含有取代喹啉和取代二苯碸的組合物以及使用方法
2023-09-18 05:08:40 2
專利名稱：含有取代喹啉和取代二苯碸的組合物以及使用方法
技術領域：
本發明涉及取代喹啉以及取代二苯碸的組合治療。更具體地說，本發明涉及含有取代喹啉以及取代二苯碸的組合物以及該組合物在治療神經退行性紊亂，包括尤其是，阿爾茨海默氏痴呆，HIV-1相關的痴呆，或克雅氏病中的用法。
背景技術：
阿爾茨海默氏病是緩進型的，神經退行性紊亂其包括使β-澱粉樣的(Aβ)代謝異常，形成β-澱粉樣血小板，慢性神經炎，以及在新皮質以及海馬組織中損失突觸以及神經元。普遍認為突觸以及神經元的損失導致與阿爾茨海默氏病相關的認知的嚴重缺陷。
神經炎以及神經元損失被認為是與若干神經退行性紊亂有關，包括阿爾茨海默氏痴呆，HIV-1相關的痴呆，海綿狀腦，克雅氏病，中風，神經創傷，多發性硬化，帕金森氏症，中樞神經系統感染HIV，Dutch型澱粉樣變性的遺傳性出血，大腦澱粉樣血管病，或唐氏先天愚症。
儘管已經進行了許多努力用於發展阿爾茨海默氏病及其它與神經炎相關的神經退行性疾病以及神經元損失的治療法，但是在鑑定提供神經保護的藥物方面沒有多少進展。
因此，希望鑑定可用於預防以及治療神經退行性紊亂，尤其是與神經炎，神經元損失以及認知損失相關的神經退行性紊亂的神經保護藥物。本發明的組合物以及方法目的在於此，並且還有其它的重要目的。
發明概述因此，本發明部分涉及可用於預防以及治療神經退行性紊亂，尤其是與神經炎，神經元損失以及認知損失相關的神經退行性紊亂的組合物以及方法。
在一個方面，本發明涉及藥物組合物，含有至少一種取代喹啉或藥用鹽其對映體或前體藥物；以及至少一種下式I的化合物 或其藥用鹽或前體藥物；其中A，B，C和D獨立地為H，低級烷基，氰基，OR5，-C(＝O)OR5，SR6，滷素，SO2R6，NR6R7，-SO2NR6R7；R1和R2獨立地為NH2，NHC(＝O)R3，或-N＝NR4；R3為H，低級烷基，-烷基-OR5，-烷基-C(＝O)OR5或-烷基-C(＝O)NHR5；R4為
，或 R5為氫，低級烷基，取代的低級烷基，低級烯基，取代的低級烯基，低級炔基，取代的低級炔基，芳基，滷芳基，取代的芳基，醯基，或雜環；R6獨立地為氫，烷基，取代的低級烷基，低級烯基，取代的低級烯基，低級炔基，取代的低級炔基，烷基取代的芳基，或醯基；和R7獨立地為氫，烷基，取代的低級烷基，低級烯基，低級炔基，取代的低級烯基，取代的低級炔基，烷基取代的芳基，醯基，-SO2R5，或SO2NR5R6。
在另一方面，本發明的目的是提供治療與神經元損失有關紊亂的方法，包括下列步驟將有效量的組合物施用於需要的患者，所述組合物包括至少一種取代喹啉或藥用鹽或其對映體或前體藥物；以及至少一種式I化合物或其藥用鹽或前體藥物，如上述限定的。
與神經元損失有關的紊亂包括，尤其是，阿爾茨海默痴呆，HIV-1相關的痴呆，海綿狀腦，克雅氏病，中風，神經創傷，多發性硬化，帕金森氏症，中樞神經系統的HIV感染，具有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性出血，大腦澱粉樣血管病，或唐氏先天愚症。
在又一個方面，本發明目的是提供治療神經退行性紊亂的方法，包括步驟將有效量的組合物施用於需要的患者，組合物包括至少一種取代喹啉或藥用鹽或其對映體或前體藥物；以及至少一種式I化合物或其藥用鹽或前體藥物，如上述限定的。
神經退行性紊亂包括，尤其是，阿爾茨海默痴呆，HIV-1相關的痴呆，海綿狀腦，克雅氏病，中風，神經創傷，多發性硬化，帕金森氏症，中樞神經系統的HIV感染，具有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性出血，大腦澱粉樣血管病，或唐氏先天愚症。
在進一步的方面，本發明的目的是提供治療處於認知損失危險中的患者的方法，包括步驟將有效量的組合物施用於需要的患者，組合物包括至少一種取代喹啉或藥用鹽或其對映體或前體藥物；以及至少一種上述式I化合物或其藥用鹽或前體藥物，如上面定義的。
此種病人可以是患輕度認知損傷，輕度的認知機動功能障礙，HIV-相關的痴呆，神經-愛滋病，朊病毒疾病，急性中風或急性神經創傷。
附圖的簡要說明
圖1為若干試驗藥物在阿爾茨海默氏病(AD)大鼠模型中的神經元損失％的圖。
圖2為若干試驗藥物的藥物濃度與神經元損失百分率的函數圖。
圖3為羥氯喹和氨苯碸的等效應圖(isobologram)。
圖4表示阿爾茨海默認知通過認知試驗組(六個月臨床試驗)累計T記分的改善。
圖5表示用本發明的組合藥物(六周臨床試驗)對HIV認知的改善。
發明詳述本發明目的在於提供預防和/或治療尤其是與神經炎和神經元損失有關的神經退行性紊亂的組合治療。在一個方面，本發明目的在於提供含有取代喹啉和取代二苯碸的組合物。在另一個方面，本發明目的在於提供這種組合物在預防和/或治療神經退行性紊亂，包括尤其是，阿爾茨海默氏痴呆，HIV-1相關的痴呆，和克雅氏病中的應用。
