取代的亞碸類化合物的合成方法

2023-09-16 18:01:15

專利名稱：取代的亞碸類化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種取代的亞碸類化合物的單一對映體或以富含對映體形式存在的所述化合物的對映選擇性合成方法。適於用所述新方法製備的此類取代的亞碸類化合物有例如奧美拉唑的單一對映體以及其他結構相關的亞碸類化合物的單一對映體，所得產物可再經常規方法轉變成其藥物上可接受的鹽。另外，本發明還涉及可用所述新方法製備的某些新的單一對映體以及它們在藥物中的應用。
背景技術：
和現有技術已有大量專利和專利申請公開了各種取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺醯基)-1H-苯並咪唑類化合物。此類化合物具有使所述化合物用作胃酸分泌抑制劑的特性。例如，通常稱為奧美拉唑、公開於如EP5129中的所述化合物(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑)可用作抗潰瘍藥。其他令人感興趣的化合物還有例如蘭索拉唑、邦託拉唑、pariprazole和leminoprazole。
這些化合物以及結構相關的亞碸類化合物在硫原子上具有立構中心，並因此具有兩個光學異構體即對映體。如果分子中再有一個立構中心，則這些化合物可以以成對的對映體形式存在。已含有立構中心的此類化合物的相應硫醚不是前手性化合物，而是手性化合物。然而，這些化合物中的所述硫原子不具有不對稱性，因此，在本發明中，它們被稱作前手性硫醚。
自70年代後，儘管這類手性亞碸類化合物已在科學文獻中討論過，但仍沒有公開一種其單一對映體的有效的不對稱合成方法。最近幾年，由於其改進的藥物動力學特性和生物學特性，藥物活性化合物的單一對映體已引起人們日益增加的關注。因此，要求並需要一種可用於大規模生產藥物活性化合物單一對映體的對映選擇性方法，所述單一對映體例如光學純的取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺醯基)-1H-苯並咪唑類化合物。
在現有技術中，已公開了各種取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺醯基)-1H-苯並咪唑類化合物的拆分方法，此類方法例如公開於DE4035455和WO94/27988中。這些方法均涉及下列合成步驟，其中由相應的取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺醯基)-1H-苯並咪唑類化合物的外消旋體合成非對映體混合物，然後，分離所述非對映體，並最終在水解步驟中將其中一個分離的非對映體轉變成光學純的亞碸。
這些涉及非對映體中間體的拆分方法至少具有三個方面的基本缺陷，即1)在可獲得單一對映體之前，作為外消旋中間體形式的所述取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺醯基)-1H-苯並咪唑不得不還要進行兩個反應步驟。2)所述拆分方法涉及複雜的分離步驟。3)當分離和清除不需要的以相反的非對映體形式存在的立體異構體時，會損耗大量高精細產物。
另外，現有技術中公開了例如亞碸類試劑Ro 18-5364(5，7-二氫-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]-亞磺醯基]-5，5，7，7-四甲基茚並[5，6-d]-咪唑基-6-(1H)-酮)的單一對映體的對映選擇性合成方法，參見Euro.J.Biochem.166(1987)453。所述方法基於將相應的前手性硫醚對映選擇性氧化成所述的亞碸，所述氧化反應中，所用的試驗條件與Kagan及其同事(Pitchen，P.；Deshmukh，M.；Dunach，E.；Kagan，H.B.J.Am.Chem.Soc.106(1984)，8188)發明的不對稱硫醚氧化方法相一致。其作者報導，經過幾步結晶可以將對映體過量約為30％的所得亞碸粗產物純化成基本上光學純的亞碸[對映體過量＞95％]，但是，並沒有報導產率和結晶步驟的次數。
值得注意的是，本申請人試圖重複上述Ro18-5364單一對映體的製備過程中所述並報導的試驗條件，僅得到對映體過量16％的亞碸粗產物。
為了得到令人感興趣的光學純2-(2-吡啶基甲基-亞磺醯基)-1H-苯並咪唑類化合物，例如其中一個奧美拉唑單一對映體，本申請人用上述方法得到了通常對映體過量約為5％或者更低的亞碸類化合物粗產物；參見下列參考實施例A。
在上述由Kagan及其同事(參見上述J.Am.Chem.Soc.(1984))開創的將硫醚不對稱氧化成亞碸的方法中，氧化反應是在由摩爾比為1∶2∶1的Ti(OiPr)4/(+)-或(-)-酒石酸二乙酯/水獲得的一當量手性配合物存在下，用叔丁基過氧化氫作氧化劑進行。
Kagan及其同事報導，在將帶有兩個大小相差很大的取代基的硫醚進行不對稱氧化時，可以獲得最高對映選擇性的亞碸產物。例如，當將芳基甲基硫醚類進行氧化時，可能得到對映體過量大於90％的芳基甲基亞碸類化合物。
但是，當連接於前手性硫醚的硫原子上的取代基大小相當時，得到中等或偏低的對映選擇性。例如，當在Kagan及其同事建議的反應條件下將苄基對-甲苯基硫醚進行氧化時，對映體過量僅為7％。
為了改進硫醚不對稱氧化的反應條件，人們進行了許多嘗試。例如，Kagan及其同事(Zhao，S.；Samuel，O.，Kagan，H.B.Tetrahedron(9187)，43，5135)發現，在硫醚氧化反應中，如果在上述反應體系中用氫過氧化枯烯代替叔丁基過氧化氫，通常可以得到較高的對映選擇性。例如，在甲基對甲苯基硫醚的不對稱氧化反應中，可以得到96％的對映體過量。
這樣，作為一種被建議的硫醚不對稱氧化方法，Kagan使用在-23℃下二氯甲烷中氫過氧化枯烯和Ti(OiPr)4/(+)-或(-)-酒石酸二乙酯/水(1∶2∶1)系統。作者報導，當鈦試劑的量低於0.5當量時，對映選擇性會降低(參見上述Tetrahedron(1987))。
為了得到光學純的2-(2-吡啶基甲基亞磺醯基)-1H-苯並咪唑類化合物，例如其中一個奧美拉唑的單一對映體，使用改進的不對稱氧化方法和一當量鈦試劑，本申請人得到的對映體過量通常約為10％，參見下列參考實施例B。
Kagan及其同事還對有關獲得手性亞碸類化合物通常的反應條件及其相關事項進行了討論，參見Synlett(1990)，643。例如，為了得到較高的對映選擇性，需要溫度在-20℃，而為了得到最高的對映選擇性，Kagan及其同事在某些情況下使用了低於-40℃的溫度。另外，作者還指出，在將所述氧化反應中所用有機溶劑由二氯甲烷改變成例如甲苯時，所述對映選擇性將會降低。二氯甲烷和1，2-二氯乙烷被認為是所述氧化反應優選的溶劑。值得注意的是，從工業化的觀點出發，低的反應溫度以及所建議的溶劑均不是令人滿意的。
最近，由Pitchen及其同事開創了一種大規模不對稱合成醯基膽甾醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑的方法(Pitchen，P.；France，C.J.；McFarlane，I.M.；Newton，C.G.；Thompson，D.M.Tetrahedron Letters(1994)，35，485)。所述ACAT抑制劑，通常稱為「化合物RP73163」，是一種在所述立構中心即硫原子上帶有一個4，5-二苯基-2-咪唑基基團和一個5-(3，5-二甲基-1-吡唑基)-1-戊基基團的手性亞碸化合物。但所述化合物並不是本發明類型的取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺醯基)-1H-苯並咪唑化合物，與本發明所得化合物相似的是，在所述立構中心上連有兩個大取代基。
最初，用上述Kagan建議的不對稱氧化方法(參見上述Tetrahedron(1987))將在硫原子上帶有兩個大取代基的相應的RP73163的前手性硫醚進行氧化，可以以良好的化學產率獲得所製備的亞碸，但對映體過量為0％(外消旋混合物)。然而，這些令人失望的結果對於化學家來講並不足為奇，因為在文獻中，總是報導在氧化帶有兩個大小大不相同的取代基的剛性(例如環狀)硫醚或亞碸類化合物情況下，由所述酒石酸鈦引導的反應才有最高的對映選擇性。作者得出的結論認為，對於這種類型的氧化反應，其對映選擇性主要取決於立體位阻效應。
考慮到公開文獻中所述的有關信息以及為了得到不對稱氧化反應適宜的前手性反應物，Pitchen及其同事決定減小所述硫醚中連接於硫原子上的其中一個取代基(參見上述Tetrahedron Letter(1994))。對於此方法選用的中間體可以是N-保護的4，5-二苯基-2-咪唑基甲基硫醚，其氧化後，可得到相應的亞碸，所形成的亞碸類化合物的對映體過量在98-99％範圍內。但是，利用中間體的合成路線比起原先建議的不對稱氧化2-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)戊基硫基]-4，5-二苯基咪唑的方法更複雜。從4，5-二苯基-2-咪唑硫醇開始，所述合成路線不得不包括下列合成步驟1)將巰基甲基化。2)將保護基連接到咪唑基團中的其中一個氮原子上。3)將所述硫醚不對稱氧化成亞碸。4)為了由甲基基團除去一個質子，將所得甲基亞碸衍生物與強鹼例如二異丙基氨化鋰(LDA)進行反應。5)用4-氯-1-碘丁烷將所述甲基亞碸衍生物的鋰鹽進行烷基化，得到5-氯戊基亞碸衍生物。6)將吡唑基連接到正戊基側鏈上。7)脫除保護基。
顯然，通過使所述取代基大小最佳化的所述複雜方法不適於製備，特別是不適於大規模製備。
值得關注的是，對所述RP73163的前手性硫醚適用本發明的方法，令人驚喜地得到對映體過量＞85-90％的RP73163，參見下列參考實施例E和F。
