作為nmda受體配體的吡啶衍生物的製作方法

2023-09-17 20:00:25 1

專利名稱：作為nmda受體配體的吡啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式IA或IB化合物及其藥學可接受的酸加成鹽， 其中R1和R2彼此獨立地為氫、低級烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-N(R6)2、-NR6C(O)C(O)O-低級烷基、-NR6-(CH2)n-OH、-NR6C(O)-低級烷基、-NH-苄基或NR6C(O)-(CH2)n-OH；R6彼此獨立地為氫或低級烷基；R′為氫或低級烷基；R3為氫或氨基；R4為氫或低級烷基；R5為氫或滷素；或R1和R』可與它們所連接的碳原子一起為基團-(CH2)4-；或R2和R3可與它們所連接的碳原子一起為基團-N(R6)-CH2-O-CH2-；N為0、1、2或3。
式I化合物及其鹽具有突出的重要的治療特性。本發明的化合物為NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體亞型的選擇性阻斷劑，其在調節神經元活性和可塑性方面發揮關鍵功能，這使它們成為調節中樞神經系統(CNS)發育以及學習和記憶形成過程的重要參與者。
在急性和慢性形式的神經變性病理情況下，NMDA受體的過度活化是觸發神經元細胞死亡的關鍵事件。NMDA受體由來自兩個亞族的成員組成，即源自不同基因的NR-1(8個不同的接合變體)和NR-2(A至D)。來自兩個亞族的成員在不同的腦區域顯示不同的分布。NR-1成員與不同的NR-2亞單元的異數組合可導致表現不同藥學性質的NMDA受體。NMDANR-2B受體亞型特異性阻斷劑的可能的治療適應症包括例如由中風和腦外傷引起的急性形式的神經變性，以及慢性形式的神經變性如阿爾茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、ALS(肌萎縮性側索硬化)、與細菌或病毒感染相關的神經變性，此外還有抑鬱和慢性和急性疼痛。
本發明的目的是式I化合物及其藥學可接受的酸加成鹽、式I化合物及其鹽的製備、含有式I化合物或其藥學可接受的酸加成鹽的藥物、該藥物的製備以及式I化合物及其藥學可接受的鹽在控制或預防疾病、特別是先前提及類型的疾病和病症中的用途，以及在製備相應藥物中的用途。
不論所討論的術語是單獨出現還是組合出現，本說明書中使用的一般術語的以下定義均適用。
本文使用的術語「低級烷基」表示含有1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等。優選的低級烷基含有1至4個碳原子。
術語「滷素」指氯、碘、氟和溴。
術語「藥學可接受的酸加成鹽」涵蓋與無機酸和有機酸所成的鹽，如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
優選式IA化合物。
優選的實例是那些式IA化合物，其中R2為氨基，例如下列化合物2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺，外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺，2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-胺，2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-胺，2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基-胺或[4-氨基-6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇。
更優選的式IA化合物是那些其中R2為-NH(CH2)2OH的化合物。這些化合物的實例有例如下列化合物2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-氨基]-乙醇，2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇或2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇。
同樣優選的有其中R2為-NH-低級烷基的式IA化合物，例如下列化合物[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-甲基-胺或[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-二甲基-胺。
優選的還有式IB化合物。
優選其中R2為氫的式IB化合物，例如下列化合物2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉或2-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉。
更優選的式IB化合物是那些其中R2為氨基的化合物，例如下列化合物4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺或4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-胺。
更優選其中R2為-NHC(O)C(O)OCH2CH3或-NH(CH2)2OH的式IB化合物中，例如N-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-草酸單醯胺(oxalamicacid)乙酯或2-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-氨基]-乙醇。
上述式IA和IB化合物可根據本發明如下製備a)使式IIA或IIR化合物， 與式III化合物反應，
得到式IA或IB化合物， 其中R1-R5和R』具有以上所給出的定義且Hal為溴或氯，或b)使式IIA3化合物， 與式III化合物反應， 得到式IA1化合物， 其中R3-R5具有以上所給出的定義，或c)使式IA2或IB2化合物，
與ClC(O)C(O)OCH2CH3反應，得到式IA3或IB3化合物， 其中R1、R3-R5和R』具有以上所給出的定義，或d)使用還原劑如AlLiH4/THF將式IA3或IB3化合物還原， 得到式IA4或IB4化合物， 或得到式IA5或IB5化合物，
其中R1、R3-R5和R』具有以上所給出的定義，或e)使式IA2或IB2化合物， 與ClC(O)OCH2CH3或CH3C(O)Cl或ClC(O)-苯基或CHOOH/CH2O反應，分別得到式IA6或IB6化合物， 或式IA7或IB7化合物， 或式IA8或IB8化合物，
或式IA9或IB9化合物， 其中R1、R3-R5和R』具有以上所給出的定義，或f)使式IA10或IB10化合物， 與HCOOH/CH2O反應，得到式IA11或IB11化合物， 其中R1、R4、R5和R』具有以上所給出的定義，並且，如果需要，將所得的式I化合物轉化為藥學可接受的鹽。
以下更詳細地描述了式IA和IB化合物的製備方法