如以上和發明內容自始至終使用的，以下術語，除非另有說明，應該理解具有下列含義。
如在這裡和附加的權利要求中使用的，「a，」「an」和「the」包含複數含義，除非上下文清楚地另有說明。
如在這裡使用的，「滷素」是指-F，-Cl，或-Br。
如在這裡使用的，「烷基」是指具有從1到約20碳原子(其中碳原子的範圍以及具體數目的所有組合以及亞組合)的飽和的直鏈，支鏈的，環狀的，或多環的碳氫化合物。術語「低級烷基」是指那些具有從約1到約10碳原子的烷基，優選的烷基包含，但不限於，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環丙基，正丁基，異丁基，叔-丁基，環丁基，正戊基，環戊基，異戊基，新戊基，正己基，異己基，環己基，環庚基，環辛基，十氫化萘基，金剛烷基，3-甲基苯基，2，2-二甲基丁基，和2，3-二甲基丁基。烷基可以是取代的或未取代的。
如在這裡使用的，「滷烷基」是指用一或多個選自-F或-Cl的滷素基團取代的烷基。
如在這裡使用的，「烷氧基」是指烷基-O-部分，其中「烷基」如上面定義的。
如在這裡使用的，「滷烷氧基」是指用一或多個選自-F或-Cl的滷素基團取代的烷氧基。
如在這裡使用的，「烯基」是指具有一或多個雙鍵的烷基。術語「低級烯基」在這裡是指具有從約2到約10個碳原子的烯基。
如在這裡使用的，「炔基」是指具有一或多個三鍵的烷基。術語「低級炔基」在這裡是指具有從約2到約10個碳原子的炔基。
如在這裡使用的，「芳基」是指具有從5到約30碳原子的一-，二-，三-，或其它的多環芳香環系統(其中碳原子的範圍以及具體數目的所有組合以及亞組合)，優選的具有約6到約14個碳原子。非-限制性的實例包括苯基，萘基，蒽基和菲基。芳基可以是取代的或未取代的。
如在這裡使用的，「滷芳基」是指用一或多個選自-F或-Cl和-Br的滷素基團取代的芳基。
如在這裡使用的，「芳烷基」是指具有從約6到約50個碳原子(其中碳原子的範圍以及具體數目的所有組合以及亞組合)的芳基取代的烷基，優選的具有約6到約20個碳原子。非-限制的實例包括，例如，苯甲基，苯乙基，3-苯基丙-1-基，四氫萘基，3-苯基丙-2-基，以及4-萘基己-1-基。
芳烷基可以是取代的或未取代的。取代可發生在芳烷基上的芳基環碳上或烷基碳上。
如在這裡使用的，「雜芳基」是指包括至少1個，且優選從1到約4個硫，氧，或氮雜原子環成員的一-，二-，三-或其它的多環芳香環系統。雜芳基可以具有，例如，從約3到約50個碳原子(其中碳原子的範圍以及具體數目的所有組合以及亞組合)，優選的具有約4到約10個碳。雜芳基的非-限制實例包括，例如，吡咯基，呋喃基，吡啶基，1，2，4-噻二唑基，嘧啶基，異噻唑基，噻唑基，三唑基，咪唑基，四唑基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，硫代苯基，苯並噻吩基，異苯並呋喃基，吡唑基，吲哚基，嘌呤基，咔唑基，苯並咪唑基，惡唑基和異惡唑基。雜芳基可以是取代的或未取代的。
如在這裡使用的，「醯基」是指烷基-C(＝O)-或芳基-C(＝O)-基團。
典型地，取代的化學部分包括一或多個取代氫的取代基。示例性的取代基包括，例如，滷素(例如，-F，-Cl，-Br)，(條件是，如果滷素為-Br時，-Br連接於sp2碳諸如在芳基或雜芳基的烯基碳或環碳上)，烷氧基，滷烷氧基，-OCF3，烷基硫，單滷代烷基硫，多滷代烷基硫，-SCF3，烷基，-CF3，滷烷基，低級烷基，螺烷基，烯基，炔基，芳烷基，芳基，雜芳基，雜環基，羥基(-OH)，硝基(-NO2)，氰基(-CN)，磺醯基(-SO2R4)，氨磺醯基(-SO2NR5R6)，-SR4，氨基(-NH2，NHR5，NHR6，N(R5R6)等。
如在這裡使用的，「副作用」是指除了使用的藥物或方法，由藥物產生的其它有害作用，尤其是對除了由其施用對其有益的組織或者器官系統以外的組織或者器官系統。例如，對於預防或治療神經元損失或神經系統紊亂的藥物而言，術語「副作用」優選地是指例如紅細胞和胃腸作用的情況如。
如在這裡使用的，「有效量」是指在這裡描述的可有效抑制或治療特定疾病、紊亂或副作用的病徵，或預防、抑制或減輕特定疾病、紊亂或副作用病徵的發病的化合物的量。這種疾病、紊亂和副作用包括，但不限於，阿爾茨海默痴呆，HIV-1相關的痴呆，海綿狀腦，克雅氏病，中風，神經創傷，多發性硬化，帕金森氏症，中樞神經系統的HIV感染，具有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性出血，大腦澱粉樣血管病，或唐氏先天愚症。
