粉末填充工藝的製作方法

2023-09-18 08:59:35 1

專利名稱：粉末填充工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及將細分粉末填充進柔性纖維網表面中多個微凹陷的工 藝，以及涉及製造具有含細分粉末的微凹陷的細長載體的方法。填充 的纖維網和/或細長載體可以便利地施用生物活性物質，具體地講，便 於通過吸入施用藥劑。
背景技術：
哮喘和其他呼吸性疾病長期以來通過吸入合適的藥劑來治療。許 多年來，兩種最廣泛使用且便利的治療選擇一直是吸入來自加壓配量 吸入器(pMDI)中的藥物溶液或懸浮液的藥劑，或從乾粉吸入器(DPI) 吸入通常與賦形劑混合的粉末藥物。由於地球臭氧層的消耗與含氯氟 烴(CFC)排放之間強烈有關，這些物質在加壓吸入器中的使用正逐步 被淘汰並且刺激了對DPI系統的興趣。大多數DPI使用粉末儲層或單獨的預定劑量。然而，存在有關從 吸入器中的儲層精確配量測量的小量(如500毫克或更少)粉末或將 該小量粉末精確配量裝入膠囊或泡罩的問題。對許多藥物(如強效藥)， 引入了加入賦形劑(例如乳糖粉末)以明顯增加配量粉末量的需要。 然而，這種賦形劑通常是不可取的，因為它們可能造成後續的粉末解 聚問題，並可能引起患者口中乾燥及其他有害的效果。在美國專利5， 408， 994、 5， 437， 271、 5， 469， 843、 5， 482， 032和5， 655， 523中公開了這樣的乾粉吸入器，在該乾粉吸入器中，預定劑量的藥劑從薄片材料分配，該材料包括填充藥劑的分立的微凹陷(深度為約5至500微米並且薄片材料表面的開口寬度為約10至500微米)。將粉末塗覆在基材上的多種方法是已知的。通常認為，給藥應用的這些方法是在美國專利4， 197， 289、 5， 699， 649、 5， 960， 609、 6， 146， 685、 6， 319， 541和6， 652， 903以及美國專利申請 US2002/0085977中公開的靜電塗覆法。這類方法往往複雜、緩慢並且 難以控制。將粉末塗覆在移動的纖維網基材上的其他方法包括流動床法(例 如，美國專利4， 088， 093和6， 037， 019所公開的)、噴霧法(例 如美國專利4， 288， 521和5， 897， 746)、抽吸法(例如美國專利4， 313， 972)、磁力法(例如美國專利4， 470， 350)以及噴灑法(例如 美國專利4， 209， 553和5， 415， 717)。將懸浮粒子沉積在吸入裝置 中基材上的方法(涉及懸浮劑蒸發)在美國專利5， 503， 869中公開。 然而，所述的多種方法中沒有一種十分適合於將藥物粉末精確地配量 裝進纖維網表面上的微凹陷中。WO專利申請95/21768描述了在連續纖維網安裝泡罩時使用粉末 填充泡罩腔的工藝。提供了振蕩和旋轉系統將總量分為O.lmg至10mg 的粉末劑量。這麼大的粉末量比上述專利所述的基於微凹陷帶的吸入 器期望配送的小粉末量要大許多倍。US 5， 192， 548公開了將微粉化藥物塗覆在其頂面包含微凹陷的 薄片材料之閉合環上的方法，該方法將微粉化藥物饋送到該薄片材料 上，輥有助於微粉化藥物在薄片材料表麵攤開，並且彎曲板條的作用 是塗抹薄片材料表面外的微粉化藥物。具有扁平部分的輥示出旨在幫 助防止藥物在其後面聚集。發明內容目前有提供一種工藝的需要，該工藝使用細分粉末(特別是生物 活性物質，例如藥劑)精確且均勻地填充微凹陷和/或製造具有基本精 確且均勻地填充帶有細分粉末的微凹陷的細長載體，特別是該工藝可 連續操作和/或適用於工業規模用途。根據本發明的一個方面，提供了用細分粉末填充纖維網主表面上 多個微凹陷的方法，在該方法中將纖維網連續饋送至粉末填充臺並通 過該粉末填充臺，其包括一個被驅動的輥。在該粉末填充臺上，饋送 至該輥上遊的纖維網或該粉末填充臺的輥處的粉末用被驅動的輥填充 進纖維網的微凹陷中，其中所述輥繞大致橫向於纖維網移動方向的軸 旋轉，同時該輥的表面速度和纖維網速度不同並且其中輥和纖維網彼 此相對定位，以使得纖維網上表面和輥的外表面之間存在間隙。本發明的另一方面提供了製造細長載體的方法，該載體具有含細 分粉末的微凹陷，方法包括如上該填充纖維網主表面上多個微凹陷的 工序，並且另外包括將沒有填充在微凹陷中和保留在凹陷間的表面區 域的過量粉末從纖維網上表面去除的步驟。另外，根據需要，可以將 具有填充的微凹陷的纖維網裁切和/或切割成預定寬度和/或預定長度。令人驚奇的是，通過對被驅動的輥的表面和纖維網使用不同的速 度，通過將輥和纖維網彼此相對定位，用以在輥的外表面和纖維網的 上表面之間提供間隙，在粉末饋送和填充輥的外表面的過程運行期間， 形成了結實的粉末覆蓋物，該覆蓋物在視覺上是均勻(如平滑度和厚 度看起來均勻)且連續的層的形式，這使得能有利地精確且均勻地填 充微凹陷。通過使用1.25mm或更窄的間隙寬度有利於促進在輥上形成穩定、 結實的粉末覆蓋物。對穩定且平滑的填充工藝，使用0.2mm或更大的 間隙寬度是可取的。對固定的間隙寬度已經找到了將粉末均勻填充進移動纖維網的凹陷中的穩定工藝，然而已經發現，在輥和纖維網定位 中使用柔性元件是有利的，以使得間隙的寬度可變。例如有助於防止 由於粉末在間隙處積聚而在輥處形成高壓，輥和纖維網的定位可以以 這樣一種方式布置，該方式使得間隙偏向預定的最小寬度，例如通過 使用彈簧，但同時允許間隙寬度有一些可變性，如向更大的間隙寬度 移動。通過以與纖維網移動相同的方向旋轉輥也有利於促進在輥上形成 穩定、結實的粉末覆蓋物。此外，已經發現，提供大於纖維網移動速 度的輥表面速度可在填充期間、在輥上保持穩定的粉末覆蓋物。已經 發現，大於纖維網速度的l.l倍或更多倍的輥表面速度是特別有用的。為了更進一步增加填充的方便和增強工藝的可靠性和穩定性，已 經發現，有利的是大致沿第一平面將纖維網饋送至輥並大致沿第二平 面離開輥，以使得在輥處纖維網通過一個彎曲部，其中第一平面和第 二平面限定朝向輥的、小於180°的角(下文中稱為"接觸角")。不 希望受具體理論的束縛，據信提供這樣的接觸角使得纖維網在輥處部 分包覆，提供了直接垂直於輥上粉末塗層的分力。由於根據本發明實施的工藝具有可取的填充精確性和均勻性，該工藝特別適用於填充纖維網和/或製造填充有生物活性物質的細長載 體。此外，由本文公開的工藝所提供的、填充的纖維網和/或細長載體 (包含能良好控制進行配量供給的、小量的生物活性物質)可以自身 或作為配送系統的一部分有利地使用，用於施用包含生物活性物質的 這種粉末。從屬權利要求限定了本發明另外的實施例。


