一種喹啉類化合物、合成方法及其在喜樹鹼類生物鹼合成中的應用的製作方法
2023-09-14 14:00:25 4
專利名稱：一種喹啉類化合物、合成方法及其在喜樹鹼類生物鹼合成中的應用的製作方法
技術領域：
本專利涉及有機合成領域。更具體的說，涉及到一類合成喜樹鹼類生物鹼的中間 體喹啉類化合物，可以從簡單易得的原料出發合成獲得不同取代的喹啉類化合物，並將其 做為合成中間體應用於製備喜樹鹼類生物鹼藥物的合成中。
背景技術：
喹啉是雜環化合物中的一個主要類型，它的很多製備方法自19世紀後期被發展 起來。其中骨架喹啉環普遍存在於一些天然產物、藥物、功能材料中，尤其存在於生物鹼中， 因而喹啉環的構建方法對於許多活性分子的合成設計具有重要意義。多種天然產物中均含有喹啉結構，而喜樹鹼類生物鹼就是其中的一類。喜樹鹼 (Camptothecin, CPT)是於1966年由美國科學家Wani和Wall等首次從我國引種的喜樹 (Camptotheca acuminata)中分離得到的(J. Am. Chem. Soc. 1966，88，3888)，結構式如下所 示，其依次稠合了六元內酯，吡咯酮，吡咯烷和喹啉，其中在20位含有一個S構型的手性中 心。 (Camptothecin 1)喜樹鹼具有良好的抗癌活性，尤其對消化道腫瘤、白血病、膀胱癌等活性較強，從 而引起了人們的廣泛關注。1985年，Hsiang等發現喜樹鹼是拓撲異構酶I的特異性抑制劑 (Hsiang, Y. H. ；Hertzberg, R. ；Hecht, S. M. ；Liu, L. F. J. Biol. Chem. 1985，260，14873)，能 夠與Topo I-DNA這種可裂解複合物結合，形成CPTs-Topo I-DNA三元複合物，從而穩定了 Topo I-DNA的這種可裂解複合物，最終導致不可逆的DNA複製停滯，表現其細胞毒作用，使 腫瘤細胞死亡。為了得到活性高，毒性小的喜樹鹼衍生物，人們進行了大量的結構改造。通過半 合成或全合成方法合成了數百個喜樹鹼衍生物，有的已經或者即將進入臨床研究。其中， 喜樹鹼類半合成衍生物伊立替康(Irinotecan)由日本第一製藥公司研究開發，1994年 首先在日本上市，是第一個用於臨床的喜樹鹼類藥物，FDA於1996年批准其在美國上市， 用於治療結腸直腸癌，目前由日本第一製藥廠與美國Pharmacia-Upjion公司分別生產，Irinotecan屬於一種前體藥物，在體內轉化為7-乙基_10_羥基喜樹鹼而發揮作用。拓撲 替康(Topotecan)是另外一個被美國FDA於1996年批准上市的喜樹鹼類藥物，用於卵巢癌 的治療，由SmithKline-Beecham公司生產。喜樹鹼成為了繼紫杉醇之後的第二個從植物中 提取的抗癌藥物，喜樹鹼、紫杉醇以及維生素甲類化合物抗癌治療作用的證實被譽為90年 代抗癌藥物的三大發現。
目前，化學合成喜樹鹼及其類似物的方法還不成熟，上述喜樹鹼的抗癌藥物主要 是利用天然CPT半合成得到的。但是，由喜樹等天然材料作為原材料得到的喜樹鹼的量極 少，而作為有用的非天然的喜樹鹼衍生物的需求量極大，通過植物來實現原材料的方法受 到很大局限。另外，在研究全合成的製備方法時，由於經常面臨設備，收率以及成本等問題， 目前尚未實用化。本發明專利本著高效率，低成本，操作簡單的理念，設計並成功完成了喹啉類化合 物的合成，並將其應用於喜樹鹼及其衍生物的合成，可支持喜樹鹼及其衍生物藥物研究後 期的放大製備及工業化生產。
發明內容
本發明目的之一在於提供一類不同取代基的喹啉類化合物；本發明的目的還提供一種從簡單易得的原料出發，合成上述不同取代基的喹啉類 化合物的方法。本發明的另外一個目的在於利用上述的喹啉類化合物作為中間體，用於製備喜樹 鹼及其衍生物抗癌藥物。本發明涉及的不同取代基的喹啉類化合物的具有如下結構式 其中，=氫、烷氧基、C1-C10的烷基、取代的苯基；R2 =羰基、肟基、甲肟基或甲胺基；R3 =氫、醯基或C1-C10的烷基；R4 =羥基或C1-C10的烷基；R5=氫或醯基；R6 =氫或C1-C10的烷氧基；所述的羰基是醛基或C1-C10的酮基；所述的醯基是C1-C10的烷醯基、烯醯基或炔醯基。更具體的說，上述結構可舉例表達為