如在這裡使用的，「治療」是指病症的預防、治療和減輕治療，且包括，尤其是，不僅病症本身的預防和/或治療，而且病症發展的預防，諸如，例如，阿爾茨海默氏痴呆的發展。
如在這裡使用的，「藥用的」是指那些化合物、材料、組合物，和/或劑型，在醫生判斷的範圍內，適於與人和動物的組織接觸而沒有過量的毒性、刺激性、變態反應或其它的併發症問題，具有適當的益處/危險比率。
如在這裡所用的，「藥用鹽」是指公開化合物的衍生物，其中母體化合物被其酸性或鹼性鹽修飾。藥用鹽的實例包括，但不限於，鹼性殘基諸如胺的無機鹽或有機酸鹽；酸性殘基諸如羧酸的鹼或有機鹽等。因此，術語「酸加成鹽」是指通過加成酸製備的體化合物的相應母鹽衍生物。藥用鹽包括由例如無機或有機酸形成的母體化合物的常規鹽或季銨鹽。例如，這種常規鹽包括，但不限於，那些來自無機酸諸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等的鹽；以及由有機酸諸如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙二酸，硬脂酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，pamoic，馬來酸，羥基馬來酸，苯乙酸，穀氨酸，安息香酸，水楊酸，磺胺酸，2-乙醯氧苯甲酸，富馬酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，羥乙磺酸等的鹽。本發明的某些酸性或鹼性化合物可以兩性離子形態存在。化合物的所有形式，包括游離酸，游離鹼，以及兩性離子，均包含在本發明的範圍之內。
如在這裡使用的，「前體藥物」意欲包括任何共價結合的載體，當體內這種前體藥物體內施用於患者時釋放活性母體藥物或其形式被轉化，例如，用於本發明方法中的如式I，式II，或式III化或其它的通式或化合物諸如氨苯碸。因為已知前體藥物增強許多所需的藥物特性(例如，溶解性，生物利用率，生產等等)，用於本發明方法的化合物可，如果希望，以前體藥物的形式遞送。因此，本發明也包括遞送前體藥物的方法。
「患者」是指動物，包括為哺乳動物，優選為人。
因此，本發明部分目的在於，含有下述物質的藥物組合物至少一種取代喹啉或其藥用鹽或其對映體或前體藥物；以及至少一種通式I的化合物
或其藥用鹽或前體藥物；其中A，B，C和D獨立地為H，低級烷基，氰基，OR5，-C(＝O)OR5，SR6，滷素，SO2R6，NR6R7，-SO2NR6R7；R1和R2獨立地為NH2，NHC(＝O)R3，或-N＝NR4；R3為H，低級烷基，-烷基-OR5，-烷基-C(＝O)OR5，或-烷基-C(＝O)NHR5；R4為 ，或 R5為氫，低級烷基，取代的低級烷基，低級烯基，取代的低級烯基，低級炔基，取代的低級炔基，芳基，滷芳基，取代的芳基，醯基，或雜環；R6獨立地為氫，烷基，取代的低級烷基，低級烯基，取代的低級烯基，低級炔基，取代的低級炔基，烷基取代的芳基，或醯基；和R7獨立地為氫，烷基，取代的低級烷基，低級烯基，低級炔基，取代的低級烯基，取代的低級炔基，烷基取代的芳基，醯基，-SO2R5，或SO2NR5R6。
羥氯喹，取代的喹啉，和氨苯碸，取代的二苯碸已被分別高水平使用以預防和/或治療神經系統紊亂，包括阿爾茨海默氏痴呆。然而，出乎意料地發現，當組合時，取代喹啉和取代聯苯協同有效地預防和治療神經元損失由此在以較低水平預防和治療神經系統紊亂，包括尤其是，阿爾茨海默氏痴呆，HIV-1相關的痴呆和克雅氏病。
本發明的取代喹啉和取代二苯碸可通過本領域技術人員所了解的很多途徑製備。化合物可例如通過在下面參考文獻中描述的或由技術人員所熟知的對其進行改變的方法合成。本發明公開的所有相關方法使用任意的規模，包括毫克，克，多克(multigram)，千克，多千克(multikilogram)或商用的工業度量。
用於本發明的取代喹啉可通過本領域公知的合成方法來製備。參見，例如，Surrey，Hammer的J.Am.Chenu.Soc.，72，1814，(1950)和US-A-2,546,658，其內容在這裡整體引入作為參考。大部分取代喹啉是可商業獲得的。
用於本發明的通式I的取代二苯碸化合物可通過本領域公知的合成方法來製備。參見，例如US-A-3,689,671；US-A-3,702,362；US-A-3,715,375；US-A-3,775,403；US-A-3,775,444；US-A-3,786,050和US-A-4,338,334；H.Heyman和L.F.Fieser，Journal of the American Chemical Society，87，1979，(1945)，其內容在這裡整體引入作為參考。大部分取代二苯碸是可商業獲得的。例如，氨苯碸(4，4』-二氨基二苯碸)獲自Jacobus Pharmaceuticals Company，Inc。
