一種4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法

2023-09-19 09:13:20

專利名稱：一種4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，具體地說，涉及一種以2，3，5,6-四氟苯甲醇為原料，合成4-甲基-2，3，5,6-四氟苯甲醇的方法。
背景技術：
4-甲基_2，3，5，6-四氟苯甲醇是合成高效低毒的含氟擬除蟲菊酯類殺蟲劑七氟菊酯的關鍵中間體。目前有文獻報導的4-甲基_2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法主要有以下二種
(I)以四氟對苯二甲醇為原料，首先經選擇性滷化，得到4-滷甲基-2，3，5，6-四氟苯甲 醇，再經還原脫滷，得到4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇，如CN1204104，CN101610988。
HOX、
HX |[H] pV^Vp
FFFr 'F
^OHOHOH
X=CI, Br由於原料四氟對苯二甲醇的兩個羥基均存在滷化的可能性，因此，該方法在反應過程中不可避免地有二滷代副產物生成，導致反應收率下降，同時增加產物純化的難度。(2)以1，2，4，5-四氟苯為原料，首先在丁基鋰作用下，與碘甲烷反應，得到2，3，5，6-四氟甲苯，再在丁基鋰作用下，與二氧化碳反應，得到4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲酸，最後經氫化鋁鋰還原，得到4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇，如GB2127013。
LBuF Βυ -FF LiAiH4F
CO2HCH2OH該方法使用劇毒的碘甲烷作為甲基化試劑，使用昂貴且危險的氫化鋁鋰作為還原試劑，操作條件苛刻，合成成本較高。

發明內容
本發明的目的在於提供一種新穎的4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，具有原料與試劑價廉易得，反應收率好，產物純度高等優點。本發明採用的技術方案，一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於
包括以下反應步驟
(1)2,3, 5,6-四氟苯甲醇(I)與滷化氫反應，得到3-滷甲基-1，2，4，5-四氟苯(II)；
(2)3-滷甲基_1，2，4，5-四氟苯(II)，在金屬催化劑存在下，經氫化還原脫滷，得到2，3，5，6-四氟甲苯(III)；
(3)2，3，5，6-四氟甲苯(III)在惰性溶劑中，於低溫下，與有機鋰試劑反應，得到芳基鋰中間體；所得的芳基鋰中間體在惰性溶劑中，於低溫下，與甲醛氣體反應，得到4-甲基-2，3，5,6-四氟苯甲醇(IV)。本發明採用的合成路線可用如下反應式表示
CH2OHCH2XI丄
Ρ , HX pViVp 州 FVVF 1)URW
FJLaf pAaf ^2)HCH0(gas)
IIlIIICH2OH
IV
X=CI1Br進一步設置如下
本發明所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇(IV)的合成方法，在合成步驟I中，所述的齒化氫選自氯化氫、溴化氫中的一種或兩種。齒化氫的存在形式可以是齒化氫氣體，也可以是齒化氫溶液，如果是溶液，優選相應齒化氫的水溶液。齒化氫的用量以保證化合物
(I)充分反應為準，優選的滷化氫用量為化合物(I)的物質的量的I 10倍。滷化氫在使用時，可以根據反應需要，一次性或分批加入到反應體系中。本發明所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇(IV)的合成方法，在合成步驟I中，反應需在溶劑存在下進行。所用的溶劑為含水的單一溶劑或者含水混合溶劑。在使用含水混合溶劑時，除水之外，其它溶劑組成為有機溶劑，選自以下一種或幾種正己烷、環己烷、正庚烷、正辛烷等烷烴類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳烴類溶劑；混合溶劑中，水與有機溶劑的體積比為5:1 1:5。溶劑用量為化合物(I)質量的I 10倍。