現在本發明將結合附圖進行說明，其中圖1示出了示例性裝置的示意圖，該裝置使用根據本發明實施的 示例性工藝將細分粉末填充進纖維網主表面上的微凹陷中。圖2示出了將纖維網饋送至圖1所示的輥並離開該輥的示意圖。
具體實施方式
應當理解，本發明涵蓋了本文所述的本發明具體的、合適的、期 望的、良好的、有利的並且優選的方面的所有組合。參見圖l，其提供了示例性裝置(1)的示意圖，該裝置使用根據本發明實施的工藝將細分粉末填充進纖維網的微凹陷中，纖維網(8) 通常連續饋送至粉末填充臺(15)並離開該填充臺。纖維網(8)可用 於從輥(未示出)饋送。用於本文所述工藝的纖維網在該纖維網主表面上包含多個微凹 陷。凹陷可以是適當的截平的圓錐體，但可以另外具有承載細分粉末 的任何合適的構型，包括大致是截平的圓錐體、部分半球體和四面體 以及其他幾何構型及非-幾何構型。優選的凹陷具有的側壁角為約15° -20°至垂直(當主表面是水平時)。多個凹陷可以布置成規則的陣列， 或凹陷陣列可以可選地採取任何形式或圖案並且不必是規則的(即陣 列在外觀上可以是不規則的)。有利的是，微凹陷是是分立的。凹陷常見的深度為約5至500微米，並且纖維網表面的開口寬度 為約10至500微米。凹陷的深度小於纖維網的厚度，以使得凹陷不形 成貫穿纖維網整個厚度的孔。例如，在分立的凹陷具有大致圓形開口 (例如截平的圓錐體或部分半球體)的情況下，上面所討論的寬度實 際上是圓形開口的直徑。優選的凹陷深度為約5至150微米並且薄片 材料表面的開口寬度(如，在分立的截平的圓錐體或部分半球體等情 況下的直徑)為約50至200微米。可以將凹陷適當地隔開約20至2000 微米的間隔，更合適的是約300至2000微米的間隔。凹陷的數目合適 的是每ci^纖維網約25至1000個。每個凹陷的容積以及凹陷的間距或數目將取決於所得填充的纖維網和/或細長載體的具體期望應用，並 且在生物活性物質(如藥劑)的情況下，取決於具體物質的效力和準 備提供單劑量該物質薄片材料的面積。當從單劑量或其他功能單位的 面積尺度上考慮時，通常最好是纖維網材料每單位面積具有基本均勻 的凹陷容積。凹陷可以使用任何合適的技術(例如使用光刻法圖案的鎂合金板 或其他微機械加工板的微壓印)在纖維網材料中形成。其他可使用的 常規技術是光學成像或雷射成像。用於本文所述工藝的纖維網為大致柔性的。纖維網可以是單一 (層)材料或包括貼(如層合、粘結或擠出)在支承層上的層的層合 材料。支承層可以是紙、非織造材料、機織物、網織品或聚合物薄膜， 例如聚酯薄膜。合適的是，纖維網(作為單一材料或作為其貼在支承 層的層上)可以包含聚合物材料(例如聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚四 氟乙烯或其混合物，特別是聚乙烯或聚丙烯)。對填充對溼氣敏感的 粉末，摻入乾燥劑材料可能是可取的。而且，也可以將無機鹽或分散 良好的導電材料摻入纖維網材料以減少可能在纖維網上積聚的任何靜 電荷。通常，纖維網(由單一材料構成或作為層合材料)的厚度至少為25微米。厚度為至少75微米的纖維網是更合適的，而至少100微米的 厚度是最合適的。厚度為至多1000微米的纖維網通常是合適的，而厚 度為至多750微米的纖維網是更合適的，至多500微米甚至是更合適 的，並且至多250微米是最合適的。用於單一材料纖維網的合適材料 的實例包括聚丙烯，因為在不包括支承層時聚丙烯顯示具有足夠的完 整性和耐久性。合適的層合纖維網的實例包括塗覆聚乙烯的牛皮紙。再來看圖l，可以將纖維網(8)饋送至粉末饋送臺(50)，在這 裡細分粉末(4)被饋送至纖維網的上表面，所述表面包含多個微凹陷(未示出)。由箭頭(10)指示的大致方向移動纖維網則導致纖維網 上的粉末與纖維網一起行進至包括被驅動的輥(12)的粉末填充臺(15)。粉末饋送構造可以是任何合適的形式，用以饋送粉末直接將粉末 饋送至粉末填充臺的輥上或者饋送至粉末填充臺的輥上遊的纖維網表 面上。圖1示出了後一種類型的粉末饋送的示例性圖示。在第二種類型的粉末饋送情況下，可以將粉末在(例如)輥上遊 一側的"輥隙"(如接近粉末填充臺的輥下面的間隙)上遊的纖維網 上表面提供。通過讓過量的粉末在輥隙處積聚為弓形波，該弓形波可 以充當粉末儲層，並確保粉末施加工藝的連續性和均勻性。便利的是， 可以通過將粉末墜落在輥和粉末弓形波上遊的移動纖維網上並將粉末 饋送至輥隙處。作為另一種選擇，可以將粉末恰好直接饋送(如墜落) 至粉末填充臺輥上遊的粉末弓形波中。這種粉末饋送可以是連續的， 也可以是間歇式的，或者是饋送速率可以變化。有利的是，選擇粉末饋送器構造，以使得在粉末饋送期間，不形成大的團聚物(如2mm或 更大)，例如用以防止大的團聚物到達輥隙處，其可能導致阻塞粉末 進一步進入輥隙區和/或幹擾填充。螺杆饋送構造、振動篩構造和取粉 器(粉末化樣品分配器)構造可能是合適的粉末給料系統的實例。合 適的是，將纖維網連續饋送至粉末饋送構造或饋送臺並通過粉末饋送 構造或饋送臺。便利的是，如圖1的示意圖所示，當纖維網移動到粉 末饋送臺(50)並通過粉末饋送臺時，具有螺杆饋送構造(5)的振動 料鬥(2)可用於將粉末(4)饋送(墜落)在纖維網上。粉末饋送不必橫向攤開整個纖維網寬度，而是僅僅可以饋送至纖 維網寬度的一部分，例如可以饋送至纖維網的中心線。 一旦積聚足夠 的粉末在輥處的纖維網上表面已經構成為弓形波，粉末則趨於自動在 橫向攤開。對約150mm的纖維網寬度，單次饋送通常是令人滿意的。 對更大的纖維網，或者如果在粉末弓形波內發生粉末的橫向分離(例如，如果較粗或較細的特殊粉末物質顆粒具有優先移出至纖維網邊緣 的趨勢時)，則可以使用在整個纖維網上多次饋送。作為另外一種選 擇，可以藉助於旋轉式或往復式分配器或其他合適的構造將單次送料 攤開，而使粉末在纖維網頂面上產生寬的橫向攤開。