現有技術中，既沒有公開也沒有建議過可用於大規模製備2-(2-吡啶基甲基亞磺醯基)-1H-苯並咪唑類化合物單一對映體的適宜的對映選擇性方法。因此，仍然渴望得到這類生產取代的光學純2-(2-吡啶基甲基亞磺醯基)-1H-苯並咪唑類化合物以及結構相關的亞碸類化合物的對映選擇性方法。
本發明概述本發明提供了一種新的奧美拉唑單一對映體、其他光學純取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺醯基)-1H-苯並咪唑類化合物以及其他結構相關亞碸類化合物的對映選擇性合成方法，其中由此方法可獲得令人驚奇的高對映選擇性。所述新方法的特徵在於，將前手性硫醚不對稱氧化成相應亞碸的單一對映體或富含對映體形式。令人驚奇的是，即使所述相應的前手性硫醚在硫原子上具有大小几乎相同的取代基，經此新的不對稱氧化反應，也可能以極其高的對映體過量得到所感興趣的化合物。所述方法只涉及一步反應，十分簡單，從而此方法適於以高產率和高對映體過量大規模生產對映體化合物。
所用術語「前手性硫醚(類)」是指適於用本發明新方法製備的相應亞碸類化合物的硫醚。如果所述相應的硫醚在分子中已經含有立構中心，那麼此硫醚不是前手性化合物，而是手性化合物。由於所述硫醚中的硫原子不具有不對稱性，因此，在本發明說明書以及所附權利要求書中，此類化合物被稱作前手性硫醚。
本發明還提供了根據所要求保護的方法製備的光學純化合物和一些新的單一對映體化合物。
本發明方法如權利要求1所限定，而某些變換方法如從屬權利要求2-4中所述。權利要求5-23限定了某些本發明特定的優選實施方案，權利要求24-33中限定了由所述新方法製備的優選產物。本發明詳細說明本發明提供了一種新的製備以單一對映體形式或者以富含對映體形式存在的下列式I亞碸

其中Het1是

或

Het2是

或

和X是

或

其中所述苯並咪唑基團中苯環內的N意指其中一個被R6-R9取代的碳原子可以任意地變換成不帶任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，並選自氫、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、嗎啉代、滷素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，並選自氫、烷基和芳烷基；R6′是氫、滷素、三氟甲基、烷基或烷氧基；R6-R9相同或不同，並選自氫、烷基、烷氧基、滷素、滷代-烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相鄰的基團R6-R9形成可進一步被取代的環狀結構；R10是氫或者與R3一起形成一個亞烷基鏈，和R11和R12相同或不同，並選自氫、滷素和烷基。
在上述定義中，烷基、烷氧基及其部分可以是支鏈或直鏈C1-C9-碳鏈或含有環烷基基團例如環烷基烷基。
優選的是，由所述新方法製備的所述亞碸類化合物是以單一對映體形式或富含對映體形式存在的下列式I′亞碸類化合物

其中Ar是

或

和R1-R10如上述式I中定義。
更優選的是，由所述新方法製備的所述亞碸類化合物是以單一對映體形式或富含對映體形式存在的下列任一式Ia-Ih中的亞碸類化合物



由式I、I′和Ia-Ih定義的所述化合物可經常規方法轉變成其藥物上可接受的鹽。
所述本發明方法特徵在於，在有機溶劑中，任意地在鹼存在下，用氧化劑和手性鈦配合物，將下列式II前手性硫醚進行不對稱氧化Het1-X-S-Het2II其中Het1和Het2如上定義。
按照本發明的一個特色，不對稱氧化是在鹼存在的條件下進行的。
另外，如果以涉及加料順序、製備溫度和/或製備時間的特定方式製備所述手性鈦配合物，所述氧化反應可以在沒有鹼的存在下進行。
這樣，本發明一個優選的方面是，在前手性硫醚存在下進行手性鈦配合物的製備，即在加入用於製備所述手性鈦配合物的組份之前，向反應容器中加入前手性硫醚。
本發明另一優選的方面是，在升高溫度和/或在延長製備時間的情況下進行所述手性鈦配合物的製備。
本發明還有一個優選的方面是，在升高溫度和/或在延長製備時間的情況下以及在前手性硫醚存在下進行所述手性鈦配合物的製備。
本發明最優選的方面是，在鹼存在下進行所述不對稱氧化並且在升高溫度和/或在延長製備時間的情況下以及在前手性硫醚存在下進行所述手性鈦配合物的製備。
所述氧化反應在有機溶劑中進行。令人驚奇的是，所述溶劑並不像Kagan及其同事所述對所述氧化反應對映選擇性那麼重要。可以從工業上以及環境保護方面出發，在考慮適宜的反應條件的情況下選擇溶劑。適宜的有機溶劑有例如甲苯、乙酸乙酯、甲乙酮、甲基異丁基酮、碳酸二乙酯、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二氯甲烷等。從環境保護的觀點出發，優選的是非氯化的溶劑。
所述氧化反應優選是在室溫下或者略高於室溫下，例如20-40℃下，在有機溶劑中進行。令人驚奇的是，所述方法不需要像Kagan及其同事所述為得到良好的對映選擇性必須使溫度低於-20℃。此低溫會導致延長反應時間。然而，如果改變反應時間，反應溫度也可以在低於和高於優選溫度20-40℃下選擇。對適宜的溫度範圍並沒有限制，它僅取決於所述化合物的分解情況，而室溫下比-20℃時的反應時間會顯著地縮短，這是由於在如此低的溫度下所述令人感興趣的硫醚氧化很緩慢。
適於所述新不對稱氧化反應的氧化劑可以是過氧化氫，例如叔丁基過氧化氫或枯烯過氧化氫，優選的是後者。
適於本發明方法的催化劑的所述鈦配合物可由手性配位體和鈦(IV)化合物，如優選的是鏈烷醇鈦(IV)，並且任意地在水存在下製得。特別優選的鏈烷醇鈦(IV)是異丙醇鈦(IV)或丙醇鈦(IV)。手性鈦配合物的量並不是關鍵性的，優選的是低於約0.50當量並且特別優選的量是0.05-0.30當量。令人驚奇的是，即使在本發明方法中使用很低量的所述配合物，例如0.04當量，也會得到良好的結果。
所述鈦配合物也可以在鹼存在下通過四氯化鈦與手性配位體反應製得。
在鈦配合物製備中所用的手性配位體優選是手性醇例如手性二元醇。所述二元醇可以是支鏈或非支鏈烷基二元醇或者是芳族二元醇。優選的手性二元醇是酒石酸的酯類，特別優選(+)-L-酒石酸二乙酯或(-)-D-酒石酸二乙酯。
如上文以及下文中更詳細討論的，所述手性鈦配合物可以在所述前手性硫醚存在下或者在向反應容器中加入所述前手性硫醚之前製得。
如上所述，作為本發明的一個方面，所述氧化反應是在鹼存在下進行。在所述氧化反應過程中，當有鹼存在時，可觀測到足以令人驚奇的高的對映選擇性。即使所述反應物是在硫原子上帶有大小近乎相同的取代基的前手性硫醚，也可觀測到明顯高的對映選擇性。
所述鹼可以是無機或有機鹼，例如碳酸氫鹽、醯胺或胺。胺包括胍或脒。優選有機鹼並且特別適宜的鹼是胺類，優選三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺。向反應混合物中加入鹼的量並不嚴格，但應根據所述反應混合物的情況進行調節。
為了提高所述氧化反應的對映選擇性，向反應混合物中加入鹼的具體作用可以通過將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫基]-1H-苯並咪唑用作反應中的所述前手性硫醚的兩個試驗舉例說明，參見參考實施例D和E。除了在一個試驗中向所述反應混合物中加入鹼以外，所述兩個試驗的反應條件完全相同。參考實施例D根據本發明權利要求1的方法進行，即所述不對稱氧化反應在鹼存在下進行。參考實施例C是對反應參數不作任何改變的情況下在沒有鹼的存在下進行。結果表明，按照參考實施例C，在不加入鹼的情況下進行氧化反應，所得亞碸產物的對映體過量為23％，而按照參考實施例D，在鹼例如二異丙基乙基胺存在下進行氧化反應，所得亞碸產物的對映體過量為78％。
另外，本發明方法也可以在沒有鹼的存在下進行，在此條件下，製備所述手性鈦配合物的過程是很重要的。
所述鈦配合物的製備優選是在所述前手性硫醚存在下進行。通過改變加料順序與現有技術中公開的方法進行比較發現，所述氧化反應的對映選擇性明顯提高。
在製備所述手性鈦配合物中另一個重要特徵是所述配合物的製備是在升高溫度下和/或延長反應時間的條件下進行。升高溫度即指溫度高於室溫，例如30-70℃，優選40-60℃。延長製備時間是指時間比約20分鐘更長，優選1-5小時。適宜的製備過程的反應時間取決於製備溫度以及在製備所述手性鈦配合物過程中可任意存在的前手性硫醚。
在所述氧化反應過程中所形成的產物可以用氨水溶液或其他含氮鹼萃取，以避免生成沉澱和/或形成不溶的鈦鹽。將水相與所得混合物的有機相分離並將分離出的水相通過加入中和試劑進行中和，使所述光學活性的亞碸質子化。
這樣，本發明方法的另一個特徵是鈦鹽，其可以在通過加入氨水溶液使反應保持溶液狀態的過程中形成。在文獻中所述洗脫鈦鹽的常規方法是用水或氫氧化鈉水溶液處理反應混合物，結果導致凝膠生成，所述凝膠很難濾除。現有技術中另一種洗脫鈦的方法，如Pitchen及其同事所建議的方法(如上所述Tetrahedron Letters(1994))，是使用1M HCl。此方法不能用於對酸不穩定產物，例如2-(2-吡啶基-甲基亞磺醯基)-1H-苯並咪唑，其在酸性溶液中幾乎被立刻破壞掉。
所得粗產物可以萃取到有機溶劑中，還可以在有機溶劑或含水溶劑中結晶，以得到光學純產物，例如中性形式的2-(2-吡啶基甲基亞磺醯基)-1H-苯並咪唑的其中一個單一對映體。所述苯並咪唑中的酸性質子可通過下述方法吸收，即用鹼例如NaOH處理粗產物，隨後所形成的鹽於溶劑中結晶，從而得到提高了光學純度的產物。
