作為11b－HSD1抑制劑的吲唑酮衍生物的製作方法

2023-09-14 12:41:30

專利名稱：作為11b－HSD1抑制劑的吲唑酮衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及可用作11b-IISD1抑制劑的新型吲唑酮衍生物。
本發明具體涉及式(I)化合物 其中R1為氫、低級-烷基、芳基或芳基-低級-烷基；R2為芳基、芳基-低級-烷基、雜芳基、雜芳基-低級-烷基、環烷基、環烷基-低級-烷基、氟代-低級-烷基或低級-烷基，所述的低級-烷基任選地被1至3個取代基取代，所述的取代基選自OH、CN、滷素、低級-烷氧基和C(O)NR8R9；R3為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R4為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R5為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R6為氫或低級-烷基；R7為芳基、雜芳基、氟代-低級-烷基或低級-烷基，所述的低級-烷基任選地被1至3個取代基取代，所述的取代基選自OH、CN、滷素、低級-烷氧基和環烷基；R8和R9彼此獨立地選自氫和低級-烷基；及其藥用鹽。
糖皮質激素(人的皮質醇，小鼠和大鼠的皮質甾酮)是一類重要的腎上腺類固醇，其調節許多代謝和體內平衡過程，並且形成響應應激的關鍵成分。糖皮質激素通過細胞內糖皮質激素受體起作用，並且在某些組織中，通過鹽皮質激素受體起作用；所述兩類受體都是核轉錄因子。糖皮質激素對靶組織的作用不僅依賴於循環類固醇濃度和受體的細胞表達，而且依賴於決定糖皮質激素與活化形式的受體的接近程度的細胞內的酶。11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD′s)催化主要的活潑的11-羥基-糖皮質激素(人的皮質醇)和它們不活潑的11-酮代謝物(人的可的松)的相互轉化。
酶11β-羥基類固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)使不活潑和活潑糖皮質激素互變，從而在細胞激動劑濃度的局部調節中起主要作用，並且因此在靶組織中激活皮質類固醇受體。在F.Hoffmann-La Roche進行的最新研究中，使用基因陣列技術分析了瘦和肥胖人的基因表達的差異，以確定可能與胰島素抗性或變化的代謝有關的基因表達的特殊變化。該研究揭示，肥胖個體中脂肪組織中的11β-HSD1的mRNA被上調了大約2倍。此外，小鼠脂肪細胞中11β-HSD1的過表達導致內臟肥大和綜合症-X狀表型(Masuzaki H.等，Science.2001 Dec 7；294(5549)2166-70.)。總之，這些數據非常強烈地表明了11β-HSD1在肥胖的誘導和葡萄糖體內平衡的削弱及脂類參數中的重要作用。因此，這種酶的選擇性抑制能夠降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂類參數正常和/或降低肥胖受試者的體重。
對人的11β-HSD1抑制可能具有有利效果的第一個藥理學指示是通過使用生胃酮獲得的，生胃酮是同時抑制11β-HSD1和相關酶11β-HSD2的抗潰瘍藥。生胃酮治療導致胰島素靈敏度的提高，這表明抑制11β-HSD1可以降低細胞皮質醇水平，因此使其一些有害效果最小化。(Walker等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，31155-3159)。
11β-HSD1在包括肝、脂肪組織、血管平滑肌、胰和腦的許多組織中表達。其活性取決於NADP(H)，並且與其底物的親合力較低(與11β-HSD2比較)。組織中的11β-HSD1是均勻的，並且在純化時是雙向的，同時表現出11β-脫氫酶和11β-還原酶反應，其中脫氫酶活性穩定性較高(P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324頁)。然而，當在完整細胞中測試酶活性時，11β-還原酶活性是主要的，其從惰性的11-酮形式再生活性糖皮質激素。這種糖皮質激素再生將有效增加細胞內糖皮質激素水平，從而放大糖皮質激素活性。正是這種升高的細胞皮質醇濃度可能導致肝葡萄糖生成增加、脂肪細胞分化和胰島素抗性。
11β-HSD1的抑制應當不僅減輕典型的綜合症-X/糖尿病相關症狀，而且還減少和沒有主要的副作用。非特異性抑制劑生胃酮的研究突出了開發特異性11β-HSD1抑制劑的重要性。11β-HSD2酶的抑制是很難容忍的，並且導致血壓升高。相反，11β-HSD1的抑制應當具有相當的容忍性，因為11β-HSD1敲除小鼠被證明是健康的，並且對肥胖或應激引起的高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997 Dec 23；94(26)14924-9)。類似地，通過飢餓，這些小鼠削弱了涉及糖異生的關鍵性肝臟酶的激活。另外，這些小鼠具有改善的脂類和脂蛋白分布曲線，表明HSDl的抑制可能高度有效和安全。最近研究表明，11β-HSDl抑制劑可能對於降低高血壓(Masuzaki H.等，J Clin Invest.2003 July；112(1)83-90；Rauz S.等，QJM.2003 July；96(7)481-90)、提高認知(Sandeep TC.等，Proc Natl AcadSci U S A.2004 Apr.27；101(17)6734-9)、或改善早老性痴呆相關的缺陷也是有利的。總之，11β-HSD1抑制可能是治療糖尿病、肥胖和其它疾病症狀的安全有效方法。
式I化合物及它們的藥用鹽和酯是新型的，並且具有有價值的藥理學性能。特別是，它們是11b-HSD1抑制劑並且對相關的11β-HSD2酶具有選擇性。因此，這種化合物是特異性11β-HSD1抑制劑，代表一種通過調節靶組織(肝、脂肪組織)中活性糖皮質激素皮質醇的局部濃度，以例如降低血糖水平和使2型糖尿病患者脂類參數正常的方法。
本發明的化合物可用於預防和/或治療代謝疾病、肥胖、異常脂肪血症、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病。本發明的化合物還可用於預防和/或治療高眼壓、認知、早老性痴呆和/或神經退化。
本發明的目的是式I化合物和它們的上述鹽本身，以及它們作為治療活性物質的用途，製備該化合物的方法，中間體，藥物組合物，含有所述化合物的藥物，它們的藥用鹽，所述化合物和鹽用於預防和/或治療疾病的用途，尤其是在代謝疾病、肥胖、異常脂肪血症、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病的治療或預防中的用途，所述化合物和鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療或預防代謝疾病、肥胖、異常脂肪血症、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病。
本發明的化合物還可以與PPAR(α、γ、δ)激動劑、DHEA(脫氫表雄甾酮)、DPPIV抑制劑、胰島素和/或脂酶抑制劑特別是orlistat組合。
除非另外指出，列出下面的定義，以舉例說明和限定本文中用於描述本發明的各種術語的含義和範圍。
在本說明書中，術語「低級」用來表示由1至7個，優選1至4個碳原子組成的基團。
術語″滷素″表示氟、氯、溴和碘，優選氟、氯和溴。
術語″烷基″，單獨地或與其它基團組合，表示1至20個碳原子的，優選1至16個碳原子的，更優選1至10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。如下面所述的低級-烷基是優選的烷基。
術語「低級-烷基」，單獨地或與其它基團組合，表示1至7個碳原子的，優選1至4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術語進一步由諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等之類的基團示例。低級-烷基可以任選地例如被OH、CN、滷素、低級-烷氧基或氨基羰基取代。優選未取代的低級-烷基。
術語「氟代-低級-烷基」表示被氟單或多取代的低級-烷基。氟代-低級-烷基的實例是例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
術語「環烷基」表示3至10個碳原子的，優選3至6個碳原子的一價碳環基團，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「烷氧基」表示基團R』-O-，其中R』為烷基。術語「低級-烷氧基」表示基團R』-O-，其中R』為低級-烷基。
術語「氟代-低級-烷氧基」表示基團R」-O-，其中R」為氟代-低級-烷基。氟代-低級-烷氧基的實例是例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
術語″氨基″，單獨或組合地，表示通過氮原子結合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基帶有烷基或環烷基取代基，並且叔氨基帶有兩個同樣或不同的烷基或環烷基取代基，或者兩個氮取代基一起形成環，如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優選伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特別是二甲基氨基。
術語″亞烷基″表示1至20個碳原子的，優選1至16個碳原子的，更優選最多10個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基。如下面所述的低級-亞烷基也是優選的亞烷基。術語″低級-亞烷基″表示1至7個，優選1至6個或3至6個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基。優選直鏈亞烷基或低級-亞烷基。
術語″芳基″，單獨或組合地，表示苯基或萘基，優選苯基，其可以任選地被1至5個，優選1至3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自低級-烷基，低級-烷氧基、滷素、羥基、CN、CF3、氨基、氨基羰基、羧基、NO2、二氧代-低級-亞烷基(形成例如苯並二氧基)、低級-烷基磺醯基、氨基磺醯基、低級-烷基羰基、低級-烷基羰氧基、低級-烷基羰基-NH、低級-烷氧基羰基、氟代-低級-烷基、氟代-低級-烷氧基、環烷基、苯基氧基和甲基-噁二唑基。優選的取代基是滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基和CN。
術語「雜芳基」表示芳族5至6元單環或9至10元雙環，其可以包含選自氮、氧和/或硫中的1、2或3個原子，如呋喃基、吡啶基、噠嗪基、氧代-噠嗪基、嘧啶基、2-氧代-吡啶基、2-氧代-嘧啶基吡嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯並咪唑基、吲哚基、吲唑基。優選的雜芳基為吡啶基。雜芳基可以具有如上所述的與術語「芳基」有關的取代形式。
式(I)化合物可以形成藥用酸加成鹽。這些藥用鹽的實例是式(I)的化合物與生理上相容的無機酸或有機酸的鹽，所述的無機酸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸，所述的有機酸如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸。術語″藥用鹽″表示這樣的鹽。其中存在COOH基團的式(I)的化合物還可以與鹼形成鹽。這種鹽的實例是鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽和銨鹽，如Na-、K-、Ca-和三甲基銨鹽。術語″藥用鹽″也指這樣的鹽。優選通過酸的加成得到的鹽。
還可以將式I的化合物溶劑化，例如水合。溶劑化可以在製造過程中實現，或者可以作為例如初始的無水式(I)化合物吸溼性的結果而發生(水合)。術語藥用鹽也包括生理上可接受的溶劑化物。
詳細地，本發明涉及式(I)的化合物 其中R1為氫、低級-烷基、芳基或芳基-低級-烷基；R2為芳基、芳基-低級-烷基、雜芳基、雜芳基-低級-烷基、環烷基、環烷基-低級-烷基、氟代-低級-烷基或低級-烷基，所述的低級-烷基任選地被1至3個取代基取代，所述的取代基選自OH、CN、滷素、低級-烷氧基和C(O)NR8R9；R3為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R4為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R5為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R6為氫或低級-烷基；R7為芳基、雜芳基、氟代-低級-烷基或低級-烷基，所述的低級-烷基任選地被1至3個取代基取代，所述的取代基選自OH、CN、滷素、低級-烷氧基和環烷基；R8和R9彼此獨立地選自氫和低級-烷基；及其藥用鹽。
式I化合物可以含有一個或多個不對稱中心，並且其存在形式可以是光學純對映異構體、例如外消旋體的對映異構體混合物、光學純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體的外消旋體或非對映異構體的外消旋體的混合物。本發明包含所有這些形式。優選的是式I的化合物。
優選的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中
R1為氫、低級-烷基、芳基或芳基-低級-烷基；R2為芳基、芳基-低級-烷基、雜芳基、雜芳基-低級-烷基、環烷基、環烷基-低級-烷基、氟代-低級-烷基或低級-烷基，所述的低級-烷基任選地被1至3個取代基取代，所述的取代基選自OH、CN、滷素、低級-烷氧基和C(O)NR8R9；R3為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R4為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R5為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R6為氫或低級-烷基；R7為芳基、雜芳基、氟代-低級-烷基或低級-烷基，所述的低級-烷基任選地被1至3個取代基取代，所述的取代基選自OH、CN、滷素和低級-烷氧基；R8和R9彼此獨立地選自氫和低級-烷基；及其藥用鹽。
本發明一個優選實施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R1為氫或低級-烷基，優選地，其中R1為氫。
本發明另一個優選的目的是式(I)的化合物，其中R2為芳基-低級-烷基、雜芳基-低級-烷基、環烷基-低級-烷基、氟代-低級-烷基或低級-烷基，所述的低級-烷基任選地被1至3個取代基取代，所述的取代基選自OH，CN、滷素、低級-烷氧基和C(O)NR8R9，其中R8和R9如上所定義。優選地，R2為芳基-低級-烷基或雜芳基-低級-烷基，更優選R2為苄基或吡啶基甲基，其中苄基可以任選地被1個或2個滷素所取代。特別優選的是那些化合物，其中R2為苄基、4-氟-苄基、4-氯-苄基、3，4-二氟-苄基或吡啶-2-基甲基。其它優選的化合物是那些化合物，其中R2為芳基，特別是苯基。
還優選的是式(I)的化合物，其中R3為氧。進一步優選的是根據式(I)的那些化合物，其中R4為氫或滷素，特別地，其中R4為氫，氟或氯。
本發明的另一個優選方面是式(I)的化合物，其中R5為氫或滷素，特別地，其中R5為氫。其它優選的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中R6為氫。
在本發明再一個優選的實施方案中，R7為低級-烷基或芳基。特別優選的是那些化合物，其中R7為低級-烷基、苯基或萘基、其中苯基可以任選地被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基、氟代-低級-烷氧基、二氧代-低級-亞烷基、滷素、氰基、苯氧基和5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基。更優選地，R7為被1至2個取代基取代的苯基，所述的取代基選自低級-烷基、氟代-低級-烷基、滷素和氰基，特別是3-氯-2-甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基、3-氰基-苯基、2，5-二氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基或2-氯-苯基。其它優選的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中R7為氟代-低級-烷基或被環丙基取代的低級-烷基，特別是其中R7為環丙基-甲基的那些化合物。
優選的式(I)的化合物的實例是選自下列中的那些化合物N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺醯胺，萘-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氯-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-6-甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-丙基-苯磺醯胺，2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氯-2，5-二甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺醯胺，