靴-或乂本發明涉及的喹啉類化合物的合成方案是從化合物4與5出發，可以合成喹啉類 化合物6 14，再通過14合成喜樹鹼類生物鹼.。從化合物4與5出發通過11步反應合
成了目標化合物即喜樹鹼類生物鹼，其中R」 R2如上所述。典型的反應式如下 6 其中pyrrolidine為吡咯燒，benzoic acid為苯甲酸，MS為分子篩，NaOAc為乙酸 鈉，DMF為N，N- 二甲基甲醯胺，DMAP為4_N，N- 二甲基吡啶，mesitylene為三甲苯，DDQ為 2，3- 二氯-5，6- 二氰基對苯二醌。當得到化合物16a，即隊=OMe, R2 = H時，就可以按照文獻報導的方法脫去氧甲 基(Chem. Eur. J. 1998，4，67)，得到 10-羥基喜樹鹼。本發明具體的方案是從化合物4與5出發，通過下述步驟化合物6 14，目標化合 物1)在化合物5的有機溶液中加入分子篩以及催化劑吡咯烷與苯甲酸，攪拌1 10 分鐘後加入化合物4，室溫下反應1 10小時獲得化合物6，加入矽膠攪拌1 10小時；所 述的化合物5、催化劑吡咯烷與苯甲酸的摩爾比為1 0. 1 0.1;每毫摩爾化合物5加入 lg的矽膠；2)在室溫下和有機溶液中，加入化合物6和二氧化錳反應1 10小時獲得化合物 7，所述的加入化合物6和二氧化錳的摩爾比為1 2;3)在有機溶液中和室溫下，化合物7和羥胺鹽酸鹽與乙酸鈉反應1 10分鐘獲得 化合物8，其中化合物7，羥胺鹽酸鹽與乙酸鈉的摩爾比為1 1.5 1.5；4)化合物8的甲醇混濁液中加入碳酸鉀，室溫下反應0. 1 1小時獲得化合物9 ； 所述的化合物8與碳酸鉀的摩爾比為1 2;5)催化量的鈀碳加入化合物9的有機溶液中，將其置於常壓氫氣氛圍中室溫反應 12小時獲得化合物10 ；所述的每摩爾化合物9採用0. 1當量的鈀碳；6)在化合物10的有機溶液中，加入三乙胺和醯氯，室溫反應2小時獲得11 ；其中 化合物10，三乙胺和醯氯的摩爾比為1 1. 5 1. 1 ；
7)將化合物11溶於有機溶劑中，加入氧化劑二氧化錳，室溫下反應3小時獲得化 合物12;所述的化合物11和氧化劑的摩爾比為1 4;8)化合物12在有機溶劑中，化合物12和醋酸酐，4-N，N_ 二甲基吡啶以及三乙胺 反應0. 5小時，除去溶劑和三乙胺，然後加入二氯甲烷，冷至_78°C，加入BF3. Et20反應1 5小時後加入烯醇矽醚獲化合物13 ；所述的化合物12、醋酸酐、4-N，N-二甲基吡啶、三乙胺、 BF3.Et20和烯醇矽醚的摩爾比為1 1. 1 0.05 1.5 3 4 ；所述的烯醇矽醚是2-乙 基-1，3-丁二烯-1-醇三甲基矽醚；9)在惰性氣體條件下，將化合物13在高沸點溶劑中加熱120 160C封管反應7 小時獲得化合物14 ；10)室溫條件下，化合物14溶解於有機溶劑中，加入氧化劑2. 2-二氯-5，6_ 二 氰基對苯二醌，反應1. 5小時，將分得的產物溶解於有機溶劑中，室溫條件下加入BF3. Et20和Et3SiH獲得化合物15，其中，化合物14、氧化劑、BF3. Et20和Et3SiH摩爾比為