本發明通過下列實施例得以詳細說明。實施例實施例1(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑鈉鹽，(-)-(Ia)-Na的不對稱合成將59g(180mmol)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑溶於200ml乙酸乙酯中。向所述溶液中加入0.3ml(17mmol)水。室溫下向所述混合物中加入37g(180mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯、25g(90mmol)異丙醇鈦(IV)和16ml(90mmol)二異丙基乙基胺。然後於34℃下90分鐘內加入30ml(160mmol)氫過氧化枯烯(80％)。冷卻至室溫120分鐘後，取少量混合物樣品進行手性和非手性色譜分析，所述混合物含有82％對映體過量87％的亞碸。將所述混合物用60ml異辛烷和40ml乙酸乙酯稀釋，產物用總體積為480ml的氨水(12％)萃取三次。合併的水相通過加入50ml濃乙酸中和。然後經過萃取、蒸發、加入氫氧化鈉和結晶步驟處理，得到32.7g純度為95.2％(非手性分析)和對映體過量99.8％(手性分析)的所述標題化合物。總產率為47.2％。實施例2(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(+)-(Ia)的不對稱合成攪拌下將異丙醇鈦(IV)(1.3ml，4.5mmol)和水(41μl，22.3mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(1.5ml，9.0mmol)的甲苯(10ml)溶液中，將混合物於室溫下攪拌20分鐘，然後加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(3.0g，9mmol)和二異丙基乙基胺(0.45ml，2.6mmol)。於30℃下加入氫過氧化枯烯(工業級，80％，1.8ml，9.9mmol)，30℃下3小時後，所述混合物含有2.1％硫醚、8.8％碸和86.8％對映體過量74％的亞碸。實施例3(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(+)-(Ia)的不對稱合成向(+)-L-酒石酸二乙酯(4.2g，20mmol)、異丙醇鈦(IV)(2.9g，10mmol)和乙酸乙酯的混合物中加入水(0.18ml，10mmol)。將溶液攪拌20分鐘，然後與KHCO3(0.31g，3.1mmmol)和氫過氧化枯烯(1.8ml，10mmol)一起加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(3.4g，10mmol)，加料過程於室溫下進行。1.5小時後，進行HPLC分析，表明含有63.3％對映體過量38.9％的亞碸。實施例4(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑鈉鹽，(-)-(Ia)-Na的不對稱合成室溫下將水(0.45ml，25mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(8.5ml.50mmol)和異丙醇鈦(IV)(7.4ml，25mmol)的250ml二氯甲烷溶液中。20分鐘後，加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(8.2g，25mmol)和二異丙基乙基胺(1.3ml，7mmol)並將溶液冷卻至-20℃。加入氫過氧化枯烯(5.1ml80％溶液，28mmol)後，將反應混合物於+2℃下保持66小時。通過加入2×125ml氫氧化鈉溶液進行處理，隨後水相用氯化銨中和。然後，經萃取、蒸發、閃式色譜、加入氫氧化鈉和結晶處理，得到1.23g(13.4％)對映體過量99.8％(手性分析)的所述標題化合物。實施例5(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(-)-(Ia)的不對稱合成將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(4.0g，12.1mmol)懸浮於甲苯(12ml)中，於50℃攪拌下加入(-)-D-酒石酸二乙酯(0.17ml，1.0mmol)和異丙醇鈦(IV)(0.15ml，0.50mmol)。將混合物於50℃下攪拌50分鐘，然後於約30℃下加入N，N-二異丙基乙基胺(0.085ml，0.50mmol)。加入氫過氧化枯烯(83％，2.1ml，11.9mmol)並將混合物於30℃下攪拌15分鐘。分析表明，混合物粗品含有3.6％硫醚、2.7％碸和93％光學純度為91％對映體過量的亞碸。所述產物未分離。實施例6(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(+)-(Ia)的不對稱合成將(+)-L-酒石酸二乙酯(1.71ml，10mmol)和異丙醇鈦(IV)(1.5ml，5mmol)溶於二氯甲烷(50ml)中。攪拌下加入水(90μl，5mmol)並將所得混合物回流加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，然後於室溫下加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(1.65g，5mmol)和氫過氧化枯烯(80％，1.05g，5.5mmol)。將溶液於室溫下攪拌90分鐘，分析表明，所述混合物粗品含有42.8％硫醚、4.1％碸和48.3％光學純度為43％對映體過量的亞碸。所述產物未分離。實施例7(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(+)-(Ia)的不對稱合成將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(1.65g，5mmol)溶於二氯甲烷(50ml)中。攪拌下加入(+)-L-酒石酸二乙酯(1.71ml，10mmol)、異丙醇鈦(IV)(1.5ml，5mmol)和水(90μl，5mmol)，將所得混合物於室溫下攪拌20分鐘。然後，室溫下加入氫過氧化枯烯(80％，1.05g，5.5mmol)並將溶液於室溫下攪拌90分鐘。分析表明，粗產物含有38.9％硫醚、8.4％碸和47.6％光學純度為32％對映體過量的亞碸。所述產物未分離。實施例8(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(+)-(Ia)的不對稱合成將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(0.5g，1.5mmol)懸浮於甲苯(2.5ml)中。於50℃下加入水9.2μl(0.55mmol)、(+)-L-酒石酸二乙酯(0.39ml，2.3mmol)和異丙醇鈦(IV)(0.27ml，0.91mmol)，將混合物於50℃下溫熱90分鐘，然後，將0.25ml所述溶液轉移到試管中。向此試管中加入25μl氫過氧化枯烯(80％)，此後幾乎立即測定，此混合物含有41％光學純度為69.5％對映體過量的所需亞碸。所述產物未分離。實施例9(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑鈉鹽，(-)-(Ia)-Na的不對稱合成將1.6kg(5.0mol)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑溶於7.51乙酸乙酯中。向所述溶液中加入31ml(1.7mol)水，室溫下向此混合物中加入860ml(5.0mol)(+)-L-酒石酸二乙酯、740ml(2.5mol)異丙醇鈦(IV)和430ml(2.5mol)二異丙基乙基胺。然後於30℃下50分鐘內加入830ml(4.5mol)氫過氧化枯烯(80％)，於30℃下再過一小時後，反應完成。經手性和非手性色譜分析表明，所述混合物含有75％對映體過量為80％的亞碸、19％未反應硫醚和3.8％碸。將所述混合物冷卻至10℃，然後加入1.51異辛烷和0.51乙酸乙酯，所述產物用總體積為141的氨水(12％)溶液萃取三次。將合併的水相通過加入1.51濃乙酸中和。然後，經過萃取、蒸發、加入氫氧化鈉和結晶步驟，得到0.80kg純度為99.3％(非手性分析)和對映體過量為99.8％(手性分析)的所述標題化合物。總產率為44％。實施例10(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑鈉鹽，(+)-(Ia)-Na的不對稱合成將1.6kg(5.0mol)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑溶於6.11乙酸乙酯中。向所述溶液中加入31ml(1.7mol)水，室溫下向此混合物中加入860ml(5.0mol)(-)-D-酒石酸二乙酯、740ml(2.5mol)異丙醇鈦(IV)和430ml(2.5mol)二異丙基乙基胺。然後於30℃下25分鐘內加入830ml(4.5mol)氫過氧化枯烯(80％)，於30℃下再過30分鐘後，反應完成。經手性和非手性色譜分析表明，所述混合物含有71％對映體過量為73％的亞碸。將所述混合物冷卻至10℃，然後加入1.71異辛烷，所述產物用總體積為141的氨水(12％)溶液萃取三次。將合併的水相通過加入1.51濃乙酸中和。然後，經過萃取、蒸發、加入氫氧化鈉和結晶步驟，得到0.45kg純度為99.9％(非手性分析)和對映體過量為99.8％(手性分析)的所述標題化合物。總產率為24.6％。實施例11(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑鈉鹽，(+)-(Ia)的不對稱合成將6.2kg(18.8mol)甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑的甲苯懸浮液(251)加熱至54℃。