將粉末直接饋送至輥這種替代方式，其時可以將粉末簡單地直接 饋送至輥上，通常是通過微量的饋送，以使得在輥上保持連續的粉末 層同時又在進行補充。作為另外一種選擇，輥下遊的壁構造可用於在 輥下遊一側保持粉末源，從該粉末源輥可以帶上粉末並將粉末越過自 身饋送(傳送)至其上遊輥隙處，在這裡粉末可以併入連續的覆蓋層 以維持和補充該覆蓋層。同樣，最好是選擇粉末饋送構造。以使得其 不允許粉末過量以致幹擾輥上的層，也不允許大的團聚物被饋送至輥 和/或輥隙處。對這兩種類型的粉末饋送，最好是進行粉末饋送，用以在輥上遊 且鄰近輥(如在輥的輥隙處)的纖維網上使粉末積聚。這種積聚(例 如以弓形波的形式)可以充當粉末源，補充輥外表面上的粉末層，並 因而有助於確保粉末填充工藝的連續性和均勻性。本文所述的工藝可 以有利地且另外包括自動控制裝置接通或切斷粉末饋送，或者改變粉 末饋送的速率。此外，有利的是，粉末饋送可以對傳感器的響應進行 自動控制，這種傳感器感應粉末在輥上的積聚(如粉末的存在和/或粉 末的量)和/或粉末在輥上遊(例如在弓形波處)的纖維網上的積聚(如 粉末的存在和/或粉末的量)。例如，傳感器(如電容式傳感器或反射 式光電傳感器)可便利地監控旋轉輥上的粉末覆蓋層的厚度。通過調 節這種傳感器的靈敏度，可以在這種覆蓋層變得十分不均勻或被消耗 和提供可接受的塗層均勻度前，檢測到這種覆蓋層的消耗，以使得可 以因此自動地調節粉末饋送以補充輥上的覆蓋層。與此協同作用或作 為一種選擇，已經發現，使用傳感器(如電容式傳感器或透射型光電 源/檢測傳感器)來感測粉末在輥上遊(例如在弓形波處)積聚的量是 有利的。例如，已經證明，透射型光電源/檢測器對傳感器構造用於檢測23mm直徑的輥的前沿、這種數毫米的粉末積聚的存在是非常有利 的。用於感測粉末積聚量的這種傳感器十分適用於監控粉末的量並提 供自動反饋來控制粉末饋送(如接通或關閉粉末饋送器或改變粉末饋 送速率等)。通常對其中粉末從輥饋送至上遊的纖維網表面的工藝， 最好是將饋送器定位.使其相當接近於輥，以使得粉末饋送調節的延時 最小化並因而控制器能適當做出響應。本文所述的工藝可以在纖維網上和輥處包括保持粉末的裝置。例 如，這可以便利地通過在薄片材料的移動纖維網任一側布置垂直的板 或金屬墊片來實現，以便橫向限制粉末。(垂直方向的限制當然是由 纖維網本身和重力提供，並且纖維網的運動和工藝本身的性質提供了 足夠的縱向限制。)有利的是，垂直的板可以相對纖維網邊緣微微偏 置，以允許隨時間的不同橫向控制纖維網，同時避免纖維網明顯彎曲。 便利的是，可以使用偏置的橡膠薄片。再次回到圖1，其提供了根據本發明實施的工藝的示意圖，可以理 解，粉末填充臺(15)的被驅動的輥(12)繞大致橫向於纖維網移動 方向的軸旋轉。有利的是，輥以與纖維網大致移動方向(如箭頭(10) 指示的方向)相同的方向並因而按箭頭(14)所示方向旋轉。此外， 正如可以從圖l理解的，在輥(12)的外表面和纖維網(8)的上表面 之間有一個窄的間隙(16)。在圖1的示例性實施例中，在輥下使用 實心底板(18)且適當地與輥間隔開而形成通道(6)，使得能將輥(12) 和纖維網(8)彼此相對定位，以使得在輥外表面和纖維網上表面(朝 向輥)之間形成間隙(16)。具體地講，在圖1的示例性實施例中， 當纖維網(8)通過輥(12)和底板(18)之間的通道(6)時，纖維 網上的粉末(4)在輥(12)的上遊形成積聚物(7)，並且在輥的外 表面和纖維網上表面之間形成間隙(16)。可以通過其他合適的裝置 實現輥和纖維網彼此相對定位，以便在兩者之間形成間隙，例如通過 用與粉末填充臺的被驅動的輥相對的其他類型的底板(如一系列未被 驅動的輥、帶構造，或刮粉刀或第二輥(其可以是驅動的也可以不是驅動的))代替圖1所示底板，以便在輥和底板之間為纖維網提供通 道。通過提供間隙以及使用不同於(優選大於)纖維網的速度的輥表 面速度，在過程運行期間，連續且視覺上均勻的粉末層快速積聚於輥 的外表面上。連續的且視覺上均勻的粉末層在輥上的存在，其形成被 認為是(儘管不希望受任何理論的束縛)因為輥表面速度和纖維網速 度不同、兩者之間存在間隙時對粉末的剪切作用引起，以使得能將粉 末有利地精確且均勻地裝進凹陷中。通過輥表面以與纖維網移動相同 的大致方向旋轉，這種粉末層的形成得到進一步有利的促進。再來看 圖1中所示的示例性實施例，應當理解，從填充一開始，當纖維網(8)和粉末(4)通過通道(6)時，纖維網將離開輥的外表面(12)向底 板(18)移動，用以在輥和纖維網間形成間隙(16)，並且(其後不 久) 一旦粉末(9)連續層形成了輥的外表面，則該粉末層繼而保持輥 和纖維網之間的間隙。間隙寬度通常趨於影響該工藝中旋轉輥上形成的粉末層的厚度。 通常，輥上形成的粉末層的厚度接近間隙寬度。應當理解，對使用底 板與粉末填充臺的輥相結合以提供通道，並因而提供了纖維網和輥各 自定位的實施例(如上所述或圖1示例性實施例中所示)，間隙寬度 通常是通道的寬度減去纖維網的厚度。具體間隙寬度的選擇取決於許 多因素，例如填充的具體粉末的性質，待填充微凹陷的大小和型式， 以及纖維網厚度及其厚度的變化。例如，使用0.65mm的間隙寬度，質 量平均粒徑為約2至3微米、並且其至少為95%質量的顆粒、直徑小 於5微米的微粉化硫酸沙丁胺醇已經被令人滿意地填充進0.2mm厚度 的薄片材料的微凹陷中，而在間隙為0.45mm和0.65mm時，類似粒度 分布的微粉化乳酸水合物已經被令人滿意地填充進相同的薄片材料。 一般來講，已經發現，使用1.25mm或更小、更有利的是l.OOmm或更 小、並且最有利的是0.75mm或更小的間隙寬度有利於促進在輥上形成 穩定、結實的粉末覆蓋物。為了有利於在輥上保持穩定的粉末覆蓋物以及理想的連續且平滑的饋送過程和纖維網的填充，使用0.2mm或更 大的間隙寬度是理想的，0.3mm或更大是更理想的，並且0.4mm或更 大是最理想的。如上所述，己經發現，在輥和纖維網的定位中包括柔 性元件是有利的，以使得間隙寬度是可變的。例如為了有利於防止在 輥處形成高壓(由於粉末在間隙處積聚引起)，輥和纖維網的定位可 以用這種方式布置，該方式使得間隙偏向預定的最小寬度，例如通過 使用彈簧，但同時允許間隙寬度有一些可變性，如向更大間隙寬度移 動。