在冷凍水基質中包括顆粒的穩定組合物的製作方法

2023-09-16 10:35:00

專利名稱：在冷凍水基質中包括顆粒的穩定組合物的製作方法
有關申請的交叉參考本申請要求在2001年10月19日提交的臨時申請60/347,548的優先權，該申請被引入本文以供參考並構成本文的一部分。
聯邦贊助的研究或發展不適用。
發明
背景技術：
領域本發明公開了一種水溶性較差的化合物的穩定懸浮液組合物，及其製備方法，所述組合物包括懸浮在冷凍水基質中的化合物顆粒。該組合物在長時間內，優選六個月或更長時間內保持穩定。
背景技術：
正在配製的在水溶液中溶解度差或不溶的藥物化合物的數量正日益增加。以注射形式輸送這些化合物有一定困難。當將不溶於水的藥物調配成亞微米級顆粒的穩定懸浮液時，具有明顯的益處。對於安全有效地利用這些製劑來說，精確控制粒徑是必不可少的。為了安全地通過毛細管而不引起栓塞，粒徑必須小於7微米(Allen等人，1987；Davis和Taube，1978；Schroeder等人，1978；Yokel等人，1981)。該問題的解決方案之一是製備不溶性候選藥物的極細小顆粒並產生微米顆粒或納米顆粒的懸浮液。這樣，就能使以前不能在水基體系中調配的藥物適合靜脈給藥。適合靜脈給藥的包括小的粒徑(＜7μm)，低毒性(當使用有毒製劑組分或殘餘溶劑)，和給藥後藥物顆粒的生物可利用率。
懸浮液也適合口服、肌肉內、肺、局部或皮下給藥。當通過這些途徑給藥時，有利的粒徑在5-100μm範圍內。
當懸浮液長期儲存時，它們可能缺乏足夠的物理和化學穩定性。當顆粒聚集形成較大顆粒(一般是小粒徑造成的)時出現物理不穩定性。Ostwald-Mie熟化可能是由於小的顆粒半徑和伴隨的表面活性的增加(由此引起溶解度的增加)而產生。特別是，納米顆粒具有非常高的表面體積比，這增加了它們的溶解速率和溶解度。結果，顆粒可以溶解在懸浮液中，隨後通過重結晶形成大晶體。聚結和晶體生長產生納米顆粒的懸浮液，所述納米顆粒具有更大的且變化著的粒徑。顆粒大於7μm的懸浮液不再適合靜脈給藥。
在懸浮液中，活性成分也可能由於與懸浮介質相互作用而發生降解，隨著時間的延長而降低活性。即使微量的溶解也可能促進活性成分的降解。化學降解速率取決於粒徑、固有溶解度和活性成分的化學性質。
對於物理和化學穩定性方面，非常期望一種具有長的存放期的水懸浮液藥物製劑，優選最少具有六個月的存放期。
現有技術中已經公開了幾種方法來限制懸浮液中納米顆粒的聚結和晶體生長，以提高它們的物理穩定性和存放期。一種方法包括向製劑中加入表面穩定劑的步驟。合適的表面穩定劑包括表面活性劑、聚合物、濁點改性劑(參見美國專利5,298,262、5,346,702和5,470,583)、晶體生長改性劑(參見美國專利5,665,331)和低溫防護劑(參見美國專利5,302,401)。儘管已經發現這些方法對於限制顆粒聚結和晶體生長是成功的，但是還沒有發現能夠延長液體狀態下的懸浮液在室溫或冰箱中的存放期的合適的表面活性劑。或者，如果能夠找到這種穩定劑，它們也具有不希望的毒性分布。
如Liversidge等人的美國專利6,267,989中所述，抑制納米顆粒聚結和晶體生長的另一種方法是將平均粒徑限制為約150nm至約350nm的窄範圍內。該專利指出，當顆粒在該粒徑範圍內時，聚結和晶體生長被最小化。然而，窄範圍的粒徑限制了它的應用。對於某些應用來說，有利的是粒徑超過400nm的納米顆粒懸浮液。這些應用包括，但不限於，口服、皮下、或肌肉給藥，其中理想的粒徑為5-100微米。在其它製劑中，理想的粒徑可能小於100nm。對於例如為躲避RES(網狀內皮系統)而設計的顆粒來說，這一點是對的。這種長期循環的顆粒也能夠遷移通過鬆弛的、有孔的脈管系統，如與某些癌性腫瘤有關的脈管系統。這將有利於被動指向這些腫瘤。
Yiv等人在美國專利6,245,349中公開了親脂和兩性藥物的脂類納米顆粒的穩定製劑。該製劑是一種水包油微乳液，由磷酯、丙二醇、聚乙二醇、表面活性劑和水組成。可任選使用一種諸如甘油三酯的油組分。將各組分混合在一起形成乳液。對於要過濾滅菌的製劑來說，平均粒徑應當小於200nm。該組合物或者以濃縮形式或者以稀釋形式儲存。稀釋形式包括含水的緩衝劑，在約-50℃至約40℃的溫度範圍內是穩定的。在實施例1中，組合物在-20℃下儲存21天而沒有出現明顯的相分離、粒徑變化或藥物結晶。然而，該方法僅限於粒徑小於200nm的水包油分散液，其中所有組分都是液體。這種分散液一般通過過濾滅菌來滅菌，這要求分散液通過孔大小為220nm的過濾器。
現有技術還公開了為延長存放期而提高納米顆粒製劑的化學穩定性的方法。通用方法是通過冷凍乾燥除去水介質，並以冷凍乾燥形式儲存該納米顆粒。實例之一是美國專利5,091,187的實施例6。在冷凍乾燥前一般需要進行透析，以除去任何不想要的溶質例如鹽，或者為了防止冷凍乾燥期間這些溶質的濃縮。由於透析是非常耗時的方法並且冷凍乾燥是一種耗能的方法，因此透析和冷凍乾燥的附加步驟增加了生產成本。此外，冷凍乾燥的製劑在通過注射(靜脈內、肌肉內或皮下)或口服給藥之前，需要用合適的分散介質重新配製。這在藥劑的給藥時需要更多的人力，同時引入了重新調配過程中可能出現的潛在的人為錯誤。
作為開發新方法以穩定這些懸浮液的部分努力，我們發現，通過將藥物顆粒包在冷凍水基質中，冷凍可以避開這些不穩定機理。在如此低的溫度下，藥物溶解度降低，水介質非常高的粘度不利於溶質藥物從固體顆粒中擴散出去。這種擴散包括成核、晶體生長和奧斯特瓦爾德(Ostwald)熟化。通過降低藥物在水介質中的分解，較低溫度也可增加化學穩定性。例如，在低於混合物的低共熔點時，也可能出現水的結晶，這排除了形成含有藥物的溶液相的可能性，所述藥物能夠進行二次成核、晶體生長和奧斯特瓦爾德熟化。
本發明中的納米顆粒可以通過本領域已知的任何方法來製備。一種方法重點在於降低輸送藥物的粒徑。在包括美國專利6,228,399、6,086,376、5,922,355和5,660,858系列的專利之一中，Parikh等人公開了，可以利用超聲技術來製備水不溶性化合物的微粒。在這些專利中，美國專利5,922,355公開了一種利用超聲技術製備更小顆粒的改進方法。該方法改進包括，在單相水體系中將活性藥劑與磷酯和表面活性劑混合，對該體系施加能量以製成更小顆粒。然而，該專利沒有公開通過冷凍穩定懸浮液。
授予Haynes的美國專利5,091,188還公開了降低藥理學上活性的水不溶性藥物的粒徑，並在顆粒上應用脂類塗層以形成固體形式。該專利涉及一種基本上由藥物固體顆粒的水懸浮液組成的藥物組合物，所述顆粒的直徑為約0.05至約10μm。粘貼在顆粒表面上的脂類塗層用於穩定這些顆粒。在成膜脂類表面活性劑存在下將藥物加入水中，然後在水懸浮液中降低粒徑，從而製成組合物。然而，冷凍懸浮液並沒有被描述作為穩定方法。
美國專利5,858,410公開了適合腸胃外給藥的藥物納米懸浮液。該專利公開了，將分散在溶劑中的至少一種固體治療活性化合物在活塞縫隙(piston-gap)勻化器中進行高壓勻化，形成通過光子關聯能譜法(PCS)測試的平均直徑為10nm至1000nm的顆粒，在總顆粒中大於5微米的顆粒比例低於0.1％(庫爾特粒度儀測定的數量分布)，而沒有預先轉變為融體，其中活性化合物在室溫下為固體，不溶、或者僅僅極少溶於、或者中度可溶於水、水介質和/或有機溶劑。該專利的實施例公開了勻化之前進行噴射研磨。
美國專利5,145,684公開了另一種方法,它通過降低粒徑來提供用於腸胃外遞送的不溶性藥物的納米顆粒。該專利公開了，在表面改性劑存在下，溼研磨不溶性藥物得到平均有效粒徑低於400nm的藥物顆粒。該專利強調了該方法中不使用任何溶劑的必要性。該專利公開了吸附在藥物顆粒表面的表面改性劑的量要足以防止聚結成更大顆粒。
除了在物理上降低藥物顆粒的大小和用表面穩定劑塗覆顆粒之外，還可以通過多種沉澱方法來製備納米顆粒。這些方法典型地包括將藥物溶解在溶劑中作為連續相，隨後通過將溶液條件改變為非連續相，這樣藥物細顆粒就沉澱出來進入非連續相中。塗層試劑或表面穩定劑一般用於與藥物共沉澱以穩定顆粒。這些沉澱方法的實例是溶劑和反溶劑微沉澱(microprecipitation)、轉相沉澱、pH變化沉澱、超臨界流體沉澱和溫度變化沉澱。
合適的沉澱技術的實例包括製備納米顆粒懸浮液，其公開於美國專利申請60/258,160、09/874,799、09/874,637、09/874,499和09/953,979中，這些文獻被引入本文以供參考並組成本文的一部分。這些申請公開了通過下述方法形成小顆粒有機化合物將有機化合物溶解在與水溶混的有機溶劑中，接著將有機化合物沉澱在水介質中形成預懸浮液，然後向預懸浮液中施加能量以穩定顆粒塗層、改變顆粒的晶格結構或降低粒徑。該方法被優選用於製備水溶性差的藥物活性的化合物的懸浮液。
美國專利5,118,528公開了通過溶劑反溶劑沉澱法製備納米顆粒的方法。該方法包括下述步驟(1)製備一種物質在溶劑或溶劑混合物中的液相，其中可以加入一種或多種表面活性劑，(2)製備非溶劑或非溶劑混合物的第二液相，非溶劑與該物質的溶劑或溶劑混合物混溶，(3)通過攪拌將溶液(1)和(2)加到一起，和(4)除去不想要的溶劑得到納米顆粒的膠體懸浮液。該專利指出，它製成了小於500nm的物質顆粒而不需要提供能量。特別是，該專利表明了，利用高能設備如超聲波儀和勻化器是不利的。
美國專利4,826,689公開了由水不溶性藥物或其它有機化合物製備大小均勻的顆粒的方法。首先，將適當的固體有機化合物溶解在有機溶劑中，該溶液可以用非溶劑稀釋。然後，注入該含水的沉澱用液體，沉澱出具有基本上均勻的平均直徑的未聚結顆粒。然後將顆粒從有機溶劑中分離出來。根據有機化合物和所需的粒徑，可以根據本發明改變溫度、非溶劑與有機溶劑的比例、注入速率、攪拌速率和體積等參數。該專利指出，該方法形成了亞穩態的藥物，它在熱力學上是不穩定的。該專利指出，該方法通過採用結晶抑制劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮)和表面活性劑(例如聚氧化乙烯-共-氧化丙烯)使藥物成為亞穩態，賦予亞穩態沉澱物足夠的穩定性以通過離心、膜過濾或反滲透而分離。