攪拌下加入水(44ml，2.4mol)、(-)-D-酒石酸二乙酯(2.35kg，11.4mol)、異丙醇鈦(IV)(1.60kg，5.6mol)，然後將混合物於54℃下攪拌50分鐘。將溫度調至30℃，此後向所述溶液中加入二異丙基乙基胺(720g，5.6mol)。然後加入氫過氧化枯烯(83.5％，3.30kg，18.2mol)並將混合物於30℃下攪拌1小時。分析表明，粗產物含有7％硫醚、1.2％碸和90.6％光學純度為94.3％對映體過量的亞碸。加入氨水(12.5％，201)，溶液用氨水(3×201)萃取三次。向合併的水層中加入甲基異丁基酮(91)，水層用乙酸調節pH，然後分層。水層用另一份甲基異丁基酮(91)萃取。為了製備鈉鹽，向所述溶液中加入NaOH水溶液(49.6％，1.07kg，13.2mol)和乙腈(701)，將溶液濃縮並令產物開始析晶。分離得到光學純度為99.6％對映體過量的所述奧美拉唑鈉鹽的(+)-對映體。實施例12(+)-5-氟-2-[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(+)-(Ib)的不對稱合成攪拌下將異丙醇鈦(IV)(8.9ml，30mmol)和水(0.54ml，30mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(10.3ml，60mmol)和二氯甲烷(60ml)的混合物中。將溶液於室溫下攪拌30分鐘，然後加入5-氟-2-[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(9.9g，30mmol)和二異丙基乙基胺(1.50ml，8.7mmol)。室溫下加入氫過氧化枯烯(工業級，80％，6.0ml，33mmol)。室溫下3小時後，所述混合物含有對映體過量為60％的亞碸粗品。用甲醇/二氯甲烷作洗脫劑，於矽膠上純化後，隨後於乙醇中重複結晶，得到1.1g(11％)對映體過量為98.6％的所述標題化合物。實施例13(-)-5-氟-2-[[(4-環丙基-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(-)-(Ib)的不對稱合成將5-氟-2-[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(15.0g，45mmol)懸浮於甲苯(60ml)中。於50℃攪拌下加入水(34μl，1.9mmol)/(-)-D-酒石酸二乙酯(1.60ml，9.3mmol)和異丙醇鈦(IV)(1.3ml，4.5mmol)，將混合物於40℃下攪拌50分鐘，然後加入N，N-二異丙基乙基胺(0.79ml，4.5mmol)。將溫度調至35℃，然後加入氫過氧化枯烯(83％，8.1ml，45mmol)。將混合物於35℃下攪拌30分鐘，分析表明，混合物粗品含有6.5％硫醚、2.7％碸和90％光學純度為87.7％對映體過量的亞碸。氧化過程中產物開始析晶並由反應混合物中過濾分離出，得到11.7g光學純度為98.8％對映體過量的所需產物。分析表明，所述產物還含有2.2％硫醚和0.9％碸。產率71.2％。實施例14(-)-5-氟-2-[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(-)-(Ib)的不對稱合成將5.0g(15mmol)5-氟-2-[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑與甲苯(30ml)混合，向混合物中加入32μl(1.8mmol)水、1.3ml(7.6mmol)(-)D-酒石酸二乙酯和0.90ml(3.0mmol)異丙醇鈦(IV)。將混合物於50℃下攪拌60分鐘，然後冷至30℃。此後，向溶液中加入2.8ml(15mmol)氫過氧化枯烯(80％)。將混合物於30℃下攪拌1小時，然後冷至0℃。向混合物中加入乙酸乙酯(20ml)，所得溶液用總體積為60ml的氨水(12％)萃取三次。合併的水層通過加入17ml濃乙酸中和，然後用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。有機層用硫酸鎂乾燥並除去，得到光學純度為59％對映體過量的粗產物。將油狀殘餘物(3.2g)溶於丙酮(8ml)，濾出生成的沉澱，得到1.6g白色固體狀所需化合物的粗產物，光學純度為87％對映體過量。實施例15(+)-5-氟-2-[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(+)-(Ib)的不對稱合成將5-氟-2-[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(3.6kg，10.9mol)懸浮於甲苯(151)中。於40℃攪拌下加入水(8.9ml，0.49mol)、(+)-L-酒石酸二乙酯(460g，2.2mol)和異丙醇鈦(IV)(310g，1.09mol)，將混合物於40℃下攪拌50分鐘，然後加入N，N-二異丙基乙基胺(190ml，1.09mol)。將溫度調至30℃，然後加入氫過氧化枯烯(83％，2.0kg，11mol)，氧化反應於30分鐘內完成。分析表明，混合物粗品含有8.9％硫醚、3.3％碸和87％光學純度為86％對映體過量的亞碸。氧化過程中產物開始析晶並由反應混合物中過濾分離出，得到2.68kg光學純度為96％對映體過量的所述產物。分析表明，所述產物還含有2.3％硫醚和1.7％碸。將所述產物於甲醇/甲苯中重結晶，得到1.66kg(產率44％)光學純度為99.7％的所需產物，硫醚和碸的含量分別低於0.1％和0.3％。實施例16(-)-5-氟-2-[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(-)-(Ib)的不對稱合成將5-氟-2-[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(3.6kg，10.9mol)懸浮於甲苯(14.41)中。於40℃攪拌下加入水(10ml，0.55mol)、(-)-D-酒石酸二乙酯(460g，2.2mol)和異丙醇鈦(IV)(310g，1.10mol)，將混合物於40℃下攪拌50分鐘，然後加入N，N-二異丙基乙基胺(190ml，1.1mol)。將溫度調至35℃，然後加入氫過氧化枯烯(83％，2.0kg，11mol)，混合物於35℃下攪拌1小時。分析表明，混合物粗品含有8.7％硫醚、4.8％碸和85％光學純度為78％對映體過量的亞碸。氧化過程中產物開始析晶並由反應混合物中過濾分離出，得到2.78kg光學純度為97％對映體過量的所述產物。分析表明，所述產物還含有1.9％硫醚和2.5％碸。將所述產物於甲醇/甲苯中重結晶，得到1.67kg(產率44％)光學純度為99.8％的所需產物，硫醚和碸的含量分別低於0.1％和0.6％。實施例17(+)-5-甲氧甲醯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(+)-(Ic)的不對稱合成將3.4g(9.1mmol)5-甲氧甲醯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑懸浮於甲苯(20ml)中。向混合物中加入41μl(2.3mmol)水、1.7ml(10mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和1.3g(4.6mmol)異丙醇鈦(IV)。將混合物於50℃下攪拌60分鐘，然後加入N，N-二異丙基乙基胺0.78毫升(4.5mmol)。將混合物冷至30℃，加入甲苯(10ml)。然後向混合物中加入1.7ml(80％，9.2mmol)氫過氧化枯烯。幾分鐘後，再加入甲苯(70ml)，於30℃1小時後，混合物含有12.5％硫醚、3.5％碸和84％光學純度為95.6％對映體過量的亞碸。將所述混合物冷至室溫並濾出生成的沉澱，得到2.5g固體狀所需化合物的粗產物，分析表明，其光學純度為98.2％對映體過量。實施例18(-)-5-甲氧甲醯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(-)-(Ic)的不對稱合成攪拌下將異丙醇鈦(IV)(7.5ml，25mmol)和水(0.45ml，25mmol)加入到(-)-D-酒石酸二乙酯(8.6ml，50mmol)和二氯甲烷(50ml)的混合物中。將溶液於室溫下攪拌30分鐘，然後加入5-甲氧甲醯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(9.3g，25mmol)和二異丙基乙基胺(1.25ml，7.2mmol)。室溫下加入氫過氧化枯烯(工業級，80％，5.1ml，27mmol)，並在室溫下反應3小時。粗產物含有對映體過量為71％的亞碸粗品。用甲醇/二氯甲烷作洗脫劑，於矽膠上純化後，隨後於乙醇中重複結晶，得到2.9g(30％)對映體過量為99.4％的所述標題化合物。實施例19(-)-5-甲氧甲醯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(-)-(Ic)的不對稱合成將4.7g(12.5mmol)5-甲氧甲醯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑溶於二氯甲烷(100ml)。向溶液中加入80μ1(4.5mmol)水、3.2ml(19mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和2.2ml(7.5mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物回流下攪拌60分鐘，然後冷至室溫。加入0.88ml(5.0mmol)N，N-二異丙基乙基胺，將混合物攪拌30分鐘。