烷氨基苯並噻唑及－苯並噁唑衍生物的製作方法

2023-09-16 17:06:50 2

專利名稱：烷氨基苯並噻唑及－苯並噁唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明是關於烷基氨基苯並噻唑類及-苯並噁唑類；尚涉及關於其製法、含其的組合物、以及以其做為醫藥品的用途。本發明的化合物呈現專一性的多巴胺D4受體拮抗作用，尤其有用於被做為抗精神病藥，特別是用於治療及/或預防精神疾病，例如精神分裂症。此外，本發明也相關於含有放射性同位素的式(Ⅰ)化合物；一種標記多巴胺D4受體部位的方法；及一種器官顯影的方法。
就已被接受的知識中知道，多巴胺受體對動物體內的許多生化功能極為重要。例如，這些受體功能改變，不僅會導致精神不正常的發生，也會引起焦慮、嘔吐、運動神經功能、成癮性、睡眠、餵食、學習、記憶、性行為、免疫反應調節及血壓的變化。由於多巴胺受體控制了許許多多的藥理結果，其中有甚多仍為未知者，某些對D4受體呈現專一性親和力的化合物，有可能對人類有廣泛的治療效果。
發表於1989年十月四日的EP-A-335，586曾揭示2-〔4-(二芳基甲基)-1-哌嗪基)烷基氨基〕苯並噻唑類與-苯並噁唑類，具有抗組胺與抗變應性的活性。
本發明的烷基氨基苯並噻唑類與-苯並噁唑類對多巴胺D4受體具有令人意想不到的高度結合親和力。此外，相較於人體中的其他多巴胺受體，本發明的化合物對多巴胺D4受體具有選擇性親和力。本發明的化合物對其他的受體類，例如血清素(serotonin)受體、組胺受體、腎上腺素激導性的受體、膽汁激導性的受體與σ-結合位置等，也顯示不同的親和力。
本發明化合物具有如下化學式
以及其N-氧化物、其藥理上可接受的酸加成鹽類與其各種立體化學異構體，
式中，X為O或S；n為2、3、4或5；R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或滷素；R2為氫、C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基或苯基羰基；R3與R4分別獨立地選自氫、滷基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷基C1-6烷基、氨基磺醯基、單-或雙(C1-4烷基)氨基磺醯基；或R3與R4也可能一起形成具有-CH=CH-CH=CH-的雙價基。
前文及後文中提到的定義中，滷基意指氟、氯、溴與碘基；C1-4烷基意指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基，2,2-二甲基乙基等等；C1-6烷基指包括C1-4烷基及其具有5或6個碳原子的較高級同類物，例如戊基，2-甲基丁基，己基，2-甲基戊基等等；滷基C1-6烷基指經多個滷素取代的C1-6烷基，尤指經1-6個滷素原子取代的C1-6烷基，特別是二氟-或三氟甲基。
上述藥理可接受的酸加成鹽類是指式(Ⅰ)化合物所能形成的具有治療活性的無毒性酸加成鹽類。此鹽類可利用適當的酸類處理鹼態式(Ⅰ)化合物而得，例如使用無機酸類，例如氫滷酸，例如氫氯酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等酸類，或使用有機酸類，例如乙酸，羥基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環己烷氨基磺酸，水楊酸，對氨基水楊酸，雙羥基萘酸等等酸類。
上述的加成鹽類也包括式(Ⅰ)化合物與其鹽類所能形成的溶劑化物。這類溶劑化物包括水合物，醇化物等。
本發明化合物的N-氧化物類是指其中一個或多個氮原子被氧化成N-氧化物的式(Ⅰ)化合物。
所謂「立體化學異構體」是指所有式(Ⅰ)化合物可能出現的異構體。除非另行定義或予以特別聲明，化學式所代表的化合物包括所有可能出現的立體異構體的混合物，且，尤指消旋異構體，混合物包括基本分子結構的所有非對映立體異構體及對映體。式(Ⅰ)化合物的立體異構體及這類異構體的混合物顯然均函蓋於式(Ⅰ)。
某些式(Ⅰ)的化合物也能呈互變異構體存在。這類型式雖然並未明確於上述化學式中予以說明，也屬本發明的化合物。例如，其R2為氫的式(Ⅰ)化合物即有可能有互變異構體存在。
較適宜的式(Ⅰ)化合物為，其X為S且R2為氫、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基。
另一種較適宜的式(Ⅰ)化合物為，其X為O且R2為氫、C1-6烷基、或苯基C1-6烷基。
另一種較適宜的式(Ⅰ)化合物為，其R3與R4選自氫、硝基、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基與三氟甲基，或R3與R4一起形成式-CH=CH-CH=CH-的雙價基。
特佳的化合物，其n為2、3或4。
更適宜的式(Ⅰ)化合物為，其X為S,R2為氫、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基，且n為2。
其他更適宜的式(Ⅰ)化合物為，其R2與R3為氫且R4為氯。
更佳的化合物為N-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-2-苯並噻唑胺；N-〔2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基〕-2-苯並噻唑胺；N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-2-苯並噻唑胺；N-[2-[4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基]乙基]-2-苯並噻唑胺；以及其N-氧化物、其立體異構體或其藥理上可接受的酸加成鹽。
本發明的化合物通常可利用其中W1為一種適當的離去基(例如滷素)的式(Ⅱ)中間物將式(Ⅲ)的中間物進行N-烷基化反應而製得。