通過提供大於在輥的位置處的纖維網速度的輥表面速度，有利地 進一步促進了在輥上形成穩定、結實的粉末覆蓋物。還已經發現，為 了使間隙中粉末阻塞的風險(以及隨之發生的工藝失效和纖維網可能 破損的風險)最小化，使用最小1.1倍於纖維網速度的輥表面速度(即 至少1.1比1的速度之比)是有利的。已經發現，最佳的速度比方案取 決於許多因素，例如纖維網速度、輥直徑、粉末特性、纖維網表面特 性和間隙寬度。例如，已經注意到當纖維網速度增加時輥表面速度與 纖維網速度的最佳比值增加。 一般而言，輥表面速度與纖維網速度之 比為至少1.1比1是合適的、至少為2比1是更合適的，並且至少為3 比1是最合適的。對整體的工藝穩定性已經發現，有利的是使用的輥 表面速度與纖維網速度之比最大為10比1或更小，更合適的是最大為 7比1，並且最合適的是最大為5比1。3米/分鐘或更快的纖維網速度通常是合適的，而對更高生產率以 及更好的工藝穩定性，至少10米/分鐘的纖維網速度是可取的，至少 15米/分鐘是更可取的，並且至少17米/分鐘通常是最可取的。通常， 合適的最高纖維網速度是25米/分鐘。對約為20至25米/分鐘的纖維 網速度， 一般來說輥表面速度與纖維網速度之比有利的是至少3:1。為 了進一步增強整體的工藝可靠性和填充可靠性，自動耦合輥表面速度 對纖維網速度可能是可取的。例如通過這種耦合，在改變纖維網速度 和/或輥表面速度時，可以保持最佳的和/或期望的輥表面速度與纖維網速度之比。為了使過程停止(例如由於間隙處粉末的阻塞)的任何潛 在趨勢最小化，有利的通常是保持纖維網的速度無明顯的速度波動(即 速度波動至多為10%，更合適的是至多為7%，以及最合適的是至多為3%)。已經發現，對直徑為20mm或更大的輥，使用至少10米/分鐘 的纖維網速度增加了填充工藝的均勻性和穩定性。合適的是輥的橫截面是圓形的，特別是沒有任何扁平部分。輥的 直徑可以最大為150mm。已經發現，較小直徑的輥有利於在輥相對於 纖維網的輥隙處提供期望的幾何形狀，並因而提供期望的、用於粉末 填充的剪切力。因此，輥的直徑有利的是60mm或更小，更有利的是 40mm或更小，甚至更有利的是30mm或更小，並且最有利的是25mm 或更小。為了有助於使任何給定輥表面速度下的離心加速度最小化(並 因而使粉末顆粒由於這種離心加速度而從輥表面脫落的可能最小化)， 已經發現，使用的輥直徑有利的是8mm或更大，更有利的是10mm或 更大，甚至更有利的是15mm或更大，並且最有利的是20mm或更大。合適的是輥的表面是硬的和剛性的。合適的是輥可以包含金屬表 面，如實心的金屬輥或具有金屬表面的輥。也已經發現，有利的是輥 的表面為大致光滑的，如沒有經過鐫刻也不具有凸起的結構。例如已 經發現，實心的光滑不鏽鋼輥特別適用於本工藝。其他材料，例如鋁 合金，也可以用於輥。如上所述，為了更進一步增加填充的方便和增強工藝的可靠性和 穩定性，已經發現，有利的是將纖維網饋送至輥並離開輥，使得在輥 處纖維網通過彎曲部，以使得存在朝向輥小於180°的接觸角。在此纖 維網被有利地大致沿第一平面饋送至輥並大致沿第二平面離開輥，第 一平面和第二平面在輥處相交限定朝向輥的小於180°的角。參見圖l 所示的示例性實施例，可以看出，整體的纖維網移動是沿箭頭(10) 所示的水平面從左至右，並且纖維網(8)是沿該水平面饋送至輥(12)， 而離開該輥該纖維網是沿相對水平面朝上的坡面的平面饋送。這可以從圖2得到更好的理解，圖2僅提供了將纖維網(8)饋送至圖l的示例性實施例的輥(12)並離開輥(12)的示意圖。(為了便於觀察，輥以虛線示出，而粉末、底板等在示意圖中均未示出。)在該圖中纖維網(8)沿標記為A的平面饋送至輥(12)並沿標記為B的第二平面 饋送離開該輥，並且這些平面在輥處相交限定朝向輥的接觸角(a)， 在該示例性實施例中該角為約173° 。同樣，據信提供這種小於180°的接觸角使得纖維網能在輥處部分 包覆，提供了直接垂直於輥上的粉末塗層的分力。而且據信當纖維網 通過在輥處的彎曲部時，例如接觸角小於180。，更優選的是177。或 更小，最優選的是175。或更小，作為垂直於輥上粉末覆蓋層的纖維網 張力分量有助於使用纖維網張力的填充工藝，並且增強了填充和工藝 的可靠性和穩定性。較小的接觸角通常使填充工藝具有更好的穩定性。 然而，為了使摩擦力、部件磨損以及纖維網破損的風險最小化，有利 的是該接觸角為150。或更大，更有利的是160。或更大，並且最有利 的是170°或更大。應該理解，所需接觸角的提供可以通過使用不同於圖1和圖2所 示的構造，將纖維網饋送至輥並離開輥的構造來實現，圖1和圖2示 出纖維網沿水平平面饋送至輥並沿相對於水平面朝上的坡面的平面離 開該輥。例如，纖維網可以沿相對於水平面朝下的坡面(如與水平面 相差4° )的平面饋送至輥並沿水平面(即與水平面相差O。)，或沿 相對於水平面朝上的坡面(如與水平面相差8。)的平面從該輥饋送以 形成朝向輥小於180。的接觸角(如分別為176。或168°的接觸角)。 當纖維網以合適的坡度沿相對於水平面向下的坡面(如與水平面相差 15° )的平面饋送至輥時，有可能將纖維網沿相對於水平面向下的坡 面(如與水平面相差5。)的平面從輥饋送，以便形成朝向輥小於180 °的接觸角(如接觸角為170。)。相應地，當纖維網以合適的坡度沿 相對於水平面朝上的坡面(如與水平面相差13° )的平面從輥饋送時， 也可以沿相對於水平面朝上的坡面(如與水平面相差5。)的平面將纖維網饋送至輥，以便形成朝向輥小於180°的接觸角(如接觸角為172 ° )。應當理解，對待填充進具體纖維網的微凹陷的給定粉末材料，一 些基本的實驗可用於確定工藝變量的合適組合，工藝變量有，例如間 隙寬度、纖維網速度、輥表面速度和輥直徑以及(如果適用的話)接 觸角和纖維網張力。例如，為了將微粉化硫酸沙丁胺醇粉末(質量平 均粒徑為約2至3微米且其至少為95%的質量顆粒、直徑小於5微米) 填充進0.2mm厚的、用LDPE (低密度聚乙烯)塗覆的牛皮紙纖維網 上分立的微凹陷(50微米深且在頂面為140微米寬)中，使用10米/ 分鐘的纖維網速度、23mm直徑的拋光不鏽鋼輥以纖維網速度的表面速 度約3.5倍速度旋轉、間隙寬度為0.65mm和接觸角為約171.5° ，同 時纖維網水平饋送至輥時提供了穩定的、健壯的工藝，使微凹陷以有 利的精確性和均勻性得以填充。