鐘後，在減壓下將其濃縮。在上述殘渣中加入乙醇和甲基叔丁基醚，照射超聲波。過濾得到析出的固體，將其用甲基叔丁基醚洗滌後，在減壓下乾燥，由此得到標題化合物(908mg)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)4.09(2H，s)，5.33(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，6.98-7.06(3H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.71-7.75(1H，m)，8.10(1H，brs)，8.16-8.18(1H，m)，8.20(1H，dd，J＝1.6，6.0Hz)，8.38(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz). [實施例3]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺氫溴酸鹽 將3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(200mg)溶解於甲醇和乙酸乙酯中，加入氫溴酸水溶液(1.16N，0.45mL)。減壓濃縮溶劑。在殘渣中加入甲苯，將其減壓濃縮。在殘渣中加入乙醇和甲基叔丁基醚後，照射超聲波使之固體化。過濾得到固體，得到標題化合物(210mg)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)4.08(2H，s)，5.33(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95-7.02(3H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.70-7.75(1H，m)，8.14(1H，dd，J＝1.6，5.6Hz)，8.15-8.18(1H，m)，8.28(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz). [實施例4]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺二氫溴酸鹽 將3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(200mg)溶解於甲醇和乙酸乙酯中，加入氫溴酸水溶液(1.16N，0.90mL)。減壓濃縮溶劑。向殘渣中加入甲苯，減壓濃縮。在殘渣中加入乙醇減壓濃縮。在殘渣中加入少量的乙醇後，照射超聲波使之固體化。過濾得到固體，得到標題化合物(255mg)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)4.10(2H，s)，5.33(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)，6.98-7.08(3H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.72-7.77(1H，m)，8.16-8.19(2H，m)，8.39(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz). [實施例5]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺磷酸鹽 將3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(65mg)溶解於甲醇(0.87mL)、乙酸乙酯(0.87mL)中，加入磷酸(85％、0.013mL)。減壓濃縮溶劑，在殘渣中加入乙醇(4.3mL)，加熱使之溶解。然後，過濾後在室溫下放置使之固體化。過濾得到固體，得到標題化合物(31mg)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)4.02(2H，s)，5.30(2H ，s)，6.26(2H，brs)，6.67(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，6.79(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94-6.99(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.72(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.07(1H，d，J＝4.8Hz)，8.14(1H，dd，J＝0.8，4.8Hz). [實施例6]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺0.5硫酸鹽 在3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(1g)中加入甲醇(4mL)。在40℃下加熱攪拌，向該懸浮液中滴加濃硫酸(79.4μL)的甲醇(1mL)溶液，形成溶液。在40℃下攪拌10分鐘後，放入晶種，使結晶析出。在40℃下攪拌20分鐘後，在相同溫度下，經1小時滴加甲基叔丁基醚(25mL)，然後緩慢冷卻後，在23℃下攪拌3小時。過濾得到析出的結晶，乾燥，得到標題化合物(1.04g)的白色結晶。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)4.04(2H，s)，5.30(2H，s)，6.81-6.86(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88-7.12(2H，m)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.67-7.73(1H，m)，8.05-8.11(2H，m)，8.13-8.17(1H，m). [實施例7]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺二硫酸鹽 將3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(150mg)溶解於甲醇(2mL)、乙酸乙酯(2mL)中，加入濃硫酸(0.026mL)。