在某些優選的實施方案中，合適的取代喹啉包括4-氨基喹啉，8-氨基喹啉，和羥基甲基喹啉，或其藥用鹽或對映體或前體藥物。更優選的取代喹啉包括羥氯喹，氯喹，氨酚喹，阿莫吡喹，cycloquine，氧氯喹，甲基氯喹，氨酚喹，伯氨喹，甲氟喹，奎吖因，奎寧，薩利多胺，柳氮磺吡啶，和磺胺嘧啶，或其藥用鹽或對映體或前體藥物。更優選的取代喹啉包括羥氯喹或氯喹，或其藥用鹽或對映體或前體藥物。尤其優選的取代喹啉是羥氯喹其藥用鹽或對映體或前體藥物。
在某些優選的實施方案中，藥物組合物含有通式I的化合物，其中A，B，C和D各自為H。
在某些優選的實施方案中，藥物組合物含有通式I化合物，
其中R1和R2獨立地為NH2或NHC(＝O)R3，優選地其中R3為甲基。
在更優選的實施方案中，R1和R2各自為NH2。
在某些優選的實施方案中，R4為 ，或 在某些優選的實施方案中，藥物組合物含有通式II的化合物 或其藥用鹽。
在某些優選的實施方案中，藥物組合物含有通式III的化合物； 或其藥用鹽。
在某些優選的實施方案中，藥物組合物含有下式化合物
或其藥用鹽。
此化合物也稱為氨苯碸。
在某些優選的實施方案中，藥物組合物含有下列通式之一的化合物，其如上所述是已知的氨苯碸的前體藥物 索發克松鈉(大艾松) 4，4』-雙(γ-苯丙胺基)二苯碸-α，γ，α』，γ』-四磺酸四鈉 普洛明 ；或其藥用鹽。
確信在這裡使用的化學通式和名稱正確和精確地反映了所強調的化合物。然而，本發明的特性和價值並不完全或部分地取決於這些通式的理論上的正確。因此，可以理解在這裡使用的通式，以及相應地表示化合物的化學名稱，不是意欲以任何方式來限制本發明，包括將其限制為任意特定的互變異構形式或任意特定的光學或幾何異構體。
當任意組分或任意通式中任意的變化超過一次時，其各自發生的限定與每一其它發生的限定無關。只有當這種組合產生穩定化合物時，取代基和/或變化的組合才是允許的。此外可理解，儘管某些取代基被最低限度地需要，該部分可被進一步地用相同的取代基，來自所需取代基組的另一種取代基，或不是來自所需取代基組的其它取代基進行取代。
用於本發明藥物組合物的化合物的所有形式，包括游離酸，游離鹼，和兩性離子，同晶型，所有的手性和消旋形式，水合物，溶劑化物，以及酸性鹽水合物，包含在本發明的範圍之中。
本發明藥物組合物的化合物可含有一或多個不對稱取代的碳原子，且可以以旋光或消旋的形式分離。因此，所有的手性，非對映，外消旋的形式以及所有的結構幾何異構形式都包括，除非具體地指出為特定的立體化學或同分異構形式。本領域公知如何製備和分離這種旋光的形式。例如，立體異構體的混合物可通過常規技術分離，包括但不限於，外消旋形式的解析，正向，反相和手性色譜法，優選成鹽，重結晶等，或通過由手性起始材料手性合成或者通過靶向手性中心的精細合成。
本發明的化合物可製備成單氫滷酸加成鹽和/或溶劑化物的形式，例如鹽酸鹽水合物或氫溴化物。其它的鹽可通過鹼與酸的簡單反應來製備，且希望修飾產品的特性，諸如其毒性，味道，外形或進入體內的釋放速率。例如，該化合物可製備成硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，醋酸鹽，馬來酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，琥珀酸鹽，磷酸鹽，硝基苯甲酸鹽，硬脂酸鹽，扁桃酸鹽，N-乙醯-甘氨酸鹽，雙羥萘酸鹽，磺酸鹽，二-磺酸鹽，環己基氨基磺酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，丙酸鹽，羥乙酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，抗壞血酸鹽，羥基馬來酸鹽，苯乙酸鹽，穀氨酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，磺胺酸鹽，2-乙酸基苯甲酸鹽，延胡索酸鹽，甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，乙烷二磺酸鹽，羥乙基磺酸鹽，甲磺酸鹽或葡糖酸鹽等的形式。
本發明藥物組合物的化合物(取代喹啉或取代二苯碸)可以以前體藥物形式存在。前體藥物包括，例如，在這裡描述的化合物，其中羥基，氨基或羧基被結合於任意基團，當前體藥物施用於哺乳動物受試者時裂解分別形成游離的羥基，游離的氨基，或羧酸。實例包括，但不限於，乙醇和胺官能團的醋酸鹽，甲酸鹽和苯甲酸鹽衍生物；以及烷基，碳環，芳基，和烷基芳基的酯諸如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，環丙基，苯基，苯甲基和苯乙基的酯等。