N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-氯-5-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-苯氧基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3，5-雙-三氟甲基-苯磺醯胺，丙-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-N-二甲基-苯磺醯胺，N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺，2，3-二氯-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，3-氯-4-氟-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，3-氯-4-甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，4-氯-2，5-二甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-苯磺醯胺，3-氯-N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺醯胺，3-氰基-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，3-二氟甲氧基-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，4-氰基-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，4-氟-N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺，
3-氯-4-氟-N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，2，4-二氯-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺醯胺，3-氯-N-(1-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺醯胺，3-氯-(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺醯胺，3-氯-(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-4-氟-苯磺醯胺，(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，2，4-二氯-(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺醯胺，3-氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，2，4-二氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺，3-氯-2-甲基-N-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，4-氟-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氫-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺醯胺，4-氟-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺，2，4-二氯-6-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，4-氟-N-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺醯胺，
N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氧-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺醯胺，(1-苄基-4-氯-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺醯胺，3-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，3-二氟甲氧基-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺醯胺，2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺，2，4-二氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺，5-氯-2，4-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，4-氯-2，5-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，3-氯--[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，3-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，萘-1-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺，3-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺醯胺，[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺醯胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-5-甲基-苯磺醯胺，3，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，4，5-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺醯胺，
2，4，5-三氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，2，3-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺，3-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺醯胺，N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，2，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，萘-1-磺酸[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺，3-氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，萘-1-磺酸[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺，2，3-二氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-3-二氟甲氧基-苯磺醯胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺醯胺，3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，2，4-二氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺，3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺醯胺，N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，5-氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺醯胺，2，3-二氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，3-氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺醯胺，N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，2-[5-(3-氯-2-甲基-苯磺醯基氨基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基]-甲基-乙醯胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺，以及3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，及其藥用鹽。
特別優選的式(I)的化合物的實例是選自下列中的那些化合物N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺醯胺，
N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺，3-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，2，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，3-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，以及3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，及其藥用鹽。
優選的(I)的化合物的其它實例是選自下列中的那些化合物2，3-二氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺醯胺，2，4-二氟-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，3-氯-2-氟-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺醯胺，丙-2-磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺，3-氰基-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，2，2，2-三氟-乙磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺，丙-2-磺酸(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺，丙-2-磺酸[6-氯-1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-三氟-甲磺醯胺，丙-2-磺酸(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺，丙-2-磺酸[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺，
丙-2-磺酸[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺，以及N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-C-環丙基-甲磺醯胺及其藥用鹽。
特別優選的式(I)的化合物的另一個實例是N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-C-環丙基-甲磺醯胺及其藥用鹽。
應當理解，可以將本發明的化合物在官能團處衍生，以提供能夠在體內轉化回母體化合物的衍生物。能夠在體內產生通式(I)的母體化合物的生理可接受且易代謝的化合物也在本發明的範圍內。
本發明的再一方面是用於製備如上定義的化合物的方法，該方法包括式(II)的化合物與式(III)的化合物的反應 其中R1至R7如上所定義。
這樣的方法可以在本領域技術人員已知的條件下進行，例如，在鹼如三乙胺或(4-二甲基氨基)-吡啶(DMAP)存在下，在溶劑如THF、乙醇、二氯甲烷DMF或DMSO中，或在作為溶劑的吡啶中，在加入或沒有加入鹼如三乙胺或DMAP的情況下，在室溫或升高的溫度。
本發明還涉及由如上所述的方法製備的如上所述的式(I)的化合物。
方法的一般描述可以以連續或集合的合成路線進行本發明式I化合物的製備。本發明的合成示於下而的方案中。進行反應和得到產物的純化所需要的技能對於本領域的技術人員是已知的。除非有相反的指示，在所述方法的下面描述中使用的取代基和符號具有上面給出的含義。
通常，通過在本領域技術人員已知的各種條件下，用磺醯氯類磺醯化式IIa的適宜取代的5-氨基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(R6＝H)，可以容易得到類型I的化合物。這些條件的實例是-如在下面的方案1中所示的-例如，吡啶，在升高的溫度，或THF，在回流條件下，在鹼如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、三乙胺等存在下。所述的磺醯氯類是可商購的，或文獻中已知的，或可以由以類似於本領域技術人員已知的程序獲得的。
方案1 任選地，如此獲得的其中R6＝H的式Ia的化合物通過下面的方法可以在磺醯胺氮處被進一步取代用鹼如氫化鈉、碳酸銫、碳酸鉀等，在溶劑如DMF或THF類似物中處理，然後將得到的陰離子用烷基滷如甲基碘、乙基溴、苄基溴等烷基化，目的在於引入所需要的R6取代基。任選地，可以通過本領域技術人員已知的程序，通過式IIa化合物的烷基化引入R6。
式IIa的適宜取代的5-氨基-1，2-二氫-吲唑-3-酮類是文獻中已知的，或者可以以類似於文獻程序，由已知的原料，根據方案2製備-例如，通過式III的適宜官能化的2-氟苯甲酸與肼水合物在乙醇中縮合，並且在酸性條件下環化，接著用R2-X烷基化，以提供式IVa的化合物(R6＝H)，用R1-X任選烷基化(在熱或鹼性條件下，以類似於在Heterocycles 1997，45，129-36或J.Med.Chem.1991，34，1492-1503中所述的程序)，提供式IV的化合物，並且將硝基氫化(Schindler等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，1998，331，13-21)。
備選地，式II的適宜取代的5-氨基-1，2-二氫-吲唑-3-酮類可以根據下面的方法來製備根據通用方案3，通過式III的適宜官能化的2-氟苯甲酸與式V適宜取代的肼R1NHNH2在偶合劑存在下、在DMF中的一次操作縮合，接著用R1-X的任選烷基化(在熱或鹼性條件下，以類似於在Heterocycles 1997，45，129-36或J.Med.Chem.1991，34，1492-1503中所述的程序)，以及硝基的還原。其中R2＝芳基，雜芳基的式II的5-氨基-1，2-二氫-吲唑-3-酮類也可以以類似於Menon等，Combin.Chem.和High-Throughput Screen.2003，6，471-480來製備。式III的適宜取代的原料是可商購的，或文獻中已知的，或者是以類似於文獻程序，由已知的原料製備的。式V的相應取代的肼類是可商購的，或文獻中已知的，類似於文獻程序(如J.Org.Chem.1984，49，336-42；J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4或Bioorg.Med.Chem.2004，12，1357-1366)合成的。
方案2
如上所述，本發明的式(I)的化合物可以用作藥劑，用於治療和/或預防由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1(11bHSD1)有關的紊亂造成的疾病。這樣的疾病的實例是代謝疾病、肥胖、異常脂肪血症、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病。還可以將本發明的化合物用於預防和/或治療高眼壓、認知、早老性痴呆和/或神經退化。
因此，本發明還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔料的藥物組合物。
此外，本發明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質，特別是用作用於治療和/或預防由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1(11bHSD1)有關的紊亂造成的疾病的治療活性物質，特別是用作用於治療和/或預防代謝疾病、肥胖、異常脂肪血症、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病的治療活性物質。