此N-烷基化反應的進行，可將反應物置於不會參與反應的惰性溶劑(例如乙醇、2-乙氧基乙醇、1-丁醇、甲基異丁基酮或甲苯)內，宜有適當的鹼(例如碳酸鈉)存在下，並選擇地有催化劑(例如碘化鉀)存在下，予以攪拌及加熱進行。
於此及下述的製法中，反應的產品可以被從反應介質中分離出來，且，有必要的話，利用已知的方法，例如，萃取、結晶、研製及層析等做進一步純化。
其X為S的式(Ⅰ)化合物，以式(Ⅰ-a)代表，可通過令式(Ⅲ)的中間物與式(Ⅳ)的中間物，於不會參與反應的惰性溶劑(例如四氫呋喃)內發生反應，並接著將所形成的式(Ⅴ)中間物置於不會參與反應的惰性溶劑，例如氯仿中，在適當的試劑，例如亞硫醯氯存在下，進行環化。或者，式(Ⅰ-a)的化合物可通過直接混合式(Ⅲ)的中間物與式(Ⅳ)的中間物，在不會參與反應的惰性溶劑(例如氯仿)中，適當的試劑(例如亞硫醯氯)存在下反應，當場即可使所形成的式(Ⅴ)中間物環化製得。
本發明的化合物也可利用其中W2為一種適當的釋離基，例如滷素的式(Ⅶ)中間物，選擇地在不會參與反應的惰性溶劑(例如二甲基乙醯胺)中，將式(Ⅵ)的中間物進行N-烷基化反應而得。
或者，式(Ⅰ)的化合物可利用其中W2為一種適當的釋離基，例如滷素的式(ⅩⅥ)中間物，在不會參與反應的惰性溶劑(例如四氫呋喃)中，且，在適當的鹼(例如氫化鈉或功能相當的化合物)存在下，將式(ⅩⅤ)的中間物進行N-烷基化反應而得。
式(Ⅰ)的化合物可藉文獻所知的轉變反應被轉變成他種式(Ⅰ)的化合物。例如，其中R2為氫的式(Ⅰ)化合物，此化合物以式(Ⅰ-b)代表，就可能被轉變成其R2不為氫的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)的化合物也可藉已知的將三價氮轉變為氮氧化物的轉變反應被轉變成相關的N-氧化物。此N-氧化反應通常是以適當的有機或無機過氧化物與起始式(Ⅰ)化合物反應而得。適當的無機過氧化物類包括，例如，過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉，過氧化鉀；適當的有機過氧化物類可能包括過氧酸類，例如，苯碳過氧酸或以滷素取代的苯碳過氧酸，例如3-氯苯碳過氧酸，過氧烷酸類，例如過醋酸，烷基過氧化氫類，例如，叔丁基過氧化氫。適當的溶劑為，例如，水，低級烷醇類，例如乙醇等，烴類，例如甲苯，酮類，例如2-丁酮，滷化烴類，例如二氯甲烷，以及這類溶劑的混合物。
上述反應中所使用的中間物與起始物質為已知化合物，其可購得或可依文獻的已知方法製得。例如，式(ⅩⅤ)的中間物即可依揭示於J.Chem.Soc.,1962,230的方法製得，而式(ⅩⅥ)的中間物可依揭示於JP 60202883的方法製備。
式(Ⅲ)的中間物通常可於惰性溶劑(例如異丙醇)中與適當的鹼(例如氫氧化鉀)存在下，水解式(Ⅷ)的氨基甲酸酯而得。於回流溫度下進行上述反應更為有利。
式(Ⅷ)的中間物可使用其中W3為適當的釋離基(例如滷素)的式(Ⅹ)的氨基甲酸酯類將式(Ⅸ)的哌嗪衍生物進行N-烷基化而得。
此反應可於惰性溶劑(例如4-甲基-2-戊酮)與適當存在的鹼(例如碳酸鈉)中、選擇地催化劑量的鉀鹽(例如碘化鉀)存在下，攪拌加熱其中的反應物而得。碘化鉀)存在下，攪拌加熱中的諸反應物而得。
其R2為氫的式(Ⅲ)的中間物，以式(Ⅲ-a)表示，也可使用氫氣，在適當的催化劑(例如，阮來鎳)存在下使式(Ⅺ)的氰衍生物進行催化氫化反應而得。此反應可方便地於惰性溶劑(例如四氫呋喃或經NH3飽和的甲醇)中進行。
式中(Ⅺ)的中間物可利用其中W4為適當的釋離基(例如滷素)的式(Ⅻ)的氰衍生物，對式(Ⅸ)的哌嗪衍生物進行N-烷基化反應而得，使用類似於由(Ⅺ)與(Ⅹ)中間物製備中間物(Ⅷ)的方法。
或者，其中的(n-1)為2的式(Ⅺ)腈衍生物類，以式(Ⅺ-a)代表，可利用丙烯腈對式(Ⅸ)的哌嗪衍生物進行N-烷基化反應而得，此反應或可在惰性溶劑(例如，2-丙醇)中，與選擇地催化劑量的季銨鹽(例如N-甲基-N,N-二辛基氯化辛銨)存在下，攪拌加熱其中的反應物而得。
式(Ⅶ)中間物的製備，可先以式(Ⅱ)的中間物將式(ⅩⅢ)的中間物進行N-烷基化後，接著將所得式(ⅩⅣ)中間物的羥基取代成適當的釋離基W4(例如氯)。例如，或可以使式(ⅩⅣ)的中間物與亞硫醯氯作用，形成其中W4為氯的式(Ⅶ)的中間物。
式(Ⅶ)中間物的另種製備法包括，使用其中LG為一種釋離基(例如溴)且W2為一種如式(Ⅶ)的中間物中所定義的式(ⅩⅦ)中間物，對式(ⅩⅤ)的中間物進行N-烷基化反應，其中的LG是被選成可使式(ⅩⅤ)發生的取代反應優先發生於攜載LG部分的碳原子。此反應較好於惰性溶劑中，在適當的鹼(例如氫化鈉)存在下進行。
以類似的方法，式(ⅩⅥ)的中間物也可使用式(ⅩⅦ)的中間物將式(Ⅸ)的中間物進行N-烷基化而得。
本發明裡的某些式(Ⅰ)化合物及某些中間物含有至少一個不對稱的碳原子。可藉文獻上已知方法將這類化合物與中間物分成其純態的立體異構體。例如，非對映立體異構體可藉物理方法(例如選擇性結晶或層析技術，例如對流分配、液相層析等方法)將其分開。對映體的分離，可使用適當的解析試劑(例如手性酸類)加至其外消旋異構體混合物中，轉化成非對映性鹽類或化合物的混合物；然後藉物理方法分離其非對映鹽類或化合物的混合物，例如，使用選擇性結晶法或層析技術，例如液相層析之類的方法；最後將已分開的非對映體鹽類或化合物轉變成相關的對映體。
分離式(Ⅰ)的化合物與中間物的對映體的另一種方法涉及液相層析方法，尤指使用手性固定相的液相層析法。
如果反應是立體專一性的，式(Ⅰ)化合物的純態立體異構體也可由適當的純態中間物與起始物質製取。式(Ⅰ)化合物的純態與混合的立體異構體均被包括於本發明範圍之內。
式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物類，其藥理上可接受的酸加成鹽類與其立體化學異構體，均為有潛力的多巴胺D4受體的拮抗劑，即，它們與多巴胺D4受體有高度親和力，因此可抑制內生的配體，特別是多巴胺，結合至多巴胺D4受體上的作用，由後面的藥理實例可以證明。本發明化合物結合多巴胺D4受體的拮抗效果可於訊號-傳導實驗中確認。
