癌症治療中用作酪氨酸激酶抑制劑的4-(3-氨基吡唑)嘧啶衍生物的製作方法

2023-09-17 06:00:50

專利名稱：：癌症治療中用作酪氨酸激酶抑制劑的4-(3-氨基吡唑)嘧啶衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新的吡唑;汙生物，其藥物組合物及4吏用方法。另外，本發明涉及治療和預防癌症的治療方法以及這些吡唑衍生物在製備用於治療和預防癌症的藥物中的用途。
背景技術：
：受體酪氨酸激酶(RTK)是在細胞信號轉導中起關鍵作用的蛋白激酶亞家族，參與多種與癌症相關的過程，包括細胞增殖、存活、血管生成和轉移。目前已經鑑定出多達100種不同的RTK，包括原肌球蛋白相關激酶(Trk)。Trk是被稱為神經營養蛋白(neurotrophin,NT)的一組可溶性生長因子激活的高親和性受體。Trk受體家族有三個成員-TrkA、TrkB和TrkC。NT中有(i)激活TrkA的神經生長因子(NGF)，(ii)激活TrkB的腦源性生長因子(BDNF)和NT-4/5,和(iii)激活TrkC的NT3。每種Trk受體都包括胞外域(配體結合域)、跨膜區和胞內域(包括激酶域)。當與配體結合時，該激酶催化自身磷酸化，觸發下遊信號轉導途徑。在神經元組織發育過程中，Trk在神經元組織中廣泛表達，&于于這些細胞的維持和存活是十分重要的。然而，Trk/神經營養蛋白軸(或途徑)的胚後期作用方面仍存有爭議。有報導顯示Trk在神經系統的發育和功能兩方面都起重要作用(Patapoutian,A.等，Cw〃ewfC^/m'o"z力A^/ra6/o/ogy,2001，11,272-280)。最近十年內，已發表了數量可觀的將Trk信號轉導與癌症聯繫在一起的文獻資料。例如，雖然Trk在成人神經系統外以較低水平表達，4旦是在晚期前列腺癌中Trk的表達增加。正常前列腺組織和雄激素依賴性前列腺腫瘤都表達低水平的TrkA，TrkB和TrkC水平則無法檢出。然而，Trk受體的所有同種型以及它們的關聯配體都在晚期雄激素非依賴性前列腺癌中增量調節。其它證據表明，這些晚期前列腺癌細胞的存活變得依賴於Trk/神經營養蛋白軸。因此，Trk抑制劑可產生一類對雄激素非依賴性前列腺癌特異性的凋亡誘導因子(Weeraratna,A.T.等，772e屍ro對a&,2000,45,140-148)。此外，最新的文獻也顯示Trk的過量表達、活化、擴增和/或突變與分泌性乳腺癌(C朋cwCe〃，2002,2,367-376)、結腸直腸癌(Bardelli等，S"'e"ce,2003,300,949-949)和卵巢癌(Davidson,B等，C//mca/Ca"cwi^化arc/2,2003,9,2248畫2259)有關。還有選擇性Trk酪氨酸激酶抑制劑的少量報導。Cephalon介紹了作為Trk抑制劑的CEP-751、CEP-701(George,D等，C朋cw&化^^/2,1999,59,2395-2341)和其它p引咮並p卡唑類似物(W00114380)。有報導顯示與僅用單一療法相比，CEP-701和/或CEP751當與手術或化學誘導的雄激素去除聯用時，效果更佳。GlaxoSm池Kline在WO0220479和WO0220513中/>開了某些作為TrkA抑制劑的羥吲咪化合物。近物(JP2003231687A)。Pfizer公司最近也公布了某些異瘞唑TrkA抑制劑(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,3444-3448)。除上述化合物外，VertexPharmaceuticals公司在WO0250065、WO0262789、WO03027111和WO200437814中介紹了作為GSK3、Aurora等抑制劑的吡唑化合物；AstraZeneca公司才良道了作為針對IGF-1受體激酶抑制劑的吡唑化合物(W00348133)。AstraZeneca還在國際申請WO2005/049033、WO2005/103010、WO2006/082392、WO2006/087530和WO2006/087538中報導了Trk抑制劑。另一組則是JAK家族。JAK(詹納斯相關激酶(Janus-associatedkinase))/STAT(信號轉導及專爭錄激活蛋白(signaltransducersandactivatorsoftranscription))信號轉導途徑參與多種過度增殖和與癌症相關的過程，包括細胞周期進程、細胞凋亡、血管生成、侵襲、轉移和免疫系統逃逸(Haura等，NatureClinicalPracticeOncology,2005,2(6),315-324;Verna等，CancerandMetastasisReviews,2003，22,423-434)。JAK家族包括4種非受體酪氨酸激酶Tyk2、JAK1、JAK2和JAK3，這些激酶在細胞因子和生長因子介導的信號轉導中起著關鍵作用。細胞因子和/或生長因子與細胞表面受體結合，促使受體二聚化，並通過自身磷酸化促進受體相關JAK的活化。活化的JAK使受體磷酸化，形成含SH2區域的信號轉導蛋白、特別是STAT家族蛋白(STAT1、2、3、4、5a、5b和6)的停靠位點。結合受體的STAT自身通過JAK磷酸化，促使它們從受體中解離，隨後二聚化並易位至細胞核。一旦進入細胞核，STAT便與DNA結合，並與其它轉錄因子協同調節許多基因的表達，包括但不限於細胞凋亡抑制蛋白(例如Bcl-XL、Mcl-l)編碼基因和細胞周期調節蛋白(例如細胞周期蛋白Dl/D2、c-myc)編碼基因(Haura等，NatureClinicalPracticeOncology,2005，2(6),315-324;Verna等，CancerandMetastasisReviews,2003,22,423-434)。最近十年來，已經發表了數量可觀的將組成型JAK和/或STAT信號轉導與過度增殖性疾病和癌症聯繫在一起的科學文獻。已在多種癌症和過度增殖性疾病中檢測出組成型活化的STAT家族、特別是STAT3和STAT5(Haura等，NatureClinicalPracticeOncology,2005，2(6)，315-324)。此外，JAK/STAT途徑的異常活化為許多下遊激酶(例如Flt3、EGFR)提供了重要的增殖和/或抗凋亡動力，而這些下遊激酶的組成型活化在多種癌症和過度增殖性疾病中為關鍵的驅動力(Tibes等，AnnuRevPharmacolToxicol2550,45,357-384;Choudhary等,InternationalJournalofHematology2005,82(2),93-99;Sordella等，Science2004,305,1163-1167)。另外，負調節蛋白(例如細胞因子信號轉導抑制(SOCS)蛋白)的削弱，還可影響疾病中JAK/STAT信號轉導途徑的活化狀態(JCTan和RabkinR,PediatricNephrology2005,20,567-575)。已經在多種疾病狀況下鑑定出幾種突變形式的JAK2。例如，導致JAK2激酶域與寡聚域(oligomerizationdomain)融合(即TEL-JAK2、Bcr-JAK2和PCM1-JAK2)的易位，涉及多種血液惡性腫瘤的發病機制(SDTurner和AlesanderDR,Leukemia,2006,20,572-582)。最近，在相當多的真性紅細胞增多症、特發性血小板增多症和特發性骨髓纖維變性症的患者中和較少的其它幾種疾病的患者中，檢測出編碼JAK2中纈氨酸-苯丙氨酸(V617F)置換的獨特的獲得性突變。突變型JAK2蛋白能在細胞因子刺激不存在時激活下遊信號轉導，導致自主性生長和/或對細胞因子的超敏反應，i^為其在驅動這些疾病時發揮關鍵作用(MJPercy和McMullinMF,HematologicalOncology2005,23(3-4)，91-93)。JAK(特別是JAK3)在免疫抑制領域發揮重要的生物學作用，有報導將JAK激酶抑制劑用作防止器官移植排斥的工具(Changelian,P.S.等，Science,2003,302,875-878)。Merck(Thompson,J.E.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,1219-1223)和Incyte(WO2005/105814)報導了在單一nM水平下具有酶功效的基於咪唑化合物的JAK2/3抑制劑。RecentVertex公司介紹了作為JAK抑制劑的氮雜P3|咮化合物(WO2005/95400)。AstraZeneca公布了作為JAK3抑制劑的會啉-3-曱醯胺化合物(W02002/92571)。除此以夕卜，VertexPharmaceuticals公司在WO2002/50065、WO2002/62789、WO2003/027111和WO2004/37814中介紹了作為GSK3、Aurora等的抑制劑的吡唑化合物，AstraZeneca公司報導了作為IGF-l受體激酶抑制劑的吡唑化合物(WO2003/48133)以及作為Trk抑制劑的吡唑化合物(W02005/049033和WO2005/103010)。發明概述根據本發明，本申請的申請人特此公開新的吡唑化合物或其藥學上可4妄受的鹽，這些化合物具有Trk激酶抑制活性，因此利用其抗增殖和/或促凋亡(例如抗癌)活性並用於治療人或動物體的方法中。本發明還涉及所述吡唑化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，含有所述化合物或鹽的藥物組合物及其在製備用於在溫血動物(例如人)體內產生抗增殖和/或促凋亡作用的藥物中的用途。本發明的申請人還提供用這類吡唑化合物或其藥學上可接受的鹽治療癌症的方法。值與細胞增殖相關的疾病例如癌症(實體瘤和白血病)、纖維增殖性和分化性疾病、牛皮癬、類風溼性關節炎、卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和伴有視網膜血管增生的眼病。此外，預期本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在治療或預防選自以下的癌症中頗具價值先天性纖維肉瘤、中胚層腎瘤、間皮瘤、急性原始粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤、黑素瘤、食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤(Ewingssarcoma)、成神經細胞瘤、卡波西肉瘤、鄰巢癌、乳腺癌(包括分泌性乳腺癌)、結腸直腸癌、前列腺癌(包括激素無療效前列腺癌)、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、腎癌、淋巴瘤、甲狀腺癌(包括乳頭狀曱狀腺癌)、間皮瘤和白血病；尤其是卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌和肺癌-NSCLC和SCLC;更尤其是前列腺癌；更尤其是激素無療效前列腺癌。根據本發明，本申請的申請人還特此公開了新的化合物及其藥學上可接受的鹽，這些化合物具有JAK激酶抑制活性，因此可利用其抗增殖和/或促凋亡活性並用於治療人或動物體的方法。本發明還涉及所述化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，含有所述化合物或其鹽或促凋亡作用的藥物中的用途。本發明的申請人還提供用所述化合物或其藥學上可接受的鹽在骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常症候群和癌症中的治療方法。預期本發明要求保護的化合物的性質在治療骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常症候群和癌症中頗具價值，該方法抑制酪氨酸激酶，尤其是抑制JAK家族，更尤其是抑制JAK2。治療方法耙向多種骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常症候群和與癌症相關的過程所涉及的酪氨酸激酶活性，尤其是JAK家族活性，更尤其是JAK2活性。因此，預期酪氨酸激酶抑制劑，尤其是JAK家族抑制劑，更尤其是JAK2抑制劑，對以下的疾病具有活性骨髓增殖性疾病例如慢性髓細胞性白血病、真性紅細胞增多症、特發性血小板增多症、伴有骨髓纖維變性的骨髓化生、特發性骨髓纖維變性、慢性粒-單核細胞型白血病和嗜酸細胞增多症候群、骨髓增生異常症候群和腫瘤疾病例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌或其它組織癌和白血病、骨髓瘤和淋巴瘤、中樞神經系統和外周神經系統胂瘤以及其它的腫瘤類型例如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。還預期酪氨酸激酶抑制劑，尤其是JAK家族抑制劑，更尤其是JAK2抑制劑用於治療其它增殖性疾病，包括但不限於自身免疫病、炎性疾病、神經疾病和心血管疾病。此外，預期本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在針對骨髓增殖性疾病以及癌症的治療或預防中頗具價值，所述骨髓增殖性疾病選自慢性髓細胞性白血病、真性紅細胞增多症、特發性血小板增多症、伴有骨髓纖維變性的骨髓化生、特發性骨髓纖維變性、慢性粒-單核細胞型白血病和嗜酸細胞增多症候群、骨髓增生異常症候群，所述癌症選自食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤、成神經細胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤和白血病；尤其是骨髓瘤、白血病、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。發明詳述因此，本發明提供下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽:complexformulaseeoriginaldocumentpage20(I)其中:W選自氫、羥基、氨基、巰基、Cw烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、C"烷醯氧基、AM;Cw烷基)氨基、W-(CL6烷基)2氨基、Cw烷醯基氨基、Cw烷基磺醯基氨基、3-5元碳環基或3-5元雜環基；其中W可在碳上被一個或多個RM壬選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自f的基團取代；112和113獨立選自氫、滷素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、C!-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、d.6烷氧基、Cw烷醯基、Cw烷醯氧基、AHd.6烷基)氨基、WAHCi-6烷基)2氨基、Cw烷醯基氨基、AKCl-6烷基)氨基曱醯基、W-(Cl-6烷基)2氨基曱醯基、CL6烷基S(0)a(其中a為0-2)、Cw烷氧基羰基、AHC-6烷基)氨磺醯基、〃AKCl-6烷基)2氨磺醯基、(C!-6烷基)2N-S(0)2-NH-、(CL6烷基)NH-S(0)2-NH-、NH2-S(0)2-NH-、(d.6烷基)2N-S(0)2國N(C.6烷基)-、(d-6烷基)NH-S(0)2-N(d-6烷基)-、NH2-S(0)2-N(Cw烷基)-、AKCi-6烷基)-AKCi-6烷基磺醯基)氨基、C!-6烷基磺醯基氨基、碳環基-R"-或雜環基-R"-;其中W和113可以彼此獨立地在碳上被一個或多個RS任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自W的基團取代；R4選自氰基、羧基、氨基甲醯基、d-6烷基、C2-6烯基、(32.6炔基、Cw烷醯基、AHC"烷基)氨基甲醯基、W-(Cw烷基)2氨基甲醯基、C,—6烷氧基羰基、碳環基或雜環基；其中R"可在碳上被一個或多個R^任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自Ru的基團取代；R5選自滷素、硝基、氰基、羥基、M、羧基、M甲醯基、巰基、氨磺醯基、d-6烷基、Cw烯基、C2-6炔基、d—6烷氧基、d—6烷醯基、d-6烷醯氧基、AKCw烷基)氨基、MAKCl-6烷基)2氨基、C!-6烷醯基氨基、AKCw烷基)氨基甲醯基、W-(C-6烷基)2氨基曱醯基、d-6烷基S(O)a(其中a為0-2)、d-6烷氧基羰基、AKCL6烷基)氨磺醯基、MAKCi-6烷基)2氨磺醯基、Cw烷基磺醯基氨基、碳環基或雜環基；其中115可在碳上被一個或多個1112任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團取代；n=0、1、2或3;其中R5的取值可相同或不同；R6、R8、R,。和R'2獨立選自卣素、硝基、絲、羥基、氨基、羧基、氨基曱醯基、巰基、氨磺醯基、CL6烷基、(32_6烯基、C2-6炔基、C"烷氧基、Cw烷醯基、Cw烷醯氧基、AKCu6烷基)氨基、W-(Cw烷基》M、Cw烷醯基氨基、AKC,-6烷基)氨基甲醯基、W-(Cl-6烷基)2氨基甲醯基、Cw烷基S(0)a(其中a為0-2)、d-6烷氧基羰基、AK"6烷基)氨磺酖基、W,AKCl-6烷基)2氨磺醯基、Cw烷基磺醯基氨基、碳環基或雜環基；其中R6、R8、111和1112可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R"任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選^皮選自R"的基團取代；R7、R9、R11、R"和R"獨立選自Cw烷基、C!