本發明還涉及一種用於治療和/或預防由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1有關的紊亂造成的疾病的方法，特別是用於治療和/或預防代謝疾病、肥胖、異常脂肪血症、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病的方法，該方法包括給藥有效量的如上定義的化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及如上定義的化合物用於治療和/或預防治療由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1有關的紊亂造成的疾病的用途，特別是用於治療和/或預防治療代謝疾病、肥胖、異常脂肪血症、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病的用途。
本發明還涉及如上定義的化合物用於製備藥物的用途，所述的藥物用於治療和預防由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1有關的紊亂造成的疾病，特別是用於治療和預防代謝疾病、肥胖、異常脂肪血症、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病。
II型糖尿病的預防和/或治療是優選的適應症。
試驗程序瞬時表達和部分純化將編碼人11β-HSD1蛋白的cDNA克隆到表達載體pcDNA3(Stratagene)中。該構造(詳見Alex Odermatt等；J Biol Chem.，1999，Vol.274，Issue 40，28762-28770)用於在使用lipofectamine的HEK293細胞(ATCC數CRL-1573，描述於Graham，F.L.，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn，R.；(1977)中)瞬時表達該蛋白。轉染48h後，用冰冷的PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)洗滌細胞兩次。向1體積的細胞在PBS懸浮液中加入2體積的冰冷的溶胞緩衝液(50mM Tris；pH7.5；1mM EDTA；100mM NaCl)。採用Potter均化器(20次振動)溶解細胞。將得到的勻漿用尖端超聲波儀(10％輸出；2×30秒)超聲，並且通過低速離心(10min×9000g；4℃)清除。通過高速離心(60min×110′000g)收集微粒體部分。將得到的球丸再懸浮在儲存緩衝液中(20mMTris pH7.5；1mM EDTA；10％甘油)，並且重複離心。將得到的含有微粒體部分的球丸再次置於儲存緩衝液，分成等份在液氮中冷凍保存直至使用。
表達11β-HSD1的穩定細胞系的產生將用於瞬時表達人11β-HSD1的相同構造用於建立穩定表達該蛋白的細胞系。簡言之，根據使用說明使用lipofectamine試劑(Gibco BRL)，用11β-HSD1構造轉染(HEK293)細胞。轉染2天後，引發遺傳黴素選擇(0.8mg/ml)，分離數個穩定克隆。將一個克隆進一步用於藥理學表徵。
微粒體試驗由瞬時表達人11β-HSD1的HEK293細胞分離微粒體(詳見上述)，將微粒體在試驗緩衝液(100mM NaCl；1mM EDTA；1mM EGTA；1mM mgCl；250mM蔗糖；20mM Tris pH7.4；可的松50-200nM和NADPH 1mM)中與不同濃度的測試物質一起溫育。在37℃溫育60分鐘後，加熱到80℃(5分鐘)並且加入抑制劑生胃酮(1μM)停止試驗。使用可商購的基於ELISA的皮質醇檢測試劑盒(由Assay Design，Inc.銷售)測定該試驗中產生的皮質醇的量。抑制劑用IC50值表徵，例如皮質醇的生成減少50％時的濃度。
細胞試驗為了測量抑制劑在完整細胞中的作用，在96孔板上將穩定表達人11β-HSD1的HEK293細胞(見上)在DMEM中培養。向細胞加入第一抑制劑，60分鐘後加入可的松。在5％CO2氣氛中於37℃溫育60分鐘後，除去部分培養基，並且使用可商購的ELISA試劑盒(由Assay Design，Inc.銷售)測量可的松向皮質醇的轉化。
在使用本發明代表性化合物作為測試化合物的微粒體試驗中獲得的結果示於下表中
上述化合物的IC50值小於1000nM；優選化合物的IC50值小於100nM。更優選化合物的IC50值小於10nM。這些結果是採用上述試驗獲得的。
式I化合物及它們的藥用鹽和酯可以用作藥物(例如，以藥物製劑的形式)。藥物製劑可以內服，如口服(例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式)，經鼻給藥(例如以鼻腔噴霧劑的形式)或者直腸給藥(例如以栓劑的形式)。然而，還可以腸胃外實施給藥，如肌內或靜脈內給藥(例如以注射液的形式)。
式I化合物及它們的藥用鹽和酯可以與藥學上惰性的、無機或有機輔料一起加工，用於生產片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊。可以將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作例如片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的這些輔料。
軟明膠膠囊的合適輔料為，例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質和液體多元醇等。
製造溶液和糖漿的合適輔料為，例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射液的合適輔料為，例如水、醇類、多元醇、甘油和植物油等。
栓劑的合適輔料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物製劑可以含有防腐劑、增溶劑、增加粘度的物質、穩定劑、溼潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增香劑、用於改變滲透壓的鹽、緩衝物質、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它在治療學上有價值的物質。
根據本發明，式I化合物及它們的藥用鹽可以用於預防和治療關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭，並且特別是攝食障礙和肥胖。劑量可以在寬範圍內變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。通常，在口服給藥的情形中，約0.1mg至20mg/kg體重、優選約0.5mg至4mg/kg體重(例如，約300mg/人)的日劑量應當是適當的，該日劑量優選分成1-3個單獨劑量，其可以例如由相同量組成。但是，當顯示必須治療時，很清楚可以超過如上給出的上限。
以下通過實施例舉例說明本發明，這些實施例沒有限制特性。
實施例實施例1N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺步驟A]1-苄基-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮向2-氟-5-硝基苯甲酸(0.5g)在DMF(9mL)中的溶液中，加入TBTU(1.04g)，接著加入N-乙基二異丙胺(2.3mL)。10分鐘後，加入苄基肼.2HCl(0.63g)。將反應混合物於環境溫度攪拌22小時，並且將反應物傾倒在1N HCl水溶液上，並且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空蒸發。通過ISCO合併快速(combiflash)色譜純化，提供純的所需要的1-苄基-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.26g)，為黃色固體。MS(ESI-)268.3([M-H]-)。
步驟B]5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮向1-苄基-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.44g)在MeOH(50mL)中的溶液中，加入Pd/C(10％)催化劑(0.1g)，並且將反應混合物於環境溫度、在使用氣球的氫氣氣氛下攪拌4小時。此時之後，將反應混合物通過Celite過濾，將Celite用更多的EtOAc洗滌。將合併的有機溶液真空蒸發，提供所需要的5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.39g)，將其在沒有進一步純化的條件下用於下一反應。MS(ESI+)240.1([M+H]+)。
步驟C]N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺向5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.04g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入3-氯-2-甲基苯磺醯氯(0.038g)。將溶液於60℃攪拌24小時。然後真空除去吡啶，並且將剩餘物溶解於EtOAc/水中，並且分離。將水相用EtOAc再萃取兩次，並且將合併的有機相用鹽水洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。將乾燥劑通過過濾除去，並且將揮發物真空除去，提供粗的剩餘物。將粗物質通過快速柱色譜，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脫而純化，提供所需要的N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺(0.015g)，為淡黃色粉末。MS(ESI+)428.4([M+H]+)。
實施例2N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-氯-4-氟-苯磺醯氯而得到的，為橙色固體。MS(ESI-)430.3([M-H]-)。
實施例3N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-(三氟甲基)苯磺醯氯而得到的，為淡黃色固體。MS(ESI+)448.1([M+H]+)。
實施例4N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和2，4-二氯苯磺醯氯而得到的，為淡黃色固體。MS(ESI-)446.1([M-H]-)。
實施例5萘-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和1-萘苯磺醯氯而得到的，為淡黃色固體。MS(ESI-)428.4([M-H]-)。
實施例6N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-甲基-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-氯-4-甲基苯磺醯氯而得到的，為淡黃色固體。MS(ESI+)428.4([M+H]+)。
實施例7N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和4-甲氧基苯磺醯氯而得到的，為淡黃色固體。
實施例8N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-6-甲基-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和2，4-二氯-6-甲基苯磺醯氯而得到的，為褐色固體。MS(ESI-)460.1([M-H]-)。
實施例9N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和2-三氟甲基苯磺醯氯而得到的，為白色固體。MS(ESI-)446.1([M-H]-)。
實施例10N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和2，4-二氟苯磺醯氯而得到的，為褐色固體。MS(ESI-)414.1([M-H]-)。
實施例11N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-丙基-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和4-丙基苯磺醯氯而得到的，為淡黃色固體。
實施例122，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-磺醯氯而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)438.1([M+H]+)。
實施例13N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氯-2，5-二甲基-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.040g)和4-氯-2，5-二甲基磺醯氯而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)442.1([M+H]+)。
實施例14N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-三氟甲基-4-氯苯磺醯氯而得到的，為白色固體。MS(ESI+)482.3([M+H]+)。
實施例15N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)464.4([M-H]-)。
實施例16N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-氯-5-三氟甲基-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和2-氯-5-三氟甲基-苯磺醯氯而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)480.3[M-H]-)。
實施例17N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-苯氧基-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-苯氧基-苯磺醯氯而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)470.3[M-H]-)。
實施例18N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯磺醯氯而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)460.4[M-H]-)。
實施例19N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-氯-苯磺醯氯而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)4 12.1[M-H]-)。
實施例20N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-甲氧基-苯磺醯氯而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)408.0[M-H]-)。
實施例21N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-(二氟甲氧基)-苯磺醯氯而得到的，為無色固體。MS(ESI-)444.1[M-H]-)。
實施例22N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3，5-雙-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3，5-雙三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI-)514.3[M-H]-)。
實施例23丙-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺該化合物是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3丙-2-磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI-)344.3[M-H]-)。
實施例24N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-N-二甲基-苯磺醯胺向0℃的NaH(0.005g的60％在礦物油中的分散液)在DMF(2mL)中的溶液中，滴加入在DMF(1mL)中的N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺。15分鐘後，加入MeI(0.017g)，並且將反應混合物溫熱至環境溫度。將反應用水猝滅，並且用EtOAc稀釋。進行相分離，並且將水相用更多的EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。經過矽膠快速柱色譜(EtOAc/正庚烷)，提供所需要的N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-N-二甲基-苯磺醯胺，為灰白色固體(13mg)。MS(ESI+)442.4[M+H]+)。