根據上述的方法變體以及下述的方案1-12，式IA和IB化合物可通過已知工藝製備，例如通過以下工藝製備將式IIA或IIB化合物、例如分別為2-溴-吡啶-4-基-胺或4-溴-吡啶-2-基-胺與式III化合物如1，2，3，4-四氫-異喹啉的混合物在150℃攪拌約3小時。萃取處理後，將有機相干燥並濃縮，得到通式IA或IB化合物的游離鹼。
式IIA1化合物可如下製備向式IIA化合物例如2-溴-6-乙基-吡啶(S.G.Davies和M.R.Shipton，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1991，3，501)的乙酸溶液中加入過乙酸，維持溫度＜50℃。完全加入後將混合物在約50℃下攪拌5小時，然後冷卻至室溫。加入碎冰，用KOH水溶液將溶液pH調至12。萃取後，將有機相干燥並蒸發，得到相應的式IVA的氧化物。然後，在冰浴冷卻下滴加HNO3，然後滴加H2SO4。將混合物在約90℃下攪拌90分鐘，然後冷卻至室溫。加入碎冰，用NaOH水溶液將溶液pH調至12。萃取後，合併有機層，乾燥並蒸發，得到式VA化合物，其直接用於下一步驟。用鐵粉處理式VA化合物的乙酸溶液。將混合物緩慢加熱至100℃並在此溫度下維持1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，過濾。使溶劑蒸發後，殘餘物結晶，得到式IIA1化合物。
相應的式IA化合物可如上述方法製備。
另外，式IIA2化合物可如下製備向式VA1化合物例如2-溴-6-甲基-4-硝基-吡啶(A.Puszko，Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1984，278，169)的濃硫酸溶液中加入CrO3，並維持溫度＜55℃。大約4小時後將混合物加熱至70℃達30分鐘，然後冷卻至室溫。加入冰冷的水保持溫度＜70℃。將混合物放置過夜，得到式VA2化合物。用硼烷/THF處理相應的這些化合物的THF溶液。將混合物回流6小時，然後加入鐵粉，再加入乙酸。保持回流6小時，將混合物過濾、蒸發、分配、乾燥並濃縮，得到式IIA2化合物。相應的式IA化合物可如上述方法製備。
式IIA3化合物可如下製備在充分冰浴冷卻條件下，用濃H2SO4、然後用濃HNO3處理式VI化合物例如2-溴-5，6，7，8-四氫-喹啉1-氧化物(S.Zimmermann等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，183)。將所得混合物加熱至約90℃達90分鐘，冷卻並傾倒於碎冰中，加入NaOH使pH達7，將水相萃取、乾燥並濃縮，得到式VII化合物。將式VII化合物例如2-溴-4-硝基-5，6，7，8-四氫-喹啉1-氧化物、鐵粉和乙酸的混合物加熱至約100℃達1小時。冷卻後，將混合物過濾、蒸發，並將殘餘物分配。將有機相干燥並濃縮，得到式IIA3化合物。相應的式IA1化合物可如上述方法製備。
另外，式IA3或IB3化合物可通過式IA2或IB2化合物與氯代氧代乙酸乙酯的反應製備。所得的式IA3或IB3化合物再與氫化鋰鋁反應。後處理並層析後，可得到式IA4和IA5或IB4和IB5化合物的游離鹼。
式IA9或IB9化合物可如下製備將式IA2或IB2化合物例如2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺的甲酸溶液用甲醛水溶液處理。將混合物回流1小時，然後蒸發揮發物。將殘餘物分配，分離有機相，乾燥並濃縮。
式IA6、IB6、IA7、IB7、IA8或IB8化合物可由式IA2或IB2化合物分別與氯甲酸乙酯、乙醯氯和苯甲醯氯反應得到。這些反應以常規方法進行。
根據方案11和12，式IA11或IB11化合物或相似化合物可由式IA10或IB10化合物例如[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙基-胺的甲酸溶液製備。將該溶液用甲醛水溶液處理。將混合物回流1小時，然後蒸發揮發物。將殘餘物分配，分離有機層，乾燥並濃縮，得到式IA11或IB11化合物。
藥學可接受的鹽可根據本身已知且本領域任何熟練技術人員熟悉的方法製備。式I化合物的酸加成鹽尤其適於藥用。
以下方案1-12描述了自已知化合物、市售產品或自可按照常規方法製備的化合物製備式I化合物的方法。
工作式實施例1-35中更為詳細地描述了IA和IB化合物的製備。
方案1 取代基R1至R5和R』如上所述。
方案2 取代基R1至R5和R』如上所述。
方案3 取代基R1、R3和R』如上所述。
方案4 取代基R1和R3如上所述。
方案5 取代基R』和R3如上所述。
方案6 其中R3-R5具有以上所給出的定義。
方案7
取代基R1、R3-R5和R』如上所述。
方案8 取代基R1和R3-R5如上所述。
方案9 取代基R1和R3-R5如上所述。
方案10 取代基R1、R3-R5和R』以上已述及。
方案11 取代基R1、R』、R4、R5和R6以上已述及。
方案12 取代基R1、R4和R5如上所述。
如前所述，式I化合物及其可藥用的酸加成鹽具有重要的藥效學性質。它們為NMDA受體2B亞型的選擇性阻斷劑，其在調節神經元活性和可塑性方面發揮關鍵功能，這使它們成為調節中樞神經系統發育、學習和記憶形成過程中的重要參與者。
按照以下給出的試驗法對化合物進行了研究。
實驗方法3H-Ro 25-6981結合試驗(Ro 25-6981為[R-(R*，S*)]-α-(4-羥基-苯基)-β-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)採用重150-200g的雄性Füllinsdorf大白鼠。將整個腦組織除去小腦和延髓後，使用Polytron(10.000rpm，30秒)在25體積的50 mM冷Tris-HCl、10mM EDTA pH7.1的緩衝液中勻漿製備膜。均漿在4℃以48,000g離心10分鐘。用Polytron將沉澱重懸於相同體積的緩衝液中，37℃下將均漿溫育10分鐘。離心後，將沉澱均勻分散於同樣的緩衝液中，並於-80℃冷凍至少16個小時但不超過10天。進行結合試驗時，將均漿在37℃下解凍、離心，如上在5mM Tris-HCl pH7.4冷緩衝液中將沉澱洗滌3次。將最後所得沉澱重懸於相同的緩衝液中，最終使用濃度為200mg蛋白/ml。
3H-Ro 25-6981結合試驗採用5mM Tris-HCl pH7.4緩衝液進行。置換試驗採用5nM3H-Ro 25-6981，非特異性結合採用10mM的四氫異喹啉測量，通常其佔總數的10％。4℃下溫育時間為2小時，通過用WhatmannGF/B玻璃纖維濾器(Unifilter-96，Packard，Zürich，瑞士)過濾以使試驗停止。濾器以冷緩衝液洗滌5次。加入40mL微閃液40(Canberra PackardS.A.，Zürich，瑞士)後，用Packard Top-count微板閃爍計數器計數濾器上的放射活性。
化合物的活性採用最少8種濃度測定，並至少重複一次。採用非線性回歸計算程序對匯總的規一化數值進行分析，提供具有上下95％置信限的IC50值。
根據上述方法測定的優選式I化合物的IC50值小於0.02μM。下表列出了一些優選化合物的IC50值(μM)