-6烷醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷氧基羰基、氨基甲醯基、AKC，—6烷基)氨基曱醯基、MiV-(Ci-6烷基)氨基曱醯基、苄基、千氧基羰基、苯曱醯基和苯基磺醯基；其中R7、R9、R11、R"和R"可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R"任選取代；R"和R"獨立選自滷素、硝基、M、羥基、氨基、羧基、氨基曱醯基、巰基、氨磺醯基、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、Q.6烷醯基、d.6烷醯氧基、AKCl-6烷基)氨基、MAKC-6烷基)2氨基、Cw烷醯基氨基、AHC-6烷基)氨基甲醯基、W-(C^烷基)2氨基曱醯基、Cw烷基S(0)a(其中a為0-2)、Cw烷氧基羰基、A^(C-6烷基)氨磺醯基、W-(C-6烷基)2氨磺醯基、Cw烷基磺醯基氨基、碳環基或雜環基；其中R"和R"可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R卩任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團取代；R"選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、三氟曱基、氨基、羧基、氨基曱醯基、巰基、氨磺醯基、曱基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基M、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、^-甲基-//-乙氨基、乙醯氨基、W-曱氨基曱醯基、/Z-乙氨基甲醯基、W，iV-二曱氨基曱醯基、A^-二乙M曱醯基、從甲基-W-乙M甲醯基、曱硫基、乙硫基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱磺醯基、乙磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、,甲基氨磺醯基、W-乙基氨磺醯基、M從二曱基氨磺醯基、W-二乙基氨磺醯基或AZ-甲基-iV-乙基氨磺醯基；且R"和R"獨立選自化學鍵、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(0)-、國C(0)N(R24)-、國S(O)s國、隱S02N(R25)-或-N(R26)S02-;其中R22、R23、R24、R25和R26獨立選自氫或Cw烷基，s為0-2;R"選自C"烷基、d—6烷醯基、Q—6烷基磺醯基、C"烷氧基羰基、氨基曱醯基、AKd-6烷基)M曱醯基、W-(Cw烷基)氨基甲醯基、千基、卡氧基羰基、苯曱醯基和苯基磺醯基。另一方面，本發明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自氫、羥基、氨基、巰基、Cw烷基、C2—6烯基、(32.6炔基、Cw烷氧基、d-6烷醯氧基、AKCw烷基)氨基、W-(CL6烷基)2氨基、d-6烷醯基氨基、Cw烷基磺醯基氨基、3-5元碳環基或3-5元雜環基；其中R可在碳上被一個或多個R"壬選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自f的基團取代；R2和R3獨立選自氫、卣素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、Cl6坑基、C2-6烯基、C2-6炔基、d_6烷氧基、Cw烷醯基、Q-6烷醯氧基、AKCw烷基)氨基、AUV-(Ci.6烷基)2氨基、Cw烷醯基氨基、AKC"6烷基)氨基曱醯基、M,(CL6烷基)2氨基甲醯基、C,—6烷基S(0)a(其中a為0-2)、d—6烷氧基羰基、AKC-6烷基)氨磺醯基、//，AKCl-6烷基)2氨磺醯基、Cw烷基磺醯基氨基、碳環基-R久或雜環基-R2、其中W和W可以彼此獨立地在碳上被一個或多個p8任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自W的基團取代；R4選自氰基、羧基、氨基甲醯基、Cl6坑基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cw烷醯基、W-(CL6烷基)氨基曱醯基、MAKCl-6烷基)2氨基甲醯基、Cw烷氧基羰基、碳環基或雜環基；其中W可在碳上被一個或多個R"任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團取代；R5選自卣素、硝基、M、羥基、M、、氨基曱醯基、巰基、氨磺醯基、Cw烷基、C2,6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、d-6烷醯基、C"6烷醯氧基、AKCw烷基)氨基、MAKCi.6烷基)2氨基、Cw烷醯基氨基、iV-(Cw烷基)氨基甲醯基、iV，AKC"烷基)2氨基曱醯基、c"烷基S(O)a(其中a為0-2)、C"6烷氧基羰基、AKCw烷基)氨磺醯基、W,AKCi-6烷基)2氨磺醯基、Cw烷基磺醯基氨基、碳環基或雜環基；其中115可在碳上被一個或多個尺12任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團取代；n-0、1、2或3;其中R5的取值可相同或不同；R6、R8、1^°和1112獨立選自卣素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基曱醯基、巰基、氨磺醯基、Cw烷基、Cw烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、Cw烷醯基、Cw烷醯氧基、iV-(Cw烷基)氨基、W，iV-(C-6烷基)2氨基、Cw烷醯基氨基、AKC"烷基)氨基甲醯基、W,AM;d.6烷基)2M曱醯基、C!-6烷基S(0)a(其中a為0-2)、d-6烷氧基^^、^-(Cw烷基)氨磺醯基、MAKCw烷基)2氨磺醯基、Cw烷基磺醯基氨基、碳環基或雜環基；其中R6、R8、R^和R^可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R"任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團取代；R7、R9、R11、R"和R"獨立選自Cw烷基、Cw烷醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷氧基羰基、氨基甲醯基、AKCw烷基)氨基曱醯基、W-(Cw烷基)氨基曱醯基、千基、卡氧基羰基、苯曱醯基和苯基磺醯基；其中R7、R9、R11、R"和R"可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R"任選取代；R"和R"獨立選自滷素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、Cw烷基、(32-6烯基、Cw炔基、Cw烷氧基、C.6烷醯基、d.6烷醯氧基、AKCl_6烷基)氨基、W,AKCl-6烷基)2氨基、Cw烷醯基氨基、AKCw烷基)氨基甲醯基、iV,AKCi-6烷基)2氨基甲醯基、d-6烷基S(0)a(其中a為0-2)、d—6烷氧基羰基、AHCi-6烷基)氨磺醯基、W-(Cw烷基)2氨磺醯基、Cw烷基磺醯基氨基、碳環基或雜環基；其中R"和R"可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R卩任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團取代；R"選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、三氟曱基、氨基、羧基、M甲醯基、巰基、氨磺醯基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基氨基、乙基城、二曱M、二乙氨基、從曱基-JV-乙氨基、乙醯氨基、iV-曱^甲醯基、iV-乙氨基曱醯基、W-二曱氨基甲醯基、W-二乙M甲醯基、iV-甲基-T^乙氨基曱醯基、曱硫基、乙石充基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱磺醯基、乙磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、？V-甲基氨磺醯基、7V-乙基氨磺醯基、M,二甲基氨磺醯基、7V,A^-二乙基氨磺醯基或A^甲基-A^-乙基氨磺醯基；且R19和R21獨立選自-O畫、-N(R22)-、隱C(O)-、-N(R23)C(0)-、-C(0)N(r24)畫、-S(0)s-、-S02N(r25)-或-N(r26)S02-;其中R22、R23、R24、R25和R26獨立選自氫或Q-6烷基，s為0-2;R"選自Cl6坑基、Cw烷醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷氧基羰基、氨基曱醯基、AK"6烷基)氨基曱醯基、W-(Cl-6烷基)氨基甲醯基、千基、千氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基。另一方面，本發明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自氫、羥基、氨基、巰基、Cw烷基、SVl-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-#-(5-曱氧基-1//-吡唑-3-基V6-(三氟曱基)嘧啶-2.4-二胺；(5)#-^16>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基甲基-1/7-吡唑畫3-基V6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺；(6)5-氯-A^(5-環丙基-l/f-吡唑-3-基VA^05Vl-。-氟嘧啶-2-基)乙基l嘧啶-2,4-二胺；(7)5-氟-/^2-『(1。-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基V密啶-Z4-二胺；(8)5-溴-^2-『(16>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/4"5-曱氣基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；(9)//-(5-環丙基-1//-吡唑-3-基)-5-氟-^24(1。-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l嘧啶-2,4-二胺；(10)A^『n^-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l-5-曱基-7VV5-曱基-l/f-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；(11)AM5-氯-2-mi^-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1氨基16-『(5-曱氣基-1//-吡唑-3-基)氨基1嘧啶-4-基}曱基甲磺醯胺；(12)AM5-氯-2-Un5VW5-氟嘧啶-2-基)乙基l氨基"6-『f5-曱基-1//-吡唑-3-基)^&1嘧啶-4-基^-曱基曱磺醯胺；(13)A^-^l^-l-G-氟嘧啶-2-基)乙基1-#-(5-曱氣基-1//-吡唑-3-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-2，4-二胺；(14)5-氯-7^2-『(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/4-(5-曱氯基-1//-吡唑_3-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺；(15)5-氟-//-「08)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-^"5-曱基-1!1-吡唑-3-基)_6-嗎啉-4-基嘧啶-2，4-二胺；和(16)5-氟-7^-);藥物anegrilide[阿那格雷(Agrylin)];和藥物a-幹擾素；(ii)細胞生長抑制劑，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、託瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受體下調藥(例如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環丙孕酮)、LHRH拮抗劑或者LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5a-還原酶抑制劑例如非那雄胺；(iii)抑制癌細胞侵襲的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑例如這類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗erbb2抗體曲妥珠單抗[Herceptin]和抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨目^/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如H-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、M-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI-774)和6-丙烯醯氨基-^(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(€:11033))，例如血小板衍生生長因子家族抑制劑，例如肝細胞生長因子家族抑制劑)，例如磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑，例如促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEKl/2)抑制劑，例如蛋白激酶B(PKB/Akt)抑制劑，例如Src酪氨酸激酶家族和/或Abelson(Abl)酪氨酸激酶家族抑制劑如AZD0530和達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)和甲磺酸伊馬替尼(Gleevec);以及調節STAT信號轉導的任何藥物；(V)抗血管生成藥，例如抑制血管內皮生長因子作用的藥物(例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(Avastin)和例如國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公開的化合物)以及通過其它機制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯蛋白av卩3功能抑制劑和血管生長抑素)；(vi)血管破壞性藥例如考布他汀A4以及國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義療法，例如對準上述耙的化合物例如ISIS2503,為一種抗ras反義療法；(viii)基因療法，包括例如置換異常基因(例如異常p53、異常BRCA1或BRCA2)的方法，GDEPT(基因指導的酶前藥療法)例如採用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法，以及提高患者對化學療法或放射療法耐受性的方法例如多藥耐藥性基因療法；(ix)免疫療法，包括例如提高患者腫瘤細胞免疫原性的離體(exvivo)法和體內(invivo)法(例如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉染)、減少T細胞無反應性的方法、利用轉染的免疫細胞(例如細胞因子轉染的樹突細胞)的方法、利用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法、利用抗獨特型抗體的方法以及利用免疫調節藥物沙利度胺和來拿度胺(lenalidomide)[Revlimid]的方法；和(x)其它治療方案包括地塞米松、蛋白酶體抑制劑(包括bortezomib)、異維A酸(13-順視黃酸)、沙利度胺、revemid、利妥昔單抗(Rituximab)、ALIMTA、Cephalon激酶抑制劑CEP-701和CEP-2563、抗Trk或抗NGF單克隆抗體、用^I-間碘千胍(metaiodobenzylguanidine)("il-MIBG)的靶向放射治療、化學療法後使用或者不用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的抗G(D2)單克隆抗體治療。