實施例25N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺步驟A]1-烯丙基-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮將5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(根據Org.Synth.1949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104製備)(9.36g)懸浮於40ml水和57.5ml 1N KOH中。以一份加入烯丙溴(6.32g)。將混合物於75-80℃攪拌1.5小時。然後加入NaOH(15％，5mL)和烯丙溴(1g)。將反應混合物再攪拌30分鐘。將混合物用3N HCl於＜10℃中和，並且過濾。將固體用水洗滌，並且乾燥。然後將固體懸浮於10ml乙酸乙酯中，並且於環境溫度攪拌3小時，然後過濾並且乾燥，提供所需要的1-烯丙基-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(7.63g)，為黃色固體。
步驟B]5-氨基-1-丙基-1，2-二氫-吲唑-3-酮將1-烯丙基-5-硝基吲唑酮(1.42g)和Pd/C(10％，250mg)懸浮於MeOH(50mL)中，並且在RT氫化(氫氣球)4-5h(或過夜)。在過濾並且除去MeOH後，將固體真空乾燥，提供所需要的5-氨基-1-丙基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(1.2g)，為粗油。該物質在沒有任何進一步純化的條件下用於下一反應。
步驟C]N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺該物質是類似於實施例1，使用5-氨基-1-丙基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和2，3-二氯苯磺醯氯而得到的。
實施例262，3-二氯-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺該物質是類似於實施例25，使用5-氨基-1-丙基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和2，3-二氯苯磺醯氯而得到的。
實施例273-氯-4-氟-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺該物質是類似於實施例25，使用5-氨基-1-丙基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-氯-4-氟-苯磺醯氯而得到的。
實施例283-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例1，使用苯乙基肼(步驟A)和3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡黃色固體。MS(ESI+)442.3[M+H]+)。
實施例293-氯-4-甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例1，使用苯乙基肼(步驟A)和3-氯-4-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)442.3[M+H]+)。
實施例304-氯-2，5-二甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例1，使用苯乙基肼(步驟A)和4-氯-2，5-二甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)456.4[M+H]+)。
實施例31N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例1，使用苯乙基肼(步驟A)和3-三氟甲基磺醯氯(步驟C)而得到的，為紅色固體。MS(ESI+)462.1[M+H]+)。
實施例32N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺步驟A]1-異丁基-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮向2-氟-5-硝基苯甲酸(1.5g)在DMF(50mL)中的溶液中，加入EDCI.HCl(1.71g)，接著加入N-乙基二異丙胺(5.51mL)。10分鐘後，加入異丁基肼.對甲苯磺酸鹽(2.32g)。將反應混合物於環境溫度攪拌22小時，並且將反應傾倒在1N HCl水溶液上，並且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。通過ISCO合併快速色譜純化，提供純的所需要的1-異丁基-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.9g)，為黃色固體。MS(ESI-)234.1([M-H]-)。
步驟B]5-氨基-1-異丁基-1，2-二氫-吲唑-3-酮向1-異丁基-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.9g)在MeOH(50mL)中的溶液中，加入Pd/C(10％)催化劑(0.3g)，並且將反應混合物於40℃、在使用氣球的氫氣氛下攪拌1小時。此時之後，將反應混合物通過Celite過濾，將Celite用更多的EtOAc洗滌。將合併的有機溶液真空蒸發，提供所需要的5-氨基-1-異丁基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.6g)，將其在沒有進一步純化的條件下用於下一反應。MS(ESI+)206.1([M+H]+)。
步驟C]N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺向5-氨基-1-異丁基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.04g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入3-三氟甲基苯磺醯氯(0.041g)。將溶液於60℃攪拌24小時。然後真空除去吡啶，並且將剩餘物溶解於EtOAc/水，並且分離。將水相用EtOAc再萃取兩次，並且將合併的有機相用鹽水洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。將乾燥劑通過過濾除去，並且將揮發物真空除去，提供粗的剩餘物。將粗物質通過快速柱色譜，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脫而純化，提供所需要的N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺(0.015g)，為淡黃色粉末。MS(ESI+)414.4[M+H]+)。
實施例333-氯-N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用5-氨基-1-異丁基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-氯-4-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)394.1[M+H]+)。
實施例343-氯-N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用5-氨基-1-異丁基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)394.1[M+H]+)。
實施例353-氰基-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氯-吲唑-5-基)-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用5-氨基-1-異丁基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-氰基-苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)371.1[M+H]+)。
實施例363-二氟甲氧基-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫--吲唑-5-基)-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用5-氨基-1-異丁基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-二氟甲氧基-苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)412.4[M+H]+)。
實施例374-氰基-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用5-氨基-1-異丁基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和4-氰基-苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)371.1[M+H]+)。
實施例384-氟-N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用5-氨基-1-異丁基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)432.4[M+H]+)。
實施例393-氯-4-氟-N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用5-氨基-1-異丁基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-氯-4-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)398.1[M+H]+)。
實施例402，4-二氯-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用5-氨基-1-異丁基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和2，4-二甲基-5-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為橙色固體。MS(ESI+)428.3[M+H]+)。
實施例413-氯-N-(1-乙基-3-氧代-2，3-二氧-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例1，使用乙基肼.草酸鹽(步驟A)和3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡黃色固體。MS(ESI+)366.0[M+H]+)。
實施例423-氯-(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用環丙基甲基-肼(步驟A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述製備)和3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡紅色固體。MS(ESI+)392.0[M+H]+)。
實施例433-氯-(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-4-氟-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用環丙基甲基-肼(步驟A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述製備)和3-氯-4-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為粉紅色固體。MS(ESI+)396.3 [M+H]+)。
實施例44(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用環丙基甲基-肼(步驟A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述製備)和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡紅色固體。MS(ESI+)430.4[M+H]+)。
實施例453-氯-(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用環丙基甲基-肼(步驟A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述製備)和3-氯苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為橙色固體。MS(ESI+)378.3[M+H]+)。
實施例462，4-二氯-(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用環丙基甲基-肼(步驟A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述製備)和2，4-二氯-5-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為橙色固體。MS(ESI+)426.1[M+H]+)。
實施例473-氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步驟A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述製備)和3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)396.3[M+H]+)。
實施例484-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步驟A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述製備)和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)434.3[M+H]+)。
實施例493-氯-4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步驟A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述製備)和3-氯-4-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)400.3[M+H]+)。
實施例502，4-二氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步驟A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述製備)和2，4-二氯-6-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)430.3[M+H]+)。
實施例513-氯-2-甲基-N-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用(2，2，2-三氟-乙基)-肼(步驟A)和3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為紅色固體。MS(ESI+)420.3[M+H]+)。
實施例524-氟-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氫-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用(2，2，2-三氟-乙基)-肼(步驟A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為褐色固體。MS(ESI+)458.4[M+H]+)。
實施例534-氟-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用吡啶-2-基甲基-肼(步驟A)(類似於J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述的實施例製備)和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)467.4[M+H]+)。
實施例542，4-二氯-6-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用吡啶-2-基甲基-肼(步驟A)(類似於J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述的實施例製備)和2，4-二氯-6-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)463.3[M+H]+)。