1 ！ 2 ！ 2. 2 ！ 2. 6 ；綜上所述，從化合物4和5算起共11步就可以獲得上述喜樹鹼及其衍生物的抗癌 藥物。在 Chavan 研究小組工作的基礎上(Chavan，S. P. ；Venkatraman,M. S. ARKIV0C 2005， 165)，先用Sharpless不對稱雙羥基化反應條件進行將化合物15雙羥基化，然後用I2_CaC03 氧化得到喜樹鹼及其衍生物。1)將(DHQD) 2_PYR、K3Fe (CN) 6、K2C03、K20s02 (OH) 4 和 CH3S02NH2 溶於 H20 和 t-BuOH 體積比為1 1的混合溶劑中，所得混合體系在室溫下攪拌至兩相澄清後冷至o°c ；化合 物15b加入到上述反應體系，保持0°C下反應40h獲得雙羥基化合物中間體16b，在此溫度 下用Na2S03(0. 5g)淬滅反應，每毫摩爾的化合物15b採用3mL的上述混合溶劑；化合物15b 與Na2S03的摩爾比為1 2 ；升至室溫再攪拌30min，其中，(DHQD)2_PYR、K3Fe(CN)6、K2C03、 K20s02(0H)4* CH3S02NH2 與化合物 15b 的摩爾比為 0. 02 3 3 0. 004 1 1 ；所述 的(DHQD)2-PYR的結構式為 2)將所得固體溶於體積為2 1的MeOH和H20混合溶劑中，加入12和CaC03，所 得反應混合物在40°C攪拌15h，其中，所得的雙羥基化合物中間體、12和CaC03的摩爾比為 1 15 3，每毫摩爾的化合物16b採用3mL的上述混合溶劑；所述的化合物14，15和16結構式如下所示
上述喜樹鹼及其衍生物的抗癌藥物合成方案較已知的其他路線有了很大的改進。 具體來說，路線較短，產率有了很大的提高，避免了空氣和水敏感的金屬試劑的使用，涉及 的反應操作簡單，比較適合大量製備和工業化的要求。
具體實施例方式通過下述實施例將有助於理解本發明，但並不能限制本發明的內容。實施實例1 在化合物5(5g，39mmol) 二氯甲烷溶液中，加入分子篩，催化量的吡咯烷(0. 32mL, 3. 9mmol)與苯甲酸(0. 32mL, 3. 9mmol)，攪拌五分鐘後加入化合物4 (7. 09g, 58. 57mmol)，室 溫下攪拌約半小時。反應完畢後，濾去分子篩，在濾液中加入矽膠，室溫下攪拌過夜。濾去 矽膠，濃縮，柱層析，得產物6a汛=H，8. 44g,82% )0NMR(CDC13，300MHz) 8 9. 52 (s, 1H), 7. 28 (d, 1H, J = 4. 8Hz), 7. 15 (t, 1H, J = 按照同樣的操作，得化合物6b (R: = 0Me,84% )0NMR(CDC13，300MHz) 8 9. 53 (s, 1H) ,7. 25 (s, 1H) ,6. 81 (dd, 1H, J = 8.7， 實施實例2
riyyvcho Mno2 ,RiyY^YCHQ
H7
6 '在室溫下，將活化後的二氧化錳(13. 2g，151. 5mmol) 一次性加入化合物6(7. 0g， 30. 3mmol)的二氯甲烷溶液中，室溫攪拌，直至原料消失。過濾，濃縮，柱層析，得產物7a (禮 =H，6. 2g,89% )。NMR(300MHz，CDC13) 8 10. 31 (s, 1H), 8. 69 (s, 1H), 8. 16 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，
8.00 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 90 (m, 1H)，7. 67 (m, 1H)，5. 75 (s, 2H)，4，82 (m, 1H)，2. 24 (s, 3H)
10
按照同樣的操作，得化合物7b (R: = 0Me,87% )0NMR(300MHz，CDC13) 8 10. 31 (s, 1H), 8. 69 (s, 1H), 8. 45 (d, 1H, J = 9. 3Hz)， 7. 52 (dd, 1H，J = 7. 8，2. 7Hz)，7. 22 (d, 1H, J = 2. 1Hz)，5. 70 (s, 2H)，3. 97 (s, 3H)，2. 20 (s, 3H).實施實例3 向化合物7 (5. 57g，24. 3mmol)的乙醇溶液中依次加入羥胺鹽酸鹽(2. 54g， 36. 5mm0l)，醋酸鈉(2. 