本文所述的式I化合物及其鹽可以與通常的藥物輔料混合製成標準藥物劑型例如用於口服或胃腸外使用，常見的藥物輔助材料例如有機或無機惰性載體物質如水、明膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、樹膠、聚烷撐二醇等。藥物製劑可以以固體形式使用，例如片劑、栓劑、膠囊，或以液體形式使用，例如溶液劑、混懸劑或乳劑。可以加入藥物輔助材料，其包括防腐劑、穩定劑、潤溼劑或乳化劑、改變滲透壓或作為緩衝劑的鹽。藥物製劑還可含有其它治療活性物質。
劑量可在寬範圍內變化，當然在每個具體病例中都將適合於個體需要。就口服施用而言，劑量範圍為約每劑約0.1mg至每天約1000mg的通式I化合物，但當必要時也可超過所述上限。
以下實施例更為詳細地闡述了本發明。但並非以任何方式限制其範圍。所有溫度均以攝氏度表示。
實施例12-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺鹽酸鹽(1∶1)將2-溴-吡啶-4-基-胺(0.50g，2.9mmol)和1，2，3，4-四氫-異喹啉(1.1g，8.7mmol)的混合物在150℃下攪拌3小時。萃取處理(AcOEt/H2O)後，將有機相干燥(Na2SO4)、濃縮並層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝140/10/1)，得到標題化合物的游離鹼(0.39g，60％)，為無色油狀物。以鹽酸處理得到白色結晶，Mp.252℃(分解)(異丙醇/AcOEt)，MSm/e＝226(M+H+)。
實施例2外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺富馬酸鹽(1∶1)按實施例1所述的通用方法，由2-溴-吡啶-4-基-胺與外消旋-4-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(G.Grunewald等人，J.Med.Chem.，1988，31，433)反應，所得游離鹼以富馬酸鹽形式結晶，得到標題化合物，為白色結晶。Mp.178-179℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝239(M+)。
實施例32-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-胺富馬酸鹽(1∶1)按實施例1所述的通用方法，由2-溴-5-甲基-吡啶-4-基-胺(A.Puszko、Z.Talik，Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1980，167，177)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應，所得游離鹼以富馬酸鹽形式結晶，得到標題化合物，為白色結晶物質。Mp.110℃(分解)(MeOH/Et2O)，MSm/e＝240(M+H+)。
實施例42-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-胺富馬酸鹽(1∶1)按實施例1所述的通用方法，由2-溴-6-甲基-吡啶-4-基-胺(A.Puszko、Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1984，278，169)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應，所得游離鹼以富馬酸鹽形式結晶，得到標題化合物，為白色結晶物質。Mp.110℃(分解)(MeOH/Et2O)，MSm/e＝239(M+)。
實施例52-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基-胺富馬酸鹽(1∶1)a)2-溴-6-乙基-吡啶1-氧化物向2-溴-6-乙基-吡啶(15.4g，82.8mmol)(S.G.Davies和M.R.Shipton，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1991，3，501)的乙酸溶液(15ml)中加入過乙酸(26ml 39％的溶液)，保持溫度低於50℃。完全加入後，將混合物在50℃下攪拌5小時，然後冷卻至室溫。加入碎冰(40g)，以40％KOH水溶液調節pH至12。用CHCl3萃取(6×60ml)後，合併有機相、乾燥(Na2CO3)並蒸發，得到20.0g(＞100％)標題化合物，為黃色油狀物，MSm/e＝201(M+)。
b)2-溴-6-乙基-4-硝基-吡啶1-氧化物冰浴冷卻下，向2-溴-6-乙基-吡啶1-氧化物(實施例5a)(20.0g，99mmol)滴加HNO3(100％，25ml)，然後滴加H2SO4(98％，17ml)。將混合物在90℃下攪拌90分鐘，然後冷卻至室溫。加入碎冰(500g)，以28％NaOH水溶液調節pH至12。用AcOEt萃取(4×250ml)後，合併有機相、乾燥(Na2CO3)並蒸發，得到15.9g(65％)黃色塊狀固體，其直接用於下一步驟。
c)2-溴-6-乙基-吡啶-4-基胺將2-溴-6-乙基-4-硝基-吡啶1-氧化物(實施例5b)(15.9g，69mmol)的乙酸(310ml)溶液用鐵粉(25.8g，462mmol)處理。將混合物緩慢加熱至100℃並在此溫度維持1小時。然後將反應混和物冷卻到室溫並過濾。蒸發溶劑後，將殘餘物結晶，得到標題化合物(88％)，為米色物質。Mp.75-77℃(戊烷)，MSm/e＝200(M+)。
d)2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基-胺富馬酸鹽(1∶1)按實施例1所述的通用方法，由2-溴-6-乙基-吡啶-4-基胺(實施例5c)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應，所得游離鹼以富馬酸鹽形式結晶，得到標題化合物，為白色結晶物質。Mp.140-141℃(AcOEt)，MSm/e＝254(M+H+)。
實施例6[4-氨基-6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇a)6-溴-4-硝基-吡啶-2-羧酸向2-溴-6-甲基-4-硝基-吡啶(17.8g，82.0mmol)(A.Puszko、Pr.Nau k.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1984，278，169)的濃H2SO4溶液(100ml)中加入CrO3(32.8g，328mmol)，並維持溫度低於55℃。4小時後，將混合物加熱至70℃達30分鐘，然後冷卻至室溫。加入冰水(500ml)以維持溫度低於70℃。將混合物放置過夜。標題化合物結晶，為米色物質(76％)，Mp.173-175℃(H2O)，MSm/e＝246(M+)。