在某些實施方案中，本發明的藥物組合物進一步包括藥用載體或稀釋劑。根據可以接受的藥物製備方法製備這種組合物，諸如描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th edition，ed.AlfonosoR.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中。藥用載體和/或稀釋劑為與製劑中的其它成分相容且生物學上可接受的那些。
本發明的化合物可口服或非腸道施用，單純的或和常規的藥物載體組合。合適的固體載體可包括一或多種起調味劑，潤滑劑，增溶劑，懸浮劑，填料，助流劑，壓縮助劑，粘合劑或片劑-分裂劑或包膠材料作用的物質。在粉劑中，載體為細碎的固體，其與細碎的活性成分混合。在片劑中，活性成分與以合適比例具有必要壓縮特性的載體混合併且壓縮為所需的形狀和大小。粉劑和片劑優選地包括高達99％的活性成分。合適的固體載體包括，例如，磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石粉，糖，乳糖，糊精，澱粉，動物膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷啶，低熔點的蠟和離子交換樹脂。
口服製劑是優選的。口服或注射使用的製劑基於充分的溶解性以允許藥物進入胃或注射介質中的溶液中。合適的藥物製劑包括，但不限於，片劑，丸劑，膠囊，香囊，粒劑，粉劑，咀嚼樹膠，懸浮劑，乳劑，栓劑和溶液。口服使用尤其優選的為片劑和所有種類的膠囊，注射或輸注為無菌溶液。其中適當的和必需的製劑可包括稀釋劑，粘合劑，分散劑，表面活性劑，潤滑劑，敷料，調味劑，色素，控釋製劑，甜料或任意其它的藥用添加劑，例如，凝膠，羥基乙酸澱粉鈉，乳糖，澱粉，滑石粉，硬脂酸鎂，微晶纖維素，聚烯吡酮，氫化的或不飽和的油類，聚乙二醇，糖漿或其它的水溶液。其中製劑為片劑或膠囊等時，製劑可為預測定的單位劑量或在多劑量容器中，從其中可取出適當的單位劑量。
液體載體可用於製備溶液劑，懸浮液，乳劑，糖漿和酏劑中。本發明的活性成分可溶解或懸浮在藥用液體載體諸如水，有機溶劑，兩者或藥用油類或脂肪的混合物中。液體載體可包括其它合適的藥物添加劑諸如增溶劑，乳化劑，緩衝劑，防腐劑，甜料，調味劑，懸浮劑，增稠劑，顏料，粘度調節劑，穩定劑或滲透-調節劑。口服和腸胃外施用的液體載體的合適實例包括水(尤其含有上述的添加劑，例如纖維素衍生物，優選為羧甲基纖維素鈉鹽溶液)，醇(包括一元醇和多元醇例如乙二醇)以及它們的衍生物，和油類(例如分餾的椰子油和花生油)。對於腸胃外施用而言，載體還可以是油酯諸如油酸乙酯和十四烷酸異丙酯。無菌的液體載體用於無菌液態組合物中用於腸胃外施用。
無菌溶液或懸浮液形式的液體藥物組合物，可通過例如肌內、腹腔內或皮下注射來施用。無菌溶液還可以靜脈內施用。口服可以是液體或固體組合物的形式。
可注射形式可以是水或在藥用液體中的非水溶液，懸浮液或乳劑，例如無菌的無熱原水或非腸胃可接受的油類或液體的混合物，其可含有抑菌劑，抗氧化劑或其它的防腐劑和穩定劑，緩衝劑(優選地但不限於6.5-7.7的生理pH範圍)，致使溶液與血液等滲的溶解物，增稠劑，懸浮劑或其它的藥用添加劑。這種劑型可存在於單位劑量形式中諸如安瓿瓶或一次性的注射裝置或以多劑量形式諸如由其可取出適當劑量的瓶，或作為可用於快速製備可注射製劑的固態或濃縮物。所有的注射製劑優選為無菌的和無熱原的。含有化合物的栓劑同樣含有合適的載體，例如可可脂，聚乙二醇或其它的最新型的載體。
優選地，藥物組合物為單單位劑型，例如為片劑，膠囊，粉劑，溶液，懸浮液，乳劑，粒劑或栓劑。在這種形式中，組合物被亞分為含有適量活性成分的單位劑量；單位劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的粉劑，瓶裝，安瓿瓶裝，預填充的注射器或含有液體的香囊。單位劑型可以是，例如，膠囊或片劑本身，或其可以是以包裝形式的適量的任意這種組合物。
當組合產品不是以單一劑型配製在一起時，取代的喹啉和取代二苯碸可以同時施用(也就是說，一同)，或以任意的順序施用。當不同時施用時，也即，當順序施用時，優選地取代喹啉和取代二苯碸的施用在間隔小於約一個小時內進行，更優選地小於約30分鐘間隔，更優選地小於約15分鐘間隔，且進一步優選地小於約5分鐘的間隔。
除了標準的藥物添加劑外，化合物製劑內可包括其它的藥物。
本發明組合物最適於預防或治療的劑量將隨施用形式、所選定的特定化合物以及特定治療患者的生理特徵而變化。通常，最初應用小劑量且，如有必要，小幅度增加直至達到理想的效果。一般來說，口服可能需要較高的劑量。