本文的工藝合適的是包括或可以包括將沒有填充在凹陷內和保留 在凹陷之間的表面區域上的過量粉末從纖維網表面去除的其他步驟。 這種去除可以(例如)使用一把或多把刮粉刀刮掉留在凹陷中的、在 纖維網表面上的殘餘粉末來實現。這種刮粉刀由金屬(如不鏽鋼)、 聚合材料(如聚乙烯)和/或彈性體材料(熱塑性彈性體材料或熱固性 彈性體材料)製造可能是合適的。便利的是，它們可以包括厚度範圍 為1至3mm的柔性橡膠薄片，其以與移動纖維網成一角度支承。與纖 維網形成的角度範圍為10°至60°可以是優選的，更特別的是40。至 50° 。便利的是，橡膠薄片可以固定在平行剛性板之間，其一部分長 度突出。接觸移動纖維網薄片材料頂面的橡膠刮粉刀刮片構造在圖1 的示例性實施例中示出。纖維網(8)以箭頭(10)所示的方向在兩把 刮粉刀(20， 30)下面移動。每個刮粉刀刮片(31)(其可以是1.5mm 厚且肖氏硬度為約70'A'的腈橡膠薄片)有利地固定在剛性板(34， 36) 之間。朝向纖維網的板(34)通常具有斜面，以確保其不會接觸並損 害纖維網。刮粉刀刮片(31)有利地凸出超過朝向纖維網的板(34)的末端約3mm至6mm，並且凸出超出另一塊板(36)的末端約6mm， 該板與纖維網成45°的角，並且選擇它們垂直於纖維網的高度方向， 以確保刮粉刀刮片(31)的清潔邊緣(32)與纖維網接觸良好，同時 避免對纖維網產生過大的摩擦力。然而，顯而易見的是，可以設想許 多替代構造。從刮粉刀刮片(31)的邊緣(32)周圍真空抽吸去除粉 末可以便利地確保工藝保持均勻且一致地去除過量的粉末。對不會因 通過該工藝降解或改變的粉末類型，可將通過該工藝收集的粉末再循 環至該過程的前端。正如可以從圖1理解的，在纖維網下表面上使用 刮粉刀(40)可以去除在加工過程中沉積在纖維網下表面的任何粉末， 這可能是可取的。己經發現，兩把刀片在纖維網上面，纖維網下面有 一把布置在它們中間，是特別令人滿意的。它們的位置和高度可以優 選地進行選擇，以確保纖維網與每一把接觸良好，同時保持纖維網的 垂直彎曲或轉向為最小，以避免過大的摩擦力和其他力。通常將填充 的纖維網連續饋送至過量粉末去除構造或過量粉末去除臺並通過過量 粉末去除構造或過量粉末去除臺。如果期望和/或需要，工藝可以另外包括裝置。其用來隨後將粉末 填充的纖維網裁切和/或切割至所需的寬度和/或長度，例如可以提供條 帶。可以使用多種這類裝置的任何一種，例如剪切式切條刀或碾壓式 切條刀，或特別是旋轉剪切式切條刀。應當理解，這種裁切和/或切割可 以在填充後作為在線工序進行，並且通常是在去除過量粉末後進行。 作為選擇這種裁切和/或切割可以作為離線工序進行，其中，例如將填 充的纖維網儲存在巨大的巻軸上並傳送至用於裁切和/或切割的獨立單 元。在這兩種情況下，最好是將填充的纖維網連續饋送至裁切構造和/ 或切割構造或裁切臺和/或切割臺，並通過裁切構造和/或切割構造或裁 切臺和/或切割臺。優選的是，長寬比大於5:1，更優選的是大於10:1，並且最優選的 是在100:1和1000:1之間。優選的細長載體和/或條帶的寬度為約0.5 至3cm，並且更優選的是約1至2cm。填充的纖維網和/或細長載體(如以條帶的形式)可以在巻軸上巻繞或以巻筒的形式提供。工藝還可以包括控制環境的周圍溫度或相對溼度的裝置，在該環 境中施加粉末。在將對溼氣敏感的粉末施加於纖維網時，這可能是尤 其恰當的。合適的是，纖維網填充工藝可以然後在控制溫度和相對溼 度的封閉空間內進行，以適於使用粉末材料。可以設計這種密閉空間 的大小，以恰好放入粉末饋送和填充裝置，纖維網通過一條窄縫饋送 進密閉空間中並通過另一窄縫出來送至切條刀。可以證明，在密閉空 間中安裝空氣處理裝置和過濾裝置是有利的，以便保護操作者不致於 可能暴露在任何有害的灰塵中。另外，可以使用控制在纖維網或粉末 上產生靜電荷的裝置。例如可以布置去離子風扇(例如可得自3M公司 的那些產品)在移動的纖維網到達粉末饋送點前吹走其氣味。逐步且適當地選擇用於通過該過程傳送纖維網的構造、和粉末填 充臺的被驅動的輥一起使用的構造以及其他結構部件(如實心底板或 刮粉刀)，以使得整個纖維網寬度上纖維網張力的變化最小。而且在 將纖維網裁切成細長載體的情況下，希望控制這種細長載體的張力， 以便幫助保持更上遊(如在用粉末填充纖維網的位點)整個纖維網的 張力均勻。控制纖維網張力的裝置是本領域技術人員所熟知的。另外， 通過使用合適的纖維網通道構造以及合適地控制纖維網操縱，可以大 致避免纖維網橫向變化的彎曲、摺疊或鈹曲以及過多的纖維網邊緣振 動。通常，細分粉末很好地保持在微凹陷內(可能是由於以下因素組 合靜電吸引、範德華力、物理吸引以及取決於凹陷本身的構造的機 械結合或楔入)，以使得填充的微凹陷上的覆蓋層通常不需要確保粉 末保留在微凹陷中。然而，如果期望和/或需要特別保護，工藝可以包 括覆蓋和/或密封具有粉末填充的微凹陷的纖維網表面。這可以通過將 合適的薄片材料貼在纖維網表面實現。此外，或作為另外一種選擇， 將纖維網或細長載體以巻起的狀態儲存將會通過與滾軸的下一圈中纖維網或細長載體本身的背面接觸而實際上密封凹陷的頂部。使用本文所述的工藝和方法的細分粉末通常具有的質量平均粒徑 通常為IO微米或更小。更合適的是，所述質量平均粒徑為7微米或更 小，甚至更合適的是5微米或更少，並且最合適的是所述質量平均粒徑的範圍是1至3微米，同時至少90%質量的顆粒直徑小於5微米。粉末可以被微粉化，如通過使用由壓縮空氣驅動的流體能磨，例 如D.Ganderton和T.Jones編輯的"對呼吸道的給藥"(Drug delivery to the Respiratory Tract)(埃利斯，霍伍德出版社，齊切斯特(1987)，第89-90 頁)中所示，或通過重複逐步的研磨或通過使用閉環制粉系統。本文所述的工藝和方法特別適用於生物活性物質(例如藥劑、農 用化學品或美容產品)填充纖維網和/或製造填充的細長載體。生物活 性物質可以是(例如)藥物、維生素或疫苗。使用的粉末可以是生物 活性物質本身(如微粉化藥物顆粒)，或也可以是生物活性物質併入 其中或其上的載體物質(如微粉化藥物顆粒與微粉化乳糖填充劑或其 他賦形劑的混合物、多於一種的微粉化藥物的混合物、噴霧乾燥的藥 物的帶塗層顆粒或微膠囊)。