b)(4-氨基-6-溴-吡啶-2-基)-甲醇將6-溴-4-硝基-吡啶-2-羧酸(實施例6a)(6.60g，29.1mmol)的THF溶液(150ml)用硼烷/THF(87ml 1M溶液)處理。將混合物回流6小時，然後加入鐵粉(16.3g，291mmol)，再加入乙酸(150ml)。保持回流6小時，將混合物過濾、蒸發並分配(AcOEt/NaHCO3溶液)。將有機相干燥(Na2SO4)、濃縮並層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝93/7)，得到2.0g(34％)(4-氨基-6-溴-吡啶-2-基)-甲醇，為白色固體物質，Mp.144-145℃(AcOEt)，MSm/e＝202(M+)。
c)[4-氨基-6-(3，4-二氫-1 H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇按實施例1所述的通用方法，由(4-氨基-6-溴-吡啶-2-基)-甲醇(實施例6b)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應，得到標題化合物，為類白色結晶物質。Mp.183-184℃(AcOEt)，MSm/e＝255(M+)。
實施例72-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-4-基-胺鹽酸鹽(1∶1)a)2-溴-4-硝基-5，6，7，8-四氫-喹啉1-氧化物在充分冰浴冷卻下，將2-溴-5，6，7，8-四氫-喹啉1-氧化物(8.0g，35mmol)(S.Zimmermann等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，183)用濃H2SO4(65ml)處理，然後用濃HNO3(10ml)處理。將所得混合物加熱至90℃達90分鐘，冷卻，倒入碎冰中(200g)。加入NaOH(28％)使pH達7，水相用AcOEt萃取。將有機相干燥(Na2SO4)、濃縮，得到7.9g(83％)標題化合物，為黃色油狀物。MSm/e＝272(M+)。
b)2-溴-5，6，7，8-四氫-喹啉-4-基-胺將2-溴-4-硝基-5，6，7，8-四氫-喹啉1-氧化物(實施例7a)(7.9g，28.9mmol)、鐵粉(13.3g，238mmol)和乙酸(160ml)的混合物加熱至100℃達1小時。冷卻後，將混合物過濾、蒸發，將殘餘物分配(AcOEt/NaHCO3溶液)。將有機相干燥(Na2SO4)、濃縮並層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝98/2)，得到2.4g(37％)標題化合物，為棕色固體物質，MSm/e＝226(M+)。
c)2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-4-基-胺鹽酸鹽(1∶1)按實施例1所述的通用方法，由2-溴-5，6，7，8-四氫-喹啉-4-基-胺(實施例7b)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應，所得游離鹼以鹽酸鹽形式結晶，得到標題化合物，為類白色結晶物質。Mp.109-110℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝279(M+)。
實施例8N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基]-草酸單醯胺乙酯冰浴冷卻下，將氯代氧代乙酸乙酯(2.0g，14.6mmol)的THF溶液(25ml)滴加至2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-胺(實施例4)(2.9g，12.1mmol)的吡啶(40ml)溶液中。在75℃下將混合物攪拌1小時、蒸發並分配(AcOEt/NaHCO3溶液)。將有機相干燥(Na2SO4)、濃縮並結晶，得到3.1g(75％)標題化合物，為淺棕色固體。Mp.128-129℃(AcOEt)，MSm/e＝340(M+H+)。
實施例92-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-氨基]-乙醇鹽酸鹽(1∶1)a)N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-草酸單醯胺乙酯鹽酸鹽(1∶1)按實施例8所述的通用方法，由2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(實施例1)與氯代氧代乙酸乙酯反應，然後以鹽酸鹽形式結晶，得到標題化合物，為白色結晶物質。Mp.＞187℃(分解)(EtOH/Et2O)，MSm/e＝326(M+H+)。
b)2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-氨基]-乙醇鹽酸鹽(1∶1)將N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-草酸單醯胺乙酯(實施例9a)(1.3g，4.1mmol)的THF(41ml)溶液在冰浴中冷卻，分5批加入氫化鋰鋁(0.31g，8.2mmol)。將混合物回流2小時，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液使反應終止，並用AcOEt(200ml)稀釋。分離有機相、乾燥(Na2SO4)並濃縮。層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝140/10/1)後，得到標題化合物的游離鹼(0.79g，72％)，為無色油狀物。用鹽酸處理，用己烷研磨，得到標題混合物，為白色吸溼性泡沫。MSm/e＝270(M+H+)。
實施例102-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇鹽酸鹽(1∶1)
按實施例9所述的通用方法，使N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基]-草酸單醯胺乙酯(實施例8)與氫化鋰鋁反應。後處理並層析後，用0.1N鹽酸的等分試樣處理標題化合物的游離鹼、過濾並凍幹。MSm/e＝284(M+H+)。
實施例112-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇富馬酸鹽(1∶1)a)N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基]-草酸單醯胺乙酯按實施例8所述的通用方法，由2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-胺(實施例3)與氯代氧代乙酸乙酯反應，得到標題化合物，為白色結晶物質。Mp.110-111℃(AcOEt)，MSm/e＝340(M+H+)。
b)2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇富馬酸鹽(1∶1)按實施例9所述的通用方法，使N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基]-草酸單醯胺乙酯(實施例11a)與氫化鋰鋁反應。後處理並層析後，用富馬酸的等分試樣處理標題化合物的游離鹼並使之結晶，為白色的鹽。Mp.232-233℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝284(M+H+)。