減壓濃縮溶劑，在殘渣中加入乙醇(10mL)，加熱使之溶解。然後冷卻至0℃，加入濃硫酸(0.026mL)使之固體化。過濾得到固體，得到標題化合物(47mg)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)4.07(2H，s)，5.32(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98-7.07(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.72-7.78(1H，m)，8.04(2H，brs)，8.12-8.19(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz). [實施例8]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺甲磺酸鹽 在3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(500mg)中加入甲醇(1.5mL)，在40℃下加熱攪拌，向該懸浮液中滴加甲磺酸(96.5μL)的甲醇(0.5mL)溶液，形成溶液。在40℃下攪拌10分鐘後，放入晶種，使結晶析出。在40℃下攪拌20分鐘後，在相同溫度下經1小時滴加甲基叔丁基醚(10mL)，然後緩慢冷卻後，在23℃下攪拌15分鐘。過濾得到析出的結晶，乾燥，得到為微黃色結晶的標題化合物(629mg)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)2.32(3H，s)，4.06(2H，s)，5.30(2H，s)，6.81-6.86(1H，m)，6.94-7.00(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54-7.86(2H，m)，8.10-8.16(2H，m)，8.29(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz). [實施例9]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺二甲磺酸鹽 將3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(500mg)溶解於甲醇(5mL)、乙酸乙酯(5mL)中，加入甲磺酸(185μL)。減壓濃縮溶劑，在殘渣中加入乙醇(5mL)和甲基叔丁基醚(2mL)，然後照射超聲波使之固體化。過濾得到固體，得到標題化合物(630mg)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)2.43(6H，s)，4.10(2H，s)，5.34(2H，s)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.00-7.08(3H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.74-7.79(1H，m)，8.00(2H，brs)，8.14-8.20(2H，m)，8.38-8.42(1H，m). [實施例10]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺乙磺酸鹽 將3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(200mg)溶解於甲醇(5mL)中，在室溫下加入乙磺酸(47.8μL)。將該混合溶液在減壓下濃縮。在上述殘渣中加入乙醇，照射超聲波。之後，再將上述混合物加熱至60℃後，冷卻至0℃。在該混合溶液中加入甲基叔丁基醚(5mL)，照射超聲波。之後，再加熱至60℃後，冷卻至0℃。收集析出的固體，將其用乙醇和甲基叔丁基醚(1∶1)的混合溶液洗滌後，在減壓下乾燥，由此得到標題化合物(195mg)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.04-1.08(3H，m)，2.36-2.42(2H，m)，4.08(2H，s)，5.32(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，6.97-7.01(3H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.70-7.74(1H，m)，8.14(1H，dd，J＝5.6，2.0Hz)，8.16-8.18(1H，m)，8.28-8.31(1H，m). [實施例11]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺苯磺酸鹽 將3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(100mg)溶解於甲醇(5mL)中，加入苯磺酸(46.3mg)。將上述溶液在室溫下攪拌5分鐘後，在減壓下濃縮。在上述殘渣中加入乙醇(5mL)，照射超聲波，使固體析出。收集該固體，將其用乙醇洗滌後，在減壓下乾燥，由此得到標題化合物(107mg)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)4.07(2H，s)，5.32(2H，s)，6.85-6.87(1H，m)，6.91-6.94(2H，m)，6.98-7.01(1H，m)，7.29-7.35(5H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.58-7.61(2H，m)，7.70-7.74(1H，m)，8.12-8.13(1H，m)，8.16-8.18(1H，m)，8.20-8.21(1H，m). [實施例12]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺對甲苯磺酸鹽 將3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(100mg)溶解於甲醇(5mL)中，加入對甲苯磺酸(55.7mg)。將該混合物在室溫下攪拌5分鐘後，在減壓下濃縮。在上述殘渣中加入乙醇(5mL)，照射超聲波，使固體析出。