99g，36. 5mm0l)，室溫下攪拌約十分鐘。旋去大部分乙醇後，加入水， 二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，直接投入下一步。實施實例4 向化合物8 (6. 7g，27. 4mmol)的甲醇(lOOmL)懸濁液中加入碳酸鉀(7. 58g， 54. 9mmol)，室溫下攪拌45分鐘。旋去大部分的甲醇，加入水與二氯甲烷，萃取，無水硫酸鈉 乾燥，濃縮，直接投入下一步。實施實例5 10% 鈀碳(4. 4g,4. 2mmol)加入化合物 9 (8. 4g，41. 6mmol)的甲醇(200mL)溶液 中，通入氫氣，常壓氫化。待反應完全之後，過濾，濃縮，柱層析，得產品10a(Ri =H，3.6g)， 相對於化合物7而言，三步總產率為79%。NMR(DMS0-d6，300MHz) 8 8. 28 (s, 1H)，7. 95 (m, 2H)，7. 70 (m, 1H)，7. 57 (m, 1H)， 4. 77 (s, 1H), 3. 98 (s, 1H) 按照同樣的操作，得化合物10b (R: = OMe，三步產率為84% )。NMR(DMSO-d6，300MHz) 8 8. 17 (s, 1H), 7. 89-7. 86 (m, 2H), 7. 35-7. 32 (m, 2H), 4. 73 (s, 2H)，3. 97 (s, 2H)，3. 89 (s, 3H).實施實例6 化合物10溶於N，N- 二甲基甲醯胺(50mL)中，加入3. 3mL三乙胺，降至冰浴溫度 下，緩慢滴加醯氯(2. 4g，17. 5mmol)，反應完畢後，加水，乙酸乙酯萃取多次，無水硫酸鈉幹 燥，濃縮，柱層析得產物lla(Ri = H，3. 9g,85% )0NMR(DMS0-d6, 300MHz) 8 8. 21 (t, 1H, J = 5. 7Hz)，8. 10 (s，1H)，7. 98 (m，2H)，
7.72 (m, 1H)，7. 57 (m, 1H)，7. 40 (d, 1H, J = 12. 6Hz)，5. 45 (d, 1H, J = 12. 0Hz)，5. 35 (t, 1H, J = 5. 4Hz)，4. 80 (d, 2H, J = 5. 7Hz)，4. 59 (d, 2H, J = 5. 7Hz)，3. 90 (q, 2H, J = 6. 6Hz)， 1. 25(t，3H，J = 6. 9Hz).按照同樣的操作，得化合物llb(Ri = 0Me,86% )0NMR(DMS0-d6, 300MHz) S 8. 21 (t，1H，J = 5. 7Hz)，7. 99 (s，1H)，7. 88 (d，1H，J =
8.7Hz)，7. 42-7. 32 (m, 3H)，5. 46 (d, 1H, J = 12. 3Hz)，5. 29 (t, 1H, J = 5. 4Hz)，4. 75 (d, 1H, J =5. 4Hz)，4. 57 (d, 1H, J = 6. 0Hz)，3. 94-3. 87 (m, 5H)，1. 25 (t, 3H, J = 6. 9Hz) 實施實例7 在室溫下，將活化後的二氧化錳(0. 5g，5. 77mmol)分批加入化合物11(0. 55g， 1. 9mmol)的二氯甲烷溶液中，室溫攪拌，直至原料消失。過濾，在濾液中加入矽膠，攪拌過 夜。過濾，濃縮，柱層析，得產物12a(Ri =H，0.46g，84% )。NMR(DMS0-d6，300MHz) 8 8. 38 (s, 1H), 8. 04 (m, 2H), 7. 77 (m, 1H), 7. 63 (m, 1H), 7. 54 (d, 2H, J = 12. 0Hz)，6. 89 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，6. 41 (d, 1H, J = 9. 0Hz)，6. 