美國專利5,780,062公開了通過下述步驟製備不溶性藥物小顆粒的方法(1)將藥物溶解在與水溶混的第一溶劑中，(2)製備聚合物和兩親物在含水第二溶劑中的第二溶液，其中藥物基本上不可溶，由此形成了聚合物/兩親物絡合物，和(3)將第一步和第二步中製備的溶液混合以沉澱藥物和聚合物/兩親物絡合物的聚集體。
美國專利4,997,454公開了由固體化合物製備均勻大小的顆粒的方法。該專利中的方法包括下述步驟將固體化合物溶解在合適溶劑中，接著注入沉澱用液體，由此沉澱了具有基本上均勻的平均直徑的非聚結顆粒。然後將顆粒從溶液中分離出來。該專利不贊成形成結晶態的顆粒，這是由於沉澱過程中，晶體能夠溶解並再結晶，由此使粒徑分布範圍變寬。該專利贊成，在沉澱過程中，將顆粒變為熱力學上不穩定的顆粒。
都授予Mathiowitz等人的美國專利6,235,224B1和6,143,211公開了利用轉相現象沉澱微囊包封的微粒。該方法包括將聚合物和藥物與溶劑混合。將該混合物引入有效量的混溶的非溶劑中，由此自發形成微囊包封的產物。
通過pH改變的微沉澱是用於製備納米顆粒藥劑的分散體的另一項技術。參見美國專利5,766,635、5,716,642、5,665,331、5,662,883、5,560,932和4,608,278。該技術涉及將藥物化合物溶解在具有非中性pH值的水基質中，然後將該基質中和以將化合物沉澱在水基質中。
在另一種方法中，例如授予Spenlenhauer等人的美國專利5,766,635中所公開的那樣，納米顆粒是這樣製備的將聚氧化乙烯和/或聚氧化丙烯/聚交酯共聚物溶解在有機溶劑中，將這樣形成的有機溶液與水溶液混合，使納米顆粒從溶液中沉澱出來，在不使用表面活性劑的情況下微觀流動該懸浮液。這樣就製成了由固體聚合物基質組成的載體顆粒，其中可以加入共沉澱的藥劑。
超臨界流體沉澱公開在Krukonis等人的美國專利5,360,478和5,389,263以及Johnston的WO97/14407中。該技術與溶劑反溶劑沉澱法相似。在該方法中，將壓力、溫度在臨界點以上為氣體或液體的超臨界流體作為反溶劑。將超臨界流體加入到溶質在溶劑中的溶液，這會引起溶質達到或接近超飽和態，並以細顆粒的形式沉澱出來。
溫度變化沉澱法公開在Domb的美國專利5,188,837中。該方法涉及將熱穩定藥物加入到聚合物中。該聚合物通常是油基的(例如磷酯、合成蠟)，並具有低熔點。將藥物與聚合物一起加熱至稍高於聚合物的熔點，以形成藥物在熔融聚合物中的溫熱乳液。然後，通過將乳液加入到冷的非溶劑浴例如水中而快速冷卻乳液，利用劇烈振蕩使乳液形成液滴，並固化使活性劑進入懸浮液中。
製備水溶性差的有機化合物的亞微米顆粒的另一種方法是形成化合物乳液。將有機化合物溶解在有機相中。有機相與水相形成乳液。乳液蒸發方法公開在美國專利申請09/964,273中。該方法包括下述步驟(1)提供具有有機相和水相的多相體系，有機相中含有藥理學上有效的化合物，和(2)超聲處理該體系以蒸發部分有機相，使水相的化合物沉澱，其平均有效粒徑低於約400nm。
美國專利5,605,785公開了製備用於照相的化合物的納米非晶態分散體的方法。形成納米非晶態分散體的方法包括乳化的任何已知方法，產生具有非晶態顆粒的分散相。
製備藥物活性化合物的亞微米級納米顆粒懸浮液的又一種方法是，在沉澱過程中，在某一點上播下晶種，產生所需形態的晶體。(參見美國專利申請10/035,821)。該方法包括如下步驟將第一定量的藥物活性化合物溶解在與水混溶的第一有機溶劑中形成第一溶液。然後對第一溶液播下晶種。或者，對第二溶劑播下晶種。也可以在沉澱過程中的其它時間點上利用晶種化合物。然後將第一溶液與第二溶劑混合。第一溶液與第二溶劑的混合引起藥物活性化合物以所需的形態沉澱。
另一種方法涉及製備塗覆有蛋白質的懸浮顆粒。授予Desai等人的美國專利5,916,596公開了對其中分散有藥物活性劑的有機相和含有生物相容聚合物的水介質的混合物施加高剪切力。將該混合物在高壓勻化器中，在約3,000至約30,000psi的壓力範圍內進行剪切。該專利要求該混合物基本上不含有表面活性劑，這是由於表面活性劑與蛋白質的組合使用引起大的、針形晶粒的形成，所晶粒在存放過程中尺寸變大。參見第17-18欄，實施例4。
授予Soon-Shiong等人的美國專利5,560,933公開了在用於體內遞送的水不溶性藥物周圍形成聚合物外殼。該方法公開了，對包括含聚合物的水介質和其中分散有基本上不溶於水的藥物的分散劑的混合物施加超聲處理。在該參考文獻中，超聲處理被用於促使在聚合物中形成二硫鍵，使聚合物交聯，以在藥物外圍形成聚合物外殼。超聲處理的時間要足以形成二硫鍵。
Grinstaff等人的美國專利5,665,383中，公開了對單相B即水介質施加超聲處理，將免疫刺激劑包封在聚合物外殼內以在體內遞送。超生處理促進了包封劑通過二硫鍵交聯形成外殼。
美國專利5,981,719和6,268,053公開了製備粒徑小於10微米的大分子微粒的方法。在優選熱的能量存在下，將大分子與可溶聚合物或可溶聚合物的混合物(例如白蛋白)在接近大分子等電點的pH值下混合預定時間。該方法形成的微粒使含水流體進入其中，並使溶解的大分子和聚合物離開其中，並能夠具有短期或長期的釋放動力學，由此提供大分子的快速或持久釋放。
發明簡述含水的納米顆粒懸浮液的缺點之一是其物理化學穩定性很差。物理不穩定性是由於顆粒聚結和晶體生長。化學不穩定性是由於溶解在周圍溶液(它與懸浮的固相平衡)中的活性成分的降解，這種降解由於活性成分與賦形劑如表面活性劑和緩衝劑的之間的相互作用而增強。由於這些穩定性問題，許多含水的納米顆粒體系不適合用作藥物製劑。例如，如果溶解的活性化合物由於水解作用而化學不穩定，那麼溶液中的分解將使化學平衡向著逐漸降解和損失活性成分的方向移動。
我們發現，通過將藥物顆粒包在冷凍水基質中，冷凍方法可以避開這些不穩定性機理。在這樣的低溫下，藥物溶解度降低，水介質非常高的粘度不利於溶質藥物從固體顆粒中擴散出去。這種擴散包括成核、晶體生長和奧斯特瓦爾德熟化。較低溫度也降低了藥物分子在水介質中的自發降解，增加了它們的化學穩定性。低溫還減緩了由於活性成分與賦形劑的相互作用而引起的活性成分的降解。例如，低於混合物的低共熔點，也可能出現水的結晶，從而排除了形成含有藥物的溶液相的可能性，所述藥物能夠進行二次成核、晶體生長和奧斯特瓦爾德熟化。
本發明提供了水溶性差的藥劑在水基質中穩定的納米顆粒懸浮液組合物以及該組合物的製備方法。本發明計劃提供諸如化妝品、照相用試劑等其它化合物的穩定懸浮液。該組合物能夠在長期優選六個月或更長時間內儲存。
本發明可以用於本領域已知的任何納米顆粒體系。納米顆粒懸浮液可以由任何已知方法製成，所述方法例如物理研磨、勻化、高剪切混合、乳液蒸發沉澱、溶劑反溶劑沉澱、超臨界流體沉澱、溫度變化沉澱、pH變化沉澱、熔融沉澱和晶體播種。
本發明還適用於含有大量成分例如包括表面改性劑、pH調節劑、晶體生長改性劑、冷凍保存劑、滲透劑、助溶劑和粘度調節劑的納米顆粒體系。
該組合物使用前不需要用合適的分散劑進行重新調配，適用於多種給藥途徑，包括但不限於注射(靜脈內、肌肉內、皮下)、肺部給藥、眼部給藥、局部和口服。
本發明的這些和其它方面和特徵將參考附圖
和後面的說明進行討論。
發明詳述儘管本發明容許有多種不同形式的實施方案，並將在本文中詳細描述，但是本發明的優選實施方案是基於下述立場公開的，即本發明公開的內容將被認為是對發明原理進行舉例說明，而不是將本發明很寬的範圍限定為所述實施方式。
本發明公開了用於靜脈給藥或口服的藥物組合物，以及該組合物作為水基質中納米顆粒懸浮液的製備方法。腸胃外給藥包括靜脈內、動脈內、鞘內、腹膜內、眼內、關節內、硬膜內、肌肉內、真皮內或皮下注射。該組合物還適用於其它非口服給藥途徑，例如包括局部、眼睛、鼻、口腔、吸入、直腸等。
藥劑優選是水溶性差的化合物。當組合物在冰箱內或室溫下長期優選一年或更長時間存放時，它在物理和化學上不穩定。通過冷凍該含水的納米顆粒懸浮液並以冷動狀態存放該組合物，可以實現穩定化作用。在這樣的低溫下，藥物溶解度降低，水介質非常高的粘度不利於溶質藥物從含有該藥物的固體顆粒中擴散出去。這種擴散包括成核、晶體生長和奧斯特瓦爾德熟化。較低溫度也降低了藥物分子在水介質中的自發分解，增加了它們的化學穩定性。例如，低於混合物的低共熔點，也可能出現水的結晶，從而排除了形成含有藥物的溶液相的可能性，所述藥物能夠進行二次成核、晶體生長和奧斯特瓦爾德熟化。
還可以用不是藥劑的其它水溶性差的物質(例如包括照相用化合物)的懸浮液來實施本發明。
A.納米顆粒懸浮液組合物本發明組合物包括懸浮於冷凍水基質中的藥劑的納米顆粒。根據需要，該組合物可以含有一種或多種賦形劑，這取決於具體的藥劑、製備納米顆粒懸浮液的方法和給藥途徑。
1.藥劑本發明可以用許多藥劑進行實施，所述藥劑可以是治療劑、診斷劑或化妝品。它們包括有機和無機化合物和生物製劑諸如蛋白質、肽、糖類、多糖類、多肽、核苷酸和低聚核苷酸。
藥劑能夠以晶相或非晶性的非晶相存在。藥劑優選是水溶性差的。「水溶性差」是指，藥劑在水中的溶解度低於10mg/ml，優選低於1mg/ml。由於這些水溶性差的藥劑在水介質中有限的配製替代方式，因此它們大部分適用於含水的納米顆粒懸浮液製劑。
通過將這些藥劑包在固體載體基質(例如聚乳酸鹽-聚羥乙酸鹽共聚物、白蛋白、澱粉)中，或者通過將這些藥劑包封在外圍囊中，所述囊對於藥劑是不能滲透的，由此還可以用水溶性藥劑實施本發明。這種包囊可以是聚合物塗層例如聚丙烯酸酯。此外，由這些水溶性藥劑製成的納米顆粒和微粒可以進行改性以提高化學穩定性，並通過控制藥劑從顆粒中的釋放而控制其藥動學性質。水溶性藥劑的實例包括，但不限於，簡單的有機化合物、蛋白質、肽、核苷酸、低聚核苷酸和碳水化合物。