可通過同時、序貫或單獨給予各個治療組分來實施這類聯合治療。這類組合產品使用上述劑量範圍內的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，以及批准劑量範圍內的其它活性藥物。合成法可通過有機合成領域技術人員熟知的多種方法，製備本發明的化合物或其藥學上可"l妻受的鹽。可以應用下述方法以及合成有機化學領域已知的合成方法或者本領域:忮術人員已知的變通方法，合成本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽。這類方法包括但不限於下述方法。本文所引用的所有參考文獻都通過引用全文結合到本文中。學上可接受的鹽。反應在與所使用的試劑和原料相宜的溶劑中進行，並適於要進行的轉化。另外，應當理解的是，在下述合成方法的描述中，所有所給出的反應條件，包括溶劑、反應環境、反應溫度、實驗持續時間和後處理步驟，都選擇該反應的標準條件，這是易被本領域技術人員認可的。有機合成領域的技術人員應當了解的是，存在於分子各個部分的官能團必須與所給出的試劑和反應相容。與反應條件相容的取代基的這些限制，對於本領域技術人員而言是顯而易見的，須使用備選方法。實施例現在，通過下面示例性實施例對本發明進行說明，除非另有說明，否則(i)溫度以攝氏溫度(。C)表示；在室溫或環境溫度下，即在18-25°C的溫度範圍內進行操作；(ii)有機溶液經無水硫酸鎂乾燥；在高達60。C的浴溫下用旋轉蒸發器減壓(4.5-30mmHg)蒸發有機溶劑；(iii)色譜法是指矽膠快速色鐠法；薄層色譜法(TLC)在矽膠板上進行；(iv)—般而言，反應進程用TLC和/或液相色語法/質譜法(LC/MS)跟蹤，反應時間僅用於例證；(v)最終產物具有令人滿意的質子核磁共振(NMR)譜和/或質譜數據；(vi)所給出的收率僅用以i兌明目的，不一定是方法的持續開發可獲得的收率；如需要更多原料可重複製備；(vii)當給出的NMR數據為主要特徵質子的S值形式時，以相對於四曱基矽烷(TMS)內標的百萬分之幾(ppm)給出，除非另有說明，否則就用DMSO-d6作溶劑在300MHz進行測定；(viii)化學符號具有其通用含義；(ix)溶劑比以體積:體積(v/v)給出；(x)使用下列縮寫詞DMFiV，A^二甲基甲醯胺；THF四氫呋喃；DCM二氯甲烷；DMAP4-二甲M^比啶；DMSO二甲亞石風；DIPEAA^V-二異丙基乙胺；EtOAc乙酸乙酯；(xi)ISCOCombiflash是指矽膠快速色譜法，採用IscoCombiflash⑧分離系統RediSep正相快速柱，流速為30-40ml/分鐘。實施例15-氯-N4-(5-異丙氧基-1//-吡唑-3-基^2-『1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1嘧啶-2,4-二胺向微波反應容器中裝入l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(方法1，0.25g,1.77mmo1)、2,5-二氯-7V-(5-異丙氧基-lH-吡唑-3-基)嘧咬-4-胺(方法2,0.50g,1.77mmol)和DIPEA(0.30g,2.34mmo1)。加入無水正丁醇(2ml)，將反應管密封並在微波反應器中於160。C加熱10小時。反應混合物用矽膠色譜法純化兩次(用ISCOCombiflash，EtOAc和DCM梯度洗脫)，得到標題化合物(0.19g,27%，白色固體)。LC-MS，393(M+l)。^NMR(CDC13)S8.50(s,2H),7.75(s，1H),5.50(s,1H),5.20(m，1H),4.68(m,1H),1.55(d,3H),1.20(d,6H)。實施例25-氯-^2-^15)-1-。-氟嘧啶-2-基)乙基1-7^"5-異丙氧基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺實施例35-氯-^2-『(1"-1-(3-氟嘧啶-2-基)乙基1-^"5-異丙氣基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺用手性HPLC系統從實施例1中分離出標題化合物。柱和溶劑條件柱ChiralpakAD，250x20mm，10n;條件80%己烷，20%異丙醇，0.1%二乙胺；流速20ml/分鐘。純化後純度檢查。樣品純度用下列條件檢查手性HPLC，用二極體陣列(DiodeArray)檢測柱ChiralpakAD，250x20mm，lOp;條件80%己烷，20%異丙醇，0.1%二乙胺；流速lml/分鐘。第一峰(保留時間9.21分鐘，具有(-)旋光度讀數)是S-異構體第二峰(保留時間13.54分鐘，具有(+)旋光度讀數)是R-異構體用254nm的面積百分比計算各個對映體的對映體過量(e.e.):〉99%。實施例2:LC-MS,393(M+l)。'HNMR(CDC13)S8.50(s,2H)，7.75(s,1H)，5.50(s,1H),5.20(m,1H),4.68(m,1H),1.55(d,3H),1.20(d,6H)。實施例3:LC-MS，393(M+l)。]HNMR(CDC13)S8.50(s,2H),7.75(s,1H)，5.50(s,1H),5.20(m,1H)，4.68(m，1H)，1.55(d,3H)，1.20(d,6H)。實施例45-氟-^2-『0^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-川-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)嘧咬畫2,4國二胺將(5)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，9511^)、2-氯-5-氟-1(5-甲基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法8，114mg)和DIPEA(0.13ml)在正丁醇(2.5ml)中的混合物裝到微波反應容器中。將該容器密封並在微波反應器中於180。C加熱6小時。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(10-50%MeCN/H20，15分鐘)，得到標題化合物(40.7mg,固體)。NMR11.26(s,1H),8.67誦9.18(m,3H),8.22(s,1H),6.04(s,1H),4.86-5.40(m,1H),2.25(s,3H),1.57(d,3H);w々333。實施例55-氯-7/2--A^甲基-甲磺醯胺(方法18，191mg,0.5mmol)的正丁醇(2ml)溶液中加入S-l-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙胺鹽酸鹽(方法7，172mg，1.2mmol)和乙基二異丙胺(157mg)。將混合物在《故波中於180。C加熱2小時。LC/MS顯示反應完成。使溶劑蒸發，將殘餘物溶於DCM，然後用NaHC03水溶液洗滌，乾燥後濃縮。進行快速色譜法(用EtOAc/Hex(75。/。)為洗脫液)。得到無色固體(134mg),收率56%。固R(CDC13)8.64(s,2H),7.61(s,1H),5.74(s,0.6H),5.42(s,0.9H),5.25(s,1H),4.83(s,1H),3.20(s,3H),3.18(s,3H),1.63(d,J=6.2Hz,3H),1.40(m,6H).MS(ES—)m/z498.19,500.14[MT]。實施例11^『5-氟-2-『(1^-1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙氨基1-6-(5-異丙氣基-1//-吡唑-3-基氨基V嘧啶-4-基l-仏曱基-曱磺醯胺向1[2-氯-5-氟-6-(5-異丙氧基-1//-吡唑-3-基絲)-嘧啶-4-基]-^-甲基-曱磺醯胺(方法20，210mg,0.5mmol)的正丁醇(2ml)溶液中加入S-l-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙胺鹽酸鹽(方法7，197mg,l.lmmol)和乙基二異丙胺(142mg)。將混合物在微波中於180。C加熱2小時。LC/MS顯示反應完成。使溶劑蒸發，將殘餘物溶於DCM,然後用NaHC03水溶液洗滌，乾燥後濃縮。進行快速色語法(用EtOAc/Hex(75。/。)為洗脫液)。得到無色固體(147mg)，收率55%。NMR(CDC13)8.62(m,2H),7.57(s,0.8H)，5.38(s,0.8H),5.18(m,1H),4.81(s，0.9H),3.23(s,3H)，3.20(s,3H),1.61(d,J=6.8Hz,3H),1.39(m,6H).MS(ES+)w々484.32[固+].MS(ES》w/z482.18[M-]。實施例126-氯-//-『(1"-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-^5-曱基-1//-吡唑-3-基)嘧咬-2,4-二胺按照實施例9的類似方法，由2,6-二氯-AK5-甲基-lH-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法17)和0S)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7)合成標題化合物。m/z348。實施例13A^『n。-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l-A/V5-曱基-l/7-吡唑-3-基V6-嗎啉-4-基嘧咬-2,4-二胺將6-氯-^2-[(15}-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-7^-(5-甲基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(實施例12，175mg)、嗎啉(0.09ml)和DI.PEA(0.13ml)在正丁醇(2.5ml)中的混合物於110。C加熱48小時。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(5-35%MeCN/H20，15分鐘)，得到標題化合物(99mg,固體)。!HNMR:11.19(s，1H)9.28(s,1H)8.74畫9.03(m,3H)5.81-5.83(m,1H)5.73(s,1H)4.98-5.24(m,2H)3.58-4.12(m,6H)2.39(s,3H)1.54(d,3H);w/z436。實施例147\^(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-5-曱基-^-。-甲基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺向微波反應容器中裝入(5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(方法7,111mg，0.63mmo1)、2-氯-5-曱基-7^-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法22，0.50g，1.77mmol)和DIPEA(0.225ml，1.26mmo1)。加入無水正丁醇(2.1ml)後，將反應管密封並在微波反應器中於180。C加熱4小時。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(5-95。/。MeCN/H20，15分鐘)，得到標題化合物(75mg，固體)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S10.08(s，1H)8.93(s,2H)8.70(s,1H)7.74(s，1H)5.98(s,1H)4.79誦5.44(m,1H)2.23(s,3H)2.10(s,3H)1.57(d，3H);w/z330。實施例15A^『n。-l"5-氟嘧啶-2-基)乙基l-7VV5-曱基-l/f-吡唑-3-基)-5-(三氟曱基〗嘧啶一24_二胺向微波反應容器中裝入(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(方法7,111mg,0.63mmo1)、2-氯-叢(5-曱基-1//-吡唑-3-基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-胺(方法23,0.50g，1.77mmol)和DIPEA(0.225ml，1.26mmo1)。加入無水正丁醇(2.1ml)，將反應管密封並在微波反應器中於180。C加熱4小時。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(5-95。/oMeCN/H20，15分鐘)，得到標題化合物(50mg，固體)。HNMR(300MHz,DMSO國d6)S8.79(s,2H)8.16(s,1H)8.08(s,1H)5.77(s,1H)5.13(m,1H)2.12(s,3H)1.43(d,3H);w/z383。實施例165-氯-7^2-『0^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7^-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)嗜啶-2.4-二胺將外消旋體-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法l，100mg)、2,5-二氯-AK5-甲基-l/Z-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法9，200mg)和DIPEA(0.150ml)在正丁醇(2.5ml)中的混合物裝到微波反應容器中。將該容器密封並在微波反應器中於180。C加熱6小時。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(10-50。/。MeCN/H20，15分鐘)，得到5-氯-//2-[1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-#-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(5511^，固體)。用SFC條件進行手性純化(ChiralpakAD-H，20%/-PrOH/80%(:02/0.1%二甲基乙胺)後，得到標題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)S12.03(s，1H)8.83(s，2H)7.88(s,1H)7.44(s,1H)5.93(s,1H)4.92-5.29(m,1H)2.20(s,3H)1.49(d,3H);m/z350。實施例17^"5-氯mn6Vl"5-氟嘧啶-2-基)乙基l氨基卜6-『(5-曱基-l/7-吡唑-3-基)氨基1嘧啶-4-基}-A^1W-三曱基磺醯胺向微波反應容器中裝入7V-口，5-二氯-6-[(5-甲基-l/Z-吡唑-3-基)氨基]嘧咬-4-基卜A^VV^-三曱基磺醯胺(方法24，83.9mg,0,221mmo1)、(5>1-(5-氟嘧啶畫2畫基)乙胺鹽酸鹽(方法7，78.4mg,0.443mmol)和DIPEA(0.120ml,0.682mmol)。加入無水正丁醇(lml),將反應管密封並在微波反應器中於160。C加熱2小時。反應混合物用矽膠色語法純化(用ISCOCombiflash，EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標題化合物(95.8mg,89.6%,白色固體)。LC畫MS，485(M+l)。，HNMR(DMSO-d6,400MHz,80。C)S11.48-12.40(br,1H),8.77(s,1H),7.85-8.66(br，1H),6.98-7.61(br,1H),6.23(s,1H),5.14-5.11(m,1H),2.93(s,3H)，2.83(s,6H),2.21(s,3H),1.53(d,3H)。實施例18A^5-氯-2-mi5Vl-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1氨基卜6-『(5-曱氧基-1//-吡唑-3-基)氨基l嗜啶-4-基W,A^,-三曱基磺醯胺向微波反應容器中裝入,{2,5-二氯-6-[(5-甲氧基-1//-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-7^#,-三曱基磺醯胺(方法29，44.1mg，0.112mmo1)、(5>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，39.5mg,0.223mmol)和DIPEA(0.062ml,0.352mmol)。加入無水正丁醇(lml),將反應管密封並在微波反應器中於160。C加熱2小時。反應混合物用矽膠色譜法純化(用ISCOCombiflash，EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標題化合物(48.6mg，87%,白色固體)。