01 (d, 1H, J = 12. 3Hz)，4. 77 (AB, 2H, J = 17. 4Hz)，4. 03 (q, 2H, J = 7. 2Hz)，1. 29 (t, 3H, J = 7. 2Hz) 按照同樣的操作，得化合物(R: = 0Me,82% )。NMR(DMS0-d6, 300MHz) 8 8. 25 (s, 1H), 7. 95 (d, 1H, J = 10. 2Hz)，7. 54 (d，1H，J =12. 0Hz)，7. 43-7. 40 (m, 2H)，6. 82 (d, 1H, J = 9. 0Hz)，6. 37 (d, 1H, J = 9. 0Hz)，6. 00 (d, 1H, J = 12. 0Hz)，4. 77 (AB, 2H, J = 16. 8Hz)，4. 02 (q, 2H, J = 6. 97. 2Hz)，3. 91 (s，3H)，1. 29 (t, 3H, J = 7. 2Hz).實施實例8 向化合物12(1. 03g，3. 6mmol)的二氯甲烷(70mL)懸濁液中加入三乙胺(0. 76mL， 5. 4mmol)，醋酐(0. 38mL，4. (kimol)以及 4_N，N- 二甲基吡啶(13mg，0. lmmol)，室溫下攪拌至 反應完全。將反應液旋幹，油泵抽，加入二氯甲烷，將其置於乙醇乾冰浴中，加入三氟化硼乙 醚溶液(1. 4mL, 5. 4mmol)，攪拌半小時後，加入化合物烯醇矽醚(2. 5g，14. 5mmol)，攪拌約2 小時。加飽和碳酸氫鈉萃滅反應，萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析，得產品13a(Ri = H， 0. 95g, ,72% )。NMR(CDC13，300MHz) 8 9. 14(s, 1H), 7. 81 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 65-7. 73 (m， 2H)，7. 54 (t, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 23 (t, 1H, J = 7. 5Hz)，5. 57-5. 72 (m, 2H)，4. 70-5. 20 (m, 2H)， 4. 00 (q, 2H, J = 6. 6Hz)，3. 20-3. 56 (m, 2H)，2. 15 (m, 2H)，1. 36 (t, 3H, J = 5. 4Hz)，0. 81 (t， 3H, J = 7. 5Hz).按照同樣的操作，得化合物13b (隊=0Me,69% )。NMR(CDC13,300MHz) 8 9. 15 (s, 1H) , 7. 98-7. 89 (m, 2H) ,7. 69 (t, 1H, J = 11. 2Hz)，7. 36 (dd, 1H, J = 9. 3,2. 7Hz)，7. 07 (s, 1H)，6. 22 (t, 1H, J = 7. 5Hz) 5. 72-5. 29 (m, 2H)，4. 97-4. 74 (m, 2H)，4. 02-3. 97 (m, 2H)，3. 92 (s,3H)，3. 51-3. 21 (m, 2H)，2. 19-2. 07 (m, 2H)，1. 37 (t, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 79 (t, 3H, J = 7. 5Hz)