本發明的化合物在所謂的DRL-72試驗(「differential reinforcementtest low rate 72 seconds」-test)中，具有引人注目的活性，這是一種在活體內的試驗，大部分臨床使用的活性抗抑鬱藥在給予高劑量下所呈現活性。於所述試驗裡，兩次壓動槓桿之間，老鼠僅能在已等待充足的72秒後才能藉壓下槓桿以取得食物。本發明的D4拮抗劑可引導這些老鼠具有更有效的行為，而未經治療的動物們則較難以控制其衝動的行為去壓動槓桿，藉適當定時以得最大回報。以此種DRL-72測試做為試驗專性D4拮抗劑(例如本發明的化合物)的模式的好處，可見證於a)Manki等人(Joumal of Affective Disorders 40(1996),7-13)發現，D4受體基因的同質異形體與困擾情緒的疾病間有密切關連，以及(b)事實上，已知D4受體在靈長類、人類與嚙齒類的海馬、entorhinal與大腦皮質中的濃度較大。
拮抗多巴胺D4受體將抑制或緩解多種與此受體活動化(特別是過量活動化)所引起現象相關的病症。因此，本發明的化合物可改變多巴胺D4媒介的神經傳導的能力，使其有潛力於用來治療及/或預防多種相關的疾病，例如睡眠不正常、性能力疾病、思想異常、資訊處理能力不全、精神異常、情感性精神病、非器官的精神病、個性疾病，精神病學上的情緒異常，傳導與博動疾病，精神分裂與分裂性情感疾病，劇渴性，兩極個性，躁狂，焦慮與相關疾病，胃腸不適，肥胖，嘔吐，CNS的細菌性感染，例如腦膜炎，學習障礙，記憶衰退，帕金森氏疾病，情緒低潮，因神經安定劑所引起的錐體外的副作用，神經性水腫位發症，丘腦下腺的疾病，充血性心臟病，化學品(例如藥物及酒精)引起的疾病，血管與心血管疾病，眼疾，緊張不足，遲發運動困難，Gilles De la Tourette徵候簇與其他的痙攣，痴呆，絕血，運動疾病(例如無法靜坐)，高血壓與運動的免疫系統所引起的疾病，例如過敏與發炎。
本發明的化合物對多巴胺D4受體的親和力明顯地高過其他的多巴胺受體(例如多巴胺D2受體)。這種介於多巴胺D4受體拮抗活性與其他類多巴胺受體活性間的游離作用(區別)，可被額外用於供治療及/或預防上述的疾病。例如，Van Tol等人(Nature 1991,350,610-614)曾建議，那些具選擇性較易與多巴胺D4受體交互作用，但對多巴胺D4受體較不作用的化合物，其藥效可能不亞於傳統的抗精神病藥，且較傳統抗精神病藥另有較不易發生不想要的錐體外的或神經內分泌方面副作用的益處。本發明的化合物可被製成特別有用的抗精神病藥，尤其是供治療及/或預防精神性疾病(例如精神分裂)。
除了其拮抗於多巴胺D4受體的潛力外，本發明的化合物對其他的受體，例如血清素受體、組織胺受體、腎上腺素激導性的受體、膽汁激導性的受體與σ-結合位置等，也顯示不同的親和力。例如，部分本發明的化合物較好地結合在σ-結合位置、5HT1A受體與α2-受體。
就本發明化合物用於治療及/或預防與多巴胺D4受體過於活動相關的疾病(特別是於治療精神分裂方面的疾病上)來看，本發明提供了一種方法用於治療溫血動物免於這類疾病的困擾，此方法包括，對患者進行全身性投用具拮抗多巴胺D4受體量的式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物、其立體異構體或其藥理上可接受的酸加成鹽。
本發明也相關於使用如上述定義的式(Ⅰ)化合物做為醫藥品的用途。此外，本發明也相關於使用式(Ⅰ)的化合物製備供治療精神疾病的醫藥品的用途。
本發明的另一方向涉及本發明化合物可作為脂肪降低劑的能力。某些本發明的式(Ⅰ)化合物在動物試驗中，顯示具有明顯降脂的效果，可用作供治療或預防血內脂過多或動脈硬化的有用試劑。
所謂「多巴胺D4受體拮抗量」是指其量足以抑制內生的配體，特別是多巴胺，結合至多巴胺D4受體的量。有經驗於治療上述疾病者能夠決定其每日的有效的多巴胺D4受體拮抗量，其量通常視體重而使用介於約0.01毫克/千克至約10毫克/千克的量，宜使用介於約0.04毫克/千克至約4毫克/千克。此化合物每日可投用1-4次。
為減輕精神病(例如精神分裂)的症狀但又不要引起不必要的副作用下，選擇本發明化合物的施用劑量，理想上應使得可實際完全地阻斷多巴胺D4受體，但也呈現有利的多巴胺D2受體的佔據度，使不想要發生的錐體外的或神經內分泌方面副作用減至沒有或最低。
有必要時，本發明的化合物可與他種抗精神病藥一起施用，例如可經由一種或多種下述機制產生效果者多巴胺D2受體阻斷物，5-HT2受體阻斷物，5-HT1A激動物與5-HT3拮抗物。此情況下，可能會看到抗精神病效果增強而無增加的副作用(例如，因強力多巴胺D2受體阻斷引起的)；或可看到具相當的抗精神病效果與較低的副作用。當病人在涉及傳統抗精神分裂醫藥品的抗精神分裂治療的服用法已確定時，有可能需要此種並用法。
做為藥劑施藥時，可將本發明的化合物配成各種的藥劑型式。配製本發明的藥劑組合物時，將作為活性成分的有效多巴胺D4受體拮抗量的特定化合物，呈其酸加成鹽或其游離鹼態，充分混合於藥理可接受的載劑，視供施用的配製劑的類型，可選用多種型式。這些藥理組合物有必要做成單位劑量，適於供口服、經皮、或非經胃腸的注射方式施用。例如，製備供口服的劑量組合物時，可使用任何習用的藥理介質，例如水，甘醇類，油質，醇類等，製成懸浮劑，濃漿液，酏劑與溶液；或使用固體載劑，例如澱粉，糖，高嶺土，潤滑劑，粘結劑，崩散劑等，配製成粉劑，丸劑，膠囊與片劑。由於易於施用片劑與膠囊劑代表最佳的口服劑型，顯然，其使用固態藥理載劑。非以胃腸施用的組合物中，所用載劑，除含有其他成分，例如助溶劑等，通常有水，至少佔一大部分。例如可注射的溶液，其載劑則包括食鹽溶液，葡萄糖溶液或食鹽與葡萄糖溶液的混合液。含有式(Ⅰ)化合物的可注射溶液可配製成油溶液以便有延長的作用。適於此目的使用的油質有，例如，花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油，大豆油，合成的長鏈脂肪酸類的甘油酯類與這類或其他油質的混合物。也可使用適當的液體載劑、懸浮試劑製備可注射的懸浮劑。適於供皮下注射的組合物，載劑中可選擇地含有可幫助穿透試劑及/或適當的可溼劑，選擇地混合少量任何適當的天然添加物，其不會對皮膚造成明顯傷害。這類添加物幫助易於施用在皮膚上及/或有助於製成所要的組合物。這些組合物可藉各種方式施用，例如經皮的貼片，點敷上去的油膏。由於式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽較其相關的游離的鹼態物的溶解性較好，而更適於被用來製備含水的組合物。