治療劑可以從大量已知種類的藥物中選擇，所述藥物包括例如止痛藥、抗炎劑、驅蟲藥(antihelmintics)、抗心率失常藥、抗生素(包括青黴素)、抗凝血劑、抗抑鬱劑、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗真菌劑、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒覃鹼劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤藥、抗原生動物劑、免疫抑制劑、免疫刺激劑、抗甲狀腺劑、抗病毒藥、抗憂慮鎮靜劑(安眠藥和精神安定藥)、收斂劑、β-腎上腺受體阻斷劑、血液產品和替代品、心肌收縮劑(cardic inotropic agent)、造影劑、皮質類固醇、咳嗽抑制劑(祛痰劑和粘液溶解劑)、診斷劑、診斷顯影劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗帕金森氏病藥)、止血劑、免疫藥、脂類調節劑、肌肉馳緩藥、擬副交感神經藥、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥、興奮劑和減食慾藥、擬交感神經藥、甲狀腺藥、血管舒張藥、疫苗和黃嘌呤。
診斷劑包括X射線顯影劑和造影劑。X射線顯影劑的實例包括WIN-8883(3，5-二乙醯氨基-2，4，6-三碘代苯甲酸乙酯)，也稱作泛影酸的乙酯(EEDA)；WIN 67722即(6-乙氧基-6-氧代己基-3，5-二(乙醯氨基)-2，4，6-三碘代苯甲酸酯；2-(3，5-二(乙醯氨基)-2，4，6-三碘代苯甲酸)丁酸乙酯(WIN 16318)；泛影酸乙酸乙酯(WIN 12901)；2-(3，5-二(乙醯氨基)-2，4，6-三碘代苯甲酸基)丙酸乙酯(WIN 16923)；N-乙基2-(3，5-二(乙醯氨基)-2，4，6-三碘代苯甲酸基)乙醯胺(WIN65312)；異丙基2-(3，5-二(乙醯氨基)-2，4，6-三碘代苯甲酸基)乙醯胺(WIN 12855)；二乙基2-(3，5-二(乙醯氨基)-2，4，6-三碘代苯甲酸基)丙二酸酯(WIN 67721)；2-(3，5-二(乙醯氨基)-2，4，6-三碘代苯甲酸基)苯基乙酸乙酯(WIN 67585)、丙二酸的[[3，5-二(乙醯氨基)-2，4，5-三碘代苯甲酸基]氧]二(1-甲基)酯(WIN 68165)；和苯甲酸的3，5-二(乙醯氨基)-2，4，6-三碘代-4-(乙基-3-乙氧基-2-丁烯酸)酯(WIN 68209)。優選的造影劑包括那些在生理條件下期望較快分解，從而將任何與顆粒有關的炎症反應降低至最小的物質。分解可以是由於酶水解、生理pH值下羧酸的增溶或其它機理。因此，優選溶解性差的碘代羧酸例如膽影酸、泛影酸和甲泛影酸，以及易於水解的碘代類例如WIN 67721、WIN 12901、WIN 68165和WIN 68209或其它物質。
抗腫瘤藥或抗癌藥包括但不限於，紫杉醇及其衍生化合物，和其它的選自生物鹼、抗代謝物、烷化劑和抗生素的抗腫瘤藥。
優選的治療劑或診斷劑包括用於口服和靜脈給藥的那些試劑。對這些種類的治療劑和診斷劑的描述及在這些種類中的物質列表參見Martindale，The Extra Pharmacopoeia，Twenty-ninth Edition，ThePharmaceutical Press，London，1989，該文獻引入本文以供參考，並構成本文的一部分。治療劑和診斷劑為市售，和/或通過本領域已知技術能夠製成。
化妝品是任何具有化妝活性的活性組分。這些活性組分的實例具體可以是，潤膚劑、溼潤劑、自由基抑制劑、抗炎劑、維生素、除色劑、去粉刺劑、抗皮脂溢出劑(antiseborrhoeics)、角質軟化劑、減肥藥、皮膚著色劑和防曬劑，特別是亞油酸、視黃醇、視黃酸、抗壞血酸烷基酯、聚不飽和脂肪酸、煙酸酯、生育酚煙酸酯；大米、黃豆或牛油樹脂(shea)的未皂化物；神經醯胺、羥基酸如乙醇酸、硒衍生物、抗氧劑、β胡蘿蔔素、γ-阿魏酸脂(orizanol)和甘油酸硬脂酯。化妝品可由市售獲得，和/或通過本領域已知技術製成。
以組合物重量計，藥劑的含量為約0.01％至約50％、更優選約0.1％至約30％、最優選約0.5％至約5％。
2.賦形劑本發明的賦形劑是任選的。組合物中可以包括一種或多種賦形劑。賦形劑的實例包括緩衝劑、表面改性劑、pH調節劑、晶體生長改性劑、冷凍保存劑、滲透劑、助溶劑和粘度調節劑。
合適的表面改性劑優選已知的有機和無機藥物賦形劑，例如陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑或生物表面活性分子。
合適的陰離子表面活性劑包括但不限於，月桂酸鉀、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸鹽、藻酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、甘油酯、羧甲基纖維素鈉、膽酸和其它膽汁酸(例如膽酸、脫氧膽酸、甘氨膽酸、牛磺膽酸、甘氨脫氧膽酸)及其鹽(例如脫氧膽酸鈉等)。合適的陽離子表面活性劑包括但不限於，季銨化合物，例如苯扎氯銨、鯨蠟基三甲基溴化銨、月桂基二甲基苯甲基氯化銨、乙醯基肉毒鹼鹽酸鹽或烷基吡啶鎓滷化物。
合適的非離子表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪醇的醚(Macrogoland Brij)，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(Polysorbates)，聚氧乙烯脂肪酸的酯(Myrj)，聚氧乙烯衍生的脂或磷酯，脫水山梨醇的酯(Span)，甘油單硬脂酸酯，聚乙二醇，聚丙二醇，鯨蠟醇，鯨蠟醇硬脂醇混合物，硬脂醇，芳基烷基聚醚醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(poloxamers)，polaxamines，甲基纖維素，羥基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，非結晶纖維素，包括澱粉和澱粉衍生物例如羥乙基澱粉(HES)的多糖，聚乙烯醇，和聚乙烯基吡咯烷酮。在本發明優選方式中，非離子表面活性劑是聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物，優選丙二醇和乙二醇的嵌段共聚物。這種聚合物以商品名POLOXAMER(有時也稱作PLURONIC)出售，其中幾個供應商是Spectrum Chemical和Ruger。在聚氧乙烯脂肪酸的酯中，包括那些帶有短的烷基鏈的酯。這種表面活性劑的實例之一是BASFAktiengesellschaft製造的SOLUTOLHS15，即聚乙烯-660-羥基硬脂酸酯。
表面活性生物分子包括諸如白蛋白、酪蛋白、肝素、水蛭素或其它合適的蛋白質的分子。
表面改性劑的其它代表性實例包括明膠、酪蛋白、阿拉伯膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、鯨蠟醇硬脂醇混合物、聚西託醇(cetomacrogol)乳化蠟、脫水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基酯例如聚乙二醇醚如聚西託醇1000，聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯例如市售TweensTM、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化矽、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇、和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。這些表面改性劑中的大多數是已知的藥物賦形劑，詳細描述於Handbook ofPharmacertical Excipients，由American Pharmaceutical Association和The Pharmaceutical Society of Great Britain，the Pharmaceutical Press於1986年聯合出版，該文獻引入本文以供參考並構成本文的一部分。
表面改性劑可以從市場上得到，和/或用本領域已知的技術製備。該組合物中可以同時使用兩種或多種表面改性劑。
合適的pH調節劑包括但不限於緩衝劑、氫氧化鈉、鹽酸、三(羥甲基)氨基甲烷(tris)、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、葡甲胺等。緩衝劑還包括但不限於胺基酸如甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸、賴氨酸等。
合適的晶體生長改性劑描述在美國專利5,665,331中。晶體生長改性劑定義為這樣一種化合物，即在共沉澱方法中其被引入藥劑的微沉澱晶體結構中，由此通過稱作奧斯特瓦爾德熟化方法抑制微晶沉澱物的生長或增大。有些晶體生長改性劑在分子基礎上與藥劑結構相似。同樣適合作為晶體改性劑的是聚合物，例如美國專利4,826,689中所公開的結晶抑制劑聚乙烯吡咯烷酮。晶體生長改性劑還可以通過下述方式發揮作用，即與超飽和狀態下的溶質形成絡合物，由此防止或抑制晶體成核和/或生長。
用於納米顆粒懸浮液中的冷凍保存劑公開在美國專利5,302,401中。在該專利中，冷凍保存劑在冷凍乾燥過程中阻止納米顆粒聚結。合適的冷凍保存劑的實例包括碳水化合物例如蔗糖、木糖、葡萄糖和糖醇如甘露醇和山梨醇，表面活性劑如聚山梨醇酯(吐溫(Tweens))，以及甘油和二甲基亞碸。冷凍保存劑還包括水溶性聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、澱粉和聚烷氧基醚例如聚乙二醇、聚丙二醇和泊咯沙姆。生物衍生的冷凍保存劑包括白蛋白。另一類冷凍保存劑包括聚乙二醇化脂類(pegylated lipids)例如Solutol。優選的冷凍保存劑是碳水化合物。優選的碳水化合物是單糖或二糖。優選的二糖是蔗糖。另一種優選的冷凍保存劑包括聚合物，例如但不限於上面列出的那些。又一種優選的冷凍保存劑是白蛋白。