實施實例9 1H NMR(CDC13，300MHz) 8 8. 12(m，2H)，7. 85 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 74 (t, 1H, J = 7. 1Hz)，7. 58 (t, 1H, J = 7. 4Hz)，6. 17 (s, 1H)，5. 16-5. 08 (m, 3H)，4. 74 (d, 1H, J = 16. 2Hz)， 4. 09-3. 90(m，2H)，2. 62-2. 43(m，4H)，2. 03(q，2H，J = 7. 8Hz)，1. 36 (t，3H，J = 6. 9Hz)， 0. 96(t，3H，J = 7. 2Hz).按照同樣的操作，得化合物14b (R: = 0Me,92% )0NMR(CDC13, 300MHz) 8 8. 00-7. 98 (m, 2H), 7. 38 (dd, 1H, J = 9. 0,2. 7Hz), 7. 09 (d, 1H, J = 3. 0Hz)，6. 17 (s, 1H)，5. 14 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，5. 07 (t, 1H, J = 7. 8Hz)， 4. 08-3. 89(m，5H)，2. 57-2. 39(m，3H)，2. 02(q，2H，J = 7. 2Hz)，1. 35 (t，3H，J = 7. 2Hz)， 0. 96(t，3H，J = 7. 2Hz). 將化合物14的混合物(lOOmg)溶於二氧六環(10mL)中，加入催化量的冰乙酸，室 溫攪拌至原料反應完全，快速柱層析後將分得的化合物溶於二氯甲烷中，依次加入Et3SiH 與BF3. Et20，室溫下攪拌約2小時。濃縮，柱層析，得產物15a (禮=H,66mg,76% )。匪R(CDC13，300MHz) 8 8. 33 (s, 1H), 8. 21 (d, 1H, J = 8. 4Hz), 7. 90 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 81 (t，1H，J = 7. 5Hz)，7. 63 (t, 1H, J = 7. 6Hz)，7. 20 (s, 1H)，6. 66 (s, 1H)，5. 25 (s, 2H)，5. 17 (s, 2H)，2. 45 (q, 2H, J = 7. 8Hz)，1. 22 (t, 3H, J = 7. 2Hz) 按照同樣的操作，得化合物15b (隊=0Me,81% )。NMR(CDC13，300MHz) 8 8. 17 (s, 1H) ,8. 07 (d, 1H, J = 9. 3Hz)，7. 43 (dd，1H， J = 9. 3,3. 3Hz) ,7. 12-7. 11 (m，2H)，6. 65 (s，1H)，5. 18(s，2H)，5. 16 (s，2H)，3. 97 (s，3H)， 2. 43 (q, 2H, J = 7. 8Hz)，1. 21 (t，3H，J = 7. 2Hz)
實施實例11 (DHQD)2-PYR(5. 6mg,0. 0064mmol, 2mol % )、K3Fe (CN) 6 (312mg，0. 95mmol)、 K2C03(131mg，0. 95mmol)、K20s02(0H)4(0. 5mg，0. 0014mmol，0. 4mol % )和 CH3S02NH2 (30mg， 0. 32mmol)溶於H20和t-BuOH的混合溶劑(4mL，l 1)中，所得混合體系在室溫下攪拌至兩 相澄清後冷至0°C。一次性將化合物15b (100mg, 0. 32mmol)加入到上述反應體系，保持0°C 下反應40h，在此溫度下用Na2S03(0. 5g)淬滅反應，升至室溫再攪拌30min，向反應混合物中 加入 CH2Cl2(10mL)、CH30H(lmL)和 H20 (10mL)，水相用 CH2C12 和 CH30H(2xl0mL, 10 1)的混 合溶劑萃取，合併有機相，用無水Na2S04乾燥，過濾濃縮，經柱層析(CH2C12-CH30H = 25 1) 分離純化得一白色固體(92mg)。將所得固體溶於MeOH* H20(60mL，2 1)混合溶劑中，加入I2 (1. 0g，3. 