優選地，本發明的組合產物的施用為口服的，不過其它的給藥途徑，如上所述，也包含在本發明的範圍之內。儘管取代喹啉和取代二苯碸優選以相同的方式施用(也就是說，例如，二者都口服)是優選的，如果希望，它們可以各自以不同的方式施用(也就是說，例如，組合產物的一個組分可以是口服施用，且另一種組分可以是靜脈內施用)。本發明組合產物的劑量可以取決於各種不同的因素而變化諸如特定藥物的藥代特性及其給藥方式和途徑，受體的年齡、健康情況和重量，病徵的特性和程度，並行治療的種類，治療的頻率以及希望的效果。
儘管本發明藥物組合物的適當劑量可以很容易地由本領域技術人員確定，一旦了解了本發明內容，經由一般的指導，典型地每天劑量可以為每公斤患者體重從約0.01到約100毫克的取代喹啉(以及其範圍中的所有組合和亞組合)以及約0.001到約100毫克取代二苯碸(範圍其範圍中的所有組合和亞組合)的範圍內。優選地，日劑量可以是每千克患者體重約0.1到約10毫克的取代喹啉和約0.1到約10毫克的取代二苯碸。更優選地，日劑量可以是每千克患者體重約1.0到約10.0毫克的取代喹啉和約1到約4.0毫克的取代二苯碸。關於這類組合產物的典型劑型，諸如片劑，取代喹啉通常存在量可以為約100到約300毫克且取代二苯碸的量為約25到約100毫克。組合產物的優選劑型含有，優選地以片劑形式，50毫克的氨苯碸和200毫克的羥氯喹，其中組合產物施用於患者一天兩次(bid)。或者，組合產物可以是施用一天一次(os)或一天三次(tid)。
尤其當為單劑型時，組合的活性成分即，取代喹啉和取代二苯碸之間可能存在化學相互作用。為此，本發明組合產物的優選劑型被配製使得活性成分以單一劑型組合，活性成分之間的物理接觸被最小化(也即，降低了)。
為了最小化接觸，本發明口服施用產物的一個實施方案中提供了組合產物，其中一個活性成分是腸溶材料包被的。通過一或多種活性成分的腸溶材料包被，有可能不僅最小化組合活性成分之間的接觸，而且，有可能控制這些組分之一在胃腸道中的釋放因此這些組分中的一個在胃中不釋放而是在腸中釋放。
本發明的另一希望口服組合產物的實施方案中提供了組合產物，其中一種活性成分被持續-釋放的材料包被，其在整個胃腸道內影響持續-釋放以及用來最小化組合活性成分之間的直接接觸。此外，持續-釋放組分可以被另外腸溶材料包被使得此組分的釋放僅僅發生在腸中。另一個方法包括組合產物的配製，其中一種組分被包被緩釋的/或腸釋放的聚合物，另一種組分同樣包被聚合物諸如低粘度級的羥丙基甲基纖維素(HPMC)或其它本領域已知的相應材料，以便進一步分離活性組分。聚合物塗層用來形成與另一種組分相互作用的附加屏障。
本發明其中一種活性成分是腸溶材料包被的組合產物的劑型可以是片劑形式，因此使得腸溶材料包被的組分和另一種活性成分一同混合然後壓縮到為片劑或使得腸溶材料包被的組分壓縮成一種片劑層且另一種活性成分壓縮成一個附加層。任選地，為了進一步分離雙層，可以存在一或多種安慰劑層使得安慰劑層位於活性成分層之間。此外，本發明的劑型可以是膠囊形式，其中一種活性成分壓縮成大量微片劑，粒子，粒劑或非-pareils的形式，其然後進行腸溶材料包被。這些腸溶材料包被的微片劑，粒子，粒劑或非-pareils然後與另一種活性成分的粒子置入膠囊內或一起壓縮成膠囊。
本發明組合產物的組分之間最小化接觸的這些以及其它的方式，無論以單一劑型施用或以分離形式但是同時通過相同方式施用，對於本領域技術人員而言一旦了解本發明內容是顯而易見的。
在某些實施方案中，本發明的目的是提供治療與神經元損失有關的紊亂的方法，包括步驟將有效量的含有下述組分的組合物施用於需要的患者至少一種取代喹啉或藥用鹽或其對映體或前體藥物；和至少一種上述式I化合物或其藥用鹽或前體藥物，如上面定義的。
與神經元損失有關的紊亂包括，尤其是，阿爾茨海默痴呆，HIV-1相關的痴呆，海綿狀腦，克雅氏病，中風，神經創傷，多發性硬化，帕金森氏症，中樞神經系統的HIV感染，具有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性出血，大腦澱粉樣血管病，或唐氏先天愚症。本發明的方法尤其可用於預防和治療與阿爾茨海默氏痴呆，HIV-1相關的痴呆以及克雅氏病有關的神經元損失。在特定優選的實施方案中，組合物在神經退行性紊亂的早期發展過程中施用。
在特定的其它實施方案中，本發明的目的是提供治療神經退行性紊亂的方法，包括步驟將有效量的含有下述組分的組合物施用於需要的患者至少一種取代喹啉或藥用鹽或其對映體或前體藥物；和至少一種上述式I的化合物或其藥用鹽或前體藥物，如上面定義的。
與神經元損失有關的紊亂包括，尤其是，阿爾茨海默痴呆，HIV-1相關的痴呆，海綿狀腦炳，克雅氏病，中風，神經創傷，多發性硬化，帕金森氏症，中樞神經系統的HIV感染，具有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性出血，大腦澱粉樣血管病，或唐氏先天愚症。本發明的方法尤其可用於預防和治療阿爾茨海默氏痴呆，HIV-1相關的痴呆以及克雅氏病。在特定優選的實施方案中，組合物在所述神經退行性紊亂的早期發展過程中施用。