實施例553-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用吡啶-2-基甲基-肼(步驟A)(類似於J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述的實施例製備)和3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)429.4[M+H]+)。
實施例564-氟-N-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用吡啶-2-基甲基-肼(步驟A)(如Bioorg.Med.Chem.2004，12，1357-1366中所述製備)和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)448.3[M+H]+)。
實施例57N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3-氯-4-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
實施例58N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)498.0[M-H]-)。
實施例59N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)460.0[M-H]-)。
實施例60N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和2，3-二氯-苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)480.1[M-H]-)。
實施例61N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3-氰基-苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)437.0[M-H]-)。
實施例62N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3-氯-苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI-)446.1[M-H]-)。
實施例63N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和4-氯-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI-)514.3[M-H]-)。
實施例64N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和4-氯-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI-)478.0[M-H]-)。
實施例65
N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和2-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI-)480.0[M-H]-)。
實施例66N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3-三氟甲氧基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI-)496.4[M-H]-)。
實施例67N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和2，5-二氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡紅色固體。MS(ESI-)447.9[M-H]-)。
實施例68N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和2，4-二氯苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)482.4[M+H]+)。
實施例69N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3-氯-2-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為黃色固體。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
實施例70N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡紅色固體。MS(ESI-)480.0[M-H]-)。
實施例71N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3-氯-6-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為褐色固體。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
實施例72N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和2-氯苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)446.1[M-H]-)。
實施例73(1-苄基-4-氯-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用2-氯-6-氟-3-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3-氯-4-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)460.1[M-H]-)。
實施例74N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)484.5[M+H]+)。
實施例75N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和2，3-二氯苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
實施例76N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和2，4-二氯苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
實施例77N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3-氯-2-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)447.9[M-H]-)。
實施例78N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3-氯-6-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)447.9[M-H]-)。
實施例79N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3-三氟甲氧基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)482.4[M+H]+)。
實施例803-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺步驟A]1-(4-氟-苄基)-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮將5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(根據Org.Synth.1 949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104製備)(0.7g)懸浮於1 N NaOH(4.2mL)中，並且於75℃攪拌10分鐘。然後，在2小時內滴加4-氟苄基溴(0.48mL)。。將反應攪拌過夜，並且在冰浴中冷卻的同時，用2N HCl(水性)溶液猝滅。將沉澱物通過過濾收集，並且將粗固體通過快速柱色譜或通過與乙醚一起研磨而純化，得到純的1-(4-氟-苄基)-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮。MS(ESI-)286.1[M-H]-)。
步驟B]5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮向1-(4-氟-苄基)-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.81g)在MeOH(100mL)中的溶液中，加入Pd/C(10％)催化劑(0.1g)，並且將反應混合物於40℃、在使用氣球的氫氣氛下攪拌3小時。此時之後，將反應混合物通過Celite過濾，將Celite用更多的EtOAc洗滌。將合併的有機溶液真空蒸發，提供所需要的5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.617g)，將其在沒有進一步純化的條件下用於下一反應。MS(ESI+)258.3([M+H]+)。
步驟C]3-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺向5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.100g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入3-氯苯磺醯氯(0.082g)。將溶液於60℃攪拌24小時。然後真空除去吡啶，並且將剩餘物溶解於EtOAc/水，並且分離。將水相用EtOAc再萃取兩次，並且將合併的有機相用鹽水洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。將乾燥劑通過過濾除去，並且將揮發物真空除去，提供粗的剩餘物。將粗物質通過快速柱色譜，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脫而純化，提供所需要的3-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺(0.087 g)，為褐色固體。MS(ESI+)432.4[M+H]+)。
實施例813-二氟甲氧基-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-二氟甲氧基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)464.4[M+H]+)。
實施例824-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)482.3[M-H]-)。
實施例832，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺該化合物是類似於實施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)456.5[M-H]-)。
實施例842，4-二氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和2，4-二氯-6-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)480.4[M+H]+)。
實施例855-氯-2，4-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-氯-4，6-二氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+) 468.4[M+H]+)。
實施例864-氯-2，5-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和4-氯-2，5-二氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)468.4[M+H]+)。
實施例873-氯--[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)446.0[M+H]+)。
實施例883-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-氰基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)423.1[M+H]+)。
實施例89萘-1-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺該化合物是類似於實施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和1-萘磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)448.3[M+H]+)。
實施例903-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-氯-4-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色泡沫。MS(ESI+)449.9[M+H]+)。
實施例913-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步驟A)和3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)464.3[M+H]+)。
實施例923-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步驟A)和3-氯-4-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)468.4[M+H]+)。
實施例93[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步驟A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)502.1[M+H]+)。
實施例943-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步驟A)和3-氯苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為橙色固體。MS(ESI+)450.3[M+H]+)。
實施例95[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步驟A)和3-三氟甲氧基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)500.3[M+H]+)。
實施例962，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-5-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步驟A)和2，4-二氯-5-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)498.4[M+H]+)。
實施例973，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步驟A)和3，4-二氯-苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)484.4[M+H]+)。
實施例984，5-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步驟A)和3，4-二氯-6-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)502.1[M+H]+)。
實施例992，4，5-三氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步驟A)和3，4，6-三氯-苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)520.3[M+H]+)。
實施例100
2，3-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步驟A)和2，3-二氯苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)484.4[M+H]+)。