收集該固體，將其用乙醇洗滌後，在減壓下乾燥，由此得到標題化合物(117mg)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)2.29(3H，s)，4.07(2H，s)，5.32(2H，s)，6.84-6.87(1H，m)，6.89-6.93(2H，m)，6.98-7.01(1H，m)，7.10-7.12(2H，m)，7.33-7.35(2H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.46-7.48(2H，m)，7.70-7.74(1H，m)，8.11-8.13(1H，m)，8.17-8.19(2H，m). [實施例13]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺0.5富馬酸鹽 將3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(200mg)溶解於甲醇(2.67mL)、乙酸乙酯(2.67mL)中，加入富馬酸(64.8mg)。減壓濃縮溶劑，在殘渣中加入乙醇(10mL)，加熱使之溶解。然後，冷卻至0℃使其固體化。過濾得到固體，得到標題化合物(136mg)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)4.02(2H，s)，5.30(2H，s)，6.24(2H，brs)，6.60(1H，d，J＝1.6Hz)，6.67(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.78(1H，s)，6.83(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)，6.94-6.98(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.72(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，d，J＝4.8Hz)，8.14(1H，d，J＝4.8Hz). [實施例14]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺馬來酸鹽 將3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(150mg)溶解於甲醇(2mL)、乙酸乙酯(2mL)中，加入馬來酸(48.6mg)。減壓濃縮溶劑，在殘渣中加入乙醇(10mL)，加熱使之溶解。然後，冷卻至0℃使其固體化。過濾得到固體，得到標題化合物(136mg)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)4.02(2H，s)，5.30(2H，s)，6.22(2H，s)，6.45(2H，brs)，6.72(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，6.82(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94-6.98(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.67-7.72(1H，m)，7.90-7.93(1H，m)，8.07(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)，8.13-8.16(1H，m). [實施例15]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺0.5琥珀酸鹽 將3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(200mg)溶解於甲醇(10mL)中，加入琥珀酸(65.8mg)。將上述反應混合物在室溫下攪拌5分鐘後，在減壓下濃縮。在該殘渣中加入乙醇(10mL)，用60℃的油浴加熱後，冷卻至0℃，使固體析出。收集上述固體，將其用乙醇洗滌後，在減壓下乾燥，由此得到標題化合物(83mg)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)2.40(2H，s)，4.04(2H，s)，5.32(2H，s)，6.26(1H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.81(2H，s)，6.84-6.87(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69-7.74(1H，m)，7.87(1H，d，J＝1.6，7.2Hz)，8.09(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.16-8.18(1H，m). [實施例16]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺檸檬酸鹽 在3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(1g)和檸檬酸(564mg)中加入甲醇(3mL)。將上述懸浮液在30-35℃下加熱攪拌，形成溶液。在30℃下加熱攪拌，向上述溶液中經15分鐘滴加甲基叔丁基醚(3mL)後，放入晶種，使結晶析出。在30℃下攪拌10分鐘後，在相同溫度下，經1小時滴加甲基叔丁基醚(15mL)，緩慢冷卻後，在23℃下攪拌2小時。過濾得到析出的結晶，乾燥，得到標題化合物(1.34g)的白色結晶。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)2.63(2H，d，J＝15.2Hz)，2.74(2H，d，J＝15.2Hz)，4.02(2H，s)，5.30(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.67(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，6.79(1H，s)，6.81-6.86(1H，m)，6.94-6.99(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0H z)，7.67-7.73(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，8.07(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.13-8.17(1H，m). [實施例17]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺檸檬酸鹽無定形物 在3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺一檸檬酸鹽(54.7mg)中加入甲醇(0.25mL)。將上述懸浮液在60℃下加熱攪拌，形成溶液。在60℃下加熱攪拌，向上述溶液中滴入甲基叔丁基醚(20mL)。緩慢冷卻後，在室溫下吹入氮，使其幹固。過濾得到沉澱物，乾燥，得到為白色無定形物的標題化合物。