LC-MS，501(M+l)。'HNMR(DMS0誦d6，400MHz)S12.01(s,1H),9.76(s,1H),8.83(s，2H),8.21(s,1H),5.60(s,1H),5.04-5.06(m,1H),3.76(s,3H),2.80(s，3H),2.70(s,6H),1.59(d，3H)。實施例197\^5-氯-2-{『(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1氨基卜6-「(5-曱氣基-1//-吡唑-3-基)氨基l嘧啶-4-基W-曱基曱磺醯胺向微波反應容器中裝入7^{2,5-二氯-6-[(5-甲氧基-1//-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-/^甲基甲磺醯胺(方法25，63.8mg,0.174mmo1)、(5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，61.7mg,0.348mmol)和DIPEA(0.122ml，0.693mmo1)。加入無水正丁醇(lml)，將反應管密封並在微波反應器中於16(TC加熱2小時。反應混合物用矽膠色譜法純化(用ISCOCombiflash,EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標題化合物(63.1mg，77%,白色固體)。LC-MS:472(M+l)。！HNMR(DMSO-d6,400MHz)511.71(s,1H),9.40(s,1H),8.77(s,2H),7.91(s,1H),5.65(s,1H),5.07-5.10(m,1H),3.79(s,3H),3.01(s,6H),1.54(d,3H)。實施例207^2-{『0>^-1-。-氟嘧啶-2-基)乙基1氨基}-6-『(5-曱基-1//-吡唑-3-基)氨基1嘧啶-4-基}-7\^-三曱基磺醯胺向微波反應容器中裝入1{2-氯-6-[(5-曱基-1//-吡唑-3-基)氨基]嘧啶國4-基卜;V，，-三甲基磺醯胺(方法30，51.9mg，0.15Ommo1)、(5>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7,53.3mg,0.301mmol)和DIPEA(0.079ml，0.449mmo1)。加入無水正丁醇(lml)，將反應管密封並在微波反應器中於180°C加熱4小時。反應混合物用矽膠色譜法純化(用ISCOCombiflash,EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標題化合物(47.4mg，70%,白色固體)。LC-MS,451(M+l)。&NMR(DMS0-d6,400畫z,80°C)S11.61(s,1H),8.95(s,1H),8.77(s,2H),5.84-6.89(m,3H)，5.17-5.23(m，1H),3.17(s,3H),2.74(s,6H),2.18(s,3H)，1.54(d,3H)。實施例21AM5-氟-2"rn^-l-f5-氟嘧啶-2-基)乙基l氨基卜6-『(5-甲基-l/Z-吡唑-3-基)Ml嘧啶-4-基H曱基曱磺醯胺向微波反應容器中裝入AH2-氯-5-氟-6-[(5-曱基-l/Z-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基卜W-曱基曱磺醯胺(方法32，lllmg，0.332mmol)、(S>l-(5-氟嘧咬-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，143mg,0.668mmol)和D正A(0.250ml,1.44mmol)。加入無水正丁醇(lml),將反應管密封並在微波反應器中於16(TC加熱2小時。反應混合物用矽膠色譜法純化(用ISCOCombiflash，0-5%MeOH/DCM與ly0NH4OH的梯度)，得到標題化合物(90mg，62%,白色固體)。HNMR(DMSO，400MHz，80°C)511.51(br,1H),10.00(br,1H),8.79(s,2H),6.25(s,1H),5.11(m,1H)，3.14(s,3H)，3.08(s,3H),2.21(s，3H),1.53(d，3H);m/z441。實施例22^-「5-(二曱氨基)-1//-吡唑-3-基1-5-氟-^2-「(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l嘧啶-2,4-二胺向微波反應容器中裝入^3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-^5,5-二曱基-1//-吡唑-3,5-二胺(方法35，50mg,0.2mmo1)、(5)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，50mg，0.23mmol)和DIPEA(0.15ml,0.86mmol)的正丁醇(lml)溶液，使之在微波反應器中於160。C加熱2小時。除去溶劑。殘餘物用矽膠色譜法純化(用ISCOCombiflash，0-5%曱醇/二氯甲烷與ly0NH4OH梯度洗脫)，得到標題化合物(49mg，67%,白色固體)。HNMR(CD3OD,400MHz)S8.77(s,2H),8.23(s,1H),5.32(br,1H),3.92(q，1H),3.13(s，6H)，1.71(d,3H);m/z362。實施例235-氯-7/4-『5-(二曱氨基)-1//-吡唑-3-基卜^24(1。-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l嘧啶-2,4-二胺向微波反應容器中裝入7^-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-/^5,5-二甲基-1//-吡唑-3,5-二胺(方法36，50mg，0.2mmo1)、(6)-1-(5-氟嘧咬-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，50mg，0.23mmol)和DIPEA(0.15ml,0.86mmol)的正丁醇(lml)溶液，使之在微波反應器中於16(TC加熱2小時。除去溶劑。殘餘物用矽膠色i普法純化(用ISCOCombiflash,0-5%甲醇/DCM與1%NH4OH梯度洗脫)，得到標題化合物，為白色固體。，HNMR(CD30D,400MHz)58.77(s,2H),8.26(br,1H),5.35(br,1H),3.49(q,1H),3.11(s,6H),1.72(d,3H);m/z378。實施例245-硝基-A/V5-環丙基-l/^吡唑-3-基VA^n^SVl-(5-氟嘧啶-2-基、乙基l嘧啶-2,4-二胺向20ml圓底燒瓶中裝入(5)-l-(S-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，0.25g，1.77mmo1)、2-氯-iV-(5-環丙基-lH-吡唑-3-基)-5-硝基嘧咬-4-胺(方法37，0.3g，l.Ommol)和DIEA(0.30g，2.34mmo1)。加入無水正丁醇(5ml),將該燒瓶於60。C加熱4小時。反應混合物用鹽水(5mlX3)洗滌，有機層經乾燥後濃縮。所得殘餘物用矽膠柱分離，得到所需產物(0.3g,75%)。LC-MS,386(M+l)。'HNMR(DMSO-d6)512.3(s,1H),10.5(s,1H),9.1(s,1H),9.0(s,1H)，8.80(s,2H),6.1(s,1H),5.2(dd,1H),2.0(m,1H),1.7(d,3H),1.0(m,2H),0.8(m，2H)。實施例255-溴-7^2-『(1^)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)嘧咬-2,4-二胺向微波小瓶中加入(5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，369mg，2.08mmo1)、5-溴-2-氯-W-(5-曱基-lH-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法38，500mg，1.73mmol)和DIEA(468mg,3.8mmo1)。加入無水正丁醇(5ml)，將小瓶在微波爐中於165。C加熱5小時。使反應混合物濃縮。所得殘餘物用矽膠柱分離，得到所需產物(320mg，47%)。LC-MS，393(M+l)。'HNMRS12.02(s,1H),8.82(s,2H),7.94(s,1H),7.48(s，0.55H)，5.90(s,0.41H),5.09(s,1H),2.19(m,3H),1.49(m,3H)。實施例265-溴-A^-『n"-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l-W5-曱氣基-l/Z-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺向微波小瓶中加入(5)-1-(5-氟嗜啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7,155mg，0.77mmo1)、5-溴-2-氯-AK5-甲氧基-l/Z-吡唑-3-基)嘧咬-4-胺(方法39，180mg,0.59mmol)和DIEA(181mg，1.48mmo1)。加入無水正丁醇(2.5ml)，將小瓶在微波爐中於165。C加熱5小時。使反應混合物濃縮。所得殘餘物用矽膠柱分離，得到所需產物(80mg，33%)。LC-MS，409(M+l)。HNMR512.03(s,1H),9.38(s,1H),8.82(s,2H),7.97-8.12(m,2H),5.60(s,1H),5.13(s,1H),3.75(m,3H),1.49(m,3H)。實施例275-氯-A^rn5Vl-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/-『5-(2.2,2-三氟乙氣基)-1//-吡唑-3-基l嘧啶-2,4-二胺向微波小瓶中加入(5)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7,81mg，0.46mmo1)、2,5-二氯-Aq5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1//-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(方法40,100mg，0.31mmol)和DIEA(110mg，0.9mmo1)。加入無水正丁醇(2.5ml)，將小瓶在微波爐中於165。C加熱5小時。使反應混合物濃縮。所得殘餘物用矽月交柱分離，得到所需產物(80mg，62%)。LC-MS，433(M+1)。^NMRS12.19(s,1H),9.76(s,1H),8.83(s,2H)，7.92-8.10(m,2H),5.67(s，1H)，5.13(s,1H),4.75(m，2H),1.49(m,3H)。實施例286-氯-^2-『(1^>-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基卜^-(5-曱氧基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺將(5)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7,512mg)、2,6-二氯-iV-(5-曱氧基1-1//-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法42，682mg)和DIPEA(1.16ml)在正丁醇(13ml)中的混合物於105。C加熱過夜。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(10-50。/。MeCN/H20，15分鐘)，得到標題化合物(500mg，固體)。HNMRS8.92(s,2H)5.95(s,1H)5.18(s,1H)3.77(s，3H)1.49(d,3H);w/z366。實施例297^4(1^)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/4-(5-曱氣基-1//-吡唑-3-基>6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺將6-氯-N2-[(lS)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N^(5-甲氧基-lH-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(實施例28，300mg)、嗎啉(0.086ml)和DIPEA(0.218ml)在正丁醇(4ml)中的混合物在《故波管中於120。C加熱過夜。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(10-50。/QMeCN/H20,15分鐘)，得到標題化合物(174mg,固體)。HNMRS11.97(s,1H)9.49(s,1H)8.80(s,2H)7.58(s,1H)4.98-5.20(m,3H)3,72(s,3H)3.53(bs,4H)3.18(bs,4H)1.49(d,3H);m/z416。實施例305,6-二氯-^2-『(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-7/4-(5-曱氣基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺將(5)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7,500mg),2，5,6-三氯-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法43,756mg)和DIPEA(1.14ml)在正丁醇(13ml)中的混合物於105。C加熱6小時。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(10-50。/。MeCN/H20，35分鐘)，得到標題化合物(210mg,固體)。NMRS9.87(s,1H)8.88(s,2H)8.78(s，1H)8.38(d,1H)5.62(s,1H)5.06-5.17(m,1H)3.77(s,3H)1.49(d,3H);w々399。實施例315-氯-7/24(1。-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-//(-(5-曱氧基-1//-吡唑-3-基)_6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺將5,6-二氯-N2-[(lS)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-曱氧基-lH-吡唑-3-基)嗜啶-2,4-二胺(實施例30，100mg)、嗎啉(0.026ml)和DIPEA(0.066ml)在正丁醇(2.0ml)中的混合物裝到微波反應容器中。將該容器密封並於150。C加熱24小時。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(2%-40%MeCN/H2O，15分鐘)，得到標題化合物(21.8mg，固體)。JHNMRS11.99(s,1H)9.30(s,1H)8,82(s,2H)7.89(d,1H)5.49(s,1H)4.93-5.14(m,1H)3.75(s,3H)3.44畫3.62(m,4H)3.09-3.27(m,4H)1.47(d，3H)m/z450。實施例325畫氟陽A^-『nSV1畫(5隱氟嘧啶-2-基)乙基曱基-1H-吡唑-3-基V6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺將(5>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，141mg)，2-氯-5國氟-N-(5-曱基-lH-吡唑-3-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-4-胺(方法44，313mg)和DIPEA(0.266ml)在正丁醇(5.0ml)中的混合物裝到微波反應容器中。將該容器密封並在微波反應器中於180。C加熱9小時。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(2-40。/。MeCN/H2Q，15分鐘)，得到標題化合物(38.4mg,固體)。NMRS8.84(s,2H)4.90-5.02(m,1H)3.38-3.72(m,8H)2.16(s,3H)1.44(d,3H);m々418。實施例335-氯-24『(1。