本發明所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇(IV)的合成方法，在合成步驟I中，優選的反應溫度為50 120 °C。需要說明的是，反應可在體系回流狀態下進行，但由於體系回流，將加速滷化氫從反應體系中揮發，從而需要更多的滷化氫才能使反應充分進行，因此優選的反應溫度宜低於體系的回流溫度。本發明所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇(IV)的合成方法，在合成步驟I中，反應可以在常壓條件下進行，亦可以在加壓條件下進行。在常壓條件下進行反應，易造成滷化氫的揮發損失，使得滷化氫用量增加及反應時間延長，但對反應設備的要求較低。在加壓條件下進行，可避免滷化氫揮發損失，從而減少滷化氫的用量及縮短反應時間，但對反應設備的要求相應提高。在加壓下進行反應時，反應體系壓力優選為常壓至O. 5 MPa。本發明所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇(IV)的合成方法，在合成步驟2中，所述的金屬催化劑，選自以下一種或幾種金屬鎳、鈀、鉬。金屬催化劑可以是單質金屬，也可以是相應的氧化物、氫氧化物或鹽，如氧化鈀、氫氧化鈀、氧化鉬、氫氧化鉬、氯化鎳、氯化鈀、氯化鉬等。催化劑可以附載在適當的載體上，亦可不附載使用，可選用的附載載體有活性炭、硅藻土、氧化鋁、二氧化矽等，典型的經附載的催化劑如鉬炭、鈀炭。此外，將催化劑製成中空海綿狀結構，亦有利於提高催化劑的催化活性，典型的中空海綿狀催化劑如雷尼鎳。催化劑用量為化合物(II)質量的0.001 I倍，優選的催化劑用量為化合物(II)質量的O. 01 O. 3倍。本發明所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇(IV)的合成方法，在合成步驟2中，所用的氫源為氣態氫氣。反應時氫氣的壓力優選為常壓至I MPa。本發明所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇(IV)的合成方法，在合成步驟2中，反應需在溶劑存在下進行。反應溶劑為極性質子性溶劑，如Cl C4的低級醇、Cl C4的羧酸及水。優選的溶劑為以下一種或幾種甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸、丙酸和水。溶劑用量為化合物(II)質量的I 10倍。本發明所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇(IV)的合成方法，在合成步驟2中，反應過程有滷化氫生成。為了減少滷化氫對反應的影響，反應體系中可加入適當的縛酸齊U。縛酸劑可選自有機鹼，無機鹼及金屬氧化物，優選的縛酸劑為以下一種或幾種三乙胺、三正丙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉，氧化鎂、氧化鈣、氧化鐵、氧化鋅。縛酸劑用量為化合物(II)的物質的量的I 3倍。本發明所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇(IV)的合成方法，在合成步驟2 中，反應溫度為O 100 °C，優選的反應溫度為20 70 °C。本發明所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇(IV)的合成方法，在合成步驟3中，所述的惰性溶劑，選自以下一種或幾種乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃等醚類溶劑，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷等烷烴類溶劑，甲苯、乙苯等芳烴類溶劑。溶劑用量為化合物(III)質量的I 10倍。本發明所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇(IV)的合成方法，在合成步驟3中，所述的低溫為-30 -90 °C。根據反應的實際需要，反應溫度隨反應階段的變化，在該溫度範圍內進行必要的變動，以減少副反應的發生與原料殘留，提高反應收率及產物純度。