實施例1012，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步驟A)和2，4-二氯-6-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)500.3[M+H]+)。
實施例1023-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用2，4-二氟苄基溴(步驟A)和3-氯-4-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為粉紅色固體。MS(ESI+)468.4[M+H]+)。
實施例103N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用2，4-二氟苄基溴(步驟A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)502.1[M+H]+)。
實施例1043-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例80，使用2，4-二氟苄基溴(步驟A)和3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)464.3[M+H]+)。
實施例105N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺步驟A]1-(4-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮該化合物是類似於實施例77中的步驟A，使用5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(根據Org.Synth.1949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104製備)和4-氯苄基溴而得到的，提供所需要的1-(4-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮，為褐色固體。MS(ESI-)302.3[M-H]-)。
步驟B]5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮向1-(4-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.45g)中，加入HCl(37％水性)溶液(5mL)，接著加入SnCl2.二水合物(1.9g)。將混合物於85℃加熱1小時。然後，將反應物用碳酸氫鈉溶液中和，過濾，並且用EtOAc萃取濾液。將合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並且真空濃縮。剩餘物經過矽膠快速柱色譜，使用二氯甲烷/甲醇洗脫，提供所需要的5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.31g)，為深褐色固體。MS(ESI+)274.4[M+H]+)。
步驟C]N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例77中的步驟C，使用4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)500.3[M+H]+)。
實施例1063-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例105，使用5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)462.1[M+H]+)。
實施例1072，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例105，使用5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和2，3-二氯苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)482.4[M+H]+)。
實施例108萘-1-磺酸[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺該化合物是類似於實施例105，使用5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和1-萘磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)464.1[M+H]+)。
實施例1093-氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步驟A)和3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)480.4[M+H]+)。
實施例110萘-1-磺酸[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺該化合物是類似於實施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步驟A)和1-萘磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)482.4[M+H]+)。
實施例1112，3-二氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步驟A)和2，3-二氯苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)500.1[M+H]+)。
實施例112N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步驟A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI-)516.2[M-H]-)。
實施例113N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-3-二氟甲氧基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步驟A)和3-二氟甲氧基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI-)496.3[M-H]-)。
實施例114N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步驟A)和3-三氟甲氧基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI-)514.3[M-H]-)。
實施例1153-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺步驟A]3-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-丙腈將5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(根據Org.Synth.1949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104製備)(0.6g)懸浮於水(8mL)中，並且將2N K2CO3(水性)(1.8g)加入到燒瓶中，將混合物加熱至50℃，歷時10分鐘。然後滴加丙烯腈(0.24mL)。將反應物攪拌過夜，並且在冰浴中冷卻的同時，用2 N HCl(水性)溶液猝滅。將水相用EtOAc萃取，並且將合併相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。經過矽膠柱快速色譜(用EtOAc，正庚烷，3％AcOH洗脫)，提供所需要的3-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-丙腈，為白色固體。MS(ESI+233.3[M+H]+)。
步驟B]3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-丙腈向3-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-丙腈(0.521g)在MeOH(50mL)中的溶液中，加入Pd/C(10％)催化劑(0.13g)，並且將反應混合物於環境溫度、在使用氣球的氫氣氛下攪拌20小時。此時之後，將反應混合物通過Celite過濾，將Celite用更多的EtOAc洗滌。將合併的有機溶液真空蒸發，提供所需要的3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-丙腈(0.45g)，將其在沒有進一步純化的條件下用於下一反應。MS(ESI+)203.4([M+H]+)。
步驟C]3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺向3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-丙腈(0.08g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入3-氯-2-甲基苯磺醯氯(0.089g)。將溶液於60℃攪拌24小時。然後真空除去吡啶，並且將剩餘物溶解於EtOAc/水，並且分離。將水相用EtOAc再萃取兩次，並且將合併的有機相用鹽水洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。將乾燥劑通過過濾除去，並且將揮發物真空除去，提供粗的剩餘物。將粗物質通過快速柱色譜，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脫而純化，提供所需要的3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺(0.087g)，為淡褐色固體。MS(ESI+)391.0[M+H]+)。
實施例116N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基苯磺醯胺該化合物是類似於實施例115，使用3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-丙腈和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)429.5[M+H]+)。
實施例1172，4-二氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例115，使用3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-丙腈和2，4-二氯-6-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡紅色固體。MS(ESI+)425.3[M+H]+)。
實施例1183-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例115，使用3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-丙腈和3-氯-4-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡紅色固體。MS(ESI+)395.3[M+H]+)。
實施例119N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺步驟A]6-氯-1-(2-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮將6-氯-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(類似於Org.Synth.1949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104，由4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，通過兩個步驟製備)(0.6g)懸浮於水(5mL)中，並且將2N K2CO3(水性)(1g)加入到燒瓶中，將混合物加熱至50℃，歷時10分鐘。然後，滴加入2-氯苄基溴(0.40g。將反應物攪拌過夜，並且在冰浴冷卻的同時，用2 N HCl(水性)中和。將沉澱物通過過濾收集，並且與二乙醚一起研磨，提供純的所需要的6-氯-1-(2-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮，為褐色固體。MS(ESI-336.3[M-H]-)。
步驟B]5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮向6-氯-1-(2-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.49g)中，加入HCl(37％水性)溶液(4mL)，接著加入SnCl2.二水合物(2.6g)。將混合物加熱至85℃，歷時1小時。然後將反應物用碳酸氫鈉溶液中和，過濾，並且將濾液用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。剩餘物經過矽膠快速柱色譜，使用二氯甲烷/甲醇洗脫，提供所需要的5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.33g)，為黃色固體。MS(ESI+)308.3[M+H]+)。
步驟C]N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺向5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.070g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入f-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(0.072g)。將溶液於60℃攪拌24小時。然後真空除去吡啶，並且將剩餘物溶解於EtOAc/水，並且分離。將水相用EtOAc再萃取兩次，並且將合併的有機相用鹽水洗滌，並且用硫酸鈉乾燥。將乾燥劑通過過濾除去，並且將揮發物真空除去，提供粗的剩餘物。將粗物質通過快速柱色譜，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脫而純化，提供所需要的N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺(0.024g)，為淡褐色固體。MS(ESI+)534.3[M+H]+)。
實施例1205-氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例119，使用5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3-氯-6-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)500.3[M+H]+)。
實施例1212，3-二氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例119，使用5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮和2，3-二氯苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)518.0[M+H]+)。
實施例1223-氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例119，使用2-氯甲基-吡啶(步驟A)和3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)463.1[M+H]+)。
實施例123N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例119，使用2-氯甲基-吡啶(步驟A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)501.4[M+H]+)。
實施例1242-[5-(3-氯-2-甲基-苯磺醯基氨基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基]-甲基-乙醯胺部分A](5-硝基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-乙酸乙酯該化合物是類似於實施例1(步驟A)，使用肼基-乙酸乙酯.HCl而得到的，為橙色固體。MS(ESI-)264.1[M-H]-)。
部分B](5-硝基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-乙酸向(5-硝基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(0.24g)在THF(9mL)中的溶液中，加入2 N NaOH(水性)(1.8mL)。將反應混合物於環境溫度攪拌30分鐘。將反應混合物用2 N HCl(水性)酸化，並且用EtOAc萃取。蒸發有機相，提供所需要的粗的(5-硝基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-乙酸(0.146g)將其在沒有進一步純化下用於下一步驟。