-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1氨基卜6-『(5-曱氣基-1//-吡唑-3-基)皿1嘧啶-4-甲腈使5,6-二氯-#-[(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-//-(5-曱氧基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(實施例30，100mg)、鋅(17mg)、氰化鋅(31mg)、DPPF(7mg)和Pd2(dba)3(12mg)在DMA(2.0ml)中的混合物脫氣後於IO(TC加熱2小時。使溶液在乙酸乙酯與水之間分配。減壓除去有機溶劑，殘餘物用Gilson純化(10-50。/。MeCN/H20，15分鐘)，得到標題化合物(42.5mg，固體)。HNMRS10.20(s,1H)8.89(s,2H)8.56(bs,1H)5.63(s,1H)5.03-5.29(m,1H)3.75(s,3H)1.47(d,3H);m/z390。實施例34A^-r(iy)-i畫(5-氟嘧啶-2-基)乙基i-ivV5-曱氧基-iz/國吡唑陽3畫基V6-(三氟曱基V密啶-2.4-二胺將(5)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，139mg)、從(5-甲氧基-1//-吡唑-3-基)-2-(曱磺醯基)-6-(三氟曱基)嘧啶-4-胺(方法45,265mg)和DIPEA(0.35ml)在正丁醇(5.0ml)中的混合物於90。C加熱6小時。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(10-50y。MeCN/H20，15分鐘)，得到標題化合物(16.3mg，固體)。!H畫RS12.11(s,1H)10.47(s,1H)8.86(s，2H)8.29(s,1H)6.27(s，1H)5.30(s,1H)5.13-5.25(m，1H)3.77(s,3H)1.51(d,3H);m/z399。實施例355-氟-^2-[(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1-#-(5-曱氧基-1//-吡唑-3-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺將(5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7，232mg)、2-氯-5-氟-^-(5-甲氧基-1//-吡唑-3-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-4-胺(方法46，361mg)和DIPEA(0.46ml)在正丁醇(2.5ml)中的混合物裝到微波反應容器中。將該容器密封並於170。C加熱24小時。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(2-40。/。MeCN/H20,15分鐘)，得到標題化合物(74.2mg，固體)。HNMRS10.07(s,1H)8.86(s,2H)5.48(s,1H)5.00(m,1H)3.86(s,3H)3.38畫3.62(m,8H)1.48(d，3H);m/z434。實施例367^5-氯-2-{『(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基1氨基卜6-^5-甲基-1//-吡唑-3-基)氨基1嘧啶-4-基卜7^-曱基曱磺醯胺按照實施例21的類似方法，由AM2,5-二氯-6-[(5-甲基-l/f-吡唑腸3-基)氨基]嘧啶-4畫基卜7V國曱基甲磺醯胺(方法47)和(5>1-(5-氟嘧啶-2隱基)乙胺鹽酸鹽(方法7)製備標題化合物。&NMR(DMSO-d6，400固z,80°C)510.38(br,1H),9.48(br,1H),8.82(s,2H),6.43(s，1H):4.98(m,1H),3.08(s,3H),2.94(s,3H),2.35(s,3H),1.53(d,3H)。實施例37AM5-氯-2-Un^-W5-氟嘧啶-2-基)乙基l氨基卜6-『(5-異丙氣基-1//-吡唑-3-基〗氨基1嘧啶-4-基^^,-三曱基磺醯胺按照實施例18的類似方法，由^{2,5-二氯-6-[(5-異丙氧基-1//-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-^，,-三甲基磺醯胺(方法49)和(5)-1-(5-氟嘧咬-2-基)乙胺鹽酸鹽(方法7)製備標題化合物。LC-MS,529(M+l)。'HNMR(CD2Cl2，楊MHz)511.47(br,1H),8.61(s,2H),7.80(s,1H),6.0-6.40(br,1H),5.44(s，1H),5.23(m,1H),4.75(s,1H),2.02(s,3H),2,92(s，6H),1.62(s,3H),1.35(s,6H)。原料的製備方法1l"5-氟嘧啶-2-基)乙胺向裝有2-(l-疊氮乙基)-5-氟嘧啶(方法3,0.60g，3.59mmol)的圓底燒瓶中裝入10%Pd/C(0.191g)，抽真空後通過充氣球回充入氫氣。加入MeOH(10ml)，將混合物在室溫下攪拌3小時。使混合物通過硅藻土墊過濾，隨後用MeOH充分洗滌。使濾液濃縮得到標題化合物(0.50g,99%,淺黃色油狀物)。HNMR(CDCl3)58.60(s,2H),4.65(brs2H),4.10(m,1H),1.20(d，3H)。方法22,5-二氯-W5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基V密啶-4-胺將2,4,5-三氯嘧啶(533mg，2.93mmo1)、5-異丙氧基國1//-吡唑-3-胺(413mg，2.93mmol)和三乙胺(0.49ml)的THF(5ml)溶液在室溫下攪拌10小時。除去溶劑後加入EtOAc。溶液用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到標題化合物(582mg,69%，白色固體)。LC-MS,246(M畫42);HNMR(CDC13)S8.19(s,1H),7.80(s,1H),5.79(s,1H),4.65(m,1H),1.30(d,6H)。方法32-(l-疊氮乙基V5-氟嘧啶向裝有l-(5-氟嘧啶-2-基)乙醇(方法4，0.79g，5.55mmol)的圓底燒瓶中裝入三乙胺(0.6g，6.66mmol)和無水DCM(10ml)。使溶液冷卻至0。C,滴加曱磺醯氯(0.70g,4.1mmo1)。使所得混合物在室溫下攪拌2小時，屆時用旋轉蒸發器除去揮發性組分。將殘餘物溶於DMF(15ml)，用疊氮化鈉(0.72g，ll.lmmol)處理。所得混合物在室溫下攪拌60小時。然後使之在EtOAc與鹽水之間進行分配。獲取有機層，乾燥(Na2S04)並蒸發至幹。4且產物用矽膠色譜法純化(用ISCOCombiflash，以EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標題化合物(0.60g，兩個步驟後收率65%,無色油狀物)。GC-MS,167(M),138(M-N2),125(M-N3);!HNMR(CDC13)S8.60(s,2H),4.60(m,1H),1.65(d,3H)。方法4l"5-氟嘧啶-2-基)乙醇將l-(5-氟嘧啶-2-基)乙酮(方法5,0.77g)溶於MeOH(15ml),使溶液冷卻至0。C。加入NaBH4(0.210g，5.55mmo1)。將混合物在室溫下攪拌1小時後，在EtOAc和H20之間分配。有機萃取物用鹽水洗塗，乾燥(Na2S04)，過濾後濃縮，得到標題化合物(0.79g，99%，淡黃色油狀物)。NMR(CDC13)S8.65(s,2H),5.20(m,1H),4.00(brs,1H),1.80(d,3H)。方法5l"5-氟嘧啶-2-基)乙酮在氮氣氛下，向裝有5-氟嘧啶-2-曱腈(方法6,1.50g,12.19mmo1)的圓底燒瓶中裝入無水THF(30ml)。使溶液冷卻至0。C後，滴加MeMgBr溶液(4.90ml3.0M的乙醚溶液，14.62mmo1)。在0'C下2小時後，反應混合物用冰水猝滅，用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並蒸發至幹，得到標題化合物(0.778g，收率46%，油狀物)。GC畫MS，140(M);&NMR(CDC13)S8.65(s,2H),2.65(s，2H)。方法65-氟嘧啶-2-曱腈向10ml微波小瓶中裝入2-氯-5-氟嗜啶(2.0g，15.09mmo1)、Pd2(dba)3(0.549g，0.6mmol)、DPPF(0.67g，1.21mmo1)、氰化鋅(U5g,9.81mmol)和鋅粉(0.237mg，3.62mmo1)。將該瓶抽真空後回充入氮氣和無水二甲基乙醯胺。將小瓶放入PersonalChemistry微波反應器中於IO(TC加熱10小時。反應混合物用EtOAc稀釋後，用鹽水洗滌三次。獲取有機層並蒸發至幹。將乾燥殘餘物用矽膠色譜法純化(用ISCOCombiflash,以EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標題化合物(1.50g，80%，乳白色固體)。GC-MS:123(M);!HN證(CDC13)S8.80(s，2H)。方法76SV1"5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽向(5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基氨基曱酸叔丁S旨(方法10，0.21g，0.87mmol)的DCM(5ml)溶液中加入HC1(1.3ml，5.2mmol)的二嚼烷溶液。將反應物在室溫下攪拌3小時。除去溶劑得到標題化合物(定量，白色固體)。MS:計算值141;實測值[M+H]十142。合成(5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽的替代方法見方法50-53。方法82-氯-5-氟K5-曱基-l/Z-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺向5-曱基-l/7-吡唑-3-胺(612mg，6.0mmol)的無水EtOH(10ml)溶液中加入三乙胺(l.lml)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.0g，6.0mmo1)，使所得溶液在室溫下熟化12小時。使混合物在EtOAc與水之間分配。有機層用鹽水洗滌後乾燥。減壓除去溶劑，得到標題化合物(679mg,固體)。m々228。方法92,5-二氯-^-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)嗜咬-4-胺向5-曱基-l/Z-吡唑-3-胺(2.78g，27.3mmol)的無水EtOH(30ml)溶液中加入三乙胺(5ml)和2,4，5-三氯嘧啶(5.0g，27.3mmo1)，使所得溶液在室溫下熟化12小時。使混合物在EtOAc與H20之間分配，有機層用鹽水洗滌後乾燥。減壓除去溶劑，得到標題化合物(4.1g)。m々245。方法10("-W5-氟嘧啶-2-基)乙基M甲酸叔丁酯將THF(10ml)中的OS)-iV-(l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)乙醯胺(方法11,0.20g,1.09mmol)，DMAP(0.027g，0.22mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.60g,2.73mmol)在50。C下攪拌40小時。冷卻至室溫後，加入氬氧化鋰一水合物(0.094g,2.24mmol)和水(10ml)。將反應物在室溫下攪拌9小時。加入乙醚(30ml)，分離有機層，用鹽水(20ml)洗滌後經硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，所得殘餘物用柱色譜法純化(Hex-EtOAc二5:l)，得到標題化合物(0.21g,80%,淺黃色油狀物)。NMR(400MHz)8.84(s,2H),7.24(d,>/=7.6Hz,1H),4.74(m,1H),1.35(s,12H).MS:計算值241;實測值[M+H]+242。方法116SW-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)乙醯胺在氮氣氛下，向MeOH(Sml)中的從(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基)乙醯胺(方法12，O.lOg，0,55證ol)加入(+)-l,2-雙((2《55)-2，5誦二乙基磷酸(diethylphospholano))苯(環辛二烯)三氟甲磺酸銠(I)(0.04g,0.0055mmo1)。將溶液移至高壓鋼並瓦中並充入150psi氫氣。將反應物在室溫下攪拌4小時。除去溶劑，所得殘餘物用柱色語法純化(EtOAc),得到標題化合物(0.096g,95%，白色固體)。}HNMR(400MHz)8.84(d,/=0.8Hz,2H),8.34((!，/=7.6Hz,1H),5.00(m，1H),1,84(s,3H),1.37(d,J-6.8Hz,3H)。MS:計算值183;實測值[M+H]+184。用HPLC(ChimlpakIA;95:5C(VMeOH)測定的對映體過量〉99。/。ee。方法12AMI-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基)乙醯胺在0。C下，向THF(10ml)中的5-氟嘧啶-2-曱腈(方法6,l.Og，8.1mmol)中滴加MeMgBr(3.3ml，9.75mmol)的乙醚溶液中。力口完後，將反應物升溫至室溫，在室溫下攪拌l小時後，用DCM(10ml)稀釋。一次性加入乙酸酐(1.23ml，13.Ommo1)。將反應物在室溫下攪拌1小時後在40。C下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)後，用EtOAc萃取(2x20ml)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，所得殘餘物用柱色譜法純化(己^EtOAc=2.5:1)，得到標題化合物(0.38g，260/0,白色固體)。HNMR(400顧z)9.34(s,1H)，8.95(s,2H),6.25(s,1H),6.03(s,1H),2.11(s,3H).MS:計算值:181;實測值[M+H]十182。方法135-溴-2-氯-》/-〖5-異丙氣基-1//-吡唑-3-基)。密啶-4-胺向5-異丙氧基-l/f-吡唑-3-胺(11.6g，82.1mmol)的THF(85ml)溶液中加入DIPEA(16ml)和2,4-二氯-5-溴嘧啶(17g，74.6mmo1),將所得溶液在4CTC下熟化16小時。使混合物在EtOAc與H20之間分配，有機層用鹽水洗滌後乾燥。減壓除去溶劑，柱色譜法處理後得到標題化合物，為固體。w/z:332。方法142,5-二氯K5-曱氣基-l/f-吡唑-3-基)嗜咬-4-胺向5-甲氧基-l/Z-吡唑-3-胺(890mg，7.8mmol)的無水EtOH(20ml)溶液中加入三乙胺(3.3ml，23.6mmol)和2,4,5-三氯嘧咬(1.4g，7.8mmo1)，使所得溶液在室溫下熟化12小時。使混合物在EtOAc與H20之間分配，有機層用鹽水洗滌後乾燥。減壓除去溶劑，得到標題化合物，為靜置時結晶的油狀物(1.8g)。m/z:261。方法15-17下列化合物按照方法14,用合適的原料製備。complextableseeoriginaldocumentpage76方法18A^「2,5-二氯-6-f5-異丙氣基-l/f-吡唑-3-基氨基V嘧啶-4-基l-A^曱基-曱磺醯胺向A^-甲基-AK2,5,6-三氯-嘧啶-4-基)-曱磺醯胺(方法19，1.236g,4.3mmo1)的正丁醇(8ml)溶液中加入5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基胺(601mg，4.3mmol)和乙基二異丙胺(556mg)。將混合物於70。C加熱過夜。LC/MS顯示反應完成。使溶劑蒸發，將殘餘物溶於DCM，然後用NaHC03水溶液洗滌，乾燥後濃縮。進行快速色譜法(EtOAc/Hex(50。/o)為洗脫液)。得到無色固體(669mg)，收率39%。NMR(CDC13)8.06(s,1H),5.78(s,1H),4.61(m,1H),3.21(s,3H)，3.16(s,3H):1.32(d,J=6.0Hz,6H).MS(ES+)附/z395.2,397.1[固+].MS(ES-)m/z393.1,395.0[M-]。方法19A^-曱基K2,5,6-三氯-嘧啶-4-基V曱磺醯胺向THF(20ml)中的iV-曱基曱磺酸酯(954mg，8.7mmol)加入NaH(367mg，9.2mmo1，60%/礦物油)。在室溫下攪拌10分鐘後，在0。C下，將其加到2,4,5，6-四氯-嗜啶(1.904g，8.7mol)的THF(10ml)溶液中。將反應混合物在(TC下攪拌3小時。LC/MS顯示反應完成。使溶劑蒸發，將殘餘物溶於DCM，然後用NaHC03水溶液洗滌，乾燥後濃縮。進行快速色譜法(EtOAc/Hex(25。/。)為洗脫液)。得到無色固體(1.236g),收率49%。NMR(400MHz,CDC13)3.30(s,3H),3.32(s,3H)。