將上述的組合物配製成劑量單位型式有利於施用及劑量一致性。說明書和權利要求中的劑量單位形式是指適於單獨施用的物理分離單位，每單位中含有經計算能產生所要治療效果的預定量活性成分，以及所需的藥理載劑。這類劑量形式實例包括片劑(包括僅含藥心或經包衣過的片劑)，膠囊，藥丸，藥粉包，扁片，可注射的溶液或懸浮液，茶匙液等等，以及其分離的多重包。
由於其對多巴胺D4受體的高度專一性，如上述定義的式(Ⅰ)化合物也有用於標記或鑑識受體，特別是多巴胺D4類受體。此目的方面，本發明的化合物需被標記，特別是將其分子中的一或多個原子完全或部分取代成其具放射線的同位素。有益的經標記過化合物是那些具有至少一個滷素，其為碘、溴或氟的放射性同位素，或具有至少一個11C-原子或氚原子的化合物。
較佳的化合物包括其R1及/或R3及/或R4為放射性滷素原子的式(Ⅰ)化合物。原則上，任何含滷素原子的式(Ⅰ)化合物易於以適當的同位素取代其滷素原子進行標記。適當的滷素放射性同位素為具放射性的碘化物類，例如122I,123I,125I,131I；放射性的溴化物類，例如75Br,76Br,77Br與82Br，與放射性的氟化物類，例如18F。引入具放射性的滷素可通過適當的交換反應或使用前述製備式(Ⅰ)的滷素衍生物的任一方法進行。
較佳的經標示過的式(Ⅰ)化合物為其中R1及/或R3及/或R4為123I,125I,75Br,76Br,77Br或18F的化合物。
另類有用的標記方式是將其化合物中的一個碳原子用11C-原子取代或氫原子被氚原子取代。例如，欲引入這樣的11C-原子時，可利用由11C標記的烷基化試劑將其中R2為氫的式(Ⅰ)化合物進行N-烷基化反應。
因此，所述的經放射性標記的式(Ⅰ)化合物可被用於特定標示生物材料中的多巴胺D4受體位置的方法。此步驟包括a)將式(Ⅰ)的化合物進行放射性標記，b)將已經過放射性標記的化合物施用至生物材料，接著c)檢測被標記放射性物質的化合物的放射情形。生物材料意指包括各類取自生物的材料，更明確地說，組織樣品、血漿或體液，也包括動物，特別是溫血動物，或動物的一部分，例如器官。
經標示的式(Ⅰ)化合物也可作為試劑供篩選受試化合物是否具有能力佔住或結合於多巴胺D4受體位置上。受試化合物將可從多巴胺D4受體位置置換式(Ⅰ)化合物的程度，可顯示此受試化合物作為多巴胺D4受體的激動劑、拮抗劑或混合的激動劑/拮抗劑的能力。當在活體內實驗時，經放射線標示的化合物配在組合物中被施用在動物體內適當的位置上，再使用顯影技術偵測經放射線標示過的化合物的位置，例如，使用Single Photon Emission Computerized Tomography(SPECT)或Positron Emission Tomography(PET)等方法偵測。以這種方式，可利用前述的顯像技術，偵測出分布於全身上下的多巴胺D4受體位置與含有多巴胺D4受體位置的器官，例如腦。這種藉施用經放射線標示過的式(Ⅰ)化合物，使其結合至多巴胺D4受體位置上，並偵測放射性化合物的發射而顯影器官的方法，也是本發明的一部分。
下述實例是為了做更進一步的說明而舉例，不代表本發明僅限于于。實驗部分A.製備中間化合物實例A.1a)在130℃下將1-(4-溴苯基)哌嗪(0.018摩爾)與(2-氯乙基)-氨基甲酸乙酯(0.036摩爾)的混合物攪拌二小時後，加入三乙基胺(3毫升)，在130℃，再攪拌15分鐘。反應混合物冷卻至室溫後，加入二氯甲烷，所得混合物以水洗。分出有機層，予以乾燥、過濾並將溶劑蒸發除去。殘存物以矽膠柱層層析純化，流洗液為95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要純餾分，濃縮後可得4.3克(67.2％)的〔2-〔4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基〕-乙基〕氨基甲酸乙酯(中間物1)。
b)將中間物(1)(0.029摩爾)與氫氧化鉀(0.29摩爾)共置於2-丙醇中(200毫升)攪拌並予加熱回流八小時，加入二氯甲烷。逐滴加水以溶解鉀鹽。分出有機層，予以乾燥、過濾並將溶劑蒸發除去。殘存物以矽膠柱層層析純化，流洗液為90/10的二氯甲烷(甲醇/氨)。收集所要餾分。濃縮後可得3.8克(46％)的4-(4-溴苯基)-1-哌嗪乙胺(中間物4)。
依類似方法可製備4-(4-碘苯基)-1-哌嗪乙胺(中間物11)；4-(1-萘基)-1-哌嗪戊胺(中間物12)；4-(1-萘基)-1-哌嗪乙胺(中間物13)；4-(1-萘基)-1-哌嗪丙胺(中間物14)；4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪丙胺(中間物15)；4-(4-溴苯基)-1-哌嗪丁胺(中間物16)；與4-(4-溴苯基)-1-哌嗪丙胺(中間物17)。實例A.2a)將1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.1摩爾)、5-氯戊腈(0.13摩爾)、碳酸鈉(10克)與碘化鉀(0.1克)混合物，置於4-甲基-2-戊酮(280毫升)中，攪拌並予以加熱回流十小時。冷卻後，過濾，將濾液濃縮。殘存物以矽膠柱層層析純化，流洗液為95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要餾分，濃縮後可得22.5克(72％)的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪戊腈(中間物2)。