加入2.15ml(12mmol)氫過氧化枯烯(80％)，室溫下2小時後，所述混合物含有23％硫醚和72％光學純度為88％對映體過量的亞碸。向所述混合物中加入二氯甲烷(100ml)，所得溶液用總體積為300ml的氨水(12％)萃取三次。合併的水層通過加入50ml濃乙酸中和，此後，開始沉澱出白色結晶。濾出結晶，用乙醚洗滌並乾燥，得到2.34g(48％)含有1.5％硫醚和1.8％碸、光學純度為92％對映體過量的所述標題化合物的白色結晶。實施例20(+)-5-甲氧甲醯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(+)-(Ic)的不對稱合成將4.7g(12.5mmol)5-甲氧甲醯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑溶於二氯甲烷(100ml)。向溶液中加入80μl(4.5mmol)水、3.2ml(19mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和2.2ml(7.5mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物回流下攪拌60分鐘，然後冷至室溫。加入1.1ml(6.3mmol)N，N-二異丙基乙基胺，將混合物攪拌30分鐘。加入2.15ml(12mmol)氫過氧化枯烯(80％)，室溫下2小時後，所述混合物含有19％硫醚和77％光學純度為90％對映體過量的亞碸。向所述混合物中加入二氯甲烷(100ml)，所得溶液用總體積為300m1的氨水(12％)萃取三次。合併的水層通過加入濃乙酸(50ml)中和，得到白色結晶。濾出結晶，用乙醚洗滌並乾燥，得到3.29g(68％)光學純度為93％對映體過量的所述標題化合物的白色結晶。所述產物還含有2.2％硫醚和0.9％碸。實施例21(-)-2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(-)-(Id)的不對稱合成將2.1g(6.0mmol)2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑溶於甲苯(50ml)。向溶液中加入65μl(3.6mmol)水、2.6ml(15.0mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和1.8ml(6.0mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物於50℃下攪拌60分鐘，然後冷至室溫。加入1.05ml(6.0mmol)N，N-二異丙基乙基胺和1.1ml(6.0mmol)氫過氧化枯烯(80％)，室溫下攪拌16小時後，經非手性HPLC分析，所述混合物含有11％硫醚、7％碸和78％的亞碸。向所述混合物中加入50ml甲苯，所得溶液用總體積為150ml的氨水(12％)萃取三次。合併的水層通過加入濃乙酸(30ml)中和。此後，經萃取、蒸發和閃式色譜分離，得到1.2g純度為99.9％(非手性分析)和對映體過量為55％(手性分析)的所述標題化合物。所述殘餘物用乙腈處理後，得到一沉澱物，將其濾除。將濾液蒸發，得到一提高了光學純度的油狀物。重複此過程兩三次，得到0.63g(29％)油狀光學純度為99.5％對映體過量的所需化合物。實施例22(+)-2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(+)-(Id)的不對稱合成將2.1g(6.0mmol)2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑溶於50ml甲苯。向溶液中加入65μl(3.6mmol)水、2.6ml(15.0mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和1.8ml(6.0mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物於50℃下攪拌60分鐘，然後冷至室溫。加入1.05ml(6.0mmol)N，N-二異丙基乙基胺和1.1ml(6.0mmol)氫過氧化枯烯(80％)，室溫下攪拌16小時後，經非手性HPLC分析，所述混合物含有13％硫醚、8％碸和76％的亞碸。向所述混合物中加入甲苯(50ml)，所得溶液用總體積為150ml的氨水(12％)萃取三次。合併的水層通過加入濃乙酸(30ml)中和。此後，經萃取、蒸發和閃式色譜分離，得到0.85g純度為99.9％(非手性分析)和對映體過量為46％(手性分析)的所述標題化合物。所述殘餘物用乙腈處理後，得到一沉澱物，將其濾除。將濾液蒸發，得到一提高了光學純度的油狀物。重複此過程兩三次，得到0.31g(14％)油狀光學純度為99.6％對映體過量的所需化合物。實施例23(-)-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(-)-(Ie)的不對稱合成將1.1g(3.0mmol)5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑溶於二氯甲烷(25ml)。向溶液中加入20μl(1.1mmol)水、0.81ml(4.7mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和0.56ml(1.9mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物回流下攪拌60分鐘，然後冷至室溫。加入0.22ml(1.3mmol)N，N-二異丙基乙基胺，隨後加入0.57ml(80％，3.1mmol)氫過氧化枯烯(80％)。室溫下21小時後，所述混合物含有10％硫醚和89％光學純度為86％對映體過量的亞碸。向所述混合物中加入二氯甲烷(25ml)，所得溶液用總體積為300ml的氨水(12％)萃取三次。合併的水層通過加入25ml濃乙酸中和，此後，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。將油狀殘餘物(1.16g)溶於熱乙腈(20ml)中，當溶液冷至室溫時，有白色沉澱生成，過濾得到0.35g(29％)所需化合物。通過蒸發濾液還得到0.71g具有較低光學純度的所需化合物。分析表明，所述結晶和濾液的光學純度分別為97.4％對映體過量和75％對映體過量。實施例24(+)-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(+)-(Ie)的不對稱合成將1.1g(3.0mmol)5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑溶於二氯甲烷(25ml)。向溶液中加入20μl(1.1mmol)水、0.81ml(4.7mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和0.56ml(1.9mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物回流下攪拌60分鐘，然後冷至室溫。加入0.22ml(1.3mmol)N，N-二異丙基乙基胺，隨後加入0.57ml(80％，3.1mmol)氫過氧化枯烯(80％)。室溫下21小時後，所述混合物含有8％硫醚和92％光學純度為87％對映體過量的亞碸。向所述混合物中加入二氯甲烷(25ml)，所得溶液用總體積為300ml的氨水(12％)萃取三次。合併的水層通過加入25ml濃乙酸中和，此後，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。除去溶劑並將油狀殘餘物(0.86g)溶於熱乙腈(20ml)中，當溶液冷至室溫時，有白色沉澱生成，過濾得到0.36g(30％)所需化合物。通過蒸發濾液還得到0.48g具有較低光學純度的所需化合物。分析表明，所述結晶和濾液的光學純度分別為97.4％對映體過量和78％對映體過量。實施例25(-)-2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(-)-(If)的不對稱合成將2.1g(6.3mmol)2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑溶於50ml甲苯。向溶液中加入40μl(2.2mmol)水、1.6ml(9.4mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和1.1ml(3.8mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物於50℃下攪拌60分鐘，然後冷至室溫。加入0.44ml(2.6mmol)N，N-二異丙基乙基胺和1.1ml(6.0mmol)氫過氧化枯烯(80％)，室溫下攪拌2小時後，經非手性HPLC分析，所述混合物含有9％硫醚、4％碸和86％的亞碸。向所述混合物中加入甲苯(50ml)，所得溶液用總體積為150ml的氨水(12％)萃取三次。合併的水層通過加入濃乙酸(30ml)中和。此後，經萃取、蒸發和閃式色譜分離，得到1.62g純度為99.9％(非手性分析)和對映體過量為90％(手性分析)的所述標題化合物。所述產物用乙腈處理後，得到一可濾除的沉澱物。將濾液濃縮，得到1.36g(60％)油狀光學純度為91.5％對映體過量的所述標題化合物。實施例26(+)-2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(+)-(If)的不對稱合成將2.1g(6.3mmol)2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑溶於50ml甲苯。