13C-NMR(400MHz,CDC13)162.2,161.2,156.0,124.7,39.5,37.1.MS(ES+)m/z289.83,291.82[癒+]。1『2-氯-5-氟-6-(5-異丙氣基-1//-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基1-7^-曱基-曱磺醯胺向AH2,6-二氯-5-氟-嘧啶-4-基)-,曱基-曱磺醯胺(方法21，440mg，1.6mmol)的正丁醇(3ml)溶液中加入5-異丙氧基-lH-吡唑-3-基胺方法20(227mg，1.6mmol)和DIPEA(207mg)。將混合物於70。C加熱過夜。LC/MS顯示反應完成。使溶劑蒸發，將殘餘物溶於DCM，然後用NaHC03水溶液洗滌，千燥後濃縮。進行快速色譜法(EtOAc/Hex(50。/。)為洗脫液)。得到無色固體(280mg),收率46%。'H-NMR(300MHz,CD3OD)5.84(s,0.8H),4.61(m,1H)，3.32(s,3H)，3.27(s,3H),1.36(d,J=6.0;6H).MS(ES+)附/z378.86，380.86[畫+].MS(ES-)w々376.88,378.87[Ml方法21AMZ6-二氯-5-氟-嘧啶-4-基ViV-曱基-曱磺醯胺向THF(20ml)中的從甲基曱磺酸酯(546mg，5mmol)加入NaH(220mg，5.5mmo1，60%/礦物油)。在室溫下攪拌10分鐘後，在0。C下，加到2，4,6-三氯-5-氟-嘧啶(1.007g，5mol)的THF(5ml)溶液中。將反應混合物在0。C下攪拌3小時。LC/MS顯示反應完成。使溶劑蒸發，將殘餘物溶於DCM，然後用NaHC03水溶液洗滌，乾燥後濃縮。進行快速色譜法(EtOAc/Hex(25%)為洗脫液)。得到無色固體(986mg),收率72%。NMR(CDC13)3.45(d,J=1.9Hz,3H),3.37(s,3H).MS(ES-)m/z274.0,276.0[M']。方法222-氯-5-曱基-7^5-曱基-1//-吡唑-3-基〗嘧啶-4-胺向2,4-二氯-5-曱基嘧啶(1.25g，7.8mmol)的EtOH(30ml)溶液中加入5-甲基-l/Z-吡唑-3-基胺(756mg，7.8mmol)和DIPEA(2.8ml)。將混合物於7CTC加熱過夜。LC/MS顯示反應完成。通過真空過濾得到標題化合物(700mg,白色固體)。w/z224。方法232-氯-/^5-甲基-1//-吡唑-3-基)-5"三氟曱基)嘧啶-4-胺向2,4-二氯-5-三氟曱基嘧啶(1.27g，5.8mmol)的MeCN(20ml)溶液中加入5-甲基-l/Z-吡唑-3-基胺(568mg，5.8mmol)和Et3N(1.6ml)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。LC/MS顯示反應完成。蒸發溶劑後得到的黃色油狀物，用Gilson純化(5-95。/。MeCN/H20，15分鐘)，得到標題化合物(300mg,固體)。w/z278。方法24AM2》二氯-6-『r5-曱基-l/f-吡唑-3-基)氨基l嘧啶-4-基W^,-三曱基磺醯胺向^,^,-三甲基-7^-(2,5,6-三氯嘧啶-4-基)磺醯胺(方法26，0.505g，1.59mmol)的正丁醇(3ml)溶液中加入5-甲基-lH-吡唑-3-胺(159mg，1.59mmo1，純度97%)和DIPEA(0.419ml,2.38mmol)。將混合物於50。C加熱過夜。LC/MS顯示反應完成。使溶劑蒸發，使殘餘物在DCM與H20之間分配。然後有機層經Na2S04乾燥，過濾除去固體，然後真空濃縮。殘餘物用矽膠色譜法純化(用ISCOCombiflash，EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標題化合物(453mg，75%,或黃色固體)。LC-MS，380(M+l)。NMR(DMSO,400MHz)S12.33(s,1H),9.82(s,1H)，6.24(s,1H),3.08(s，3H),2.91(s,6H),2.25(s,3H)。方法25下列化合物按照方法24,用合適的原料製備。complexformulaseeoriginaldocumentpage80方法26W.AUV-三曱基-7W2,5.6-三氯嘧啶-4-基)磺醯胺向NaH(343mg，8.58mmo1，0%/礦物油)的無水DMF(2ml)溶液中加入AUV，-三曱基磺醯胺(方法28,492mg，3.56mmol)(於DMF(2ml)中)。將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘後，在0。C下加到2,4，5,6-四氯-嘧。定(726mg,3.26mmol)的THF(30ml)溶液中。將反應混合物由(TC至室溫攪拌過夜。使溶劑蒸發，將殘餘物溶於DCM，然後用NHjCl水溶液洗滌，乾燥後濃縮。進行快速色鐠法(EtOAc/Hex(10n/o)為洗脫液)。得到白色固體(553mg),收率53%。NMR(400MHz,DMSO)S3.18(s,3H)，2.93(s,6H)。方法27下列化合物按照方法26，用合適的原料製備。complextableseeoriginaldocumentpage81方法28AUV,A^-三曱基磺醯胺在0。C下，向二甲氨基磺醯氯(1.49ml，13.8mmol)的DCM(2.0ml)溶液和K2C03(l,24g,8.9mmoI)中慢慢加入甲胺(16ml，32mmo1，2M/THF)。將反應混合物於0。C攪拌1小時，然後升溫至室溫又1小時。真空除去溶劑，然後加入無水DCM(30ml)，過濾除去固體後，除去溶劑得到黃色液體產物(1.84g，產率97%)。NMR(400MHz，CDC13)S4.40(s,1H),2.74(s，6H),1.70(s,3H)。方法29//-{2、5國二氯-6畫『(5-曱氧基-1//-吡唑國3-基)#^1嘧啶-4國基〗國//腸三曱基磺醯胺向Ay^，-三甲基-A^(2,5,6-三氯嘧啶-4-基)磺醯胺(方法26，318mg,l.Ommol)的正丁醇(lml)溶液中加入5-甲氧基-lH-吡唑-3-胺(102mg)和DIPEA(0.240ml，1.36mmo1)。將混合物於50。C加熱過夜。使溶劑蒸發，使殘餘物在DCM與HzO之間分配。然後有機層經Na2S04乾燥，過濾除去固體，然後真空濃縮。殘餘物用矽膠色譜法純化(用ISCOCombiflash,EtOAc和己烷梯度洗脫)，得到標題化合物(123mg,34%，幹的膜狀物)。LC-MS,396(M+l)。NMR(DMSO,400MHz)S9.74(s,1H),5.81(s,1H),3,81(s，3H),3.12(s,3H),2.93(s，6H)。方法30AM2-氯-6-『(5-曱基-l/Z-吡唑-3-基)氨基l嘧啶-4-基HJVW-三甲基磺醯胺向iV-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-Ar,，-三曱基磺醯胺(方法27，1.72g，6.05mmol)的正丁醇(6ml)溶液中加入5-甲基-l/Z-吡唑-3-胺(0.605g，6.05mmol)和DIPEA(1.6ml,9.09mmol)。將混合物於70。C加熱過夜。使反應混合物過濾；固體用MeOH洗滌三次，得到純的白色固體(0,205g,產率9.7%)。LC-MS，346(M+l)。NMR(DMS0-d6，400MHz,80°C)S11.89(s,1H),9.82(s,1H),7.22(s,1H)，5.97(s,1H),3.32(s,3H)，2.87(s,6H)，2.21(s,3H)。方法31JV-(Z6-二氯-5-氟嘧啶-4-基W-曱基曱磺醯胺向NaH(60。/。/礦物油，176mg，8.58mmol)的無水DMF(2ml)溶液中，加入W-甲基曱磺醯胺(436mg,4.0mmol)/DMF(2ml)。將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘後，在0。C下，滴加到2,4,6-三氯-5-氟嗜啶(804mg，4.0mmol)的THF(30ml)溶液中。將反應混合物由0。C至室溫攪拌過夜。使溶劑蒸發，殘餘物用矽膠色語法純化(用ISCOCombiflash,0-30%乙酸乙酯/己烷與1%TEA梯度洗脫)。得到白色固體(700mg)，收率64%。NMR(400MHz,DMSO)S3.38(s,3H),3.31(s,3H)。方法32A^2-氯-5-氟-6-『(5-曱基-l/7-吡唑-3-基)氨基l嘧啶-4-基H曱基曱磺醯胺向AK2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-基;HV-曱基曱磺醯胺(方法31，914mg，3.35mmol)的正丁醇(3ml)溶液中加入5-甲基-l/Z-吡唑-3-胺(351mg,3.62mmo1,純度97%)和DIPEA(1.2ml，6.9mmo1)。將混合物於50°C加熱過夜。LC/MS顯示反應完成。使溶劑蒸發，殘餘物用矽膠色譜法純化(用ISCOCombiflash，0-5o/。曱醇/DCM與1%NH4OH梯度洗脫)，得到標題化合物(1.06g，95%,淺黃色固體)。LC-MS，335(M+l)。NMR(DMSO-d6,400MHz)S12.27(s，1H)，10.53(s,1H),6.32(s,1H),3.27(s:3H),3.20(s，3H),2.25(s,3H)。方法33(2￡或ZV3-f二甲氨基V3-(曱硫基)丙烯腈使乙腈(12ml，228mmol)/THF(100ml)在-78。C下冷卻，通過加料漏鬥滴加丁基鋰(2.5M/己烷，92ml，230mmo1)。再攪拌反應物30分鐘。在氮氣流下，一次性加入固體的二曱基二硫代氨基曱酸甲酯(方法41，14.09g，104mmo1)。在-78。C下攪拌30分鐘後，在室溫下攪拌6小時。然後使反應物在冰浴中冷卻。通過注射器將碘甲烷(10ml，125mmol)加到反應物中。使反應物升溫至室溫，並在室溫下攪拌過夜。向反應物中加入乙酸乙酯(200ml)，反應物用水(2xl00ml)洗滌。合併有機相併濃縮，殘餘物用矽膠色"i普法純化(用ISCOCombiflash,0-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到白色固體的標題化合物(10.5g,71%),為褐色液體形式的EZ異構體的混合物。NMR(主要異構體)(CDC13,400MHz)54.08(s,1H),3.00(s,6H),2.39(s,3H)。方法34w5jv、二曱基-i/f-吡唑-3,5-二胺將(2￡或Z)-3-(二曱氨基)-3-(甲硫基)丙烯腈(方法33，9.525g，67mmol)和水合肼(10.06g，201mmol)在乙醇(70ml)中的混合物於85°C加熱過夜。除去溶劑後，殘餘物用矽膠色譜法純化(用ISCOCombiflash，以0-10%甲醇/二氯甲烷與1%NH4OH梯度洗脫)。得到5.8g(69。/。)產物，為稠的褐色油狀物。LC-MS,127(M+l)。LC-MS，127(M+l).NMR(DMSO,400MHz)S9.51(br，1H),4.67(s,1H),2.62(s,6H)。方法35A^(7-氯-5-氟嘧啶-4-基VA^jyS-二曱基-l/7-吡唑-3,5-二胺將2,4-二氯-5-氟嘧啶(166mg,lmmol)、7^5,7^5-二甲基-1//-吡唑-3,5誦二胺(方法34,150mg，1.2mmol)和DIEA(0.35ml，2mmol)在乙醇(3ml)中於55。C加熱過夜。除去溶劑後，殘餘物用矽膠色譜法純化(ISCOCombiflash，以0-5%甲醇/二氯甲烷與1%NH4OH梯度洗脫)，得到100mg產物(400/。，白色固體)。MS:257(M+l);NMR(DMSO國d6，400MHz，80。C)S11.60(br,1H),10.26(br,1H),8.23(s,1H),5.73(s,1H),2.76(s,6H)。方法36下列化合物按照方法26，用合適的原料製備。complextableseeoriginaldocumentpage84方法372-氯-JV-(5-環丙基-l/7-吡唑-3-基V5-硝基嘧p定-4-胺在25。C下，向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(3.0g,15mmol)和DIEA(2.4g，18.5mmol)的正丁醇(30ml)溶液中慢慢加入5-環丙基-1//-他哇-3-胺(2.0g，16.2mmo1)。將所得溶液在25。C下攪拌5分鐘並濃縮至幹，得到標題化合物(3.1g)。NMR(CDC13)0.80(m,2H),1.05(m,2H)，6.60(s,1H)，9.20(s,lH),9.70(brs,1H),10.40(brs,1H)。方法385-溴-2-氯-W5-曱基-l/Z-吡唑-3-基)嘧P定-4-胺在室溫下，向5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.29g,5.66mmol)的EtOH(15ml)溶液中加入5-甲基-l/Z-吡唑-3-胺(549mg,5.66mmol)的EtOH(3ml)溶液和三乙胺(628mg，6.22mmo1)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。懸浮液經過濾後，用水洗滌並乾燥，得到所需產物(1.27g，78%，白色固體)。NMR(CDC3)2.24(s,3H),6.24(s,1H),8.41(s,1H),9.29(s，lH),12.320,1H)。方法395-溴-2-氯-A^(5-曱氧基-l/7-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺在室溫下，向5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.20g，5.26mmol)的THF(10ml)的溶液中加入5-甲氧基-l/7-吡唑-3-胺(594mg,5.26mmol)和三乙胺(685mg,6.3mmo1),將反應混合物在40。C下攪拌過夜。懸浮液經過濾後，用水洗滌並乾燥，得到所需產物，為白色固體。MS:305(M+1)。方法402,5-二氯-7\^5-(2,2，2-三氟乙氧基)-1//-吡唑-3-基1嘧啶-4-胺在室溫下，向2,4,5-三氯嘧啶(1.00g，5.45mmol)的THF(10ml)溶液中加入5-(2,2,2-三氟乙氧基)-l/Z-吡唑-3-胺(986mg,5.45mmol)和三乙胺(606mg，6.0mmo1)，將反應混合物在40。C下攪拌過夜。懸浮液經過濾後，用水洗滌並乾燥，得到所需產物，為白色固體。MS:328(M+l)。方法41二甲基二硫代M甲酸甲酯將二曱胺(2M/THF，60ml，120mmol)在冰浴中冷卻。分批加入二氧化碳(6ml，100mmol)後，加入NaOH(4.8g)/H20(40ml)。將反應物在冰浴中攪拌30分鐘後，在室溫下攪拌2小時。然後將反應物用水浴冷卻，通過注射器慢慢添加碘曱烷(7.5ml，120mmo1)。將反應物在水浴中攪拌l小時後，在室溫下攪拌過夜。加乙醚(100ml)萃取產物。合併有機相，經MgS04乾燥。除去溶劑後得到14.32g產物(收率100%，白色固體)。NMR(400MHz,CDC13)S3.52(s,3H)，3.35(s,3H),2.61(s,3H)。方法422,6-二氯-7\^5-曱氧基-1//-吡唑-3-基)嘧咬-4-胺向2,4,6-三氯-嘧啶(l.7g)的無水乙醇(1OOml)溶液中加入DIEPA(4.1ml)和5-曱氧基-l/Z-吡唑-3-胺鹽酸鹽(1.46g)。所得溶液在室溫下攪拌過夜。使溶劑減壓蒸發。粗製化合物用Gilson純化(10-600/。MeCN/H20,15分鐘)，得到標題化合物(1.23g，固體)。^NMRS12.19(s,1H)10.68(s,1H)6.76(s,1H)5.40(s,1H)3.82(s,3H);w/z260。方法432丄6-三氯-AK5-曱氧基-l/7-吡唑-3-基)嘧咬-4-胺向2,4,5,6-四氯-嘧啶(2.18g)的無水乙醇(100ml)溶液中加入DIEPA(4.4ml)和5-甲氧基-l/f-吡唑-3-胺鹽酸鹽(1.50g)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。使溶劑減壓蒸發。粗製化合物用Gilson純化(10-60%MeCN/H20，"分鐘)，得到標題化合物(0.76g,固體)。m/z294。方法442-氯-5-氟-N-(5-曱基-l/f-吡唑-3-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-4-胺向2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(4.03g)的無水乙醇(100ml)溶液中加入D正PA(5.3ml)和5-甲基-l/f-吡唑-3-胺(2.03g)。所得溶液在室溫下攪拌6小時。析出物經過濾後，用冷乙醇洗滌。化合物用真空爐乾燥，得到2,6-二氯-5-氟-AM;5-曱基-lH-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(3.7g，固體)。m/z262。將嗎啉(0.181ml)、2,6-二氯-5-氟國^隱(5-曱基隱1/^畫吡唑-3-基)嘧咬-4國胺(500mg)和DIPEA(0.505ml)在無水乙醇(10.0ml)中的混合物於80°C加熱5小時。