b)將中間物(2)(0.072摩爾)置於250毫升的四氫呋喃裡，加入阮來鎳(2克)當催化劑，予以進行氫化反應。取足氫氣後，濾除催化劑，將濾液濃縮。殘存物攪拌入二丙基醚中，經代卡力硅藻土過濾，將濾液濃縮，可得20克(88％)的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪戊胺(中間物5)。
依類似方法可製備4-(2,4-二甲基苯基)-1-哌嗪乙胺(中間物18)；4-(2,4-二甲基苯基)-1-哌嗪丁胺(中間物19)；4-(2,4-二甲基苯基)-1-哌嗪戊胺(中間物20)；4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丙胺(中間物21)；4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丁胺(中間物22)；與4-苯基-1-哌嗪丙胺(中間物23)。實例A.3將1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.1摩爾)、2-丙烯腈(0.15摩爾)與N-甲基-N,N-二辛基辛銨氯(1毫升)混合物置於2-丙醇(150毫升)中攪拌，予以加熱回流一小時。將溶劑蒸發後，殘存物以矽膠柱層層析純化，流洗液為95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要餾分，濃縮，將殘存物攪拌入二異丙基醚/乙腈10/1中。溶劑蒸發後，可得28克(98.5％)的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丙腈(中間物3)。實例A.4將4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪乙胺(0.01摩爾)與4-甲基-1-異硫氰基苯(0.01摩爾)混合於四氫呋喃(300毫升)中，於室溫下攪拌一小時。將溶劑蒸發後，令殘存物自DIPE中再結晶。濾下沉澱並予乾燥，所得產品可不需再行精製而予使用，可得4.2克的N-(4-甲基苯基)-N′-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]硫脲(中間物6)。實例A.5a)將5-(甲基氨基)戊醇(0.23摩爾)、2-氯苯並噻唑(0.3摩爾)、碳酸鈉(0.4克)與碘化鉀(催化劑量)共置於甲基異丁基酮(1000毫升)中，予以攪拌並加熱回流過液。反應液冷卻後，以水洗之、乾燥、過濾，濾液經濃縮後，攪拌入水中，以鹽酸酸化，以二丙基醚洗過，以氨水將被酸化的酸性層鹼化。混合物以二氯甲烷萃取二次，分出有機層，乾燥，將溶劑蒸發後，可得56克的N-(5-羥基戊基)-N-甲基-2-苯並噻唑胺(中間物7)。
b)將亞硫醯基氯(60毫升)攪拌入三氯甲烷(400毫升)。逐滴加入溶解於200毫升三氯甲烷中的中間物(7)(0.22摩爾)的溶液。在室溫下將混合物攪拌過夜後，蒸發除去溶劑，殘存物溶解入二氯甲烷，水洗，乾燥、再蒸發除去溶劑，可得65克的N-(5-氯戊基)-N-甲基-2-苯並噻唑胺(中間物8)。實例A.6將1-(3,4-二氯苯基)-哌嗪(0.05摩爾)、1-溴-2-氯乙烷(0.1摩爾)與三乙基胺(0.05摩爾)，在100℃下攪拌30分鐘。冷卻後，使置於二氯甲烷與水中分配。分層後，有機層經代卡力硅藻土過濾，將濾液乾燥、過濾、濃縮，殘存物經矽膠柱層層析，流洗液為98/2的二氯甲烷/甲醇，收集所要餾分，濃縮後可得5.2克(35％)的4-(2-氯乙基)-1-(3,4-二氯苯基)-哌嗪(中間物9)。實例A.7將氫化鈉(0.05摩爾)分次加入至溶解於200毫升四氫呋喃的N-苯基-2-苯並噻唑胺0.05摩爾，其製法如J.Chem.Soc,1962,230中所示，將混合物攪拌15分鐘後，逐滴加入溶解於四氫呋喃(50毫升)的1-溴-4-氯丁烷(0.05摩爾)溶液，將此反應混合液攪拌並加熱回流48小時。冷卻後，將溶劑蒸發，令殘存物置於水與二氯甲烷中分劃。分出有機層後，予以乾燥、過濾、濃縮。殘存物經矽膠柱層層析，流洗液為二氯甲烷。收集所要餾分，濃縮後可得10.4克(66％)的N-(4-氯丁基)-N-苯基-2-苯並噻唑胺(中間物10)。
可依類似的方法製得N-(5-氯戊基)-N-苯基-2-苯並噻唑胺(中間物24)。A.製備最後的化合物實例B.1a)將中間物(5)(0.015摩爾)、2-氯苯並噻唑(0.016摩爾)與碳酸鈉(4克)混合物一同置於甲苯(150毫升)中，攪拌加熱回流過夜。反應混合物冷卻後，過濾之，將濾液濃縮殘存物以矽膠柱層層析純化，流洗液為95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要餾分，濃縮後，令殘存物自氰基甲烷中再結晶，濾下沉澱，乾燥後可得2.3克(34％)的N-[5-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]戊基]-2-苯並噻唑胺(化合物1)。
b)依照實例B.1.a)所述的同樣步驟，但是使用乙醇取代甲苯，可製得N-[3-[4-苯基-1-哌嗪基]丙基]-2-苯並噻唑胺(化合物5)。
c)依照實例B.1.a)所述的同樣步驟，但是使用甲基異丁基酮取代甲苯，可製得N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基]-2-苯並噻唑胺(化合物26)。
d)依照實例B.1.a)所述的同樣步驟，但是使用2-乙氧基乙醇取代甲苯，可製得N-[3-[4-[3-(三氟甲基)苯基〕-1-哌嗪基]丙基]-2-苯並噻唑胺(化合物27)。