向溶液中加入40μl(2.2mmol)水、1.6ml(9.4mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和1.1ml(3.8mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物於50℃下攪拌60分鐘，然後冷至室溫。加入0.44ml(2.6mmol)N，N-二異丙基乙基胺和1.1ml(6.0mmol)氫過氧化枯烯(80％)，室溫下攪拌2小時後，經HPLC分析，所述混合物含有9％硫醚、4％碸和85％的亞碸。向所述混合物中加入甲苯(50ml)，所得溶液用總體積為150ml的氨水(12％)萃取三次。合併的水層通過加入濃乙酸(30ml)中和。此後，經萃取、蒸發和閃式色譜分離，得到1.63g純度為99.9％(非手性分析)和對映體過量為91％(手性分析)的所述標題化合物。所述產物用乙腈處理後，得到一可濾除的沉澱物。將濾液濃縮，得到1.1g(49％)油狀光學純度為96.0％對映體過量的所述標題化合物。實施例27(-)-2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)苄基亞磺醯基]-苯並咪唑，(-)-(Ig)的不對稱合成將2.0g(6.1mmol)2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)苄基硫基]-苯並咪唑溶於甲苯(6ml)，於50℃攪拌下力入40μl(2.2mmol)水、1.6ml(9.3mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和1.1ml(3.7mmol)異丙醇鈦(IV)。將混合物於50℃下攪拌1小時，然後加入0.53ml(3.0mmol)N，N-二異丙基乙基胺。將反應混合物冷至30℃，此後加入1.1ml(6.1mmol)氫過氧化枯烯(80％)。混合物於30℃下攪拌50分鐘。對反應混合物進行分析表明，所形成的亞碸的光學純度為92％對映體過量。將所述混合物冷卻至室溫並用少量二氯甲烷稀釋，經柱色譜分離[矽膠，用4％MeOH/CH2Cl2(NH3飽和)洗脫]，得到一油狀物，將其再進行色譜分離[矽膠，用20％EtOAc/己烷洗脫]。將所得油狀粗產物(1.6g)用少量乙腈處理，以提高光學純度。過濾除去生成的沉澱(270mg)。除去濾液中的溶劑，得到1.2g油狀所需化合物。所述產物的光學純度為96％對映體過量。實施例28(+)-2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)苄基亞磺醯基]-苯並咪唑，(+)-(Ig)的不對稱合成將2.0g(6.1mmol)2-[2-(N-異丁基-N-甲氨基)苄基硫基]-苯並咪唑溶於甲苯(6ml)，於50℃攪拌下加入40μl(2.2mmol)水、1.6ml(9.3mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和1.1ml(3.7mmol)異丙醇鈦(IV)。將混合物於50℃下攪拌1小時，然後加入0.53ml(3.0mmol)N，N-二異丙基乙基胺。將反應混合物冷至30℃，此後加入1.1ml(6.1mmol)氫過氧化枯烯(80％)。混合物於30℃下攪拌50分鐘。對反應混合物進行分析表明，所形成的亞碸的光學純度為91％對映體過量。將所述混合物冷卻至室溫並用少量二氯甲烷稀釋，經柱色譜分離[矽膠，用4％MeOH/CH2Cl2(NH3飽和)洗脫]，得到一油狀粗產物，將此產物用乙酸乙酯和己烷(10％EtOAc)混合物處理。過濾除去生成的沉澱(140mg)。除去濾液中的溶劑，得到0.95g油狀所需化合物。所述產物的光學純度為96％對映體過量。實施例292-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環庚烷並[b]吡啶-9-基)亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，(Ih)的兩個立體異構體的不對稱合成。
在下列實施例中，將縱相(矽膠)洗脫得到的所述標題化合物的第一個非對映異構體稱為非對映異構體A，而第二個稱為非對映異構體B。合成將0.51g(1.57mmol)2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環庚烷並[b]-吡啶-9-基)硫基]-1H-苯並咪唑懸浮於20ml甲苯中。於室溫攪拌下，加入0.34g(1.6mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯、70μl(0.4mmol)水和O.22g(0.78mmol)異丙醇鈦(IV)。將混合物於50℃下攪拌50分鐘，然後於室溫下加入100mg(0.78mmol)N，N-二異丙基乙基胺。於室溫下5分鐘內加入0.33g(160mmol)氫過氧化枯烯(80％)，此後將溶液於室溫下攪拌24小時。在混合物粗品中所述標題化合物的立體異構體的組成如下非對映異構體的比例為4∶3，有利於非對映異構體A。非對映異構體A的(-)-對映體的光學純度為76％對映體過量，而非對映異構體B的(+)-對映體光學純度為68％對映體過量。將產物混合物用水(3×25ml)洗滌，Na2SO4乾燥並除去溶劑。將殘餘物進行閃式色譜分離(甲醇-二氯甲烷0-5％)，得到O.25g(47％)漿狀對映體富集的非對映異構體形式的亞碸。所述非對映異構體的分離重複進行製備色譜(甲醇-二氯甲烷0-5％)，以分離所述兩個非對映異構體。如此得到的非對映異構體A的(-)-對映體為一漿狀物(0.14g)，光學純度為77％對映體過量。所得非對映異構體B的(+)-對映體也是一漿狀物(0.085g)，光學純度為68％對映體過量，但非對映異構體B仍含有約10％非對映異構體A。光學純化通過向所述非對映異構體A的對映體富集產品(0.14g)中加入約2ml乙腈提高非對映異構體A的(-)-對映體的光學純度。攪拌過夜後，濾除生成的沉澱(幾乎是外消旋的非對映異構體A)並經薄膜蒸發除去濾液中的溶劑，從而得到85mg漿狀的光學純度為88％對映體過量的非對映異構體A的(-)-對映體。以相同方法提高非對映異構體B的(+)-對映體的光學純度。向所述非對映異構體B的對映體富集產品(0.085g)中加入乙腈(2ml)，隨後攪拌過夜，得到一沉澱物，將其濾除，得到0.050g光學純度為95％對映體過量的非對映異構體B的(+)-對映體。
現在可知，實施本發明的最好方式如實施例11中所述。參考實施例A在中性條件下，用叔丁基過氧化氫氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5，-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(所用方法同Euro.J.Biochem.(1987)453-459中所用方法相同並如J.Am.Chem.Soc.106(1984)8188中所述)。
室溫下將水(90μl，5mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(17ml，10mmol)和異丙醇鈦(IV)(1.5ml，5mmol)的50ml二氯甲烷溶液中，20分鐘後將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5，-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(6.6g，5mmol)溶於所述反應混合物中並將溶液冷至-20℃。加入3M叔丁基過氧化氫的甲苯溶液(1.8ml，5.5mmol)並將混合物於-20℃下保持120小時。此時，所述混合物含有28％硫醚(原料)、8.6％碸、30.6％亞碸的(-)-對映體和28.1％亞碸的(+)-對映體(即對映體過量＝4％)。在相似的試驗中，反應於+8℃下進行7小時，混合物含有32.4％硫醚、8.7％碸、24.6％亞碸的(-)-對映體和26.7％亞碸的(+)-對映體(即對映體過量＝4％)。參考實施例B在不加入鹼的情況下，於-22℃下用氫過氧化枯烯氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5，-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(所述氧化方法如Tetrahedron(1987)，43，5135中所述)。
除了用氫過氧化枯烯代替叔丁基過氧化氫以外，用參考實施例A中所述相同的反應條件進行試驗。於-22℃120小時後，混合物含有29％硫醚、3.8％碸、29.1％亞碸的(-)-對映體和35.5％亞碸的(+)-對映體(即對映體過量＝10％)。參考實施例C在中性條件下，用氫過氧化枯烯氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5，-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑。
室溫下將水(450μl，25mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(8.5ml，50mmol)和異丙醇鈦(IV)(7.4ml，25mmol)的50ml二氯甲烷溶液中，20分鐘後加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5，-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑(8.2g，25mmol)並將混合物分成三份。於室溫下向其中一份中加入氫過氧化枯烯(1.7ml 80％溶液，9.2mmol)並於3小時20分鐘後取樣。所述混合物含有29.4％硫醚、6.3％碸、22.0％亞碸的(-)-對映體和35％亞碸的(+)-對映體(即對映體過量＝23％)。參考實施例D根據本發明，在加入鹼的情況下用氫過氧化枯烯氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5，-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯並咪唑。