粘度調節劑是影響組合物粘度的試劑。該調節劑的實例是碳水化合物(例如纖維素、樹膠、糖、糖醇)，聚合物(例如泊咯沙姆、poloxamines、聚乙烯基吡咯烷酮)，蛋白質(例如白蛋白、乳蛋白)。這些試劑列在由Gower出版的Handbook of Pharmaceutical Additives中，在Thickeners，Viscosity control agents，Consistency regulators，Bodying agents，Antigellants等章節中，該文獻被引入本文以供參考，並構成本文的一部分。
合適的滲透劑包括糖(例如葡萄糖、蔗糖)、糖醇(例如甘露醇、山梨醇)、鹽(例如氯化鈉)、甘油和甘油衍生物等。
合適的助溶劑的實例是乙醇、二甲基亞碸、和N-甲基-2-吡咯烷酮。其它實例包括乳酸、乙酸和其它液體羧酸。
以組合物重量計，賦形劑的含量為約0.001％至約20％，優選約0.01％至約5％。
賦形劑可以在納米顆粒製備過程中加入到水介質中，或者與水介質混合之前直接加入到藥劑中。如果藥劑在與含水的反溶劑混合之前溶解在有機相中，那麼賦形劑可以在沉澱之前加入到有機相中。
3.粒徑和納米顆粒的形狀在本發明中，粒徑是通過動態光散射方法測定的(例如，光子關聯能譜法、雷射衍射、小角雷射散射(LALLS)、中角雷射散射(MALLS)、遮光法(light obscuration)(例如Coulter法)、流變學或在上述範圍內的顯微鏡法(光學顯微鏡或電子顯微鏡))。本發明適用於粒徑在很大範圍內的納米顆粒和微粒懸浮液。顆粒的優選平均有效粒徑低於約100μm，更優選低於約7μm，更優選低於約2μm，最優選低於約400nm，甚至更優選低於約200nm或該範圍內的任意範圍或組合。
4.納米顆粒懸浮液的製備方法藥劑的含水納米顆粒懸浮液可以通過包括機械研磨活性劑的任意方法、沉澱技術或者懸浮藥劑的方法來製備。正如美國專利5,145,684中所公開的那樣，機械研磨包括諸如噴射研磨、珠粒研磨(pearlmilling)、球磨、錘磨、流體能量研磨或溼磨的技術，該文獻被引入本文以供參考並構成本文的一部分。
沉澱步驟可以用於製備顆粒懸浮液，對該懸浮液進一步進行施加能量的步驟。正如美國專利5,091,188所公開的那樣(該文獻被引入本文以供參考並構成本文的一部分)，施加能量的步驟包括將顆粒分散液置於高剪切條件，例如利用微觀流化器、活塞縫隙勻化器或逆流勻化器施加的空化、剪切或衝擊力。合適的活塞縫隙勻化器在市場上可以買到，例如由Avestin以商品名EMULSIFLEX出售的那些勻化器和由Spectronic Instruments出售的French Pressure Cells。合適的微觀流化器可得自Microfiuidics Corp。下面描述的晶體播種步驟可以在溶液被置於高剪切條件的過程中的任何時候進行，最優選的是在施加能量步驟之前進行。
施加能量的步驟也可以利用超聲技術完成。超聲處理步驟可以利用任何合適的超聲設備例如Branson Model S-450A或Cole-Parmer500/750 Watt Model來進行。這些設備在工業上是眾所周知的。典型地，超聲設備具有超聲角或探針，將它插入到含有藥物的溶液中，向溶液中發射聲能。在本發明優選實施方式中，超聲設備是在約1kHz至約90kHz、更優選約20kHz至約40kHz、或者其中任意範圍或其組合的頻率下工作。探針尺寸可以改變，優選是例如1/2英寸或1/4英寸等的不同尺寸。在超聲處理過程中，將溶液冷卻至低於室溫的溫度也是有利的。下面描述的晶體播種步驟可以在溶液被置於高剪切條件下的過程中的任何時候進行，最優選的是在施加能量步驟之前進行。
沉澱方法在沉澱方法中，將藥劑溶解在溶劑中得到溶液。然後將溶液與水介質混合得到藥劑細顆粒的預懸浮液。水介質可以任選地包含一種或多種賦形劑，所述賦形劑選自表面改性劑、pH調節劑、冷凍保存劑、晶體生長改性劑、滲透劑、助溶劑和粘度調節劑。在沉澱步驟之前，也可以將賦形劑包括在其中溶解有藥劑的溶劑中。按照需要，可以對預懸浮液施加能量以穩定藥劑塗層，改變晶格結構，或者進一步降低沉澱物顆粒的大小。能量來源包括但不限於超聲、勻化、微觀流動、逆流勻化、或提供衝擊、剪切或空化力的其它方法。能源也包括以加熱或冷卻的形式、或者通過溫度變化(例如循環)連續輸入熱量的方法。
一些已知的沉澱方法是乳液蒸發沉澱、微沉澱、溶劑反溶劑沉澱、超臨界流體沉澱、溫度變化沉澱、pH變化沉澱和晶體播種。
乳液蒸發沉澱乳液蒸發法公開在美國專利申請09/964,273中，該文獻被引入本文以供參考並構成本文的一部分。該方法包括下述步驟(1)提供包括有機相和水相的多相體系，有機相中含有製藥學上有效的化合物；和(2)超聲處理該體系以蒸發一部分有機相，使水相中的化合物沉澱，其平均有效粒徑小於約2μm。提供多相體系的步驟包括下述步驟(1)將與水不混溶的溶劑(油相)與製藥學上有效的化合物混合得到有機溶液，(2)用一種或多種表面活性化合物製備水基溶液，和(3)將有機溶液與水溶液混合形成多相體系。攪拌或混合多相體系形成粗乳液。在該粗乳液中，水中將含有直徑近似小於約1μm的油滴。該粗乳液被超聲處理得到微乳液，最終得到亞微米級顆粒懸浮液。
與水不混溶的溶劑選自碳原子數為5或更多的直鏈、支鏈或環狀烷烴，碳原子數為5或更多的直鏈、支鏈或環狀烯烴，碳原子數為5或更多的直鏈、支鏈或環狀炔烴，芳烴、全部或部分滷化的烴、醚、酯、酮，單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯，天然油、醇、醛、酸、胺，線性或環狀矽氧烷，六甲基二矽氧烷，或這些溶劑的任意組合。優選的與水不混溶的溶劑是二氯甲烷。
超聲處理步驟可以用任何其它提供能量的方式代替，其它能源來源的實例是超聲、勻化、微觀流動、逆流勻化，或提供衝擊、剪切或空化力的其它方法。
微沉澱微沉澱方法公開在美國專利申請60/258,160、09/874,799、09/874,637、09/874,499和09/953,979中。有機化合物小顆粒是通過下述方法形成的，將有機化合物沉澱在水介質中形成預懸浮液，隨後施加能量以穩定顆粒塗層或者改變顆粒的晶格結構。該方法優選用於製備水溶性差的製藥學上活性的化合物的懸浮液，所述化合物適合腸胃外給藥或口服給藥。
該方法可以分為兩類，方法A和方法B。
方法A在方法A中，首先將有機化合物(「藥物」)溶解在第一溶劑中形成第一溶液。根據有機化合物在第一溶劑中的溶解度，有機化合物的加入量為約0.1％(w/v)至約50％(w/v)。為了確保化合物完全溶解於第一溶劑中，有必要將濃縮液從約30℃加熱至約100℃。
向其中加入一種或多種任選的表面改性劑以得到第二水溶液，所述表面改性劑選自例如陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑或生物表面活性分子。
向第二溶液中加入pH調節劑也是有利的，所述pH調節劑選自例如緩衝液、氫氧化鈉、鹽酸、三(羥甲基)氨基甲烷緩衝液、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、葡甲胺等。其它緩衝劑包括胺基酸如甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸、賴氨酸等。第二溶液的pH值在約2至約11的範圍內。
在本發明的優選方式中，製備亞微米級的有機化合物顆粒的方法包括將第一溶液加入第二溶液的步驟。加入速率取決於批量的大小和有機化合物的沉澱動力學。典型地，對於小規模實驗室製備方法(製備1L)來說，加入速率為約0.05cc/min至約10cc/min。在加入過程中，溶液應當處於恆定攪拌下。通過光學顯微鏡觀察到，形成了非晶形顆粒、半結晶固體或過冷液體，得到預懸浮液。該方法還包括下述步驟，將預懸浮液進行退火步驟，以將非晶形顆粒、過冷液體或半結晶固體轉變為更穩定的結晶固體狀態。所得顆粒將具有平均有效粒徑，這通過動態光散射方法(例如在上述範圍內的光子關聯能譜、雷射衍射、小角雷射散射(LALLS)、中角雷射散射(MALLS)、遮光方法(例如Coulter方法)、流變學、或顯微鏡(光學或電子))來測定。
施加能量的方法涉及通過超聲、勻化、逆流勻化、微觀流動或其它提供衝擊力、剪切力或空化力的方法來加入能量。在該階段中可以將樣品冷卻或加熱。在本發明的一個優選方式中，退火步驟是用活塞縫隙勻化器進行的，所述勻化器例如由Avestin Inc.以商品名EmulsiFlex-C160出售的那種。在本發明的另一個優選方式中，退火是用超聲處理器通過超聲處理完成的，所述處理器為例如由Sonics andMaterials，Inc製造的Vibra-Cell Ultrasonic Processor(600W)。在本發明的又一個優選方式中，退火是採用美國專利5,720,551所述的乳化設備完成的，所述文獻被引入本文以供參考並構成本文的一部分。
根據退火速率，有利地將處理樣品的溫度調整在約-30℃至30℃的範圍內。另外，為了在處理固體中實現所需的相變，退火過程中將預懸浮液加熱至約30℃至約100℃的溫度也是必要的。
除了非晶形固體、半結晶固體或過冷液體之外，預懸浮液中還可能含有易碎晶體，這種晶體在沉澱之前比其固體狀態更容易破碎。這樣，施加能量步驟將這些顆粒分裂為所需大小。
方法B方法B在下述幾個方面不同於方法A。第一個區別是，將表面活性劑或表面活性劑的組合物加入到第一溶液中。表面活性劑可以選自非離子、陰離子和陽離子表面活性劑。
除了非晶形顆粒、半結晶固體或過冷液體之外，預懸浮液中還可能含有易碎晶體，這種晶體在沉澱之前比其固體狀態更容易破碎。這樣，施加能量步驟將這些顆粒分裂為所需大小。