實施例12[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-甲基-胺富馬酸鹽(1∶1)a)[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-氨基甲酸乙酯鹽酸鹽(1∶1)與實施例8所述通用方法類似，由2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(實施例1)與氯代富馬酸乙酯反應，然後使白色鹽酸鹽結晶，得到標題化合物。Mp.＞213℃(分解)(MeOH/Et2O)，MSm/e＝298(M+H+)。
b)[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-甲基-胺富馬酸鹽(1∶1)按實施例9所述的通用方法，使[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-氨基甲酸乙酯(實施例12a)與氫化鋰鋁反應。後處理並層析後，用富馬酸的等分試樣處理標題化合物的游離鹼，得到白色結晶物質。Mp.171-172℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝239(M+)。
實施例13[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-二甲基-胺富馬酸鹽(1∶1)將2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(實施例1)(2.3g，10.0mmol)的甲酸(16ml)溶液用甲醛水溶液(8ml，40％溶液)處理。將混合物回流1小時，然後蒸發揮發物。將殘餘物分配(AcOEt/NaHCO3溶液)，分離有機相、乾燥(Na2SO4)並濃縮。層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝300/10/1)後，得到標題化合物的游離鹼(1.44g，57％)，為無色油狀物。將其結晶為白色富馬酸鹽形式。Mp.177-178℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝254(M+H+)。
實施例145-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-甲基-1，4-二氫-2H-吡啶並[4，3-d][1，3]噁嗪鹽酸鹽(1∶1)標題化合物的游離鹼在合成[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-二甲基-胺(實施例13)的過程中作為次要產物(低極性)(0.54g，19％)獲得。將其結晶為白色鹽酸鹽形式。Mp.220-221℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝282(M+H+)。
實施例15N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙醯胺鹽酸鹽(1∶1)與實施例8所述通用方法類似，由2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(實施例1)與乙醯氯反應，然後結晶白色鹽酸鹽，得到標題化合物。Mp.229-230℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝267(M+)。
實施例16[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙基-胺富馬酸鹽(1∶1)按實施例9所述的通用方法，使N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙醯胺(實施例15)與氫化鋰鋁反應。後處理並層析後，用富馬酸的等分試樣處理標題化合物的游離鹼，並使其結晶為白色鹽的形式。Mp.73-74℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝254(M+)。
實施例17苄基-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-胺a)N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-苯甲醯胺與實施例8所述通用方法類似，由2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(實施例1)與苯甲醯氯反應，然後結晶游離鹼，得到標題化合物。Mp.139-140℃(AcOEt/iPr2O)，MSm/e＝330(M+H+)。
b)苄基-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-胺按實施例9所述的通用方法，使N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-苯甲醯胺(實施例17a)與氫化鋰鋁反應。後處理並層析後，用鹽酸處理標題化合物的游離鹼，用Et2O/戊烷研磨，得到標題化合物，為白色無定形物質。MSm/e＝315(M+)。
實施例186-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-甲基-吡啶-2-基-胺鹽酸鹽(1∶1)按實施例1所述的通用方法，由6-溴-4-甲基-吡啶-2-基-胺(F.Johnson等人，J.Org.Chem.，1962，27，2473)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應，並使游離鹼結晶為鹽酸鹽的形式，得到標題化合物，為白色結晶物質。Mp.196-197℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝240(M+H+)。
實施例196-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺鹽酸鹽(1∶1)按實施例1所述的通用方法，由6-溴-吡啶-2-基-胺與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應，並使游離鹼結晶為鹽酸鹽的形式，得到標題化合物，為淡棕色結晶物質。Mp.177-178℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝225(M+)。
實施例202-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉鹽酸鹽(1∶1)按實施例1所述的通用方法，由2-溴-4-甲基-吡啶與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應，並使游離鹼結晶為鹽酸鹽的形式，得到標題化合物，為白色結晶物質。Mp.142-143℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝224(M+)。