本發明所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇(IV)的合成方法，在合成步驟3中，所述的有機鋰試劑，選自以下一種或幾種正丁基鋰、異丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、正丙基鋰、異丙基鋰、二異丙胺基鋰(LDA)、六甲基二矽基胺基鋰(LHMDS)。有機鋰試劑與化合物(III)的物質的量之比為1:1 1.5:1。有機鋰試劑可以根據實際需要自制，並配成不同濃度的溶液使用，常用的溶劑有正己烷和四氫呋喃，亦可選用市售標準規格商品。市售的有機鋰試劑，都為含有惰性溶劑的溶液，並且有不同濃度規格可供選擇。這些不同規格的有機鋰試劑，對反應能否順利進行沒有顯著的影響。有機鋰試劑的滴加速度以使反應體系內溫控制在要求的反應溫度範圍內來確定。本發明所述的一種4-甲基-2，3，5，6_四氟苯甲醇(IV)的合成方法，在合成步驟3中，所述的甲醛氣體，是在加熱能產生甲醛氣體的前體後獲得，所獲得的甲醛氣體在經乾燥後使用。產生甲醛氣體的前體選自以下一種或幾種多聚甲醛、三聚甲醛、甲醛水溶液。甲醛前體與化合物(III)的物質的量之比為1:1 5:1。甲醛氣體可直接通入反應體系，亦可通過惰性氣體攜帶的方式進入反應體系。若採有攜帶方式，所用的惰性氣體選自以下一種或兩種氮氣、氦氣。甲醛氣體的通入速度以使反應體系內溫控制在要求的反應溫度範圍內來確定。本發明與現有技術相比，其有益的效果體現在
(O從根本上避免了反應基團的選擇性問題，減少副產物的產生，降低產物純化難度，提高產物純度和反應收率；
(2)化合物2，3，5，6-四氟甲苯(III)在強鹼作用下，與甲醛氣體反應直接得到產物，避免了現有技術中先生成羧酸，再將羧酸還原等操作，降低了成本，簡化了操作。以下結合具體實施方式
對本發明作進一步說明。
具體實施例方式 實施例一
500毫升反應瓶中加入化合物(I) 50克，濃鹽酸140克，甲苯200毫升，攪拌升溫至70 °C反應12小時，反應體系冷卻至室溫，分出有機相，水相用甲苯50毫升萃取2次，合併有機相，經乾燥、濃縮、蒸餾，得化合物(II，X=Cl) 50. 3克。實施例二
500毫升耐壓反應釜中加入化合物(I)36克，濃鹽酸40克，正庚烷150毫升，密閉反應體系，攪拌升溫至100 0C反應7小時，反應體系冷卻至室溫，分出有機相，水相用乙酸乙酯50毫升萃取2次，合併有機相，經乾燥、濃縮、蒸餾，得化合物(II，X=Cl) 36. 9克。實施例三
250毫升反應瓶中加入化合物(I) 36克，48%氫溴酸水溶液40克，甲苯200毫升，攪拌升溫，回流分水至無水分出，反應體系經濃縮、蒸餾，得化合物(II，X=Br) 43. 5克。實施例四
250毫升反應瓶中加入化合物(I) 50克，濃鹽酸250克，攪拌升溫至50 0C反應20小時，反應體系冷卻到室溫，用乙酸乙酯100毫升萃取兩次，合併有機相，經乾燥、濃縮、蒸餾，得化合物(II，X=Cl) 49. 6克。實施例五
500毫升反應瓶中加入化合物(I) 40克，水200克，二甲苯200毫升，攪拌升溫至90 0C,經鼓泡管以鼓泡的方式通氯化氫氣體I小時，保溫反應，此後每隔I小時，通氯化氫氣體15分鐘，至HPLC檢測化合物(I)含量小於O. 5%。反應體系冷卻至室溫，分出有機相，水相用乙酸乙酯50毫升萃取2次，合併有機相，經乾燥、濃縮、蒸餾，得化合物(II，X=Cl)41. 3克。實施例六
500毫升反應瓶中，加入化合物(II，X=Cl) 40克，鈀炭(10%) 4克，氧化鎂24克，甲醇400毫升，反應體系分別用氮氣和氫氣置換氣體三次，並通過氫氣球供氫，攪拌升溫至50 0C反應10小時。反應體系降至室溫，過濾除去不溶物，濾液經濃縮、蒸餾，得化合物(111)31. 3克。實施例七
500毫升反應瓶中，加入化合物(II，X=Br) 40克，雷尼鎳12克，三乙胺17克，乙醇200毫升，反應體系分別用氮氣和氫氣置換氣體三次，並通過氫氣球供氫，攪拌升溫至70 0C反應10小時。反應體系降至室溫，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，殘留物中加入乙酸乙酯100毫升，水60毫升，攪拌10分鐘，分出有機相，經乾燥、濃縮、蒸餾，得化合物(III) 25. I克。實施例八