在進一步的方面，本發明的目的是提供治療處於認知損失危險中的患者的方法，包括步驟將有效量的組合物施用於需要的患者，組合物包括至少一種取代喹啉或藥用鹽或其對映體或前體藥物；以及至少一種上述式I的化合物或其藥用鹽或前體藥物，如上面定義的。
這些病人可能是患輕度認知損傷，輕度的認知機動功能障礙，HIV-相關的痴呆，神經-愛滋病，朊病毒疾病，急性中風或急性神經創傷。在某些優選的實施方案中，組合物在所述認知損失的早期發展過程中施用。
本發明在下面實施例中進一步進行了限定，其中所有的成分和百分比均以重量計算，除非另有說明。應可以理解這些顯示本發明優選實施方案的實施例，僅僅用作例證的目的。由上面的描述和這些實施例，本領域技術人員能夠理解本發明的必要特徵，並且不背離其精神和範圍，可對本發明進行不同的變化和修飾來適應不同的用途和條件。
實施例按照在下面描述的試驗方法評價本發明的組合物和比較化合物以及組合物US-A-6,043,283；US-A-6,071,493；US-B-6,451,544；US-B-6,451,742；和US-B-6,475,745，其內容整體引入作為參考。通常，藥物分析包括在濃度範圍內添加已知濃度的實驗藥物。72小時後，停止實驗並且通過免疫染色鑑定神經元。數據表示為神經元存活百分比，即I-(試驗樣品中的神經元數量/未處理對照樣品中的神經元數量))×100％。劑量反應曲線用於評價對於神經元保護性藥物劑量(50％)的有效性(定義為ED50)。
縮寫DAP氨苯碸HCQ羥氯喹AD阿爾茨海默氏病圖1為對於一些試驗藥物(同型的對照，甲纖維素)的％神經元損失的圖，羥氯喹為6.5毫克/公斤的水平，薩利多胺為2毫克/公斤的水平，氨苯碸為2毫克/公斤的水平，且羥氯喹和氨苯碸的組合在它們相應的單獨使用劑量的10％，即，0.65毫克/公斤羥氯喹+0.2毫克/公斤氨苯碸。在圖1中觀察到體外單獨使用在高水平(6.5毫克/公斤的)羥氯喹(取代的喹啉)，單獨使用在高水平(2毫克/公斤)的氨苯碸(取代二苯碸)，以及羥氯喹(取代喹啉)和氨苯碸(取代二苯碸)的組合為它們相應的單獨劑量的10％，即，0.65毫克/公斤羥氯喹+0.2毫克/公斤氨苯碸產生了體外殺死作用的抑制。
圖2為神經元損失百分率作為一些試驗藥物的藥物濃度的函數的圖(10nM羥氯喹，0.1nM羥氯喹+氨苯碸的組合)，(0.3nM的羥氯喹+氨苯碸的組合)，(1.0nM羥氯喹+氨苯碸的組合)。
等效應圖(isobologram)用於測定其中兩種藥物作為添加劑，加強(正協同作用)或拮抗(負協同作用)的作用。落在曲線上的點表示兩種藥物的單一添加劑作用，落在曲線左側的區域的點表示兩種藥物的加強(正協同作用)作用，以及落在曲線右側的區域的點表示兩種藥物的拮抗(負協同作用)作用。
在圖3的等效應圖中觀察到，當羥氯喹(取代喹啉)和氨苯碸(取代二苯碸)組合時，組合在所有低水平的試驗濃度均有效並且顯示出加強(正協同作用)作用。
其同樣證明了羥氯喹(取代喹啉)和氨苯碸(取代二苯碸)的組合體內顯示出增強作用，並且在六個月臨床試驗中患阿爾茨海默氏痴呆病人(如圖4所示)和在六周臨床試驗中患HIV的病人(如圖5所示)的脊髓液中實現神經毒素水平的減少。此外，這些病人能夠在關於認知功能的標準試驗中顯示出改善。
當在本發明中使用物理特性，諸如分子量或化學性質，諸如化學式的範圍時，其中特定實施方案中範圍的組合和亞組合被包括在內。
在本說明書中引用或描述的各專利、專利申請和出版物的內容被整體引入作為參考。
本領域技術人員將能夠理解可對本發明優選的實施方案進行大量的變化和修飾而且這種改變和修飾可在不背離本發明的精神的條件下產生。因此，附加的權利要求涵蓋了所有的這些落在本發明的真正精神和範圍內的等價的變化。
權利要求
1.藥物組合物，含有至少一種取代喹啉或其藥用鹽或對映體或前體藥物；和至少一種式I的化合物 或其藥用鹽或前體藥物；其中A，B，C和D獨立地為H，低級烷基，氰基，OR5，-C(＝O)OR5，SR6，滷素，SO2R6，NR6R7，-SO2NR6R7；R1和R2獨立地為NH2，NHC(＝O)R3，或-N＝NR4；R3為H，低級烷基，-烷基-OR5，-烷基-C(＝O)OR5或-烷基-C(＝O)NHR5；R4為 或 R5為氫，低級烷基，取代的低級烷基，低級烯基，取代的低級烯基，低級炔基，取代的低級炔基，芳基，滷芳基，取代的芳基，醯基，或雜環；R6獨立地為氫，烷基，取代的低級烷基，低級烯基，取代的低級烯基，低級炔基，取代的低級炔基，烷基取代的芳基或醯基；和R7獨立地為氫，烷基，取代的低級烷基，低級烯基，低級炔基，取代的低級烯基，取代的低級炔基，烷基取代的芳基，醯基，-SO2R5，或SO2NR5R6。