實施例212-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基-胺鹽酸鹽(1∶1)a)2-(3-硝基-吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉在室溫下，將2-氯-5-硝基-吡啶(1.58g，10mmol)在異丙醇(30ml)中的混懸液用1，2，3，4-四氫-異喹啉(2.6g，20mmol)處理。將所得混合物攪拌3小時。過濾沉澱、分配(AcOEt/H2O)並將有機相干燥(Na2SO4)。蒸發溶劑後，得到標題化合物(1.4g，55％)，為黃色塊狀固體。MSm/e＝256(M+H+)。
b)2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基-胺鹽酸鹽(1∶1)向2-(3-硝基-吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實施例21a)(1.4g，5.5mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入披鈀碳(10％，140mg)。將所得混合物氫化24小時。過濾催化劑後，將反應混合物濃縮並層析(SiO2，己烷/AcOEt＝4/1)，得到標題化合物的游離鹼(0.64g，52％)，為棕色油狀物。用鹽酸處理，得到白色結晶。Mp.195-196℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝225(M+)。
實施例22C-[6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲胺鹽酸鹽(1∶2)a)6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-羧酸醯胺按實施例1所述的通用方法，由6-氯-吡啶-2-羧酸醯胺與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應，並使游離鹼結晶，得到標題化合物，為淡黃色結晶物質。Mp.145-150℃(AcOEt/己烷)，MSm/e＝253(M+)。
b)C-[6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲胺鹽酸鹽(1∶2)按實施例9所述的通用方法，使6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-羧酸醯胺(實施例22a)與氫化鋰鋁反應。後處理並層析後，用鹽酸處理標題化合物的游離鹼，並結晶為類白色鹽的形式。Mp.192-195℃(iPr2O)，MSm/e＝239(M+)。
實施例235-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-乙基-1，4-二氫-2H-吡啶並[4，3-d][1，3]噁嗪鹽酸鹽(1∶1)將[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙基-胺(實施例16)(0.8g，3.1mmol)的甲酸溶液(16ml)用甲醛水溶液(8ml，40％水溶液)處理。將混合物回流1小時，然後蒸發揮發物。將殘餘物分配(AcOEt/NaHCO3溶液)，分離有機相、乾燥(Na2SO4)並濃縮。層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝400/10/1)後，得到標題化合物的游離鹼(0.74g，81％)，為無色油狀物。將其結晶為白色鹽酸鹽。Mp.197-198℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝295(M+)。
實施例242-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉將4-氯-吡啶鹽酸鹽(1∶1)(24.5g，163mmol)和1，2，3，4-四氫-異喹啉(65.3g，490mmol)的混合物緩慢加熱至150℃。30分鐘後將反應混合物冷卻至室溫，加入水(700ml)和2N NaOH(82ml)，然後用AcOEt萃取(5次，300ml)。合併有機相、乾燥(Na2SO4)並蒸發溶劑。用戊烷研磨並重結晶後，得到標題化合物(30.2g，88％)，為淡棕色結晶物質。Mp.95-96℃(AcOEt)，MSm/e＝210(M+)。
實施例255-氯-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉鹽酸鹽(1∶1)將4-溴-吡啶鹽酸鹽(1∶1)(0.95g，4.9mmol)、5-氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉(C.Kaiser等人，J.Med.Chem.，1980，23，506)(0.99g，4.9mmol)和Na2CO3(1.8g，17mmol)在N-甲基-吡咯烷酮(15ml)中的混合物於170℃下攪拌3.5小時，蒸發所有揮發物(50℃，0.01mbar)並將殘餘物分配(AcOEt/H2O)。將有機相干燥(Na2SO4)、濃縮並層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝250/10/1)，得到標題化合物的游離鹼(0.71g，59％)，為淡棕色結晶物質。將其結晶為白色鹽酸鹽的形式。Mp.258-259℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝244(M+)。
實施例268-氯-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉富馬酸鹽(1∶1)按實施例25所述的通用方法，由4-溴-吡啶鹽酸鹽(1∶1)與8-氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉(C.Kaiser等人，J.Med.Chem.，1980，23，506)和Na2CO3在N-甲基-吡咯烷酮中反應，得到標題化合物的游離鹼。將其結晶為淡黃色富馬酸鹽的形式。Mp.178-179℃(MeOH)，MSm/e＝244(M+)實施例276-氯-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉鹽酸鹽(1∶1)按實施例25所述的通用方法，由4-溴-吡啶鹽酸鹽(1∶1)與6-氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉(C.Kaiser等人，J.Med.Chem.，1980，23，506)和Na2CO3在N-甲基-吡咯烷酮中反應，得到標題化合物的游離鹼。將其結晶為淡棕色鹽酸鹽的形式。Mp.＞250℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝245(M+H+)。