e)依照實例B.1.d)所述的同樣步驟，但是起始反應混合物中加入催化劑量的碘化鉀，可製得N-[4-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁基]-6-甲基-2-苯並噻唑胺(化合物52)。實例B.2將實例A.5所述方法製得的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丁胺(0.0085摩爾)，與2-氯-6-甲氧基苯並噻唑(0.0043摩爾)一起於120℃下攪拌一小時。混合物冷卻至室溫後，加二氯甲烷稀釋，並以氫氧化銨將其轉變成游離鹼態。分出有機層，乾燥(使用硫酸鎂)，過濾後濃縮。殘存物以矽膠柱層層析純化。流洗液為90/10的二氯甲烷/甲醇。收集所要餾分，濃縮。令殘存物轉變成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。濾出沉澱，乾燥後可得1.1克(44％)的N-[4-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁基]-6-甲氧基-2-苯並噻唑胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物42)。實例B.3將中間物(6)(0.01摩爾)溶解於三氯甲烷(30毫升)。將混合物冷卻至0℃後，慢慢逐滴加入亞硫醯氯(11.5毫升)，令混合物回溫至室溫後，再予攪拌30分鐘。將溶劑蒸發除去後，以少量置於2-丙酮中的HCl/2-丙醇洗過，過濾，以2-丙酮洗過後，以氫氧化銨溶液將之轉變成游離鹼態物。濾出沉澱，以矽膠柱層層析純化，流洗液為95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要餾分，濃縮。可得0.7克(16.7％)的N-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-6-甲基-2-苯並噻唑胺(化合物53)。實例B.4依實例A.5所述方法製得的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丙胺(0.009摩爾)，與1-異硫氰基-4-甲氧基苯(0.009摩爾)混合置於三氯甲烷(100毫升)，在室溫下攪拌一小時，再於冰浴上冷卻至0℃，逐滴加亞硫醯氯(30毫升)，令混合物慢慢回溫至室溫，在60℃下予以攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，濾出沉澱，在沸騰的2-丙酮中攪拌，過濾，再乾燥。加氨水將其轉變成鹼態物。以二氯甲烷萃取，分出有機層，予以乾燥，過濾並將溶劑蒸發除去，自氰化甲烷中再結晶，過濾，溶解入2-丙酮並以HCl/2-丙醇使之轉變成鹽酸鹽(1∶2)。濾出沉澱並予乾燥，可得1.6克(34％)的N-[3-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-6-甲氧基-2-苯並噻唑胺二鹽酸鹽(化合物72)。實例B.5將化合物(1)(0.01摩爾)、氯甲基苯(5毫升)與氫化鈉(0.015摩爾；60％溶液)混合置於四氫呋喃(200毫升)，攪拌中予以加熱回流8小時。將反應混合物冷卻，加入數滴水。蒸發除去溶劑。殘存物置於水與二氯甲烷中分配，分出有機層，以水洗過，乾燥，過濾後再蒸發除去溶劑。殘存物以矽膠柱層析純化，流洗液為70/30的二氯甲烷/乙酸乙酯。收集所要餾分，濃縮。將殘存物溶解入2-丙醇並利用(E)-2-丁烯二酸(1克)使其轉變成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。將混合物煮沸，再於室溫下攪拌過夜，濾下沉澱並予以乾燥，可得2.70克(41％)的N-[5-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]戊基]-N-苯基甲基-2-苯並噻唑胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物112)。實例B.6將化合物(3)(0.01摩爾)、碳酸鈉(4克)與苯醯基氯化物(0.01摩爾)混合置於氯仿(150毫升)與N,N-二甲基甲醯胺(一滴)中，攪拌下予以加熱回流4小時，趁熱過濾，濾液以水洗過。分出有機層，乾燥後過濾，再蒸發除去溶劑。殘存物以置於玻璃過濾器上的矽膠純化。流洗液為95/5的二氯甲烷/乙醇。收集所要餾分，濃縮。將殘存物溶解入氰化甲烷再結晶，濾出沉澱並予乾燥，可得4.8克(92.5％)的N-(2-苯並噻唑基)-N-[3-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]苯甲醯胺(化合物99)。實例B.7將1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.03摩爾)與中間物(8)(0.02摩爾)混合置於二甲基乙醯胺(2毫升)中，在120-130℃下攪拌2小時，反應物冷卻後，將其溶解於二氯甲烷中，以氨水洗過，乾燥，過濾並將濾液濃縮。殘存物經矽膠柱層層析純化，流洗液先使用98/2的二氯甲烷/甲醇，再使用50/50的二氯甲烷/乙酸乙酯。收集所要餾分，濃縮。將殘存物溶解於2-丙醇中並利用(E)-2-丁烯二酸(2克)使其轉變成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。將混合物煮沸，再於室溫下攪拌過夜，濾出沉澱並予乾燥，可得6.60克(57％)的N-[5-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]戊基]-2-苯並噻唑胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物110)。實例B.8將化合物12(0.0058摩爾)溶解於溫乙醇(75毫升)中，加入(E)-2-丁烯二酸(0.0058摩爾)，攪拌所得混合物直到其完全溶解。