2.根據權利要求1的藥物組合物，進一步含有藥用載體或稀釋劑。
3.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述的取代喹啉為4-氨基喹啉，8-氨基喹啉，或羥基甲基喹啉，或其藥用鹽或對映體或前體藥物。
4.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述取代喹啉為羥氯喹，氯喹，氨酚喹，阿莫吡喹，cycloquine，氧氯喹啉，甲基氯喹，氨酚喹，伯氨喹，甲氟喹，奎吖因，奎寧，薩利多胺，柳氮磺吡啶，或磺胺嘧啶，或其藥用鹽或對映體或前體藥物。
5.根據權利要求3的藥物組合物，其中所述的取代喹啉為羥氯喹或氯喹，或其藥用鹽或對映體或前體藥物。
6.根據權利要求3的藥物組合物，其中所述的取代喹啉為羥氯喹或其藥用鹽或對映體或前體藥物。
7.根據權利要求1的藥物組合物，其中A，B，C和D各為H。
8.根據權利要求1的藥物組合物，其中R1和R2獨立地為NH2或NHC(＝O)R3。
9.根據權利要求8的藥物組合物，其中R1和R2分別為NH2。
10.根據權利要求8的藥物組合物，其中R3為甲基。
11.權利要求1的藥物組合物，其中所述化合物為式II的化合物 或其藥用鹽。
12.權利要求11的藥物組合物，其中所述化合物為式III的化合物 或其藥用鹽。
13.根據權利要求12的藥物組合物，其中所述化合物為 或其藥用鹽。
14.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述的前體藥物為索發克松鈉(大艾松)，4，4』-雙(γ-苯丙胺基)二苯碸-α，γ，α』，γ』-四磺酸四鈉，或普洛明或其藥用鹽。
15.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述取代喹啉和所述式I的化合物為單一的單位劑型。
16.治療與神經元損失有關的紊亂的方法，包括步驟將有效量的權利要求1的組合物施用於需要的病人。
17.根據權利要求16的方法，其中所述紊亂為阿爾茨海默氏痴呆，HIV-1相關的痴呆，海綿狀腦，克雅氏病，中風，神經創傷，多發性硬化，帕金森氏症，中樞神經系統的HIV感染，具有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性出血，大腦澱粉樣血管病，或唐氏先天愚症。
18.根據權利要求17的方法，其中所述紊亂為阿爾茨海默氏痴呆，HIV-1相關的痴呆，或克雅氏病。
19.根據權利要求18的方法，其中所述紊亂為阿爾茨海默氏痴呆。
20.根據權利要求18的方法，其中所述紊亂為HIV-1相關的痴呆。
21.根據權利要求18的方法，其中所述紊亂為克雅氏病。
22.根據權利要求16的方法，其中所述組合物在所述紊亂的早期發展過程中施用。
23.治療神經退行性紊亂的方法，包括步驟將有效量的權利要求1的組合物施用於需要的病人。
24.根據權利要求23的方法，其中所述神經退行性紊亂為阿爾茨海默氏痴呆，HIV-1相關的痴呆，海綿狀腦，克雅氏病，中風，神經創傷，多發性硬化，帕金森氏症，中樞神經系統的HIV感染，具有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性出血，大腦澱粉樣血管病，或唐氏先天愚症。
25.根據權利要求24的方法，其中所述神經退行性紊亂為阿爾茨海默氏痴呆，HIV-1相關的痴呆，或克雅氏病。
26.根據權利要求25的方法，其中所述神經退行性紊亂為阿爾茨海默氏痴呆。
27.根據權利要求25的方法，其中所述神經退行性紊亂為HIV-1相關的痴呆。
28.根據權利要求25的方法，其中所述神經退行性紊亂為克雅氏病。
29.根據權利要求23的方法，其中所述組合物在所述神經退行性紊亂的早期發展過程中施用。
30.治療處於認知損失危險中的病人的方法，包括步驟將有效量的權利要求1的組合物施用於需要的病人。
31.根據權利要求30的方法，其中所述病人患輕度的認知損傷，輕度的認知機動功能障礙，HIV-相關的痴呆，神經-AIDS，朊病毒疾病，急性中風或急性神經創傷。
32.根據權利要求30的方法，其中所述組合物在所述認知損失的早期發展過程中施用。
全文摘要
本發明公開了取代喹啉以及取代二苯碸的組合治療。更具體地說，本發明公開了含有取代喹啉以及取代二苯碸的組合物。此外，本發明還公開了組合物在治療神經退行性紊亂，包括，尤其是，阿爾茨海默氏痴呆，HIV－1相關的痴呆，以及克雅氏病中的使用方法。
文檔編號A61K31/4706GK1819822SQ200480008461
公開日2006年8月16日 申請日期2004年1月27日 優先權日2003年1月27日
發明者達納·J·朱利亞, 大衛·P·雅克布斯 申請人:貝勒醫學院