此外，如由本文公開的工藝和方法提供的、填充的纖維網和/或細 長載體(包含可良好控制進行配量供給的和小量的生物活性物質)可 以有利於本身使用或作為配送系統系統的部分使用，用於口服施用(如使用可生物降解的和/或可消化的纖維網材料)或局部施用(如作為醫 用或外科手術膠帶、消毒蓋布、外科敷料和/或繃帶的一部分提供)或 通過皮膚、黏膜(如口腔、舌下)、陰道、直腸、眼或耳配送人和動 物使用的粉末生物活性物質。這樣製備的填充的纖維網和/或細長載體也十分適用於在農業領 域施用精確量的粉末化生物活性物質，如配送生長調節劑、殺蟲劑、殺真菌劑或其他農用化學品。如由本文公開的工藝提供的、填充的纖維網和/或細長載體特別適 用於配送由患者吸入的藥劑。填充的纖維網和/或細長載體暴露於強制使用的煙霧化藥劑時將 優選地提供藥劑的一致釋放。在煙霧化裝置的優選實施例中，通過壓 緊薄片材料背面細分的(如微粉化的)藥劑以未團聚狀態被煙霧化。煙霧化藥劑的合適裝置公開於美國專利No. 5， 408， 994和5， 619， 984中，在此以引用的方式併入本文。使用不同於壓緊方法的、從填充 的纖維網和/或細長載體霧化藥劑的其他合適裝置公開於美國專利5， 619， 984中。填充的纖維網和/或細長載體將優選為包含在盒內的條帶 的形式並且可以根據患者的需要增加劑量。一般而言，每單劑量為20mm長和10mm寬的細長載體或條帶的 面積適用於乾粉吸入器。通常，這種劑量面積可以具有200至2000個 分立的微凹陷，每個微凹陷深約45微米且直徑為約150微米。有利的 是，沿細長載體或條帶縱向軸線的成行的微凹陷不是與該軸完全平行， 而是以小角度(如0.5°至2°)與縱向軸線傾斜，以避免由裁切位置的 橫向變化引起"量子尺寸效應"。(可以針對微凹陷的間距和期望的 裁切寬度選擇合適的傾斜角，以使得不論裁切在哪裡橫向發生，每個 劑量面積(如20mmxl0mm)上都會出現準確的總微凹陷容積。)對在 乾粉吸入器中使用，優選的是，微凹陷使用光刻法圖案和蝕刻的、或 金剛石加工的圖案化輥將低密度的聚乙烯(LDPE)層澆注壓花形成。 合適的是，前述LDPE層在紙背襯或紙/LDPE層合材料背襯(紙在兩 個LDPE層之間)上形成。對通過吸入配送來說，合適的藥劑包括任何可以通過吸入施用的 藥物或藥物組合物，所述藥物或藥物組合物是固體或者可以摻入固體 載體中。合適的藥物包括用於治療呼吸性疾病的那些藥物，如支氣管擴張劑、皮質類固醇和用於預防哮喘的藥物。其他藥物，例如減食慾 藥、抗抑鬱藥、抗高血壓藥、抗腫瘤藥、抗膽鹼能藥、多巴胺能藥、 麻醉性止痛藥、e-腎上腺素能阻斷藥、前列腺素類藥、擬交感神經藥、 安神藥、類固醇類藥、維生素和性激素可以使用通過吸入配送。同樣 可以使用抗心絞痛藥、抗菌藥、抗生素、消炎藥、抗偏頭痛藥物、抗消化藥(anti-peptics )、抗病毒藥、心血管藥、降血糖藥(hypoglaecemics )、免疫調節劑、肺表面活性劑和疫苗。對通過吸入配送來說，優選的是，使用的藥劑表現出的效力允許 單劑量在面積小於約25cr^裝入，並優選的是小於約5ct^的纖維網和/ 或細長載體上。更優選的是，纖維網和/或細長載體以這樣一種方式含 有藥物並含有這樣一種類型的藥物在使用美國專利No. 5， 408， 994 或No.5， 619， 984中描述的那些裝置時，藥物在0.25至2.5cm2之間， 更優選的是1.5至2.25ct^之間的該纖維網和/或細長載體將含有單劑 量。換句話說，假定填充的纖維網和/或細長載體每cn^可便利地攜帶 約25和500Atg之間的粉末，藥劑的效力將優選為這樣的效力，其使得 單劑量可以攜帶在上述0.25至2.5cm2的纖維網和/或細長載體上。可以使用通過吸入配送的示例性藥物包括(但不限於)沙丁胺 醇、特布他林、非諾特羅、奧西那林、異丙去甲腎上腺素、乙基異丙 腎上腺素、比託特羅、腎上腺素(epinephrine)、妥布特羅、班布特羅、 瑞普特羅、腎上腺素(adrenaline)、異丙託銨、氧託溴銨、噻託溴銨、 倍氯米松、倍他米松、氟尼縮松、布德松、莫米松、環索奈德、羅氟 奈德、氨茶鹼、丙羥茶鹼、茶鹼、色甘酸鈉、奈多羅米鈉、酮替芬、 氮卓斯汀、麥角胺、環孢黴素、沙美特羅、氟地松、福莫特羅、丙卡 特羅、茚達特羅、TA2005、奧莫立邁、孟魯司特、扎魯司特、倍他米 松磷酸酯鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟美松、潑尼松、醋 酸甲基氫化潑尼松、棄白通、胰島素、阿託品、氫化潑尼松、苄非他 明、氯苯丁胺、阿米替林、米帕明、可樂定、放線菌素C、溴麥角環肽、 丁丙諾啡、噴他脒、降鈣素、醋酸亮丙瑞林、a-l-抗胰蛋白酶、幹擾素、普萘洛爾、lacicortone、氟氫化潑尼松、前列腺素F2a、 丁苄唑啉、 地西泮、蘿拉西泮，葉酸、尼克醯胺、克侖特羅、炔雌醇、乙羥基二 降孕甾烯炔酮，以及它們的可藥用鹽和酯，例如硫酸沙丁胺醇、富馬 酸福莫特羅、羥萘酸沙美特羅、二丙酸氯地米松、曲安縮松、丙酸氟 替卡松、噻託溴銨、醋酸亮丙瑞林和糠酸莫米松。還可以通過吸入配送的其他藥物包括(但不限於)阿司匹林、 醋氨酚、布洛芬、甲氧萘丙酸鈉、鹽酸丁丙諾啡、鹽酸丙氧芬、萘磺 酸丙氧芬、哌替啶鹽酸鹽、鹽酸氫嗎啡酮、硫酸嗎啡、枸櫞酸芬太尼、 鹽酸氧可酮、磷酸可待因、酒石酸二氫可待因、鹽酸噴他佐辛、重酒 石酸二氫可待因酮、酒石酸羥甲左嗎南、雙氟尼酸、二乙醯嗎啡、水 楊酸三乙醇胺、鹽酸美沙酮、鹽酸納布啡、納洛芬、四氫大麻酚、甲 滅酸、酒石酸環丁笄嗎喃、水楊酸膽鹼、布他比妥、枸櫞酸苄苯醇胺、 枸櫞酸苯海拉明、甲氧異丁嗪、鹽酸桂美君、安寧、酒石酸麥角胺、 鹽酸普萘洛爾、半乳糖二酸甲異辛烯胺、二氯醛比林、舒馬曲坦、利 扎曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、巴比妥類(如，戊巴比妥、 戊巴比妥鈉、司可巴比妥鈉)、苯並二氮卓類(如鹽酸氟西泮、三唑 侖、tomazeparm、鹽酸咪唑二氮卓、氯羥二氮卓、鹽酸丁螺旋酮、環丙 二氮卓、鹽酸氯氮草、氯羥氧二氮卓、二鉀氯氮卓、苯甲二氮卓、替 