部分C]N-甲基-2-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-乙醯胺向粗的(5-硝基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-乙酸(0.14g)在DMF中的溶液中，加入TBTU(0.20g)，接著加入N，N-乙基二異丙胺(0.40mL)，並且在10分鐘後，加入甲胺(0.32mL的2M溶液)。將反應物攪拌過夜，並且用2N HCl(水性)猝滅，並且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，並且蒸發。剩餘物經過矽膠快速柱色譜，提供所需要的N-甲基-2-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基)-乙醯胺(0.040g)，為黃色固體。MS(ESI-)249.1([M-H]-)。
部分D和E]2-[5-(3-氯-2-甲基-苯磺醯基氨基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基]-甲基-乙醯胺該化合物是類似於實施例1(步驟B和C)，使用3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為灰白色固體。MS(ESI+)409.1[M+H]+)。
實施例1252，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺部分A]1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮向1-(3，4-二氟-苄基)-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(類似於實施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步驟A)而製備的)(0.2g)在DMF中的溶液中，加入NaH(0.019g)，並且將溶液攪拌1小時。然後，加入甲基碘(0.14g)，並且將混合物攪拌過夜。將反應混合物用水猝滅，並且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空蒸發，提供粗的橙色剩餘物。粗剩餘物經過矽膠快速柱色譜，提供所需要的1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-5-硝基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(0.11g)，為黃色固體。MS(ESI-)318.1([M-H]-)。
部分B]12，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例1(步驟B和C)，使用2，4-二氯-6-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI+)534.2[M+Na]+)。
實施例1263-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例125，使用3-氯-2-甲基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為白色固體。MS(ESI-)478.3[M-H]-)。
實施例1272，3-二氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例119，使用2-氯甲基-吡啶(步驟A)和2，3-二氯苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)482.9[M+H]j+)。
實施例128N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和2，4-二氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)434.1[M+H]+)。
實施例129N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32(步驟B和C)，在步驟B中使用5-硝基-1-苯基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(根據Combinatorial Chemistry and HighThroughput Screening 2003，6(5)，471-480製備)並且使用2，4-二氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)402.3[M+H]+)。
實施例130N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32(步驟B和C)，在步驟B中使用5-硝基-1-苯基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(根據Combinatorial Chemistry and HighThroughputScreening 2003，6(5)，471-480製備)，並且使用3-氯-2-氟苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)418.2[M+H]+)。
實施例131N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3-氰基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+-)423.0[M+H]+)。
實施例132丙-2-磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺該化合物是類似於實施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3丙-2-磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)364.1[M+H]+)。
實施例1333-氰基-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺該化合物是類似於實施例32(步驟B和C)，在步驟B中使用5-硝基-1-苯基-1，2-二氫-吲唑-3-酮(根據Combinatorial Chemistry and HighThroughput Screening 2003，6(5)，471-480製備)，並且使用3-氰基苯磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)391.1[M+H]+)。
實施例1342，2，2-三氟-乙磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺該化合物是類似於實施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)2，2，2-三氟-乙磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)404.1[M+H]+)。
實施例135丙-2-磺酸(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺該化合物是類似於實施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和3丙-2-磺醯氯(步驟C)而製備的，為淡米色固體。MS(ESI+)380.1[M+H]+)。
實施例136丙-2-磺酸[6-氯-1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺該化合物是類似於實施例119，使用4-氯苄基溴和5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮(步驟A)和3丙-2-磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)414.3[M+H]+)。
實施例137N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-三氟-甲磺醯胺該化合物是類似於實施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步驟A)和三氟-甲磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)390.1[M+H]+)。
實施例138丙-2-磺酸(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺該化合物是類似於實施例32，使用5-氨基-1-異丁基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和3丙-2-4磺醯氯(步驟C)而得到的，為米色固體。MS(ESI+)312.1[M+H]+)。
實施例139丙-2-磺酸[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺該化合物是類似於實施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步驟A)和3丙-2-磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡黃色固體。MS(ESI+)382.3[M+H]+)。
實施例140
丙-2-磺酸[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺該化合物是類似於實施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步驟A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述製備)和3丙-2-磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)314.0[M+H]+)。
實施例141N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-C-環丙基-甲磺醯胺該化合物是類似於實施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氫-吲唑-3-酮和環丙基-甲磺醯氯(步驟C)而得到的，為淡褐色固體。MS(ESI+)358.4([M+H]+)。
實施例A可以用常規方式製備含有如下成分的薄膜包衣片劑成分每片核式(I)化合物 10.0mg200.0mg微晶纖維素 23.5mg43.5mg乳糖水合物 60.0mg70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg15.0mg澱粉羥乙酸鈉12.5mg17.0mg硬脂酸鎂1.5mg 4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素3.5mg 7.0mg聚乙二醇60000.8mg 1.6mg滑石1.3mg 2.6mg氧化鐵(黃色)0.8mg 1.6mg二氧化鈦0.8mg 1.6mg將活性成分過篩並和微晶纖維素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液將混合物造粒。將顆粒與澱粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合併擠壓，得到分別重120或350mg的核。將該核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液塗覆。
實施例B可以用常規方式製備含有如下成分的膠囊劑成分 每個膠囊式(I)化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米澱粉 20.0mg滑石 5.0mg將所述組分過篩並混合，然後裝入2號膠囊中。
實施例C注射液可以具有如下組成式(I)化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 適量至pH5.0注射液用水 加至1.0ml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調到5.0。加入餘量的水將體積調到1.0ml。使用適當過量的該溶液，將其過濾，裝入小瓶中並滅菌。
實施例D可以用常規方式製備含有如下成分的軟明膠膠囊膠囊內含物式(I)化合物 5.0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油 8.0mg部分氫化的植物油34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內含物重量 165.0mg明膠膠囊明膠75.0mg甘油85％32.0mgKarion 83 8.0mg(乾物質)二氧化鈦0.4mg氧化鐵黃1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，將混合物裝入合適大小的軟明膠膠囊中。將填充後的軟明膠膠囊按照通常的程序進行處理。
實施例E可以用常規方式製備含有如下成分的小藥囊式(I)化合物 50.0mg乳糖，細粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸鎂10.0mg調味添加劑 1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，並用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液將其制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調味添加劑混合，並裝入小藥囊中。
權利要求
1.式(I)的化合物 其中R1為氫、低級-烷基、芳基或芳基-低級-烷基；R2為芳基、芳基-低級-烷基、雜芳基、雜芳基-低級-烷基、環烷基、環烷基-低級-烷基、氟代-低級-烷基或低級-烷基，所述的低級-烷基任選地被1至3個取代基取代，所述的取代基選自OH、CN、滷素、低級-烷氧基和C(O)NR8R9；R3為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R4為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R5為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R6為氫或低級-烷基；R7為芳基、雜芳基、氟代-低級-烷基或低級-烷基，所述的低級-烷基任選地被1至3個取代基取代，所述的取代基選自OH、CN、滷素、低級-烷氧基和環烷基；R8和R9彼此獨立地選自氫和低級-烷基；及其藥用鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1為氫、低級-烷基、芳基或芳基-低級-烷基；R2為芳基、芳基-低級-烷基、雜芳基、雜芳基-低級-烷基、環烷基、環烷基-低級-烷基、氟代-低級-烷基或低級-烷基，所述的低級-烷基任選地被1至3個取代基取代，所述的取代基選自OH、CN、滷素、低級-烷氧基和C(O)NR8R9；R3為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R4為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R5為氫、滷素、低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R6為氫或低級-烷基；R7為芳基、雜芳基、氟代-低級-烷基或低級-烷基，所述的低級-烷基任選地被1至3個取代基取代，所述的取代基選自OH、CN、滷素和低級-烷氧基；R8和R9彼此獨立地選自氫和低級-烷基；及其藥用鹽。
3.根據權利要求1至2中任一項的化合物，其中R1為氫或低級-烷基。
4.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1為氫。
5.根據權利要求1至4中任一項的化合物，其中R2為芳基-低級-烷基、雜芳基-低級-烷基、環烷基-低級-烷基、氟代-低級-烷基或低級-烷基，所述的低級-烷基任選地被1至3個取代基取代，所述的取代基選自OH、CN、滷素、低級-烷氧基和C(O)NR8R9，其中R8和R9如權利要求1中所定義。
6.根據權利要求1至5中任一項的化合物，其中R2為芳基-低級-烷基或雜芳基-低級-烷基。
7.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中R2為苄基或吡啶基甲基，其中苄基可以任選地被1個或2個滷素所取代。
8.根據權利要求1至7中任一項的化合物，其中R2為苄基，4-氟-苄基，4-氯-苄基，3，4-二氟-苄基或吡啶-2-基甲基。
9.根據權利要求1至4中任一項的化合物，其中R2為芳基。
10.根據權利要求1至9中任一項的化合物，其中R3為氫。
11.根據權利要求1至10中任一項的化合物，其中R4為氫或滷素。
12.根據權利要求1至11中任一項的化合物，其中R4為氫，氟或氯。