實施例287-氯-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與實施例25所述通用方法類似，由4-氯-吡啶鹽酸鹽(1∶1)與7-氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉(C.Kaiser等人，J.Med.Chem.，1980，23，506)和Cs2CO3在DMF中反應，得到標題化合物，為白色結晶物質。Mp.100-101℃(AcOEt/戊烷)，MSm/e＝244(M+)。
實施例29外消旋-4-甲基-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉鹽酸鹽(1∶1)按實施例25所述的通用方法，由4-溴-吡啶鹽酸鹽(1∶1)與外消旋-1-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(G.Grunewald等人，J.Med.Chem.，1988，31，433)和Na2CO3在N-甲基-吡咯烷酮中反應，得到標題化合物的游離鹼。將其結晶為類白色鹽酸鹽的形式。Mp.224-227℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝224(M+)。
實施例304-(3，4-二氫-1 H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺按實施例24所述的通用方法，使4-溴-吡啶-2-基-胺(H.J.den Hertog，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1945，64，85)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應。將粗品層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝200/10/1)並結晶，得到標題化合物，為類白色結晶物質。Mp.160-161℃(CH3CN)，MSm/e＝226(M+H+)。
實施例312-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉富馬酸鹽(1∶1)按實施例24所述的通用方法，使4-溴-2-甲基-吡啶(S.Ochiai，Pharm.Bull.，1954，2，147)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應。將粗品層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝200/10/1)並結晶為白色富馬酸鹽形式。Mp.155-156℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝225(M+H+)。
實施例324-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-胺富馬酸鹽(1∶1)a)4-溴-6-甲基-吡啶-2-基-胺將2，4-二溴-6-甲基-吡啶(J.Bernstein等人，J.Amer.Chem.Soc.，1947，69，1147)(22.6g，90mmol)和氨水(25％，260ml)的混合物在高壓釜中於160℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用Et2O萃取。將有機相干燥(Na2SO4)、濃縮並層析(SiO2，AcOEt/己烷/NEt3＝10/30/1)，得到標題化合物(4.0g，6％)，為白色結晶物質。NMR(250MHz，DMSO)δ＝3.33(s，3H，CH3)，6.13(s，寬峰，2H，NH2)，6.44(s，1H，芳-H)，6.54(s，1H，芳-H)。
b)4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-胺富馬酸鹽(1∶1)按實施例24所述的通用方法，使4-溴-6-甲基-吡啶-2-基-胺(實施例32a)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應。將粗品層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝200/10/1)並結晶為白色富馬酸鹽形式。Mp.＞270℃(MeOH)，MSm/e＝240(M+H+)。
實施例33N-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-草酸單醯胺乙酯鹽酸鹽(1∶1)按實施例8所述的通用方法，由4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-胺(實施例32)與氯代氧代乙酸乙酯反應，然後結晶鹽酸鹽，得到標題化合物，為淡黃色結晶物質。Mp.＞160℃(分解)(EtOH/Et2O)，MSm/e＝340(M+H+)。
實施例34N-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-2-羥基-乙醯胺將N-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-草酸單醯胺乙酯(實施例33)(0.43g，1.3mmol)的THF(20ml)溶液在冰浴中冷卻，加入氫化鋰鋁(0.12g，3.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，用飽和酒石酸鉀鈉溶液使反應中止，過濾。將有機相干燥(Na2SO4)並濃縮。層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝200/10/1)後，得到標題化合物(0.18g，47％)，為無色油狀物。Mp.160-162℃(AcOEt)，MSm/e＝296(M-H+)。
實施例352-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-氨基]-乙醇富馬酸鹽(1∶1)按實施例9所述的通用方法，使N-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-草酸單醯胺乙酯(實施例33)與氫化鋰鋁反應。後處理並層析後，用富馬酸的等分試樣處理標題化合物的游離鹼，並結晶為白色鹽的形式。Mp.160℃(MeOH)，MSm/e＝284(M+H+)。
實施例A片劑製劑(溼法制粒)
製備工藝1.將第1、2、3和4項混合併用純化水制粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使顆粒通過適宜的研磨裝置。
4.加入第5項並混合3分鐘；在適宜的壓片機上壓制。
實施例B膠囊製劑
製備工藝1.將第1、2和3項在適當的混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項並混合3分鐘。
3.填充至適宜的膠囊中。
4.加入第5項並混和3分鐘；在適宜的壓片機上壓制。
權利要求