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(10-50%MeCN/H20,15分鐘)，得到標題化合物(236mg，固體)。'HNMR512.05(bs，1H)9.57(s，1H)6.21(s，1H)3.67(t,4H)3.57(t,4H)2,22(s,3H);附/z313。方法45W5-曱氧基-l/7-吡唑-3-基V2-(曱磺醯基V6-(三氟曱基V密啶-4-胺向4-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶(2.29g)的無水乙醇(50ml)溶液中加入D正PA(4.4ml)和5-甲氧基-l/Z畫吡唑國3-胺鹽酸鹽(1.46g)。將所得溶液於90。C加熱過夜。使溶劑減壓蒸發。粗製化合物用Gilson純化(10-60%MeCN/H20，15分鐘)，得到從(3-曱氧基-1//-吡唑-5-基)-2-(曱硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(0.64g，固體)。附/z306。將AK3-甲氧基-l/f國吡唑-5-基)-2-(曱硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(240mg)溶於二氯曱烷(5ml)後，加入MCPBA(529mg)。將所得溶液在室溫下攪4半0.5小時，在二氯曱烷和飽和碳酸鈉水溶液之間分離。將有機層乾燥，在低溫下減壓除去溶劑。粗產物(270mg)無需進一步純化即可進行下一步驟。w/z338。方法462-氯-5-氟-K5-曱氧基-l/f-吡唑-3-基)-6-嗎啉-4-基嗜咬-4-胺向2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(2.01g)的無水乙醇(50ml)溶液中加入D正PA(4.4ml)和5-甲氧基-l/Z-吡唑-3-胺(2.24g)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(10-50%MeCN/H20,15分鐘)，得到標題化合物2,6-二氯-5-氟-^-(5-甲氧基-1//-吡唑-3-基)嘧啶畫4誦胺(0.776g，固體)。w/z278。將嗎啉(0.256ml)、2,6-二氯國5-氟-AM;5國曱氧基-l/Z-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(776mg)和DIPEA(0.742ml)的正丁醇(14.0ml)混合物於9CTC加熱5小時。減壓除去溶劑後，殘餘物用Gilson純化(10-50。/oMeCN/H20,15分鐘)，得到標題化合物(310mg，固體)。HNMR9.80(s,1H)5.66(s,1H)3.77(s,3H)3.64-3.71(m,4H)3.53-3.64(m,4H);w々329。方法47A^2,5-二氯-6-『(5-甲基-l/7-吡唑-3-基)氨基l嘧啶-4-基！-A^曱基曱磺醯胺按照類似於方法32的方法，由AK2,5,6-三氯-嘧啶-4-基)-A^-曱基甲磺醯胺(方法48)製備標題化合物。MS:351(M+l)。方法48W2,5.6-三氯-嘧啶-4-基ViV-曱基曱磺醯胺按照類似於方法32的方法，由7V-曱基甲磺醯胺和2，4,5，6-四氯嘧咬製備標題化合物。MS:290(M+1)。方法49二氯-6-『(5-異丙氧基吡唑-3-基)氨基1嘧啶-4-基PAUVW-三曱基磺醯胺按照類似於方法29的方法，由A^V,A^三曱基-A^-(2，5，6-三氯嘧。定-4-基)磺醯胺(方法26)製備標題化合物。MS:424(M+l)。方法505-氟嘧啶-2-曱醛在-78。C下，在20分鐘時間內向5-氟嘧啶-2-甲腈(方法6，l.Og,8.1mmol)的無水THF溶液中加入DIBAL-H(8.1ml)溶液。將所得混合物在此溫度下攪拌2小時後加入MeOH。將溶液升溫至室溫，隨後加入濃HC1溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌2小時，水層用EtOAc洗滌(3x)。合併的有機萃取物用鹽水洗滌後千燥(MgS04)。蒸發溶劑得到標題化合物(780mg,76%)。MS:[M+H]+127。方法51A^5-氟嘧啶-2-基)亞曱基l-2-WV甲基丙烷-2-亞磺醯胺在室溫下，向5-氟嘧啶-2-曱醛(方法50,1.55g,12.3mmol)的無水DCM溶液中加入2-(/)-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.79g，14.7mmol)和無水硫酸銅(II)(1.96g，12.28mmo1)。將所得混合物在此溫度下攪拌24小時，使固體真空過濾，用DCM洗滌(3x),蒸發溶劑得到黃色油狀物。所得殘餘物用柱色譜法純化(Hex-EtOAc-3:l),得到標題化合物(1.94g,69%)。1HNMR(300MHz,DMSO-D6)ppm9.13(s,2H)8.47(s,1H)0.99(s,9H)。MS:[M+H]+232。可採用方法51所述方法，用2-(S)-甲基丙烷-2-亞磺醯胺作為原料替換2-(R)-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，得到JV-f(5-氟嘧啶-2-基)亞曱基l-2-CSV曱基丙烷-2-亞磺醯胺。方法52A^n。-1-(5-氟嘧咬-2-基)乙基1-(2WV曱基丙烷-2-亞磺醯胺在-20。C下，向A4(5-氟嘧啶-2-基)亞甲基]-2-(W)-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方法51,1.94g,8.5mmol)的無水THF溶液中慢慢加入MeMgBr(9.3mlg，9.3mmol)溶液。將所得混合物在此溫度下攪拌3小時後，使之在H20和EtOAc之間分配。水層用EtOAc萃取(3x)，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)。真空下減壓蒸發溶劑，得到黃色油狀物。所得殘餘物用柱色譜法純化(100%EtOAc)，得到標題化合物(660mg，50%)。1HNMR(300MHz,DMSO-D6)ppm8,89(s,2H)5.53(d,1H)4.43-4.65(m,1H)1.46(d,3H)1.11(s,9H)。MS:[M+H]十246。可採用方法52中所述方法，用從[(5-氟嘧啶-2-基)亞曱基]-2-(5>甲基丙烷-2-亞磺醯胺作為原料替換Aq(5-氟嘧啶-2-基)亞甲基]-2-(尺)-曱基丙烷-2-亞磺醯胺，得到A^『n6Vl-(5-氟嘧啶-2-基)乙基l-OSV曱基丙烷-2-亞磺醯胺。方法53CSV1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽向Aq(15)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-(2巧-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方法52,655mg,2.67mmol)的無水二嚼烷(20ml)溶液中加入HC1(3.4ml，13.3mmol)的二瞎烷溶液。將反應物在室溫下攪拌3小時。除去溶劑，得到標題化合物(定量，白色固體)。MS:計算值141;實測值[M+H]+142。也可採用方法53中所迷方法，用A4(15)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-(25)-曱基丙烷-2-亞磺醯胺作為原料替換A4(15)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-(2i-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，得到(5)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺鹽酸鹽。效用本發明的化合物通過抑制酪氨酸激酶，尤其是抑制Trk，更尤其是抑制TrkA和TrkB,從而用於治療癌症。治療方法靶向多種與癌症相關的過程所涉及的酪氨酸激酶活性，尤其是Trk活性，更尤其是TrkA和TrkB活性。因此，預期酪氨酸激酶、尤其是Trk、更尤其是TrkA和TrkB抑制劑具有針對例如以下腫瘤疾病的活性乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌、前列^^癌或其它組織癌、以及白血病和淋巴瘤、中樞神經系統和外周神經系統胂瘤和其它腫瘤類型例如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。還預期酪氨酸激酶抑制劑，尤其是Trk抑制劑，更尤其是TrkA和TrkB抑制劑用於治療其它增殖性疾病，包括但不限於自身免疫病、炎性疾病、神經疾病和心血管疾病。另外，預期本發明化合物在治療或預防具有上調的組成型活化Trk激酶的特定癌症中頗具價值，包括但不限於導致ETV6-TrkC融合、TRP-TrkA融合蛋白、AML-ETO(t8;21)的致癌基因重排，導致NGF、BDNF、營養神經因子(neurotropins)血清水平上升的自分泌或旁分泌信號轉導，或者具有與疾病攻擊性、腫瘤生長和增殖或存活信號轉導有關的組成型活性Trk的肺瘤。有證據表明本發明的化合物抑制酪氨酸激酶、尤其是Trk、更尤其是TrkA和TrkB，正如本文所述TrkA測定法中所測定的一樣。本發明所提供的化合物還可在潛在藥物抑制酪氨酸激酶、尤其是Trk、更尤其是TrkA和TrkB的能力測定中用作標準和試劑。這些可以在包含本發明化合物的商用試劑盒中提供。TrkA測定方法採用放大的發光迫近測定法(AmplifiedLuminescentProximityAssay)(Alphascreen)技術(PerkinElmer，549AlbanyStreet,Boston,MA),測定TrkA激酶活性，即其使普通多肽底物內的合成酪氨酸殘基磷酸化的能力。為了測定TrkA激酶活性，將HIS標記的人TrkA激酶胞內域(TrkA的442-796胺基酸，Swiss-ProtPrimary檢索號P04629)在SF9細胞內表達，用標準鎳柱層析法純化。將激酶與生物素化底物和腺苷三磷酸(ATP)在室溫下孵育20分鐘後，加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)終止激酶反應。反應在384孔微量滴定板中進行，加入鏈黴親和素(strepavidin)包被的供體微珠(DonorBead)和磷酸酪氨酸特異性抗體包被的受體微珠(AcceptorBead),在室溫下孵育過夜後，採用EnVisionMultilabel讀板儀檢測反應產物。complextableseeoriginaldocumentpage92儘管式(I)化合物的藥理性質隨結構變化而變化，但是一般而言，式(I)化合物所具活性可用IC5o濃度(達到50%抑制的濃度)或(0.01pM-10nM)範圍內的劑量表示。用上述體外測定法測定時，測得下列實施例的Trk抑制活性，用下列ICs。表示。實施例complextableseeoriginaldocumentpage92本發明化合物用於通過抑制酪氨酸激酶、尤其是JAK家族、更尤其是JAK2，來治療骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常症候群和癌症。治療方法靶向酪氨酸激酶活性，尤其是JAK家族活性，更尤其是JAK2活性，所述激酶參與多種骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常症候群和與癌症相關的過程。因此，預期酪氨酸激酶、尤其是JAK家族、更尤其是JAK2抑制劑具有針對例如以下骨髓增殖性疾病的活性例如慢性髓細胞性白血病、真性紅細胞增多症、特發性血小板增多症、伴有骨髓纖維變性的骨髓化生、特發性骨髓纖維變性、慢性粒-單核細胞型白血病和嗜酸細胞增多症候群、骨髓增生異常症候群和腫瘤疾病，所述腫瘤疾病例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌或其它組織癌、以及白血病、骨髓瘤和淋巴瘤、中樞神經系統和外周神經系統腫瘤和其它腫瘤類型例如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。另還預期酪氨酸激酶、尤其是JAK家族、更尤其是JAK2抑制劑用於治療其它增殖性疾病，包括^a不限於自身免疫病、炎性疾病、神經疾病和心血管疾有證據表明本發明的化合物抑制酪氨酸激酶，尤其是JAK家族，更尤其是JAK2激酶，正如本文所述JAK2測定法所測定的一樣。本發明所提供的化合物還可在潛在藥物抑制酪氨酸激酶、尤其是JAK家族、更尤其是JAK2的能力測定中用作標準和試劑。這些可以在包含本發明化合物的商用試劑盒中提供。JAK2測定法採用》丈大的發光迫近測定法(Alphascreen)技術(PerkinElmer，549AlbanyStreet,Boston,MA)，測定JAK2激酶活性，即其使普通多肽底物內的合成酪氨酸殘基磷酸化的能力。為了測定JAK2激酶活性，採用市售的純化酶，C端His6標記的重組人JAK2，胺基酸808-末端(Genbank檢索號NM004972)(在得自UpstateBiotechnology存14-640的Sf21細胞中由杆狀病毒表達)。將激酶與生物素化底物和腺苷三磷酸(ATP)在室溫下孵育60分鐘後，加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)終止激酶反應。反應在384孔微量滴定板中進行，加入鏈黴親和素(strepavidin)包被的供體微珠(DonorBead)和磷酸酪氨酸特異性抗體包被的受體微珠(AcceptorBead),在室溫下將育過夜後，採用EnVisionMultilabel讀板儀檢測反應產物。complextableseeoriginaldocumentpage94用上述體外測定法測定時，測得下列實施例的JAK抑制活性，用下列ICsq表示。complextableseeoriginaldocumentpage94權利要求1.下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽其中R1選自氫、羥基、氨基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷醯基氨基、C1-6烷基磺醯基氨基、3-5元碳環基或3-5元雜環基；其中R1可在碳上被一個或多個R6任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R7的基團取代；R2和R3獨立選自氫、滷素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷醯基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺醯基、(C1-6烷基)2N-S(O)2-NH-、(C1-6烷基)NH-S(O)2-NH-、NH2-S(O)2-NH-、(C1-6烷基)2N-S(O)2-N(C1-6烷基)-、(C1-6烷基)NH-S(O)2-N(C1-6烷基)-、NH2-S(O)2-N(C1-6烷基)-、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基磺醯基)氨基、C1-6烷基磺醯基氨基、碳環基-R19-或雜環基-R21-；其中R2和R3可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R8任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團取代；R4選自氰基、羧基、氨基甲醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醯基、N-(C1-6烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲醯基、C1-6烷氧基羰基、碳環基或雜環基；其中R4可在碳上被一個或多個R10任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R11的基團取代；R5選自滷素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷醯基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺醯基、C1-6烷基磺醯基氨基、碳環基或雜環基；其中R5可在碳上被一個或多個R12任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團取代；n＝0、1、2或3；其中R5的取值可相同或不同；R6、R8、R10和R12獨立選自滷素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷醯基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺醯基、C1-6烷基磺醯基氨基、碳環基或雜環基；其中R6、R8、R10和R12可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R14任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R15的基團取代；R7、R9、R11、R13和R15獨立選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-6烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基；其中R7、R9、R11、R13和R15可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R16任選取代；R14和R16獨立選自滷素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷醯基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺醯基、C1-6烷基磺醯基氨基、碳環基或雜環基；其中R14和R16可以彼此獨立地在碳上被一個或多個R17任選取代；且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R18的基團取代；R17選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙醯氨基、N-甲氨基甲醯基、N-乙氨基甲醯基、N，N-二甲氨基甲醯基、N，N-二乙氨基甲醯基、N-甲基-N-乙氨基甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺醯基、N-乙基氨磺醯基、N，N-二甲基氨磺醯基、N，N-二乙基氨磺醯基或N-甲基-N-乙基氨磺醯基；且R19和R21獨立選自化學鍵、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或-N(R26)SO2-；其中R22、R23、R24、R25和R26獨立選自氫或C1-6烷基，s為0-2；且R18選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-6烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基。