攪拌下令混合物冷卻至室溫，濾出沉澱並予乾燥，可得2.03克(80％)的N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]-乙基]-2-苯並噻唑胺(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶1)(化合物127)。實例B.9將化合物2(0.015摩爾)溶解於四氫呋喃(200毫升)，加入氫化鈉(0.02摩爾)，在室溫下將混合物攪拌15分鐘。加入二甲基硫酸酯(0.015摩爾)，在室溫下將所得反應混合物攪拌4小時後，濃縮除去溶劑，經矽膠純化，流洗液先為30/0/70的乙酸乙酯/甲醇/二氯甲烷，最後改變為28/2/70的比例。收集所要餾分，濃縮，將殘存物溶解入2-丙醇並利用(E)-2-丁烯二酸(0.8克)使其轉變成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。將混合物煮沸，再於室溫下攪拌過夜，濾下沉澱並予於乾燥，可得1.80克(23％)的N-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-甲基-2-苯並噻唑胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物117)。實例B.10將4-(4-氯苯基)-1-哌嗪乙胺(0.01摩爾)與1-異硫氰基-2-甲氧基苯(0.01摩爾)混合溶解於四氯化碳(100毫升)在室溫下攪拌一小時。加入溶解於四氯化碳中的溴(0.01摩爾溶解於10毫升)，將反應混合物攪拌並予回流一小時將反應混合物冷卻至室溫後，以二氯甲烷稀釋，加入氨水。分出有機層，過濾，濃縮除去溶劑，經矽膠柱層層析純化，流洗液為95/5的二氯甲烷/甲醇，收集所要餾分，濃縮。將殘存物轉變成鹽酸鹽(1∶2)，濾出沉澱並予乾燥，可得0.4克(8％)的N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-7-甲氧基-2-苯並噻唑胺鹽酸鹽(1∶2)水合物(1∶1)(化合物143)。實例B.11依照類似於實例B.10所述的方法，但是使用溶解於氯仿中的亞硫醯氯取代溶解於四氯化碳中的溴進行反應下，可製得N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氟-2-苯並噻唑胺(化合物141)。實例B.12將依據述於J.Chem.Soc,1962,230中方法製備得的N-苯基-2-苯並噻唑胺(0.03摩爾)溶解於四氫呋喃(100毫升)，分次加入氫化鈉(0.03摩爾)，將混合物攪拌15分鐘。加入溶解於四氫呋喃(50毫升)的中間物9(0.018摩爾)溶液，將所得反應混合物攪拌並予回流過夜。反應混合物被冷卻後，濃縮除去溶劑，殘存物溶解入二氯甲烷。分出有機層，水洗，乾燥，過濾，再濃縮除去溶劑。殘存物經矽膠柱層層析純化，流洗液為90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯，收集所要餾分，濃縮。將殘存物溶解於2-丙醇內並利用(E)-2-丁烯二酸(1.5克)使其轉變成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。將混合物煮沸，再冷卻至室溫，濾出沉澱並予乾燥，可得3.66克(94％)的N-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-苯基-2-苯並噻唑胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物114)。
下述的化合物可依上述實例之一的製法製備。表1
<
表2
表3
表4
上述實驗部分製得的化合物將其碳、氫與氮進行元素分析，實測值與理論值列於表5。表5
C.藥理學實例實例C.1.試管中試驗對多巴胺D4受體的結合親和力式(Ⅰ)化合物與多巴胺D4受體間的交互作用，於試管中做放射性配體結合實驗方式進行。
將對多巴胺D4受體具高度親和力的低濃度3H-spiperone與一種膜皮樣品一起培育於緩衝液中，樣品薄膜上移植有轉殖的中國大頰鼠卵巢(CHO)細胞，其達人類D4受體(Rcceptor Biology,Maryland,USA)。當結合達到平衡後，將結合放射活性的受體與非結合放射活性者分開，計算受體結合活性。以不同濃度加在培育混合物中的受試化合物與多巴胺D4受體間的交互作用，依描述如下的競爭結合實驗以評估Schotte等人(Psychopharmacology,1996,124,57-73)。編號2至4、6、8至19、21、23、25、100、101、106、117至126、119、129至130、134與136至147的化合物具有的PIC50大於或等於7(PIC50相當於-logIC50，其中的IC50為受試化合物能造成對多巴胺D4受體達50％抑制作用的濃度)。其餘在本實驗部分製備的化合物，不是未進行測試就是其具有PIC50少於7。D.組合物實例這些實例中所指的「活性成分」(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物、其藥理上可接受的加成鹽類或其各種立體異構體。實例D.1膠囊取20克的A.I.,6克的月桂基硫酸鈉，56克的澱粉，56克乳糖，0.8克膠體二氧化矽，與1.2克的硬脂酸鎂，激烈攪拌使混合在一起。接著分裝充填於1000個適當的硬明膠膠囊內，其內各含有20毫克的活性成分。實例D.2以薄膜塗過的片劑製備藥心部分取100克A.I.,570克乳糖與200克澱粉，經充分混合後，加入溶解於200毫升水的月桂基硫酸鈉(5克)與聚乙烯吡咯烷酮(10克)，將溶液潤溼。將潤溼的粉末混合物過篩、乾燥、再過篩。其後加入微晶纖維素(100克)與氫化植物油(15克)。混合均勻後，壓製成10,000片片劑，各含有10毫克的活性成分。