1.式IA或IB化合物及其藥學可接受的酸加成鹽， 其中R1和R2彼此獨立地為氫、低級烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-N(R6)2、-NR6C(O)C(O)O-低級烷基、-NR6-(CH2)n-OH、-NR6C(O)-低級烷基、-NH-苄基或NR6C(O)-(CH2)n-OH；R6彼此獨立地為氫或低級烷基；R』 為氫或低級烷基；R3為氫或氨基；R4為氫或低級烷基；R5為氫或滷素；或R1和R』 可與它們所連接的碳原子一起為基團-(CH2)4-；或R2和R3可與它們所連接的碳原子一起為基團-N(R6)-CH2-O-CH2-；N 為0、1、2或3。
2.式IA化合物及其藥學可接受的酸加成鹽， 其中R1、R2、R3、R4和R5以及R』如權利要求1所述。
3.根據權利要求2的式IA化合物，其中R2為氨基。
4.根據權利要求3的式IA化合物，所述化合物為2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺，外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺，2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-胺，2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-胺，2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基-胺或[4-氨基-6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇。
5.根據權利要求2的式IA化合物，其中R2為-NH(CH2)2OH。
6.根據權利要求5的式IA化合物，所述化合物為2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-氨基]-乙醇，2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇或2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇。
7.根據權利要求2的式IA化合物，其中R2為-NH-低級烷基。
8.根據權利要求7的式IA化合物，所述化合物為[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-甲基-胺或[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-二甲基-胺。
9.式IB化合物及其藥學可接受的酸加成鹽， 其中R1、R2、R3、R4和R5如權利要求1所述。
10.根據權利要求9的式IB化合物，其中R2為氫。
11.根據權利要求10的式IB化合物，所述化合物為2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉或2-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉。
12.根據權利要求9的式IB化合物，其中R2為氨基。
13.根據權利要求12的式IB化合物，所述化合物為4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺或4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-胺。
14.根據權利要求9的式IB化合物，其中R2為-NHC(O)C(O)OCH2CH3或-NH(CH2)2OH。
15.根據權利要求14的式IB化合物，所述化合物為N-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-草酸單醯胺乙酯或2-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-氨基]-乙醇。
16.一種藥物，其含有一種或多種根據權利要求1至15的任一項的式IA或IB化合物或其藥學可接受的鹽以及惰性載體，用於治療疾病。
17.根據權利要求16的藥物，其用於治療基於NMDA受體亞型特異性阻斷劑的治療適應症的疾病，其包括例如由中風和腦外傷引起的急性形式的神經變性，以及慢性形式的神經變性如阿爾茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、ALS(肌萎縮性側索硬化)和與細菌或病毒感染相關的神經變性，此外還有抑鬱和慢性或急性疼痛。
18.製備權利要求1所定義的式IA或IB化合物的方法，該方法包括a)使式IIA或IIB化合物， 與式III化合物反應， 得到式IA或IB化合物， 其中R1-R5和R』具有權利要求1中給出的定義且hal為溴或氯，或b)使式IIA3化合物， 與式III化合物反應， 得到式IA1化合物， 其中R3-R5具有權利要求1中給出的定義，或c)使式IA2或IB2化合物， 與ClC(O)C(O)OCH2CH3反應，得到式IA3或IB3化合物， 其中R1、R3-R5和R』具有權利要求1中給出的定義，或d)使用還原劑如AlLiH4/THF將式IA3或IB3化合物還原， 得到式IA4或IB4化合物， 或得到式IA5或IB5化合物， 其中R1、R3-R5和R』具有權利要求1中給出的定義，或e)使式IA2或IB2化合物， 與ClC(O)OCH2CH3或CH3C(O)Cl或ClC(O)-苯基或CHOOH/CH2O反應，分別得到式IA6或IB6化合物， 或式IA7或IB7化合物， 或式IA8或IB8化合物， 或式IA9或IB9化合物， 其中R1、R3-R5和R』具有權利要求1所給出的定義，或g)使式IA10或IB10化合物， 與HCOOH/CH2O反應，得到式IA11或IB11化合物， 其中R1、R4、R5和R』具有權利要求1中給出的定義，並且如果需要，將所得式I化合物轉化為藥學可接受的鹽。
19.根據權利要求1至15的任一項的式I化合物，其通過權利要求18所述的方法或等同方法製備。
20.根據權利要求1至15的任一項的式I化合物用於治療疾病的用途。
21.根據權利要求1至15的任一項的式I化合物在製備用於治療疾病的藥物中的用途，所述疾病基於NMDA受體亞型特異性阻斷劑的治療適應症，其包括例如由中風和腦外傷引起的急性形式的神經變性，以及慢性形式的神經變性如阿爾茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、ALS(肌萎縮性側索硬化)和與細菌或病毒感染相關的神經變性，此外還有抑鬱和慢性或急性疼痛。
22.如上所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及式(IA)或(IB)的化合物及其藥學可接受的酸加成鹽，其中R
文檔編號A61P25/28GK1585762SQ02822251
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月2日 優先權日2001年11月9日
發明者A·阿拉尼恩, B·布特爾曼, M-P·埃茨奈德哈特, E·皮那德, R·維勒 申請人:弗·哈夫曼·拉羅切有限公司