一種合適的乳液沉澱技術公開在共同未決的、普通轉讓的美國申請09/964273中，該文獻被引入本文以供參考並構成本文的一部分。該方法包括下述步驟(1)提供包括有機相和水相的多相體系，有機相中含有製藥學上有效的化合物，和(2)超聲處理該體系以蒸發部分有機相，引起水相的化合物沉澱，其平均有效粒徑低於約2μm。提供多相體系的步驟包括下述步驟(1)將與水不混溶的溶劑與製藥學上有效的化合物混合得到有機溶液，(2)用一種或多種表面活性化合物製備水基溶液，和(3)將有機溶液與水溶液混合形成多相體系。有機相與水相的混合步驟包括使用活塞縫隙勻化器、膠體研磨機、高速攪拌設備、擠出設備、手工攪拌或振蕩設備、微觀流動器、或其它提供高剪切條件的設備或技術。在粗乳液的水中含有直徑約小於1μm的油滴。該粗乳液被超聲處理得到微乳液，最終得到亞微米級顆粒懸浮液。
下面詳細描述的任選的多晶型控制步驟可以通過這些步驟的任何一個中進行。多晶型控制步驟可以在超聲處理該體系之前或之後進行。在本發明的最優選方式中，多晶型控制步驟是在超聲處理過程中進行的。
另一種製備亞微米級顆粒的方法公開在共同未決的、普通轉讓的美國申請10/183,035中，該文獻被引入本文以供參考並構成本文的一部分。該方法包括下述步驟(1)提供包括有機相和水相的多相粗分散液，有機相中含有藥物化合物；(2)對粗分散液施加能量形成細分散液；(3)冷凍該細分散液；和(4)冷凍乾燥該細分散液得到製藥學上有效化合物的亞微米級顆粒。提供多相體系的步驟包括下述步驟(1)將與水不混溶的溶劑與製藥學上有效的化合物混合得到有機溶液，(2)用一種或多種表面活性化合物製備水基溶液，和(3)將有機溶液與水溶液混合形成多相體系。有機相與水相的混合步驟包括使用活塞縫隙勻化器、膠體研磨機、高速攪拌設備、擠出設備、手工攪拌或振蕩設備、微觀流動器、或其它提供高剪切條件的設備或技術。
下面詳細描述的多晶型控制步驟可以在這些步驟的任何一個步驟之中來進行。在本發明的最優選方式中，多晶型控制步驟是通過提供多相體系步驟中的混合步驟(3)進行的。
溶劑反溶劑沉澱合適的溶劑反溶劑沉澱技術公開在美國專利5,118,528和5,100,591中，該文獻被引入本文以供參考並構成本文的一部分。該方法包括下述步驟(1)製備生物活性物質在溶劑或溶劑混合物中的液相，可向其中加入一種或多種表面活性劑；(2)製備非溶劑或非溶劑混合物的第二液相，非溶劑與該物質的溶劑或溶劑混合物相混溶，(3)通過攪拌將溶液(1)和(2)加到一起，和(4)除去不想要的溶劑得到納米顆粒的膠體懸浮液。該專利指出，它製成了小於500nm的物質顆粒而不需要提供能量。
如上所述，下面詳細描述的任選的多晶型控制步驟可以在這些步驟的任何一個步驟中進行。在本發明的最優選方式中，多晶型控制步驟是在將溶液(1)和(2)加到一起之前在步驟(3)中進行的。
轉相沉澱一種合適的轉相沉澱方法公開在美國專利6,235,224、6,143,211和美國專利申請2001/0042932，所述文獻被引入本文以供參考並構成本文的一部分。轉相是用於描述下述物理現象的術語，即溶解在連續相溶劑體系中的聚合物轉變為固體大分子網絡，其中聚合物是連續相。誘導轉相的一種方法是向連續相中加入非溶劑。聚合物由單相變為不穩定的兩相混合物富聚合物部分和貧聚合物部分。在富聚合物相中，非溶劑的膠束液滴作為成核部位，並被聚合物包覆。專利6,235,224指出，在某些條件下，聚合物溶液的轉相能夠自發形成離散微粒，包括納米顆粒。該專利公開了將一種聚合物溶解或分散於一種溶劑中。藥劑也溶解或分散於溶劑中。對於本發明有效的任選的多晶型控制步驟來說，希望藥劑溶解於溶劑中。聚合物、藥劑和溶劑一起形成包括連續相的混合物，其中溶劑是連續相。然後將混合物加入至少過量10倍的混溶的非溶劑中，自發形成平均粒徑為10nm至10μm的藥劑的微囊包封的微粒。粒徑受溶劑與非溶劑體積比、聚合物濃度、聚合物-溶劑溶液的粘度、聚合物分子量和溶劑非溶劑對的特性的影響。該方法省略了例如通過形成乳液產生溶劑微液滴的步驟。該方法還免去了攪拌和/或剪切力。
下面詳述的任選的多晶型控制步驟可以在這些步驟的任何一個之中來進行。在本發明的最優選方式中，多晶型控制步驟是在向連續相中加入非溶劑之前或過程中進行的。
PH變化沉澱PH變化沉澱技術典型地包括下述步驟將藥物溶解在具有一定pH的溶液中，此時藥物是可溶的，隨後改變pH使藥物不再可溶。根據具體的藥物化合物，pH可以是酸性的或鹼性的。然後將溶液中和形成亞微米級的藥物活性化合物顆粒的預懸浮液。一種合適的pH變化沉澱方法公開在美國專利5,665,331中，該文獻被引入本文以供參考並構成本文的一部分。該方法包括下述步驟，將藥劑與晶體生長改性劑(CGM)一起溶解在鹼性溶液中，然後在合適的表面改性的表面活性劑存在下用酸中和該溶液形成藥劑的細顆粒分散液。在沉澱步驟之後可以是分散液的膜滲透提純步驟，然後將分散液的濃度調整至所需濃度。該報導方法得到了Z平均直徑小於400nm(用光子關聯能譜測定)的微晶顆粒。
下面詳細描述的任選的多晶型控制步驟可以在這些步驟的任何一個之中進行。在本發明的最優選方式中，多晶型控制步驟是在中和步驟之前或之中進行的。
其它pH變化沉澱方法的實例公開在美國專利5,716,642、5,662,883、5,560,932和4,608,278中，所述文獻被引入本文以供參考並構成本文的一部分。
注入沉澱方法合適的注入沉澱技術公開在美國專利4,997,454和4,826,689中，這些文獻被引入本文以供參考並構成本文的一部分。首先，將合適的固體化合物溶解在合適的有機溶劑中形成溶劑混合物。然後，將與有機溶劑相混溶的沉澱用非溶劑注入在溶劑混合物中，溫度為約-10℃至約100℃，注入速率為每50ml體積約0.01ml/min至約1000ml/min下，製成沉澱的非聚結的化合物固體顆粒的懸浮液，其具有小於10μm的基本上均勻的平均直徑。優選的是，在進行沉澱用非溶劑的注入時進行溶液的攪動(例如攪拌)。非溶劑中可以含有表面活性劑來穩定顆粒以防止聚結。然後將顆粒從溶劑中分離出來。根據固體化合物和所需的粒徑，本發明可以改變溫度、非溶劑與溶劑之比、注入速率、攪拌速率和體積參數。粒徑與非溶劑和溶劑的體積比、以及注入溫度成正比例，而與注入速率和攪拌速率成反比。沉澱用非溶劑可以是含水的或非水的，這取決於化合物的相對溶解度和所需的懸浮賦形劑。
下面詳細描述的任選的多晶型控制步驟可以在這些步驟的任何一個之中來進行。在本發明的最優選方式中，多晶型控制步驟是在非溶劑注入之前或之中進行的。
溫度變化沉澱溫度變化沉澱技術，也稱作熱熔技術，公開在Domb的美國專利5,188,837中，該文獻被引入本文以供參考並構成本文的一部分。在本發明的一個實施方案中，脂球是通過下述方法製成的(1)熔融或溶解將在熔融賦形劑中被遞送的物質如藥物，形成被遞送物質的液體；(2)在高於物質或賦形劑的熔點的溫度下，將磷酯連同水介質一起加入到熔融的物質或賦形劑中；(3)在高於賦形劑熔點的溫度下混合懸浮液直至得到均勻的細顆粒製劑；然後(4)快速冷卻製劑至室溫或室溫以下。
下面詳細描述的任選的多晶型控制步驟可以在這些步驟的任何一個之中來進行，只要處理溫度不高於藥物的熔點。在本發明的最優選方式中，多晶型控制步驟是在冷卻溫熱的藥劑分散液之前進行的。
溶劑蒸發沉澱溶劑蒸發沉澱技術公開在美國專利4,973,465中，該文獻被引入本文以供參考並構成本文的一部分。該專利公開了製備微晶的方法，所述方法包括下述步驟(1)提供溶解在普通有機溶劑或溶劑混合物中的藥物組合物和磷酯的溶液；(2)蒸發溶劑或溶劑混合物，和(3)將通過蒸發溶劑或溶劑混合物得到的膜在水溶液中進行劇烈攪拌，使其懸浮在水溶液中。可以通過向溶液中施加能量以蒸發足量的溶劑，從而除去溶劑，使化合物產生沉澱。也可以通過其它公知技術例如向溶液施加真空或者在溶液上吹入氮氣，從而除去溶劑。下面詳細描述的任選的多晶型控制步驟可以在這些步驟的任何一個之中來進行。在本發明的最優選方式中，多晶型控制步驟是在蒸發步驟之前進行的。
反應沉澱反應沉澱包括將藥物化合物溶解在合適的溶劑中形成溶液的步驟。化合物的加入量應當為使化合物在溶劑中達到飽和點或飽和點以下的量。通過與化學試劑反應，或者與施加能量(例如熱或UV光等)有關的改性方法將化合物改性，使得改性化合物具有在該溶劑中的較低溶解度並從溶液中沉澱出來。下面詳細描述的任選的多晶型控制步驟可以在這些步驟的任何一個之中來進行。在本發明的最優選方式中，多晶型控制步驟是沉澱步驟之前或之中進行的。
壓縮流體沉澱通過壓縮流體沉澱的一種合適技術公開在Johnston的WO97/14407中，該文獻被引入本文以供參考並構成本文的一部分。該方法包括將水不溶性藥物溶解在溶劑中形成溶液的步驟。然後將溶液噴入壓縮流體中，該流體可以是氣體、液體或超臨界流體。將壓縮流體加入溶質在溶劑的溶液中，這會使溶質達到或接近超飽和狀態，並以細顆粒的形式沉澱出來。這裡，壓縮流體作為反溶劑，它降低了其中溶解有藥物的溶劑的內聚能密度。
或者，藥物可以溶解在壓縮流體中，然後將它噴入水相中。壓縮流體的快速膨脹降低了流體的溶解能力，這依次使溶質以細顆粒沉澱在水相中。這裡，壓縮流體充當溶劑。
為了穩定顆粒以防止聚結，該技術中可以包括表面改性劑如表面活性劑。通過該技術製備的顆粒通常為500nm或更小。
下面詳述的任選的多晶型控制步驟可以通過在這些步驟的任何一個之中來進行。在本發明的最優選方式中，多晶型控制步驟是在顆粒形成步驟之前或之中進行的。
懸浮方法製備含水的納米顆粒懸浮液的其它方法是懸浮方法。在該方法中，通過將顆粒直接加入水介質中，從而將藥劑顆粒分散在水介質中，以得到預懸浮液。該顆粒一般包覆有表面改性劑來抑制顆粒的聚結。可以向藥劑或水介質中加入一種或多種其它賦形劑。
可以向藥劑或預懸浮液中施加能量以將藥劑粒徑降低至所需大小。能量來源的實例包括但不限於，超聲、勻化、微觀流動、逆流勻化、或其它提供衝擊力、剪切力或空化力的方法。