2.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-5元碳環基和N,N(C1-6烷基)2氨基，其中R1可在碳上被一個或多個R6任選取代；且R6選自卣素。3.權利要求1或2中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自氫、卣素、硝基和C1—6烷基，其中W可在碳上被一個或多個RS任選取代；且R8為滷素。4.權利要求1-3中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3選自氫、滷素、氰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基磺醯基)氨基、C1-6烷基、(C1-6烷基)2N-S(0)2-N(C1-6烷基)-和雜環基-R21-/其中r3可在碳上被一個或多個R8任選取代；R8為滷素；且R21為化學鍵。5.權利要求1-4中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4選自d—6烷基。6.權利要求1-5中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5為卣素。7.權利要求1-6中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為1。8.下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽其中R1選自曱基、曱氧基、三氟乙氧基、異丙氧基、環丙基和N-N-二甲氨基；R2選自氫、氯、氟、溴、硝基和三氟甲基；R3選自氬、氯、氰基、三氟曱基、(CH3)2N-S(0)2-N(CH3)-、N-甲基-N-甲磺醯基氨基和嗎啉代；R4為曱基；R5為氟；且n為1。9.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自(1)N-{5-氟-2-{[(16)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-曱基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-曱基甲磺醯胺；(2)5-氟-N2-[(1S>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；(3)5-氯-N2-[(1S)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-曱氧基-lH-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；(4)N2-[(1S>l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-曱氧基-1//-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺；(5)N2-[(1S)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)_6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺；(6)5-氯-N4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；(7)5-氟-N2-[(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；(8)5-溴-N2-[(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；(9)N4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；(10)N2[(15)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-5-曱基-n4-(5-曱基-l/Z-p比唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；(11)N-{5-氯-2-{[(15>1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-曱氧基-1H_吡唑_3-基)氨基]嘧啶-4-基}曱基曱磺醯胺；(12)N-{5-氯-2-{[(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-甲基曱磺醯胺；(13)N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-曱氧基-1H-吡唑-3-基)_6-嗎啉-4-基嗜啶-2,4-二胺；(14)5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-6-嗎啉-4-基嗜啶-2,4-二胺；(15)5-氟-N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基)_6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺；和(16)5-氟-N2-[(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲氧基-1H-吡唑_3-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-2,4-二胺。10.—種製備權利要求1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其中除非另有說明，否則可變基團如權利要求1中定義，所述方法包括方法a)使下式(H)的嘧啶seeoriginaldocumentpage7(II)與下式(III)的吡唑胺反應:seeoriginaldocumentpage8(III)式(H)中，L為可置換基團；或者方法b)使下式(IV)的嘧啶:seeoriginaldocumentpage8(IV)與下式(V)的化合物反應seeoriginaldocumentpage8(V)式(IV)中，L為可置換基團；方法c)使下式(VI)的化合物:seeoriginaldocumentpage8(VI)與下式(vn)的化合物反應seeoriginaldocumentpage9(VII)其中X為氧原子且q為l;或者X為氮原子且q為2;且其中各R^獨立表示d—6烷基；或者方法d)使下式(VIH)的化合物seeoriginaldocumentpage9(VIII)與肼反應；或者之後如有需要i)將一種式(I)化合物轉化成另一種式(I)化合物；ii)脫去任何保護基；iii)製成藥學上可接受的鹽。11.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含a.權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽；和b.至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。12.用作藥物的權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。13.權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於在溫血動物例如人體內產生抗增殖作用的藥物中的用途。14.權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於在溫血動物例如人體內產生促凋亡作用的藥物中的用途。15.權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療溫血動物例如人的以下疾病的藥物中的用途骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常症候群和癌症。16.權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療以下疾病的藥物中的用途慢性髓細胞性白血病、真性紅細胞增多症、特發性血小板增多症、伴有骨髓纖維變性的骨髓化生、特發性骨髓纖維變性、慢性粒-單核細胞型白血病和嗜酸細胞增多症候群、骨髓增生異常症候群和癌症，所述癌症選自食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤、成神經細胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、間皮瘤、腎癌、'淋巴瘤和白血病。17.權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療癌症的藥物中的用途。18.權利要求17的用途，其中所述癌症選自食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤、成神經細胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤和白血病。19.權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於產生JAK抑制作用的藥物中的用途。20.—種在需要這種治療的溫血動物例如人體內產生抗增殖作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。21.—種在需要這種治療的溫血動物例如人體內產生促凋亡作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。22.—種治療需要這種治療的溫血動物例如人的骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常症候群和癌症的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。23.—種治療需要這種治療的溫血動物例如人的以下疾病的方法慢性髓細胞性白血病、真性紅細胞增多症、特發性血小板增多症、伴有骨髓纖維變性的骨髓化生、特發性骨髓纖維變性、慢性粒-單核細胞型白血病和嗜酸細胞增多症候群、骨髓增生異常症候群和癌症，所述癌症選自食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤、成神經細胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤和白血病，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-9中任一項的式(I)化合物。24.—種治療需要這種治療的溫血動物例如人的癌症的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。25.權利要求17的用途，其中所述癌症選自食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤、成神經細胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、間皮瘤、腎癌、'淋巴瘤和白血病。26.—種在需要這種治療的溫血動物例如人體內產生JAK抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。27.—種用於在溫血動物例如人體內產生抗增殖作用的藥物組合物，所述藥物組合物包含a.權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽；和b.至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。28.—種用於在溫血動物例如人體內產生促凋亡作用的藥物組合物，所述藥物組合物包含a.權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽；和b.至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。29.—種用於治療溫血動物例如人的骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常症候群和癌症的藥物組合物，所述藥物組合物包含a.權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽；和b.至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。30.—種用於治療溫血動物例如人的以下疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含a.權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽；和b.至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體，所述疾病為慢性髓細胞性白血病、真性紅細胞增多症、特發性血小板增多症、伴有骨髓纖維變性的骨髓化生、特發性骨髓纖維變性、慢性粒-單核細胞型白血病和嗜酸細胞增多症候群、骨髓增生異常症候群和癌症，所述癌症選自食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤、成神經細胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤和白血病。31.—種用於治療溫血動物例如人的癌症的藥物組合物，所述藥物組合物包含a.權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽；和b.至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。32.權利要求31的藥物組合物，其中所述癌症選自食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因肉瘤、成神經細胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤和白血病。33.—種用於在溫血動物例如人體內產生JAK抑制作用的藥物組合物，所述藥物組合物包含a.權利要求1-9中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽；和b.至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。全文摘要本發明涉及新的具有式(I)結構的化合物，其藥物組合物及其使用方法。這些新的化合物提供癌症治療方法。文檔編號C07D403/14GK101346371SQ200680048845公開日2009年1月14日申請日期2006年10月26日優先權日2005年10月28日發明者B·彭,B·王,H·-J·張,H·關,M·蘇,S·伊奧安尼迪斯,T·王,X·馮,Y·侃申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司