13.根據權利要求1至12中任一項的化合物，其中R5為氫或滷素。
14.根據權利要求1至13中任一項的化合物，其中R5為氫。
15.根據權利要求1至14中任一項的化合物，其中R6為氫。
16.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中R7為低級-烷基或芳基。
17.根據權利要求1至16中任一項的化合物，其中R7為低級-烷基，苯基或萘基，其中苯基可以任選地被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自低級-烷基、氟代-低級-烷基、低級-烷氧基、氟代-低級-烷氧基、二氧代-低級-亞烷基、滷素、氰基、苯氧基和5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基。
18.根據權利要求1至17中任一項的化合物，其中R7為被1至2個取代基取代的苯基，所述的取代基選自低級-烷基、氟代-低級-烷基、滷素和氰基。
19.根據權利要求18的化合物，其中R7為3-氯-2-甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基、3-氰基-苯基、2，5-二氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基或2-氯-苯基。
20.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中R7為氟代-低級-烷基或被環丙基取代的低級-烷基。
21.根據權利要求20的化合物，其中R7為環丙基-甲基。
22.根據權利要求1至21中任一項的化合物，其選自N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺醯胺，萘-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-6-甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-丙基-苯磺醯胺，2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氯-2，5-二甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-氯-5-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-苯氧基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3，5-雙-三氟甲基-苯磺醯胺，丙-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-N-二甲基-苯磺醯胺，N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺，2，3-二氯-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，3-氯-4-氟-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，3-氯-2-甲基-#N！-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，3-氯-4-甲基-#N！-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，4-氯-2，5-二甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-苯磺醯胺，3-氯-N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺醯胺，3-氰基-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，3-二氟甲氧基-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，4-氰基-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，4-氟-N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-4-氟-N-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，2，4-二氯-(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺醯胺，3-氯-N-(1-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺醯胺，3-氯-(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺醯胺，3-氯-(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-4-氟-苯磺醯胺，(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，2，4-二氯-(1-環丙基甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺醯胺，3-氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，2，4-二氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺，3-氯-2-甲基-N-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，4-氟-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氫-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺醯胺，4-氟-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺，2，4-二氯-6-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，4-氟-N-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺醯胺，(1-苄基-4-氯-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺醯胺，3-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1 H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，3-二氟甲氧基-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺醯胺，2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺，2，4-二氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺，5-氯-2，4-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1 H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，4-氯-2，5-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，3-氯--[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，3-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，萘-1-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺，3-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺醯胺，[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺醯胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-5-甲基-苯磺醯胺，3，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，4，5-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺醯胺，2，4，5-三氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，2，3-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺，3-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺醯胺，N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，2，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，萘-1-磺酸[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺，3-氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，萘-1-磺酸[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺，2，3-二氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-3-二氟甲氧基-苯磺醯胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺醯胺，3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，2，4-二氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺，3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺醯胺，N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，5-氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺醯胺，2，3-二氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，3-氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺醯胺，N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，2-[5-(3-氯-2-甲基-苯磺醯基氨基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-1-基]-甲基-乙醯胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺醯胺，和3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，及其藥用鹽。
23.根據權利要求1至22中任一項的化合物，其選自N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺醯胺，3-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，2，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，3-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺醯胺，3-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-苯磺醯胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺醯胺，N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺醯胺，以及3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1#H！-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，及其藥用鹽。
24.根據權利要求1至21中任一項的化合物，其選自2，3-二氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺醯胺，2，4-二氟-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，3-氯-2-氟-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺醯胺，丙-2-磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺，3-氰基-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-苯磺醯胺，2，2，2-三氟-乙磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺，丙-2-磺酸(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺，丙-2-磺酸[6-氯-1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-三氟-甲磺醯胺，丙-2-磺酸(1-異丁基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-醯胺，丙-2-磺酸[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺，丙-2-磺酸[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基]-醯胺，以及N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-C-環丙基-甲磺醯胺及其藥用鹽。
25.根據權利要求1至21中任一項的化合物，其是N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-5-基)-C-環丙基-甲磺醯胺及其藥用鹽。
26.一種用於製備根據權利要求1到25中任一項的化合物的方法，該方法包括式(II)的化合物與式(III)的化合物的反應 其中R1至R7如權利要求1到25中任一項中所定義。
27.由權利要求26中所定義的方法製備的根據權利要求1到25中任一項的化合物。
28.包含根據權利要求1到19中任一項的化合物和藥用載體和/或輔料的藥物組合物。
29.用作治療活性物質的根據權利要求1到25中任一項的化合物。
30.用作治療活性物質的根據權利要求1到25中任一項的化合物，所述的治療活性物質用於治療和/或預防由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1有關的紊亂造成的疾病。
31.一種用於治療和/或預防由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1有關的紊亂造成的疾病的方法，特別是用於治療和/或預防代謝疾病、肥胖、異常脂肪血症、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病的方法，該方法包括給藥有效量的如權利要求1到25中任一項定義的化合物。
32.根據權利要求1到25中任一項的化合物用於治療和/或預防治療由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1有關的紊亂造成的疾病的用途。
33.根據權利要求1到25中任一項的化合物用於治療和/或預防治療代謝疾病、肥胖、異常脂肪血症、高血壓和/或糖尿病的用途。
34.根據權利要求1到25中任一項的化合物用於製備藥物的用途，所述的藥物用於治療和預防由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1有關的紊亂造成的疾病。
35.根據權利要求1到25中任一項的化合物用於製備藥物的用途，所述的藥物用於治療和預防代謝疾病、肥胖、異常脂肪血症、高血壓和/或糖尿病。
36.如上所述的本發明。
全文摘要
式(I)的化合物及其藥用鹽和酯，其中R
文檔編號A61K31/416GK101027286SQ200580032268
公開日2007年8月29日 申請日期2005年9月21日 優先權日2004年9月29日
發明者庫爾特·阿姆雷因, 蔡建平, 羅伯特·阿蘭·小古德諾, 丹尼爾·洪齊格, 貝恩德·庫恩, 亞歷山大·邁韋格, 維爾納·奈德哈特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司