500毫升高壓釜中，加入化合物(II，X=Br)48. 6克，鉬炭(5%)O. 5克，異丙醇250毫升，碳酸鉀55克，密閉高壓釜，分別用氮氣和氫氣置換體系三次，控制氫氣壓力I MPa，攪拌升溫至40 °C反應8小時。反應體系降至室溫，過濾除去不溶物，濾液經濃縮、蒸餾，得化合物(III) 31. 2 克。實施例九250毫升高壓釜中，加入化合物(II，X=Cl)59. 6克，鈀炭(5%)3克，乙酸160毫升，密閉高壓釜，分別用氮氣和氫氣置換體系三次，控制氫氣壓力O. 5MPa，室溫攪拌反應10小時。反應體系過濾除去不溶物，濾液經濃縮、蒸餾，得化合物(III) 45. 9克。實施例十
500毫升乾燥的反應瓶中加入化合物(III)32. 8克，無水四氫呋喃150毫升，在氮氣保護下攪拌冷卻至-60 -70 °C，滴加二異丙胺基鋰溶液(2. O mol/L)150毫升，滴加完畢後，控溫-30 -40 0C攪拌反應I小時。反應體系降溫至-70 -80 °C，通入甲醛氣體(由30克多聚甲醛經加熱解聚後生成，並由氮氣流緩慢帶入)，通畢後於-50 -60 0C反應I小時。反應體系回溫至室溫，滴加水100毫升，攪拌片刻，過濾，除去不溶物，濾液用濃鹽酸調pH至酸性，用乙酸乙酯80毫升萃取3次，合併有機相，經乾燥、濃縮、 蒸餾，得化合物(IV) 31. 8克。實施例i^一
500毫升乾燥的反應瓶中加入化合物(III) 41克，無水乙醚100毫升，在氮氣保護下攪拌冷卻至-70 -80 °C，滴加正丁基鋰溶液(I. 6 mol/L) 160毫升，滴加完畢後，於-50 -60 °(攪拌反應I小時。反應體系冷卻至-80 -90 °C，通入甲醛氣體(由15克多聚甲醛經加熱解聚後生成，並由氮氣流緩慢帶入)，通畢後於-40 -50 0C反應I小時。反應體系回溫至O °C以上，滴加水150毫升，攪拌片刻，過濾，除去不溶物，濾液分出有機相，水相用乙酸乙酯100毫升萃取2次，合併有機相，經乾燥、濃縮、蒸餾，得化合物(IV) 39. 7克。實施例十二
500毫升乾燥的反應瓶中加入化合物(III)30克，無水甲苯300毫升，在氮氣保護下攪拌冷卻至-60 -70 °C，滴加異丁基鋰溶液(I. 6 mol/L)140毫升，滴加完畢後，繼續攪拌反應I小時。向體系內通入甲醛氣體(由17克多聚甲醛經加熱解聚後生成，並由氦氣流緩慢帶入)，通畢後繼續反應2小時。反應體系回溫至O °C以上，滴加水150毫升，攪拌片刻，過濾，除去不溶物，濾液分出有機相，水相用乙酸乙酯80毫升萃取2次，合併有機相，經乾燥、濃縮、蒸餾，得化合物(IV) 30. I克。實施例十三
500毫升乾燥的反應瓶中加入化合物(111)40克，無水乙二醇二甲醚150毫升，在氮氣保護下攪拌冷卻至-70 -80 °C，滴加正丁基鋰溶液(2. 5 mol/L) 110毫升，滴加完畢後，於-60 -70 °(攪拌反應I小時。向體系內慢慢通入甲醛氣體(由29克多聚甲醛經加熱解聚後生成)，通畢後於-30 -40 °C反應I小時。反應體系回溫至室溫,滴加水120毫升,攪拌片刻，過濾，除去不溶物，濾液用乙酸乙酯100毫升萃取3次，合併有機相，經乾燥、濃縮、蒸餾，得化合物(IV) 36克。
權利要求
1.一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於，包括以下反應步驟 (1)2,3, 5, 6-四氟苯甲醇與滷化氫反應，得到3-滷甲基-1，2，4，5-四氟苯； (2)3-滷甲基-1，2，4，5-四氟苯，在金屬催化劑存在下，經氫化還原脫滷，得到2，3，5,6-四氟甲苯； (3)2，3，5，6-四氟甲苯在惰性溶劑中，於低溫下，與有機鋰試劑反應，得到芳基鋰中間體；所得的芳基鋰中間體在惰性溶劑中，於低溫下，與甲醛氣體反應，得到4-甲基-2，3，5,6-四氟苯甲醇。
2.根據權利要求I所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於在合成步驟I中，所述的滷化氫選自氯化氫、溴化氫中的一種或兩種，滷化氫用量為2，3，5，6-四氟苯甲醇的物質的量的I 10倍。
3.根據權利要求I所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於在合成步驟I中，所用的溶劑為含水的單一溶劑或者含水的混合溶劑，溶劑用量為2，3，5，6-四氟苯甲醇質量的I 10倍。
4.根據權利要求3所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於在合成步驟I中，溶劑為含水的混合溶劑時，除水之外，混合溶劑組成為有機溶劑，選自以下一種或幾種正己烷、環己烷、正庚烷、正辛烷，苯、甲苯、二甲苯，水與有機溶劑的體積比為5:1 1:5。