多晶型控制方法製備懸浮液的方法還包括晶體播種的步驟，以控制藥物的晶體結構。術語「晶體結構」是指晶格內分子的排列和/或構象。能夠結晶成不同晶體結構的化合物被稱作多晶型化合物。多晶型的鑑定在藥物製備過程中是一個重要步驟，因為相同藥物的不同多晶型物表現出不同的溶解度、治療活性、生物利用率和懸浮能力。同樣，相同賦形劑的不同多晶型物也表現出不同的溶解度、與被遞送藥物的相容性、化學穩定性和懸浮穩定性。因此，對於確保產物純度和批量之間的再現性來說，控制化合物的多晶型是重要的。
在上述方法中，化合物的多晶型可以通過晶體播種的附加步驟來控制。晶體播種包括利用種子化合物或施加能量形成種子化合物。在本發明的優選方式中，種子化合物是所需多晶型的製藥學上活性的化合物。或者，種子化合物也可以是與所需多晶型結構類似的惰性雜質或有機化合物。
種子化合物可以從任一任何方法中的包含藥物的溶液中沉澱出來。該方法包括如下步驟將製藥學上活性的化合物以足夠的超過它在第一溶液中的溶解度的量加入，形成超飽和溶液。處理超飽和溶液以所需多晶型沉澱製藥學上活性的化合物。處理超飽和溶液包括將溶液熟化一段時間直至觀察到晶體形成，得到晶種混合物。處理溶液還包括改變溶液的溫度或pH值。還可以向超飽和溶液施加能量，使製藥學上活性的化合物從溶液中以所需多晶型沉澱出來。可以用包括上述能量施加步驟的多種方法來施加能量。此外，能量還可以通過加熱預懸浮液或將其暴露於電磁能、粒子束或電子束來源的方法施加。電磁能包括使用雷射束、動態電磁能、或其它輻射源。還考慮了利用超聲、靜電場和靜電磁場作為能源施加來源。
在本發明的優選方式中，由熟化的超飽和溶液製備晶種的方法包括下述步驟(i)向藥物溶液中加入一定量的製藥學上活性的化合物得到超飽和溶液，(ii)熟化超飽和溶液形成可檢測出的晶體，產生晶種混合物；和(iii)沉澱晶種混合物形成預懸浮液。然後，按照本文所述方法進一步處理預懸浮液，以得到具有所需多晶型和所需粒徑範圍的製藥學上活性的化合物的含水懸浮液。
晶體播種的步驟還可以通過向第一溶液或預懸浮液中施加能量形成種子化合物的方法完成，只要暴露的液體或液體混合物含有藥物化合物或種子物質。可以按照上述相同的方法對超飽和溶液施加能量。
因此，本發明提供了一種具有所需多晶型的藥物化合物的組合物，它基本上不含未指定的多晶型物。預計本發明方法可以用於選擇性地製備多種藥物化合物的所需多晶型。
6.組合物的滅菌根據組合物具體組分的熱穩定性和組合物的粒徑，在冷凍之前可以對組合物進行熱滅菌或先過濾再滅菌的處理。製備無菌產品的優選方法是過濾所選組分，然後在冷凍之前進行滅菌處理。本發明的另一種滅菌方法是在冷凍之前或之後進行γ輻射。
實施例實施例1採用微沉澱方法A，通過勻化然後冷凍懸浮液來製備伊曲康唑懸浮液表面活性劑溶液向4L燒瓶中加入3500mL蒸餾水、22g甘油、22g泊咯沙姆407、和22g泊咯沙姆188。加熱該表面活性劑溶液，並攪拌溶解固體。將表面活性劑溶液冷卻並用蒸餾水稀釋成4L。
伊曲康唑濃縮液在100mL燒杯中，混合15g伊曲康唑和67.5g乳酸。加熱混合物以溶解固體。將伊曲康唑濃縮液冷卻至室溫。
預懸浮液將伊曲康唑濃縮液轉移到60mL注射器中。將1.5L表面活性劑溶液轉移到有夾套的勻化器漏鬥中。將頂部攪拌器放入稀釋溶液中直至混合葉片完全浸入。利用注射器泵，在攪拌下將伊曲康唑濃縮液緩慢加入稀釋溶液中。
勻化懸浮液將預懸浮液立刻勻化(10,000psi)約20分鐘。
最終的懸浮液將懸浮液離心勻化20分鐘，從而將過量的乳酸除去。將上清液倒掉，將固體在由新鮮表面活性劑溶液組成的表面活性劑溶液中再次懸浮。將懸浮液混合併離心20分鐘。將上清液倒掉，將固體在由新鮮表面活性劑溶液組成的表面活性劑溶液中再次懸浮。將再次懸浮的樣品在10,000psi下勻化約20分鐘。懸浮液的最終pH為約4。將懸浮液收集到50mL的瓶子中，並用貼有Teflon的塞子密封。
冷凍的懸浮液將3-50mL最終的懸浮液樣品放入-20℃冷冰裝置中，將3-50mL最終懸浮液樣品在2-8℃下存放。在大約1個月後，將樣品從-20℃下取出，使其在環境條件下融化。將樣品轉移到2-8℃下。沒有觀察到相分離、明顯的聚結或結塊。對進行冷凍的樣品和存放在2-8℃下的對比樣品用雷射散射方法測試其粒徑分布。冷凍樣品和對比樣品在粒徑分布上沒有可辨別的差別(如下)。

有理由推測，冷凍懸浮液在這樣的存放條件下可以穩定存放1年或更長時間。
實施例2非晶形伊曲康唑納米懸浮液通過在-70℃下存放進行穩定化將4.0g伊曲康唑溶解在20mL二氯甲烷中並與400mL 5％的白蛋白溶液(由25％的溶液稀釋來的)混合。將混合溶液手動振蕩以有效分散兩種液體。然後將粗乳液超聲處理(T＝5℃)6分鐘(用1″探針在40％振幅下每隔30秒進行超聲處理)。將超聲處理的溶液在屋內真空(house vacuum)(約100託)下旋轉蒸發(rotovapped)約1/2小時，然後在泵真空(＜20託)下旋轉蒸發約2小時。將旋轉蒸發的產品用光散射檢測(Horiba)分析，表明顆粒平均直徑為406nm。然後將該產品送入Galbraith Laboratories Inc.進行GC頂部空間分析，表明二氯甲烷濃度為12.3ppm。可見光學顯微鏡檢測表明，顆粒為球形，沒有結晶跡象。另外，對該方法製成的顆粒進行X射線粉末衍射分析，進一步證明了完全是非晶態的。
將約35mL產品在-70℃下存放32天。用HORIBA光散射檢測法和顯微鏡檢查對懸浮液再次分析表明，粒徑基本上沒有變化(平均值為427nm)。有理由推測，在這樣的存放條件下，冷凍懸浮液在一年或更長時間內是穩定的。
實施例3在PEG-磷酯表面活性劑體系中1％的布地奈德成分1％布地奈德1.2％mPEG-PSPE，分子量20002.25％甘油0.14％磷酸氫二鈉將稱量的mPEG-PSPE(棕櫚醯-硬脂醯-磷脂醯基乙醇胺)和一體積預先製成的含有2.25％甘油和0.14％磷酸氫二鈉、pH為8.6的水溶液混合，並用高剪切攪拌器攪拌。加入藥物，並在高剪切力下攪拌混合物形成預懸浮液。在25,000psi的壓力下，將預懸浮液分散勻化30次。
將一部分樣品在-20℃下冷凍24小時，然後使之在室溫下完全融化。
粒徑測試結果(用雷射衍射計測定)

實施例4含有白蛋白表面活性劑的1％的萘丁美酮成分5％人白蛋白1％萘丁美酮將1體積白蛋白溶液和稱量的藥物混合，並在高剪切力下混合形成預懸浮液。在25,000psi的壓力下，將預懸浮液分散勻化30次。
將一部分樣品在-20℃下冷凍24小時，然後使其在室溫下完全融化。
粒徑測試結果(用雷射衍射計測定)

實施例5含有聚烷氧基醚表面活性劑和膽汁鹽的1％的萘丁美酮成分2.2％泊咯沙姆1880.1％脫氧膽酸鹽2.2％甘油1％萘丁美酮將稱量的藥物和一體積溶液混合，所述溶液含有2.2％泊咯沙姆188、0.1％脫氧膽酸鈉和2.2％甘油，溶液pH調整為8.7，並用高剪切力下混合形成預懸浮液。在25,000psi的壓力下，將預懸浮液分散勻化20次。
將一部分樣品在-20℃下冷凍24小時，然後使其在室溫下完全融化。
粒徑測試結果(用雷射衍射計測定)

實施例6含有PEG-脂肪酸酯的1％的布地奈德成分0.125％Solutol2.25％甘油1％布地奈德將稱量的藥物和一體積溶液混合，所述溶液含有0.125％Solutol和2.25％甘油，溶液pH調整為8.7，並進行高剪切混合形成預懸浮液。在25,000psi的壓力下，將預懸浮液分散勻化30次。
將一部分樣品在-20℃下冷凍24小時，然後使其在室溫下完全融化。
粒徑測試結果(用雷射衍射計測定)

實施例7成分1％維生素E TPGS(d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽)
1％萘丁美酮2.25％甘油0.14％磷酸氫二鈉將稱量的維生素E TPGS和1體積預先製成的水溶液混合，所述溶液含有2.25％甘油和0.14％磷酸氫二鈉，pH為8.6。將混合物用渦動攪拌器攪拌，直至維生素E TPGS溶解。加入藥物並強力攪拌(ultraturraxed)混合物形成預懸浮液。在25kpsi的壓力下，用AvestinB3勻化器將預懸浮液分散勻化30次。
將一部分樣品在-20℃下冷凍24小時，然後使其在室溫下完全融化。
粒徑測試結果

儘管舉例說明並描述了具體的實施方案，但是在不偏離本發明精神的情況下可以作出多種改變，並且保護範圍僅限於後面權利要求的範圍。
權利要求
1.一種水溶性差的化合物的懸浮液組合物，所述組合物包括懸浮於冷凍水基質中的化合物顆粒。
2.根據權利要求1的組合物，其中所述化合物在水中的溶解度低於10.0mg/ml。
3.根據權利要求1的組合物，其中所述化合物選自結晶相藥劑、非晶相藥劑、結晶相化妝品和非晶相化妝品。
4.根據權利要求1的組合物，其中藥劑選自治療劑和診斷劑。
5.根據權利要求4的組合物，其中治療劑選自止痛藥、抗炎劑、驅蟲藥、抗心率失常藥、抗生素、抗凝血劑、抗抑鬱劑、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗真菌劑、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒覃鹼劑、抗分支桿菌劑、抗腫瘤藥、抗原生動物劑、免疫抑制劑、免疫刺激劑、抗甲狀腺劑、抗病毒藥、抗憂慮鎮靜劑、收斂劑、β-腎上腺受體阻斷劑、造影劑、皮質類固醇、咳嗽抑制劑、診斷劑、診斷顯影劑、利尿劑、多巴胺能藥、止血劑、免疫藥、脂類調節劑、肌肉馳緩藥、擬副交感神經藥、甲狀旁腺降鈣素、前列腺素、放射性藥物、性激素、抗過敏藥、興奮劑、擬交感神經藥、甲狀腺藥、血管舒張藥、疫苗和黃嘌呤。
6.根據權利要求4的組合物，其中所述治療劑選自伊曲康唑、萘丁美酮和布地奈德。
7.根據權利要求1的組合物，其中以組合物總重量計，藥劑含量為約0.01wt％至約50wt％。
8.根據權利要求1的組合物，其中藥劑的粒徑為約50nm至50μm。
9.根據權利要求1的組合物，其中藥劑顆粒的平均直徑為約50nm至2μm。
10.根據權利要求1的組合物，其中約超過99％的顆粒的粒徑小於約5μm。