馬西泮)、利多卡因、丙胺卡因、利多卡因、e腎上腺素能阻斷劑、 鈣通道阻滯劑(如，尼非地平、鹽酸地爾硫卓等)、硝酸酯類(如， 三硝酸甘油酯、三硝酸甘油酯、硝酸戊四醇酯、丁四醇四硝酸酯)、 雙羥萘酸羥嗪、鹽酸羥嗪、阿普唑侖、達哌啶醇、哈拉西泮、氯美扎 酮、氟派啶醇、琥珀酸洛沙平、鹽酸洛沙平、甲硫達嗪、鹽酸甲硫噠 嗪、氨碸噻噸、鹽酸氟奮乃靜、氟奮乃靜癸酸酯、氟奮乃靜庚酸酯、 鹽酸三氟拉嗪、鹽酸氯丙嗪、羥哌氯丙嗪、枸櫞酸鋰、丙氯拉嗪、碳 酸鋰、溴苄銨託西酸鹽、鹽酸艾司洛爾、鹽酸維拉帕米、胺碘酮、鹽 酸恩卡尼、地高辛、洋地黃毒甙、鹽酸美西律、磷酸雙異丙吡胺、鹽 酸普魯卡醯胺、硫酸奎尼丁、奎尼丁葡萄糖酸鹽、奎尼丁聚半乳糖醛 酸鹽、醋酸氟卡尼、鹽酸妥卡胺、鹽酸利多卡因、苯基丁氮酮、舒林酸、青黴胺、雙水楊酸、吡羅昔康、硫唑嘌呤、吲哚美辛、甲氧胺苯 酸鈉、硫代蘋果酸金鈉、酮基布洛芬、金諾芬、金硫葡糖、託美丁鈉、 秋水仙鹼、別嘌呤醇、肝素、肝素鈉、華法林鈉、尿激酶、鏈激酶、阿替普酶(altoplase)、氨已酸、己酮可可鹼、安匹林、ascriptin、丙 戊酸、divalproate sodium、苯妥英、苯妥英鈉、氯硝西泮、撲癇酮、苯 巴比妥、苯巴比妥鈉、卡馬西平、異戊巴比妥鈉、甲琥胺、甲基巴比 妥、甲苯巴比妥、美芬妥英、苯琥胺、甲乙雙酮、乙苯妥英、苯乙醯 脲、司可巴比妥鈉(secobarbitol sodium) 、 二鉀氯氮卓、三甲雙酮、 乙琥胺、鹽酸多塞平、阿莫沙平、鹽酸曲唑酮、鹽酸阿米替林、鹽酸 麥普替林、硫酸苯乙肼、鹽酸去甲丙咪嗪、鹽酸去甲替林、硫酸反苯 環丙胺、鹽酸氟西汀、鹽酸多塞平、鹽酸丙咪嗪、雙羥萘酸丙咪嗪、 去甲替林、鹽酸阿米替林、異卡波肼、鹽酸去甲丙咪嗪、馬來酸三甲 丙咪嗪、鹽酸普羅替林、鹽酸羥嗪、鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、 馬來酸溴苯那敏、克立馬丁、氮卓斯汀、鹽酸塞庚啶、terfenadine citrate、 克立馬丁、鹽酸曲普利啶、馬來酸吡氯苄氧胺、鹽酸二苯拉林、酒石 酸苯茚達明、拉米夫定、阿巴卡韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、纈更昔洛 韋、西多福韋、膦甲酸、馬來酸哌吡庚啶、鹽酸苄吡二胺、馬來酸右 氯苯那敏、鹽酸甲地拉嗪、酒石酸異丁嗪(trimprazine tartrate)、咪噻 芬、鹽酸酚苄明、鹽酸帕吉林、去甲氧利血平、二氮嗪、硫酸呱乙啶、 米諾地爾、利血胺、硝普鈉、蘿芙鹼、阿舍西隆、甲基磺酸酚妥拉明、 利血平、降鈣素、甲狀旁腺素、阿昔曲丁、硫酸阿米卡星、氨曲南、 苄達明、鈣泊三醇、氯黴素、無味氯黴素、丁二酸鈉氯黴素、鹽酸環 丙沙星、鹽酸克林黴素、氯林可黴素棕櫚酸酯、氯林可黴素磷酸酯、 依法利珠、甲硝噠唑、甲硝唑鹽酸鹽、硫酸雙生黴素、鹽酸潔黴素、 硫酸妥布黴素、他克莫司、鹽酸萬古黴素、硫酸多粘菌素B、粘菌素甲 磺鈉、硫酸多粘菌素E、四環素、灰黃黴素、酮康唑、幹擾素Y、齊多 夫定、鹽酸金剛脘胺、利巴韋林、阿昔洛韋、噴他眯如羥乙磺酸戊氧 苯脒、頭孢菌素類(如，頭孢唑啉鈉、頭孢菌素vi、頭孢克洛、頭孢 匹林鈉、頭孢唑肟鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢替坦二鈉、頭孢呋辛酯 (cefutoxime axotil)、頭孢噻肟鈉、頭孢羥氨苄、頭孢他定、頭孢菌素IV、頭孢噻吩鈉、頭孢氨苄鹽酸鹽一水合物、頭孢羥唑、頭孢西丁 鈉、頭孢尼西鈉、頭孢雷特、頭孢曲松鈉、頭孢他定、頭孢羥氨苄、 頭孢黴定、頭孢呋肟鈉等)、青黴素類(如，氨苄西林、阿莫西林、 苄星青黴素G、環西林、氨苄青黴素鈉、青黴素G鉀、青黴素V鉀、 哌拉西林鈉、苯唑西林鈉、鹽酸卡巴西林、氯唑西林、替卡西林鈉、阿洛西林、卡茚西林鈉、青黴素G鉀、普魯卡因青黴素、甲氧西林鈉、萘夫西林鈉等)、紅黴素類(如，紅黴素丁二酸乙酯、乙琥紅黴素、依託紅黴素、乳糖紅黴素、紅黴素硬脂酸鹽(erythromycin siearate)、 紅黴素丁二酸乙酯等)、四環素類(如，鹽酸四環素、鹽酸多西環素、 鹽酸二甲胺四環素、GM-CSF、麻黃鹼、偽麻黃鹼、氯化銨、雄激素(如， 達那唑、環戊丙酸睪酮、氟氫甲睪酮、ethyltostosterone、庚酸睪酮 (testosterone enanihate)、甲睪酮、氟甲睪酮、環戊丙酸睪酮)、雌激 素(如、雌二酮、哌嗪雌酮硫酯、結合雌激素)、孕激素(如，乙酸 甲氧基孕酮、醋酸炔諾酮)、左旋甲狀腺素鈉、人胰島素、純化的牛 胰島素、純化的豬胰島素、優降糖、氯磺丙脲、格列吡嗪、甲苯磺丁 脲、妥拉磺脲、羅西格列酮、匹格列酮、曲格列酮、氯貝特、右旋甲 狀腺素鈉、普羅布考、洛伐它丁、羅蘇伐他汀、煙酸、DNA酶、藻酸 酶、過氧化物歧化酶、脂酶、降鈣素(calcitonion) 、 a-l-抗胰蛋白酶、 幹擾素、編碼任何適用於通過吸入配送的蛋白質的正義核酸或反義核 酸、促紅細胞生成素、法莫替丁、西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、奧美拉 唑、艾美拉唑、lanzoprazole、鹽酸氯苯苄嗪、大麻隆、丙氯拉嗪、茶 苯海明、鹽酸異丙嗪、硫乙哌丙嗪、東莨菪鹼、昔多芬、伐地那非、 西洛司特、咪喹莫特或瑞喹莫德。如果合適，這些藥物可以以替代的 鹽形式配送。藥劑可以包含一種或多種藥物(具有一種或多種微粒形式)並且 可以包含一種或多種生理學可接受的或惰性的賦形劑。
權利要求
1.一種用細分粉末填充纖維網主表面上多個微凹陷的方法，所述微凹陷的深度為約5至500微米但小於所述纖維網的厚度，並且在所述纖維網表面的開口寬度為約10至500微米，所述工藝包括連續地將纖維網饋送至粉末填充臺並通過該粉末填充臺；在所述粉末填充臺處，用被驅動的輥將所述粉末填充進所述纖維網表面上的所述微凹陷中，其中所述輥繞大致橫向於所述纖維網的移動方向的軸旋轉，同時所述輥的表面速度和所述纖維網的速度不同並且其中所述輥和纖維網彼此相對定位，以使得在所述纖維網的上表面和所述輥的外表面之間存在間隙；以及其中將所述粉末饋送至所述粉末填充臺的所述輥上遊的所述纖維網上或者饋送至所述粉末填充臺的所述輥上。
