C型肝炎抑制劑化合物的製作方法

2023-09-19 00:45:05 1

專利名稱：C型肝炎抑制劑化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療C型肝炎病毒(HCV)感染的化合物及其合成方法、組合物和方法。具體地，本發明提供新型肽類似物，含有其類似物的藥物組合物，以及使用其類似物治療HCV感染的方法。
背景技術：
C型肝炎病毒(HCV)為全世界輸血後與後天免疫獲得的非A型非B型肝炎的主要致病原劑。據估計，全世界超過2億人受該病毒感染。攜帶者中很高比例的人會變成慢性方式感染，並且許多會發展為慢性肝病，即所謂慢性C型肝炎。因此這些人具有較高風險患上嚴重肝病，例如肝硬化、肝細胞癌以及會導致死亡的末期肝病。HCV建立病毒持續感染以及造成高比率慢性肝病的機制，尚未被徹底地闡釋。還不清楚HCV是如何作用於並迴避了宿主免疫系統。此外，細胞與體液免疫應答在保護避免HCV的感染和疾病中的角色，尚未被建立。已經報告免疫球蛋白可用於與輸血有相關的病毒肝炎的預防中，但是，疾病防治中心目前並不推薦將免疫球蛋白用於此治療目的。有效的保護性免疫應答的缺乏，正妨礙著疫苗或適當曝露後預防措施的發展，因此，就近期而言，目光將密切關注在抗病毒介入方面。為了確認能夠在罹患慢性C型肝炎的患者中有效治療HCV感染的藥劑，已經進行了各種臨床研究。這些研究涉及單獨和與其它抗病毒劑組合使用幹擾素-α。這些研究表明大量的參與者不對這些療法進行應答，並且即使在進行有利應答的人員中，發現有大比例的人會在治療終止後復發。直到最近，幹擾素(IFN)是為經證實有效的唯一可採用療法，其已在患有慢性C型肝炎患者的臨床中被認可。但是，持續應答率很低，且幹擾素治療也會引致嚴重副作用(即視網膜病、甲狀腺炎、急性胰腺炎、抑鬱)，降低了被治療患者的生活品質。最近，將幹擾素與利巴韋林並用已被證明可在對單獨IFN不應答的患者中使用。但是，因IFN所造成的副作用並未以此組合療法而被減輕。幹擾素的經聚乙二醇化(pegylated)的形式，例如
PEG-1ntron0與Pegasys ，可顯然地部分著重於這些有害副作用，但抗病毒藥物仍然保持為口服治療HCV的選擇之道。因此，仍需要發展用於治療HCV感染且克服現有醫藥療法限制的有效抗病毒劑。HCV為黃病毒科中的被膜正股RNA病毒。單股HCV RNA基因組在長度上大約為9500個核苷酸，且具有單一開放譯讀骨架(open reading frame, 0RF)其可編碼約3000個胺基酸的單一的大的多蛋白。在受感染細胞中，該多蛋白是在多個位點處被細胞與病毒蛋白酶分裂，以產生結構與非結構(NS)蛋白質。在HCV的情況中，成熟非結構蛋白質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)的產生是受到兩種病毒蛋白酶的影響。第一種，至今尚缺乏特徵鑑定，是在NS2-NS3接合處分裂(下文稱為NS2/3蛋白酶)；第二種為包含於NS3的N-末端區域中的絲胺酸蛋白酶(NS3蛋白酶)，其介導了所有NS3下遊的後續分裂，在順式中，是在NS3-NS4A分裂位點，在反式中，是在其餘的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B的位點。NS4A蛋白質表現出多種功能，其可作為NS3蛋白酶的輔因子，並且可能有助於NS3及其它病毒複製酶成分的細胞膜定位。NS3蛋白酶與NS4A的複合物形成，似乎對於處理事件、增強在所有位點的蛋白分解效率是必須的。NS3蛋白質也展示核苷三磷酸酶與RNA解螺旋酶的活性。NS5B為在HCV複製中涉及的RNA依賴性RNA聚合酶。發展抗病毒劑的一般策略，是使以病毒方式編碼的酶失活，該酶是為病毒複製所必須。最近發現，NS3蛋白酶通過阻斷IFN介導細胞的抗病毒活性，在感染細胞中具有另一種有效的影響(Foy等人，Science, 2003年4月17日)。這支持如下的設想，NS3/NS4A蛋白酶可以具有雙治療目的，抑制其可阻斷病毒複製並且可恢復HCV感染細胞的幹擾素應答。在W000/09543中，公開了下式化合物是C型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制劑，而該
酶是為C型肝炎病毒複製所必須，
權利要求
1.式(I)化合物，或其外消旋體、非對映異構體或旋光異構體:
2.根據權利要求1的化合物，其中 B為(Cho)燒基、(C3-7)環燒基或(C^4)燒基_(C3_7)環燒基， a)其中該環燒基及燒基_環燒基可被(Cu)燒基單-、二-或二_取代；且 b)其中該烷基、環烷基及烷基-環烷基可被選自羥基與O-(Ch)烷基的取代基單-或二取代；且 c)其中所有所述烷基可被滷素單_、二-或三-取代；且 d)其中所有所述環烷基為4_ 、5_、6-或7-元環，對於4_、5_、6-或7-元環任選含有一個或對於5-、6_或7-元環任選含有兩個未直接互相連接的-CH2-基團，其可被-O-替換，使得O-原子經由至少兩個C-原子連接至基團X ；X為O或NH ; R3為(C2_8)燒基、(C3_7)環燒基或(Cu)燒基-(C3_7)環燒基，其中該環燒基可被(CV4)烷基單_、二-或三-取代； L0 為 H、-OH> -O- (C^4)燒基、-NH2、-NH (CV4)燒基或-N ((CV4)燒基)2 ； L1，L2各獨立為齒素、(Cp4)燒基、-O-(Ch)燒基或-S-(Cp4)燒基(呈任何氧化狀態，例如SO或SO2);且 L1或L2也可為H,但不同時為H ;或 L°與L1或 L0與L2可和其所連接的兩個C-原子一起共價結合，而形成5-或6-元碳環，其中一或兩個未直接相互連接的-CH2-基團可各獨立被-O-或NRa替換，其中Ra為H或(Cu)烷基，且其中該碳環或雜環任選被(Cy)烷基單-或二取代；R2 為 R2c1、-NR22COR2'-NR22COOR2c1-NR22R21 及-NR22CONR21R23,其中 R2q 選自(C^8)烷基、(C3_7)環燒基及(C1-J燒基_(C3_7)環燒基，其中該環燒基與燒基-環燒基可被(CV3)燒基單-、二-或三-取代； R21為H或如上文定義的R2q的含義之一， R22與R23獨立選自H與甲基，R1為乙基或乙烯基； Rg為羥基或NHSO2Rs，其中Rs為(CV6)烷基、(C3_7)環烷基、(C卜6)烷基_(C3_7)環烷基、苯基、萘基、吡啶基、(CV4)烷基-苯基、(Cu)烷基-萘基或(CV4)烷基-吡啶基；所有基團任選被取代基單-、二-或二-取代，該取代基選自齒素、輕基、氰基、(Cu)燒基、O-(Cp6)燒基、-CO-NH2、-CO-NH(Ch)燒基、_C0_N( (Ch)燒基)2、_NH2、-NH (Ch)燒基及-N ((Ch)燒基)2 ;且所有基團任選被硝基單取代； 或Rs可進一步選自^NH(Ch)烷基、N(((V6)烷基)2、
3.根據權利要求1的下式化 合物
4.藥物組合物，其包含抗C型肝炎病毒有效量的根據權利要求1至3中任一項的式I化合物或其可藥用鹽或酯，其與可藥用載體介質或輔助劑混合。
5.根據權利要求1至3中任一項的式I化合物或其可藥用鹽或酯在製備治療或預防哺乳動物中C型肝炎病毒感染的藥物中的用途。
6.根據權利要求1至3中任一項的式I化合物或其可藥用鹽或酯與至少一種其它抗病毒劑在製備治療或預防哺乳動物中C型肝炎病毒感染的藥物中的用途。
7.根據權利要求1至3中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯在製備用於抑制C型肝炎病毒複製的藥物中的用途。
8.一種製品，其包括包裝材料，其中包含有效治療HCV感染或抑制HCV的NS3蛋白酶的組合物，且該包裝材料包含說明書，說明該組合物可用以治療由C型肝炎病毒的感染，且其中該組合物包含根據權利要求1至3中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯。
9.中間體，其為以下化合物:
全文摘要
本發明涉及下式(I)化合物，其中B，X，R3，L0，L1，L2，R2，R1及RC在說明書中定義。這些化合物可作為HCV NS3蛋白酶的抑制劑使用，以治療C型肝炎病毒感染。還涉及包含所述化合物的組合物，及其用途和製品，以及中間體化合物。
文檔編號A61P31/00GK103204903SQ20131009356
公開日2013年7月17日 申請日期2004年5月19日 優先權日2003年5月21日
發明者蒙特斯.利納斯-布魯尼特, 默裡.D.貝利, 普尼特.巴德瓦, 喬斯.博德利厄, 帕斯奎爾.福喬尼, 埃莉斯.吉羅, 維達.戈裡斯, 納撒利.古德裡厄, 西爾維.古萊特, 特迪.哈爾莫斯, 讓.蘭考特 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司