除了與氫過氧化枯烯一起加入一當量二異丙基乙基胺這一特徵以外，用參考實施例C中所述相同的反應條件進行試驗。3小時20分鐘後，所述混合物含有17.2％硫醚、3.5％碸、8/7％亞碸的(-)-對映體和69.3％亞碸的(+)-對映體(即對映體過量＝78％)。參考實施例E(+)-2-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)戊基亞磺醯基]-4，5-二苯基咪唑的不對稱合成將0.8g(1.9mmol)2-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)戊基硫基]-4，5-二苯基咪唑溶於甲苯(20ml)，將溶液用旋轉蒸發儀濃縮至一半體積。向混合物中依次加入20μl(1.1mmol)水、1.0g(4.8mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和0.54g(1.9mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物於50℃下攪拌60分鐘，然後加入0.25g(1.9mmol)N，N-二異丙基乙基胺。將混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後加入0.36g(80％，1.9mmol)氫過氧化枯烯。將混合物於室溫下攪拌4小時，分析顯示，反應已完成。將溶液用水(2ml)洗滌，然後除去有機層。將油狀殘餘物於矽膠上進行色譜純化(甲醇-二氯甲烷0-5％)，得到0.7g油狀所需產物，分析表明，其光學純度為87％對映體過量。參考實施例F(-)-2-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)戊基亞磺醯基]-4，5-二苯基咪唑的不對稱合成將1.5g(3.6mmol)2-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)戊基硫基]-4，5-二苯基咪唑溶於甲苯(40ml)，將溶液用旋轉蒸發儀濃縮至一半體積。向混合物中依次加入38μl(2.1mmol)水、1.85g(9.0mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和1.01g(3.6mmol)異丙醇鈦(IV)，將混合物於50℃下攪拌60分鐘。將混合物分成兩份，然後向其中一半混合物中加入0.23g(1.9mmol)N，N-二異丙基乙基胺。將混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後加入0.35g(80％，1.8mmol)氫過氧化枯烯。將混合物於室溫下攪拌4小時，分析顯示，反應已完成。將溶液與水(2ml)一起進行攪拌，然後除去有機層。將油狀殘餘物於矽膠上進行色譜純化(甲醇-二氯甲烷0-5％)，得到0.65g油狀所需產物，分析表明，其光學純度為92％對映體過量。總結所述實施例表明，如果考慮到本發明的各個方面，則可獲得最高的對映體過量。根據本發明的一個方面，在所述氧化過程中加入鹼對於高對映選擇性來講是重要的。但是，根據本發明的另一個方面，如果改變向反應容器中加入各組分的順序，並且另外考慮到製備所述手性鈦配合物的時間和/或溫度，也可以獲得高對映體選擇性。所述手性鈦配合物的製備優選是在所述前手性硫醚存在下並且在升高了溫度和延長了反應時間的條件下進行。所述實施例和參考實施例中對映體過量的測定。
上述各實施例中所述對映體過量值是所得每一種對映體相對量的指標。所述數值是指兩種對映體相對百分比之間的差。例如，當所生成的亞碸的(-)-對映體的百分比為97.5％，而(+)-對映體的百分比為2.5％，則所述(-)-對映體的對映體過量為95％。
對於每一具體化合物，所得亞碸的對映體組成是在下列條件下於Chiralpak AD Column_或Chiral AGP Column_上經手性高效液相色譜法(HPLC)測得。式(Ia)化合物色譜柱 Chiralpak AD 50×4.6mm洗脫劑 異己烷(100ml)、乙醇(100ml)和乙酸(10μl)流速 0.5ml/min注射量 50μl波長 302nm所述(-)-對映體的保留時間為4.0min所述(+)-對映體的保留時間為5.8min式(Ib)化合物色譜柱 Chiralpak AD 50×4.6mm洗脫劑 異己烷(125ml)、2-丙醇(25ml)、乙醇(50ml)和乙酸(30μl)流速 0.4ml/min注射量 50μl波長 287nm所述(+)-對映體的保留時間為6.5min所述(+)-對映體的保留時間為13.8min式(Ic)化合物色譜柱 Chiralpak AD 50×4.6mm洗脫劑 異己烷(100ml)、乙醇(100ml)和乙酸(10μl)流速 0.4ml/min注射量 50μl波長 300nm所述(+)-對映體的保留時間為6.4min所述(-)-對映體的保留時間為9.4min式(Id)化合物色譜柱 Chiral-AGP100×4.0mm洗脫劑 磷酸鈉緩衝溶液(pH7.0)I＝0.025(500ml)和乙腈(70ml)流速 0.5ml/min注射量 20μl波長 210nm所述(+)-對映體的保留時間為6.2min所述(-)-對映體的保留時間為7.2min式(Ie)化合物色譜柱 Chiralpak AD 50×4.6mm洗脫劑 異己烷(150ml)、乙醇(50ml)和乙酸(10μl)流速 0.5ml/min注射量 50μl波長 290nm所述(-)-對映體的保留時間為9.5min所述(+)-對映體的保留時間為13.3min式(If)化合物色譜柱 Chiral-AGP100×4.0mm洗脫劑 磷酸鈉緩衝溶液(pH7.0)I＝0.025(430ml)和乙腈(70ml)流速 0.5ml/min注射量 20μl波長 210nm所述(+)-對映體的保留時間為4.1min所述(-)-對映體的保留時間為6.8min式(Ig)化合物色譜柱 Chiralpak AD 50×4.6mm洗脫劑 異己烷(200ml)和乙醇(10ml)流速 0.5ml/min注射量 50μl波長 285nm所述(-)-對映體的保留時間為9.0min所述(+)-對映體的保留時間為9.8min式(Ih)化合物色譜柱 Chiralpak AD 50×4.6mm洗脫劑 異己烷(100ml)和2-丙醇(50ml)流速 0.4ml/min注射量 50μl波長 285nm所述非對映異構體A的(-)-對映體的保留時間為6.9min所述非對映異構體A的(+)-對映體的保留時間為8.1min所述非對映異構體B的(+)-對映體的保留時間為8.8min所述非對映異構體B的(-)-對映體的保留時間為11.0min在直相(見下列非手性矽膠)上首先洗脫得到的化合物(Ih)的非對映異構體被稱為非對映異構體A，而第二個被稱為非對映異構體B。參考實施例E和F在參考實施例E和F中，所述產物的對映體組成用下述條件經手性HPLC分析測得色譜柱 Chiralpak AD 50×4.6mm洗脫劑 異己烷(200ml)、乙醇(5ml)和乙酸(10μl)流速 1ml/min注射量 50μl波長 280nm所述(+)-對映體的保留時間為13.5min所述(-)-對映體的保留時間為17.3min式(Ia)化合物值得注意的是，在所述實施例中，有關奧美拉唑或其鹼性鹽的單一對映體，對在水中測定的奧美拉唑鈉鹽的單一對映體形式的旋光符號與在氯仿中測定的以其中性形式存在的所述化合物的旋光符號相反。
權利要求
1.一種以單一對映體形式或者以富含對映體形式存在的下列式(I)亞碸化合物或其鹼性鹽的對映選擇性合成方法
其中Het1是
或
Het2是
或
和X是
或
其中所述苯並咪唑基團中苯環內的N意指其中一個被R6-R9取代的碳原子可以任意地變換成不帶任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，並選自氫、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、嗎啉代、滷素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，並選自氫、烷基和芳烷基；R6′是氫、滷素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，並選自氫、烷基、烷氧基、滷素、滷代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相鄰的基團R6-R9形成可進一步被取代的環狀結構；R10是氫或者與R3一起形成一個亞烷基鏈；R11和R12相同或不同，並選自氫、滷素和烷基，並且烷基、烷氧基及其部分可以是支鏈或直鏈C1-C9-碳鏈或含有環烷基基團例如環烷基烷基，其特徵在於，在有機溶劑中並且在手性鈦配合物和鹼存在下，用氧化劑氧化下列式II前手性硫醚，並用常規方法任意地將所得亞碸轉變成藥物上可接受的鹽，Het1-X-S-Het2II其中Het1和Het2如上定義。2.一種以單一對映體形式或者以富含對映體形式存在的下列式I亞碸化合物的對映選擇性合成方法
其中Het1是
或
Het2是
或
和X是
或