2. 根據權利要求l所述的方法，還包括將未填充進所述凹陷中的 過量粉末和保留在所述凹陷之間的表面區域上的過量粉末從所述纖維 網表面去除的步驟。
3. 根據權利要求1或2所述的方法，還包括將所述填充的纖維網 裁切和/或切割成預定寬度和/或預定長度的步驟。
4. 製造具有含細分粉末的微凹陷的細長載體的方法，所述工藝包括提供纖維網，在所述纖維網的主表面上包含多個微凹陷，所述微 凹陷的深度為約5至500微米但小於所述纖維網厚度，並且在所述纖 維網表面上的開口寬度為約10至500微米；將纖維網連續饋送至粉末填充臺並通過該粉末填充臺；在所述粉末填充臺處，用被驅動的輥將所述粉末填充進所述纖維 網表面上的所述微凹陷中，其中所述輥繞大致橫向於所述纖維網的移 動方向的軸旋轉，同時所述輥的表面速度和所述纖維網的速度不同並且其中所述輥和纖維網彼此相對定位，以使得在所述纖維網的上表面 和所述輥的外表面之間存在間隙；將未填充進所述凹陷中的過量粉末和保留在所述凹陷之間的表 面區域上的過量粉末從所述纖維網表面去除；並選擇性地將所述纖維網裁切和/或切割成預定寬度和/或預定長 度；以及將所述粉末饋送至所述粉末填充臺的所述輥上遊的所述纖維網 上或者饋送至所述粉末填充臺的所述輥上。
5. 根據前述任一項權利要求所述的方法，其中所述輥以與所述纖 維網移動相同的方向旋轉。
6. 根據前述任一項權利要求所述的方法，其中所述輥的表面速度大於所述纖維網的速度。
7. 根據權利要求6所述的方法， 維網的速度之比是至少1.1比1。
8. 根據權利要求7所述的方法， 維網的速度之比是至少2比1。
9. 根據權利要求8所述的方法， 維網的速度之比是至少3比1。其中所述輥的表面速度與所述纖其中所述輥的表面速度與所述纖其中所述輥的表面速度與所述纖
10. 根據權利要求6至9中任一項所述的方法，其中所述輥的表 面速度與所述纖維網的速度之比是至多10比1。
11. 根據權利要求IO所述的方法，其中所述輥的表面速度與所述 纖維網的速度之比是至多7比1。
12. 根據權利要求ll所述的方法，其中所述輥的表面速度與所述纖維網的速度之比是至多5比1。
13. 根據前述任一項權利要求所述的方法，其中所述間隙是 1.25mm或更小。
14. 根據權利要求13所述的方法，其中所述間隙是1.00mm或更小。
15. 根據權利要求14所述的方法，其中所述間隙是0.75mm或更小。
16. 根據前述任一項權利要求所述的方法，其中所述間隙是0.2mm 或更大。
17. 根據權利要求16所述的方法，其中所述間隙是0.3mm或更大。
18. 根據權利要求17所述的方法，其中所述間隙是0.4mm或更大。
19. 根據前述任一項權利要求所述的方法，其中所述間隙的寬度 是可變的，但是偏向預定的最小寬度。
20. 根據前述任一項權利要求所述的方法，其中大致沿第一平面 將所述纖維網饋送至所述輥並大致沿第二平面從所述輥饋送所述纖維 網，以使得在所述輥處所述纖維網通過彎曲部，其中所述第一平面和 所述第二平面限定小於180°的朝向所述輥的角。
21. 根據權利要求20所述的方法，其中所述第一平面和第二平面 限定177°或更小的朝向所述輥的角。
22. 根據權利要求21所述的方法，其中所述第一平面和第二平面 限定175°或更小的朝向所述輥的角。
23. 根據權利要求20至22中任一項所述的方法，其中所述第一 平面和第二平面限定150°或更大的朝向所述輥的角。
24. 根據權利要求23所述的方法，其中所述第一平面和第二平面 限定160°或更大的朝向所述輥的角。
25. 根據權利要求24所述的方法，其中所述第一平面和第二平面 限定170°或更大的朝向所述輥的角。
26. 根據前述任一項權利要求所述的方法，其中所述纖維網的厚 度為至少25微米。
27. 根據前述任一項權利要求所述的方法，其中所述纖維網的厚 度為至多1000微米。
28. 根據前述任一項權利要求所述的方法，其中將粉末饋送至所 述輥上遊的所述纖維網上或者饋送至所述粉末填充臺的所述輥上，例 如用以在所述輥的上遊並且鄰近所述輥的所述纖維網上形成粉末的積 聚。
29. 根據前述任一項權利要求所述的方法，還包括感測粉末在所 述輥上和/或所述輥上遊的所述纖維網上的積聚並響應所述感測而自動 控制所述粉末饋送。
30. 根據前述任一項權利要求所述的方法，其中所述粉末包含生 物活性物質。
31. 根據權利要求30所述的方法，其中所述生物活性物質是藥劑 或農用化學品或美容產品。
32. 根據權利要求31所述的方法，其中所述生物活性物質是適用 於通過吸入施用的藥劑。
33. 根據權利要求4或權利要求4的從屬權利要求5至32中任一 項所述製造的細長載體。
34. 根據權利要求33所述的細長載體，所述載體是條帶形式。
35. 根據權利要求33或34所述的細長載體，所述載體巻繞在巻 軸上或是巻筒的形式。
36. 根據權利要求33至35中任一項所述的細長載體，其中所述 粉末包含生物活性物質並且所述生物活性物質是適用於通過吸入施用 的藥劑。
37. —種乾粉吸入器，包括根據權利要求36所述的細長載體。
全文摘要
本文描述了一種用細粉粉末填充纖維網主表面上多個微凹陷的方法，其中將所述纖維網連續饋送至包括被驅動的輥的粉末填充臺並通過該填充臺。在所述粉末填充臺處，用所述被驅動的輥將饋送至所述輥上遊的所述纖維網上的所述粉末、或者將饋送至所述粉末填充臺的所述輥上的所述粉末，填充進所述纖維網的所述微凹陷中，其中所述輥繞大致橫向於所述纖維網的方向的軸旋轉，同時所述輥的表面速度和所述纖維網的速度不同，並且其中所述輥和纖維網彼此相對定位，以使得在所述纖維網的上表面和所述輥的外表面之間形成間隙。一種製造具有含細粉粉末的微凹陷的細長載體的方法，包括上述的填充纖維網主表面上多個微凹陷的步驟、將未填充進所述凹陷中的過量粉末和保留在所述凹陷之間的表面區域上的過量粉末從所述纖維網表面去除的步驟，以及選擇性地將所述纖維網裁切和/或切割成一定寬度和/或長度的步驟。
文檔編號A61K9/72GK101404984SQ200780010268
公開日2009年4月8日 申請日期2007年3月22日 優先權日2006年3月23日
發明者彼得·D·霍德森, 馬修·J·威爾比 申請人:3M創新有限公司