塗裝於含有10克甲基纖維素的變性乙醇液(75毫升)中，加入溶解於150毫升二氯甲烷的乙基纖維素(5克)溶液。再加入二氯甲烷(75毫升)與1,2,3-丙三醇(2.5毫升)。將10克的聚乙二醇熔化後溶解於75毫升的二氯甲烷中，加在前面的溶液裡，再加入十八烷酸鎂(2.5克)、聚乙烯吡咯烷酮(5克)及濃縮的色素懸浮液(30毫升)後，整體均勻化。利用塗裝裝置將所得的塗裝液塗敷於前述製得的藥心上。實例 D.3口服溶液取9克的4-羥基苯甲酸甲酯與1克的4-羥基苯甲酸丙酯一起溶解於4升的沸騰純淨水中，於3升的此種溶液中溶解入10克的2,3-二羥基丁二酸，然後溶解入20克的A.I.，將後一溶液與前一溶液剩餘部分合併，並加入12升的1,2,3-丙三醇與3升的70％的山梨糖醇溶液。將40克的糖精鈉溶解於0.5升的水與2毫升的覆盆子及2毫升的鵝莓香精後，加入至前述溶液中混合，補充水分至總體積為20升，使每茶匙(5毫升)的口服液中含有5毫克的活性成分，將所得溶液充填至適當的容器中。實例D.4.注射用溶液將1.8克的4-羥基苯甲酸甲酯與0.2克的4-羥基苯甲酸丙酯一起溶解於約0.5升供注射用的沸水中。待冷卻至約50℃時，邊攪拌邊加入4克的乳酸、0.05克的丙二醇與4克的A.I。冷卻至室溫後，補加水至1升，製得含4毫克/毫升活性成分的溶液。經過濾減菌後，充填至無菌容器內。
權利要求
1．具有式(Ⅰ)的化合物
其N-氧化物、其藥理上可接受的酸加成鹽與其各種立體化學異構體，式中，X為O或S；n為2、3、4或5；R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或滷基；R2為氫、C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基或苯基羰基；R3與R4分別獨立地選自氫、滷基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷基C1-6烷基、氨基磺醯基、單-或雙(C1-4烷基)氨基磺醯基；或R3與R4也可能一起形成具有-CH=CH-CH=CH-式的雙價基。
2．根據權利要求1的化合物，其中的n為2、3或4。
3．根據權利要求1或2的化合物，其中的X為S且R2為氫、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基。
4．根據權利要求1或2的化合物，其中的R2與R3為氫且R4為氯。
5．根據權利要求1的化合物，化合物為N-〔2-〔4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-2-苯並噻唑胺；N-〔2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基〕-2-苯並噻唑胺；N-〔2-〔4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-2-苯並噻唑胺；N-〔2-〔4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-2-苯並噻唑胺；以及其N-氧化物、其立體異構體或藥理上可接受的酸加成鹽。
6．根據權利要求1的化合物，其含有至少一個具放射性的碘、溴或氟的同位素，或具有至少一個11C-原子或氚原子。
7．一種醫藥組合物，其包括藥理上可接受的載體、與活性成分，其為一種拮抗多巴胺D4受體有效量的根據權利要求1至5任一項所述的化合物。
8．一種製備根據權利要求7的醫藥組合物的方法，其特徵為，將藥理上可接受的載體與拮抗多巴胺D4受體有效量的根據權利要求1至5任一項所述的化合物充分混合。
9．作為醫藥品使用的根據權利要求1至5中任一項的化合物。
10．一種製備根據權利要求1的化合物的方法，其特徵為a)在不會參與反應的惰性溶劑中，選擇地適當的鹼存在下，與選擇地在催化劑存在下，利用具有式(Ⅱ)的中間物
其中的W代表具有反應性的適當的釋離基，且X與R1的定義同權利要求1中的定義，將具有式(Ⅲ)的中間物予以N-烷基化
其中的n與R2至R4的定義同權利要求1中的定義，b)式(Ⅲ)的中間物
其中的n與R2至R4的定義同權利要求1中的定義，與式(Ⅳ)的中間物反應
其中的R1的定義同權利要求1中的定義，在不會參與反應的惰性溶劑中，在亞硫醯氯存在下進行反應；製得具有式(Ⅰ-a)的化合物
c)在不會參與反應的惰性溶劑中，利用具有式(Ⅶ)的中間物，
其中的R1、R2,n與X的定義同權利要求1中的定義，且W2是一種適當的釋離基，將具有式(Ⅵ)的中間物予以N-烷基化
其中的R3與R4的定義同權利要求1中的定義；d)在不會參與反應的惰性溶劑中，在適當的鹼存在下，利用具式(ⅩⅥ)的中間物
其中的n,R3與R4的定義同權利要求1中的定義，且W2是一種適當的釋離基，將具式(ⅩⅤ)的中間物予以N-烷基化
其中的X，R1與R2的定義同權利要求1中的定義；e)將式(Ⅰ)的化合物，依照文獻所知的各種轉變法相互變換，有必要時，且可進一步以酸處理將式(Ⅰ)的化合物轉變成具治療活性的無毒性酸加成鹽類，或反之，以鹼處理，將酸加成鹽類轉變成游離鹼態物，且有必要時，製成其立體化學異構體或N-氧化物。
11．標記多巴胺D4受體的方法，其包括以下步驟a)將根據權利要求1所述的化合物進行放射性標記；b)將已經過放射性標記的化合物施用至生物物質；c)檢測被標記放射性物質的化合物的放射情形。
12．一種使器官顯影的方法，其特徵是，施用在適當的組合物中的足量經放射性標記過的式(Ⅰ)化合物，藉以使此化合物結合至多巴胺D4的受體部位；並偵測放射性化合物的放射情形。
全文摘要
本發明涉及具有式(Ⅰ)的化合物,其N－氧化物、其藥理上可接受的酸加成鹽與其各種立體化學異構體,式中,X為O或S;n為2、3、4或5;R
文檔編號A61P43/00GK1218461SQ97194515
公開日1999年6月2日 申請日期1997年5月2日 優先權日1996年5月10日
發明者L·E·J·肯尼斯, J·C·默藤斯, S·M·A·彼得斯 申請人:詹森藥業有限公司