11.根據權利要求1的組合物，所述組合物還包括一種或多種賦形劑，所述賦形劑選自表面改性劑、pH調節劑、晶體生長改性劑、冷凍保存劑、滲透劑、助溶劑和粘度調節劑。
12.根據權利要求11的組合物，其中表面改性劑選自陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑和表面活性生物改性劑。
13.根據權利要求12的組合物，其中非離子表面活性劑選自聚氧乙烯脂肪醇的醚，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸的酯，聚氧乙烯衍生的脂類例如mPEG-PSPC(棕櫚醯-硬脂醯-磷脂醯基膽鹼)、mPEG-PSPE(棕櫚醯-硬脂醯-磷脂醯基乙醇胺)，脫水山梨醇的酯，甘油單硬脂酸酯，聚乙二醇，聚丙二醇，鯨蠟醇，鯨蠟醇硬脂醇混合物，硬脂醇，芳基烷基聚醚醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，polaxamines，甲基纖維素，羥基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，非結晶纖維素，多糖，澱粉，澱粉衍生物，羥乙基澱粉，聚乙烯醇，和聚乙烯吡咯烷酮。
14.根據權利要求12的組合物，其中陰離子表面活性劑選自月桂酸鉀、三乙醇胺硬脂酸鹽、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸鹽、藻酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、甘油酯、羧甲基纖維素鈉、膽汁酸及其鹽、膽酸、脫氧膽酸、甘氨膽酸、牛磺膽酸、甘氨脫氧膽酸和羧甲基纖維素鈣。
15.根據權利要求12的組合物，其中陽離子表面活性劑選自季銨化合物、苯扎氯銨、鯨蠟基三甲基溴化銨、殼聚糖、月桂基二甲基苯甲基氯化銨。
16.根據權利要求12的組合物，其中表面活性生物改性劑選自白蛋白、酪蛋白、肝素、水蛭素或其它蛋白質。
17.根據權利要求11的組合物，其中pH調節劑選自緩衝劑、氫氧化鈉、鹽酸、三(羥甲基)氨基甲烷、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、葡甲胺、胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、組氨酸、脯氨酸、絲氨酸、穀氨酸、天冬氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、半胱氨酸和牛磺酸。
18.根據權利要求11的組合物，其中冷凍保存劑選自碳水化合物、甘油、聚烷氧基醚、PEG-脂肪酸和脂類、生物基的表面活性劑和其它表面活性劑。
19.根據權利要求18的組合物，其中碳水化合物選自糖類、二糖和糖醇。
20.根據權利要求19的組合物，其中二糖是蔗糖。
21.根據權利要求19的組合物，其中糖醇是甘露醇。
22.根據權利要求18的組合物，其中表面活性劑選自聚山梨醇酯(吐溫)、甘油、聚烷氧基醚、PEG-脂肪酸、PEG-脂類、白蛋白、澱粉和二甲基亞碸。
23.根據權利要求11的組合物，其中粘度調節劑選自碳水化合物、聚合物和蛋白質。
24.根據權利要求11的組合物，其中以組合物總重量計，賦形劑含量為約0.001％至約20％。
25.根據權利要求11的組合物，其中以組合物總重量計，賦形劑含量為約0.01％至約5％。
26.根據權利要求1的組合物，其中懸浮液至少穩定6個月。
27.一種穩定水溶性差的化合物的水介質的懸浮液的方法，所述方法包括下述步驟提供在水基質中的懸浮液；和冷凍該含水懸浮液。
28.根據權利要求27的方法，其中化合物在水中的溶解度低於10.0mg/ml。
29.根據權利要求27的方法，其中化合物選自結晶相藥劑、非晶相藥劑、結晶相化妝品和非晶相化妝品。
30.根據權利要求27的方法，其中藥劑選自治療劑和診斷劑。
31.根據權利要求30的方法，其中治療劑選自殺真菌劑、止痛藥、抗炎劑、驅蟲藥、抗心率失常藥、抗生素、抗凝血劑、抗抑鬱劑、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒覃鹼劑、抗原生生物藥、抗分支桿菌劑、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、免疫刺激劑、抗甲狀腺劑、抗病毒藥、抗憂慮鎮靜劑、收斂劑、β-腎上腺受體阻斷劑、造影劑、皮質類固醇、咳嗽抑制劑、診斷劑、診斷顯影劑、利尿劑、多巴胺能藥、止血劑、免疫藥、脂類調節劑、肌肉馳緩藥、擬副交感神經藥、甲狀旁腺降鈣素、前列腺素、放射性藥物、性激素、抗過敏藥、興奮劑、擬交感神經藥、甲狀腺藥、血管舒張藥、疫苗和黃嘌呤。
32.根據權利要求30的方法，其中治療劑選自伊曲康唑、布地奈德和萘丁美酮。
33.根據權利要求27的方法，其中以組合物總重量計，藥劑含量為約0.01wt％至約50wt％。
34.根據權利要求27的方法，其中藥劑的粒徑為約50nm至50μm。
35.根據權利要求27的方法，其中藥劑顆粒的平均直徑為約50nm至2μm。
36.根據權利要求27的方法，其中約超過99％的顆粒的粒徑小於約5μm。
37.根據權利要求27的方法，所述方法還包括在冷凍之前通過過濾滅菌進行滅菌的步驟。
38.根據權利要求27的方法，所述方法還包括在冷凍之前通過加熱滅菌進行滅菌的步驟。
39.根據權利要求27的方法，所述方法還包括通過γ輻射進行滅菌的步驟。
40.根據權利要求27的方法，其中提供懸浮液的步驟選自下列方法將藥劑沉澱於水介質中得到預懸浮液；和將藥劑懸浮於水介質中得到預懸浮液。
41.根據權利要求40的方法，其中沉澱步驟選自微沉澱、乳液蒸發、溶劑反溶劑沉澱、超臨界流體沉澱、溫度變化沉澱、pH變化沉澱和晶體播種。
42.根據權利要求40的方法，其中懸浮步驟包括將藥劑加入水介質的步驟。
43.根據權利要求42的方法，所述方法還包括對藥劑或預懸浮液施加能量的步驟。
44.根據權利要求43的方法，其中對藥劑施加能量的步驟包括選自超聲、勻化、微觀流動、逆流勻化的方法，和提供衝擊力、剪切力或空化力，或以連續方式或通過溫度變化輸入熱能的方法。
45.根據權利要求43的方法，其中藥劑顆粒在施加能量步驟之前具有第一平均粒徑，而在施加能量步驟之後具有第二平均粒徑，其中第二平均粒徑小於第一平均粒徑。
46.根據權利要求40的方法，其中預懸浮液還包括一種或多種賦形劑，所述賦形劑選自表面改性劑、pH調節劑、晶體生長改性劑、冷凍保存劑、滲透劑、助溶劑和粘度調節劑。
47.根據權利要求46的方法，其中表面改性劑選自陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑和表面活性生物改性劑。
48.根據權利要求45的方法，其中非離子表面活性劑選自聚氧乙烯脂肪醇的醚，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸的酯，聚氧乙烯衍生的脂類例如mPEG-PSPC(棕櫚醯-硬脂醯-磷脂醯基膽鹼)、mPEG-PSPE(棕櫚醯-硬脂醯-磷脂醯基乙醇胺)，脫水山梨醇的酯，甘油單硬脂酸酯，聚乙二醇，聚丙二醇，鯨蠟醇，鯨蠟醇硬脂醇混合物，硬脂醇，芳基烷基聚醚醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，polaxamines，甲基纖維素，羥基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，非結晶纖維素，多糖，澱粉，澱粉衍生物，羥乙基澱粉，聚乙烯醇，和聚乙烯吡咯烷酮。
49.根據權利要求47的方法，其中陰離子表面活性劑選自月桂酸鉀、三乙醇胺硬脂酸鹽、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸鹽、藻酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、甘油酯、羧甲基纖維素鈉、膽汁酸及其鹽、膽酸、脫氧膽酸、甘氨膽酸、牛磺膽酸、甘氨脫氧膽酸和羧甲基纖維素鈣。
50.根據權利要求47的方法，其中陽離子表面活性劑選自季銨化合物、苯扎氯銨、鯨蠟基三甲基溴化銨、殼聚糖和月桂基二甲基苯甲基氯化銨。
51.根據權利要求47的方法，其中表面活性生物改性劑選自白蛋白、酪蛋白、肝素、水蛭素或其它蛋白質。
52.根據權利要求46的方法，其中pH調節劑選自氫氧化鈉、緩衝劑、鹽酸、三(羥甲基)氨基甲烷、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、葡甲胺、胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸、脯氨酸、絲氨酸、穀氨酸、天冬氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、半胱氨酸和牛磺酸。
53.根據權利要求46的方法，其中冷凍保存劑選自碳水化合物、甘油、聚烷氧基醚、PEG-脂肪酸和脂類、生物基的表面活性劑和其它表面活性劑。
54.根據權利要求53的方法，其中碳水化合物選自糖類、二糖和糖醇。
55.根據權利要求54的方法，其中二糖是蔗糖。
56.根據權利要求54的方法，其中糖醇是甘露醇。
57.根據權利要求53的方法，其中表面活性劑選自聚山梨醇酯(吐溫)、甘油、聚烷氧基醚、PEG-脂肪酸、PEG-脂類、白蛋白、澱粉和二甲基亞碸。
58.根據權利要求46的方法，其中粘度調節劑選自碳水化合物、聚合物和蛋白質。
59.根據權利要求46的方法，其中以預懸浮液總重量計，賦形劑含量為約0.001％至約20％。
60.根據權利要求46的方法，其中以預懸浮液總重量計，賦形劑含量為約0.01％至約5％。
61.根據權利要求43的方法，其中對預懸浮液施加能量的步驟包括實施如下方法的步驟，所述方法選自超聲、勻化、微觀流動、逆流勻化，和提供衝擊力、剪切力或空化力、或以連續方式或通過溫度變化輸入熱能的方法。