5.根據權利要求I所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於在合成步驟I中，反應溫度為50 120°C。
6.根據權利要求I所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於在合成步驟2中，所述的金屬催化劑，選自以下一種或幾種鉬炭、鈀炭、雷尼鎳，催化劑用量為3-滷甲基-1，2，4，5-四氟苯質量的O. 01 O. 3倍。
7.根據權利要求I所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於在合成步驟2中，所用的氫源為氣態氫氣，氫氣壓力為常壓至I MPa。
8.根據權利要求I所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於在合成步驟2中，所用溶劑選自以下一種或幾種甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸、丙酸、水，溶劑用量為3-滷甲基-1，2，4，5-四氟苯質量的I 10倍。
9.根據權利要求I所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於在合成步驟2中，反應溫度為20 70 °C。
10.根據權利要求I所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於在合成步驟3中，所述的惰性溶劑，選自以下一種或幾種乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛燒，甲苯、乙苯，溶劑用量為2，3，5，6-四氟甲苯質量的I 10倍。
11.根據權利要求I所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於在合成步驟3中，所述的有機鋰試劑，選自以下一種或幾種正丁基鋰、異丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、正丙基鋰、異丙基鋰、二異丙胺基鋰、六甲基二矽基胺基鋰，有機鋰試劑與2，3，5,6-四氟甲苯的物質的量之比為1:1 1.5:1。
12.根據權利要求I所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於在合成步驟3中，所述的甲醛氣體是在加熱能產生甲醛氣體的前體後獲得，所獲得的甲醛氣體在經乾燥後使用。
13.根據權利要求I和權利要求12所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於在合成步驟3中，所用的能產生甲醛的前體，選自以下一種或幾種多聚甲醛、三聚甲醛、甲醛水溶液，甲醛前體與2，3，5，6-四氟甲苯的物質的量之比為1:1 5: I。
14.根據權利要求I所述的一種4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於在合成步驟3中，反應溫度為-30 -90 °C。
全文摘要
本發明公開了一種4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法，其特徵在於，包括以下反應步驟(1)2,3,5,6-四氟苯甲醇與滷化氫反應，得到3-滷甲基-1,2,4,5-四氟苯；(2)3-滷甲基-1,2,4,5-四氟苯，在金屬催化劑存在下，經氫化還原脫滷，得到2,3,5,6-四氟甲苯；(3)2,3,5,6-四氟甲苯在惰性溶劑中，於低溫下，與有機鋰試劑反應，得到芳基鋰中間體；所得的芳基鋰中間體在惰性溶劑中，於低溫下，與甲醛氣體反應，得到4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇。本發明具有原料與試劑價廉易得，反應收率好，產物純度高等優點。
文檔編號C07C29/40GK102964218SQ20121050766
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月3日 優先權日2012年12月3日
發明者袁其亮, 徐鵬飛, 楊燕, 樓鑫, 陳寅鎬, 王超 申請人:浙江中欣化工股份有限公司