9mmol) 和CaC03(79mg,0. 79mmol)，所得反應混合物在40°C攪拌15h後加入Na2S03(l. 3g)淬滅反 應，旋轉蒸發除去混合溶劑中的甲醇後加入CH2Cl2(10mL)，CH30H(lmL)和H20 (10mL)，水相用 CH2Cl2*CH30H(2xl0mL，10 1)的混合溶劑萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃 縮，柱層析(CH2C12-CH30H = 30 1)分離得到喜樹鹼(16a) = 0Me,91mg,83% )，手性 HPLC測定其ee值為95%。 實施實例10
NMR(DMS0,300MHz) 8 8. 69 (1H, s), 8. 17 (1H, d, J = 8. 7Hz)，8. 13 (1H，d，J =8. 1Hz)，7. 89-7. 84 (1H, m)，7. 74-7. 68 (1H, m)，7. 35 (1H, s)，6. 53 (1H, s)，5. 43 (2H, s)， 5. 29 (1H, s)，1. 86 (2H, q, J = 6. 6Hz)，0. 88 (3H, t, J = 6. 6Hz)按照同樣的操作，得化合物15b (禮=0Me,82%,99% ee)。NMR(DMS0-d6, 300MHz) 8 8. 53 (1H, s) , 8. 06 (1H, d, J = 10. 2Hz), 7. 51-7. 47 (2H, m)，7. 27 (1H, s)，6. 49 (1H, s)，5. 40 (2H, s)，5. 25 (2H, s)，3. 93 (3H, s)， 1. 85 (2H, q, J = 7. 5Hz)，0. 86 (3H, t, J = 7. 8Hz)。
權利要求
一類喹啉類化合物，具有如下的結構式其中所述R為氫或甲氧基。FSA00000093800900011.tif
2.一種如權利要求1所述的一類喹啉類化合物的合成方法，其特徵是通過如下步驟合成 1)在化合物5的有機溶液中加入分子篩以及催化劑吡咯烷與苯甲酸，攪拌1 10分 鍾後加入化合物4，室溫下反應1 10小時獲得化合物6，加入矽膠攪拌1 10小時；所述 的化合物5、催化劑吡咯烷與苯甲酸的摩爾比為1 0. 1 0.1;每毫摩爾化合物5加入Ig 的矽膠；2)在室溫下和有機溶液中，加入化合物6和二氧化錳反應1 10小時獲得化合物7， 所述的加入化合物6和二氧化錳的摩爾比為1 2;3)在有機溶液中和室溫下，化合物7和羥胺鹽酸鹽與乙酸鈉反應1 10分鐘獲得化合 物8，其中化合物7，羥胺鹽酸鹽與乙酸鈉的摩爾比為1 1.5 1.5；4)化合物8的甲醇混濁液中加入碳酸鉀，室溫下反應0.1 1小時獲得化合物9 ；所述 的化合物8與碳酸鉀的摩爾比為1:2;5)催化量的鈀碳加入化合物9的有機溶液中，將其置於常壓氫氣氛圍中室溫反應12小 時獲得化合物10 ；每摩爾化合物9採用0. 1當量的鈀碳；上述化合物4 10結構式如下 其中R如權利要求1所述。
3.如權利要求2所述的方法，其特徵是步驟2)所述的二氧化錳是新制的。
4.一種如權利要求1所述的喹啉類化合物在製備喜樹鹼及10-甲氧基喜樹鹼中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種喹啉類化合物，合成方法及其在喜樹鹼類生物鹼合成中的應用。該化合物具有如下結構式的化合物可以用於製備抗癌藥物。不僅合成路線較短，產率高，避免了空氣和水敏感的金屬試劑的使用，操作簡單，從容易獲得的原料通過11步就可以獲得上述喜樹鹼及其衍生物的抗癌藥物。
文檔編號C07D215/14GK101851195SQ20101016573
公開日2010年10月6日 申請日期2008年8月27日 優先權日2008年8月27日
發明者劉觀賽, 姚元山, 姚祝軍, 董情理 申請人:中國科學院上海有機化學研究所