[實施例18]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺 在參考例1中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(103.7mg)中加入2-丁酮(0.5mL)。將上述懸浮液在60℃下加熱攪拌，形成溶液。在60℃下加熱攪拌，向上述溶液中經1分鐘滴加正庚烷(1.75mL)後，在60℃下攪拌10分鐘後，緩慢冷卻至室溫。過濾得到析出的結晶，使其乾燥，得到為白色結晶(II型)的標題化合物(68mg)。
[實施例19]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺 將參考例1中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(67.9g)溶解於乙酸乙酯(700mL)，過濾不溶物。減壓濃縮濾液中的乙酸乙酯，在殘渣中加入甲基叔丁基醚(100mL)，照射超聲波後，過濾得到固體。於60℃下乾燥16小時，得到為淡黃色結晶(I型)的標題化合物(60g)。(粉末X射線衍射測定) 將實施例中所得各結晶及各無定形物的約5mg試樣用乳缽粉碎後，放置於測定用鋁盤上按以下的條件進行測定。
使用裝置X射線DSC系統TTR-III(理學電機株式會社制) 使用的X射線CuKα射線 測角器TTR-III水平測角器 計數器閃爍計數器 樣品託盤鋁 靶Cu 管電壓20kV 管電流300mA 掃描速度2.000°/min 掃描軸2θ/θ 掃描範圍2θ＝2.000～35.000° 發散狹縫0.5mm 垂直發散狹縫(Vertical divergence limitation slit)2mm 散射狹縫開放 接收狹縫開放 樣品寬度0.02° 累積次數1 各實施例中所得的各結晶及各無定形物的粉末X射線衍射圖分別示於圖1～圖6，上述各結晶的衍射角度(2θ)的代表峰及相對強度示於表1。
表1

[藥理試驗例] 為了表示出本發明的酸加成鹽的有用性，對於本發明的酸加成鹽的抗真菌活性測定1、在小鼠的念珠菌全身感染試驗體系中的活性。
1、小鼠的念珠菌全身感染試驗體系 (1)接種菌液的配製 將C.albicans E81022株在沙氏葡糖瓊脂培養基(SDA)中於30℃下靜置培養48小時，將回收得到的菌體懸浮在滅菌生理食鹽水中。用血細胞計算盤數出菌數，用滅菌生理食鹽水將其稀釋至2×107cells/mL，將得到的稀釋液作為接種菌液。
(2)感染 將0.2mL接種菌液接種於4.5～5.5周齡的雌性ICR系小鼠尾靜脈(4×106cells/小鼠)。
(3)治療 從菌接種0.5～1小時後開始每6小時使用經口胃導管2次胃內給與0.2mL藥物溶液(將參考例1的化合物用50mM鹽酸溶解至5mg/ml，用滅菌水適當稀釋後，用5％葡萄糖溶液稀釋10倍)。給藥劑量為2.5mg/kg或5mg/kg，一組的動物數為5隻。
(4)效果的判定 感染防禦效果判定如下觀察至感染14天後的存活情況，計算平均存活天數。
該結果如表2所示，明確了給與了本發明的酸加成鹽的小鼠與非給藥組相比，能長期存活，本發明的酸加成鹽在體內也顯示出抗念珠菌活性。
[表2]
產業上的可利用性 本發明中的雜環取代吡啶衍生物的鹽或其結晶1)基於真菌的GPI生物合成抑制來抑制細胞壁表層蛋白質的表達，抑制細胞壁生成，同時抑制真菌粘附在細胞上，使病原體無法發揮病原性，由此，對感染症的發病、進展、持續顯示效果，進而，2)在物性(溶解性、穩定性等)、安全性及代謝穩定性方面也優異，作為真菌感染症的預防或治療劑具有產業上的可利用性。



[圖1]表示本發明的實施例1中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽無水物的X射線衍射圖。
[圖2]表示本發明的實施例6中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺0.5硫酸鹽無水物的X射線衍射圖。
[圖3]表示本發明的實施例8中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺甲磺酸鹽無水物的X射線衍射圖。
[圖4]表示本發明的實施例16中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺檸檬酸鹽無水物的X射線衍射圖。
[圖5]表示本發明的實施例18中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺的游離體無水物(II型)的X射線衍射圖。
[圖6]表示本發明的實施例19中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺的游離體無水物(I型)的X射線衍射圖。
權利要求
1、3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺的酸加成鹽，
所述酸選自鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。
全文摘要
本發明的目的在於提供一種雜環取代吡啶衍生物的鹽或其結晶。根據本發明，提供3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺的酸加成鹽或其結晶。
文檔編號C07D413/00GK101622251SQ20088000702
公開日2010年1月6日 申請日期2008年4月18日 優先權日2007年4月27日
發明者新島淳, 中本和孝, 松倉正幸, 田中圭悟, 山本榮一, 南園拓真 申請人:衛材R&D管理有限公司