62.根據權利要求41的方法，其中乳液蒸發方法包括下述步驟將藥劑溶解在與水不混溶的揮發性溶劑中形成溶液；將溶液與水介質結合形成乳液；將乳液混合形成微乳液；和除去微乳液中與水不混溶的揮發性溶劑形成含水懸浮液。
63.根據權利要求62的方法，其中含水懸浮液還包括一種或多種賦形劑，所述賦形劑選自表面改性劑、pH調節劑、晶體生長改性劑、冷凍保存劑、滲透劑、助溶劑和粘度調節劑。
64.根據權利要求63的方法，其中表面改性劑選自陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑和表面活性生物改性劑。
65.根據權利要求64的方法，其中非離子表面活性劑選自聚氧乙烯脂肪醇的醚，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸的酯，聚氧乙烯衍生的脂類例如mPEG-PSPC(棕櫚醯-硬脂醯-磷脂醯基膽鹼)、mPEG-PSPE(棕櫚醯-硬脂醯-磷脂醯基乙醇胺)，脫水山梨醇的酯，甘油單硬脂酸酯，聚乙二醇，聚丙二醇，鯨蠟醇，鯨蠟醇硬脂醇混合物，硬脂醇，芳基烷基聚醚醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，polaxamines，甲基纖維素，羥基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，非結晶纖維素，多糖，澱粉，澱粉衍生物，羥乙基澱粉，聚乙烯醇，和聚乙烯吡咯烷酮。
66.根據權利要求64的方法，其中陰離子表面活性劑選自月桂酸鉀、三乙醇胺硬脂酸鹽、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸鹽、藻酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、甘油酯、羧甲基纖維素鈉、膽汁酸及其鹽、膽酸、脫氧膽酸、甘氨膽酸、牛磺膽酸、甘氨脫氧膽酸和羧甲基纖維素鈣。
67.根據權利要求64的方法，其中陽離子表面活性劑選自季銨化合物、苯扎氯銨、鯨蠟基三甲基溴化銨、殼聚糖、月桂基二甲基苯甲基氯化銨。
68.根據權利要求64的方法，其中表面活性生物改性劑選自白蛋白、酪蛋白、肝素、水蛭素或其它蛋白質。
69.根據權利要求63的方法，其中pH調節劑選自緩衝劑、氫氧化鈉、鹽酸、三(羥甲基)氨基甲烷、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、葡甲胺和胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸、脯氨酸、絲氨酸、穀氨酸、天冬氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、半胱氨酸和牛磺酸。
70.根據權利要求63的方法，其中冷凍保存劑選自碳水化合物、甘油、聚烷氧基醚、PEG-脂肪酸和脂類、生物基的表面活性劑和其它表面活性劑。
71.根據權利要求70的方法，其中碳水化合物選自糖類、二糖和糖醇。
72.根據權利要求71的方法，其中二糖是蔗糖。
73.根據權利要求71的方法，其中糖醇是甘露醇。
74.根據權利要求70的方法，其中表面活性劑選自聚山梨醇酯(吐溫)、聚烷氧基醚、PEG-脂肪酸、PEG-脂類、白蛋白、澱粉、甘油和二甲基亞碸。
75.根據權利要求63的方法，其中粘度調節劑選自碳水化合物、聚合物和蛋白質。
76.根據權利要求63的方法，其中以懸浮液總重量計，賦形劑含量為約0.001％至約20％。
77.根據權利要求63的方法，其中以懸浮液總重量計，賦形劑含量為約0.01％至約5％。
78.根據權利要求62的方法，其中與水不混溶的揮發性溶劑選自碳原子數為5或更多的直鏈、支鏈或環狀烷烴，碳原子數為5或更多的直鏈、支鏈或環狀烯烴，碳原子數為5或更多的直鏈、支鏈或環狀炔烴，芳烴，部分或全部滷化的烴、醚、酯、酮，單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯，天然油、醇、醛、酸、胺，直鏈或環狀矽氧烷，六甲基二矽氧烷，或這些溶劑的任意組合。
79.根據權利要求62的方法，其中與水不混溶的揮發性溶劑是二氯甲烷。
80.根據權利要求62的方法，所述方法還包括將乳液冷卻至約4℃的步驟。
81.根據權利要求62的方法，其中混合步驟包括施加能量的步驟，所述施加能量由選自如下的方法實施超聲、勻化、微觀流動、逆流勻化，和提供衝擊力、剪切力或空化力、或以連續方式或通過溫度變化輸入熱能的方法。
82.根據權利要求62的方法，其中除去與水不混溶的揮發性溶劑的步驟是通過超聲處理進行的。
83.根據權利要求62的方法，其中除去與水不混溶的揮發性溶劑的步驟是通過將微乳液放入高真空下進行的。
84.根據權利要求62的方法，其中藥劑顆粒通常是球形。
85.根據權利要求39的方法，其中溶劑反溶劑方法包括下述步驟將藥劑溶解在與水混溶的溶劑中形成非水溶液；和將非水溶液與水介質結合以沉澱藥劑，得到預懸浮液。
86.根據權利要求85的方法，所述方法還包括攪拌預懸浮液形成懸浮液的步驟。
87.根據權利要求86的方法，其中攪拌步驟包括對預懸浮液施加能量的步驟。
88.根據權利要求87的方法，其中施加能量的步驟包括使用如下方法對預懸浮液施加能量的步驟，所述方法選自超聲、勻化、微觀流動、逆流勻化，和提供衝擊力、剪切力或空化力、或以連續方式或通過溫度變化輸入熱能的方法。
89.根據權利要求85的方法，其中含水懸浮液還包括一種或多種賦形劑，所述賦形劑選自表面改性劑、pH調節劑、晶體生長改性劑、冷凍保存劑、滲透劑、助溶劑和粘度調節劑。
90.根據權利要求89的方法，其中表面改性劑選自陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑和表面活性生物改性劑。
91.根據權利要求84的方法，其中非離子表面活性劑選自聚氧乙烯脂肪醇的醚，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸的酯，聚氧乙烯衍生的脂類例如mPEG-PSPC(棕櫚醯-硬脂醯-磷脂醯基膽鹼)、mPEG-PSPE(棕櫚醯-硬脂醯-磷脂醯基乙醇胺)，脫水山梨醇的酯，甘油單硬脂酸酯，聚乙二醇，聚丙二醇，鯨蠟醇，鯨蠟醇硬脂醇混合物，硬脂醇，芳基烷基聚醚醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，polaxamines，甲基纖維素，羥基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，非結晶纖維素，多糖，澱粉，澱粉衍生物，羥乙基澱粉，聚乙烯醇，和聚乙烯吡咯烷酮。
92.根據權利要求90的方法，其中陰離子表面活性劑選自月桂酸鉀、三乙醇胺硬脂酸鹽、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸鹽、藻酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、甘油酯、羧甲基纖維素鈉、膽汁酸及其鹽、膽酸、脫氧膽酸、甘氨膽酸、牛磺膽酸、甘氨脫氧膽酸和羧甲基纖維素鈣。
93.根據權利要求90的方法，其中陽離子表面活性劑選自季銨化合物、苯扎氯銨、鯨蠟基三甲基溴化銨、殼聚糖和月桂基二甲基苯甲基氯化銨。
94.根據權利要求90的方法，其中表面活性生物改性劑選自白蛋白、酪蛋白、肝素、水蛭素或其它蛋白質。
95.根據權利要求89的方法，其中pH調節劑選自緩衝劑、氫氧化鈉、鹽酸、三(羥甲基)氨基甲烷、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、葡甲胺和胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸、脯氨酸、絲氨酸、穀氨酸、天冬氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、半胱氨酸和牛磺酸。
96.根據權利要求89的方法，其中冷凍保存劑選自碳水化合物、甘油、聚烷氧基醚、PEG-脂肪酸和脂類和生物基的表面活性劑。
97.根據權利要求96的方法，其中碳水化合物選自糖類、二糖和糖醇。
98.根據權利要求97的方法，其中二糖是蔗糖。
99.根據權利要求97的方法，其中糖醇是甘露醇。
100.根據權利要求96的方法，其中表面活性劑選自聚山梨醇酯(吐溫)、聚烷基醚、PEG-脂肪酸、PEG-脂類、白蛋白、澱粉、甘油和二甲基亞碸。
101.根據權利要求88的方法，其中粘度調節劑選自碳水化合物、聚合物和蛋白質。
102.根據權利要求88的方法，其中以預懸浮液總重量計，賦形劑含量為約0.001％至約20％。
103.根據權利要求88的方法，其中以預懸浮液總重量計，賦形劑含量為約0.01％至約5％。
104.一種將水溶性差的藥劑或化妝品在冷凍水基質中的懸浮液給病人服用的方法，所述方法包括下述步驟提供藥劑或化妝品的冷凍懸浮液；融化冷凍懸浮液；和通過下述途徑將融化的懸浮液給病人服用，所述途徑選自腸胃外注射(靜脈內、動脈內、鞘內、腹膜內、眼內、關節內、硬膜內、肌肉內、真皮內或皮下注射)、口服、肺部給藥、眼部給藥或局部給藥。
全文摘要
本發明公開了一種水溶性差的藥劑或化妝品的穩定懸浮液組合物，及其製備方法，所述組合物具有懸浮於冷凍水基質的藥劑或化妝品顆粒形式。該組合物在長時間，優選六個月或更長時間內保持穩定，適合腸胃外、口服或非口服給藥途徑，例如肺部給藥(吸入)、眼用或局部給藥。
文檔編號A61K31/4985GK1750811SQ02820792
公開日2006年3月22日 申請日期2002年10月18日 優先權日2001年10月19日
發明者詹姆士·E·基普, 馬克·J·多蒂, 克裡斯蒂娜·L·裡貝克, 肖恩·布林耶爾森, 傑米·特雷莎·康克爾 申請人:巴克斯特國際公司