其中所述苯並咪唑基團中苯環內的N意指其中一個被R6-R9取代的碳原子可以任意地變換成不帶任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，並選自氫、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、嗎啉代、滷素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，並選自氫、烷基和芳烷基；R6′是氫、滷素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，並選自氫、烷基、烷氧基、滷素、滷代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相鄰的基團R6-R9形成可進一步被取代的環狀結構；R10是氫或者與R3一起形成一個亞烷基鏈；R11和R12相同或不同，並選自氫、滷素和烷基，並且烷基、烷氧基及其部分可以是支鏈或直鏈C1-C9-碳鏈或含有環烷基基團例如環烷基烷基，其特徵在於，在有機溶劑中並且在手性鈦配合物存在下，任意地在鹼存在下，用氧化劑氧化下列式II前手性硫醚，其中所述鈦配合物在所述前手性硫醚存在下製得，並用常規方法任意地將所得亞碸轉變成藥物上可接受的鹽，Het1-X-S-Het2II其中Het1和Het2如上定義。
3.一種以單一對映體形式或者以富含對映體形式存在的下列亞碸化合物的對映選擇性合成方法
其中Het1是
或
Het2是
或
和X是
或
其中所述苯並咪唑基團中苯環內的N意指其中一個被R6-R9取代的碳原子可以任意地變換成不帶任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，並選自氫、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、嗎啉代、滷素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，並選自氫、烷基和芳烷基；R6′是氫、滷素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，並選自氫、烷基、烷氧基、滷素、滷代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相鄰的基團R6-R9形成可進一步被取代的環狀結構；R10是氫或者與R3一起形成一個亞烷基鏈；R11和R12相同或不同，並選自氫、滷素和烷基，並且烷基、烷氧基及其基團可以是支鏈或直鏈C1-C9-碳鏈或含有環烷基基團例如環烷基烷基，其特徵在於，在有機溶劑中並且在手性鈦配合物存在下，任意地在鹼存在下，用氧化劑氧化下列式II前手性硫醚，其中所述鈦配合物是在升高溫度和/或延長製備時間條件下製得，並用常規方法任意地將所得亞碸轉變成藥物上可接受的鹽，Het1-X-S-Het2II其中Het1和Het2如上定義。
4.一種以單一對映體形式或者以富含對映體形式存在的下列式I亞碸化合物的對映選擇性合成方法
其中Het1是
或
Het2是
或
和X是
或
其中所述苯並咪唑基團中苯環內的N意指其中一個被R6-R9取代的碳原子可以任意地變換成不帶任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，並選自氫、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、嗎啉代、滷素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，並選自氫、烷基和芳烷基；R6′是氫、滷素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，並選自氫、烷基、烷氧基、滷素、滷代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相鄰的基團R6-R9形成可進一步被取代的環狀結構；R10是氫或者與R3一起形成一個亞烷基鏈；R11和R12相同或不同，並選自氫、滷素和烷基，並且烷基、烷氧基及其基團可以是支鏈或直鏈C1-C9-碳鏈或含有環烷基基團例如環烷基烷基，其特徵在於，在有機溶劑中並且在手性鈦配合物存在下，任意地在鹼存在下，用氧化劑氧化下列式II前手性硫醚，其中所述鈦配合物是在所述前手性硫醚存在下以及在升高溫度和/或延長製備時間的條件下製得，並用常規方法任意地將所得亞碸轉變成藥物上可接受的鹽，Het1-X-S-Het2II其中Het1和Het2如上定義。
5.根據權利要求1-4中任一權利要求的方法，其中由所述方法製備的所述亞碸類化合物是以單一對映體形式或富含對映體形式存在的下列式I′限定的亞碸類化合物
其中Ar是
或
和R1-R10如權利要求1-4中任一權利要求所定義。
6.根據權利要求1-4中任一權利要求的方法，其中所述方法製備的所述亞碸類化合物是以單一對映體形式或富含對映體形式存在的下列任一式(Ia)-(Ih)中的亞碸類化合物
7.根據權利要求1-4中任一權利要求的方法，其特徵在於用氫過氧化枯烯形式的氧化劑氧化所述式II前手性硫醚。
8.根據權利要求1-4中任一權利要求的方法，其特徵在於所述鈦配合物由鈦(IV)化合物製得。
9.根據權利要求8的方法，其特徵在於所述鈦(IV)化合物為鏈烷醇鈦(IV)。
10.根據權利要求9的方法，其特徵在於所述鏈烷醇鈦(IV)為異丙醇鈦(IV)。
11.根據權利要求1-4中任一權利要求的方法，其特徵在於在所述鈦配合物中手性配位體是手性的支鏈或非支鏈烷基二元醇或芳族二元醇。
12.根據權利要求11的方法，其特徵在於所述手性二元醇是手性酒石酸酯。
13.根據權利要求12的方法，其特徵在於所述手性酯選自(+)-L-酒石酸二乙酯和(-)-D-酒石酸二乙酯。
14.根據權利要求1-4中任一權利要求的方法，其特徵在於所述手性鈦配合物的量為0.05-0.50當量。
15.根據權利要求1-4中任一權利要求的方法，其特徵在於所述氧化反應在20-40℃的溫度下，優選在室溫下進行。
16.根據權利要求1-4中任一權利要求的方法，其特徵在於所述有機溶劑選自甲苯和乙酸乙酯。
17.根據權利要求1-4中任一權利要求的方法，其特徵在於所述氧化反應在選自有機鹼的鹼存在下進行。
18.根據權利要求17的方法，其特徵在於所述鹼為胺。
19.根據權利要求18的方法，其特徵在於所述胺選自三乙胺和N，N-二異丙基乙基胺。
20.根據權利要求3-4中任一權利要求的方法，其特徵在於製備所述手性鈦配合物時延長的製備時間為1-5小時。
21.根據權利要求3-4中任一權利要求的方法，其特徵在於製備所述手性鈦配合物時升高的溫度為30-70℃。
22.根據權利要求1-4中任一權利要求的方法，其特徵在於所述方法還包括用氨水溶液處理所生成的產物的步驟。
23.根據權利要求1-4中任一權利要求的方法，其特徵在於所述方法還包括將所得粗產物進行結晶的步驟。
24.根據權利要求1-23中任一權利要求的方法製得的(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑或其藥物上可接受的鹽。
25.根據權利要求1-23中任一權利要求的方法製得的(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑或其藥物上可接受的鹽。
26.根據權利要求1-23中任一權利要求的方法製得的(+)-5-氟-2-(((4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)-甲基)亞磺醯基)-1H-苯並咪唑或其藥物上可接受的鹽。
27.根據權利要求1-23中任一權利要求的方法製得的(-)-5-氟-2-(((4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)-甲基)亞磺醯基)-1H-苯並咪唑或其藥物上可接受的鹽。
28.根據權利要求1-23中任一權利要求的方法製得的(-)-5-甲氧甲醯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑或其藥物上可接受的鹽。
29.根據權利要求1-23中任一權利要求的方法製得的(+)-5-甲氧甲醯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑或其藥物上可接受的鹽。
30.根據權利要求1-4中任一權利要求的方法製備的2-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)戊基亞磺醯基]-4，5-二苯基咪唑的其中一個單一對映體。
31.2(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺醯基)-1H-苯並咪唑或其藥物上可接受的鹽的其中一個單一對映體。
32.2(2-(N-異丁基-N-甲基氨基)苄基咪唑或其藥物上可接受的鹽的其中一個單一對映體。
33.2((4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環庚烷並(b)吡啶-9-基)亞磺醯基)-1H-苯並咪唑或其藥物上可接受的鹽的四個立體異構體中的一個。
34.權利要求24-33中任一權利要求所定義的化合物在醫藥中的應用。
全文摘要
一種新的奧美拉唑單一對映體或其鹼性鹽，其他光學純的取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺醯基)-1H-苯並咪唑類化合物以及其他結構相關亞碸類化合物或其鹼性鹽的對映選擇性合成方法。所要求保護的方法是將前手性硫醚不對稱氧化成相應的亞碸類化合物的單一對映體或者富含對映體形式。本發明還要求保護由此方法製備的對映異構的亞碸產物以及它們在藥物中的應用。
文檔編號C07D235/28GK1157614SQ9519495
公開日1997年8月20日 申請日期1995年7月5日 優先權日1994年7月15日
發明者E·M·拉森, U·J·施滕黑迪, H·索倫森, P·O·馮昂格, H·C·通 申請人:阿斯特拉公司