抗病毒藥物替諾福韋酯中間體氯甲基異丙基碳酸酯的製備方法

2023-10-11 03:06:44 4

專利名稱：抗病毒藥物替諾福韋酯中間體氯甲基異丙基碳酸酯的製備方法
技術領域：
本發明屬於抗病毒化學藥物領域，具體涉及一種抗B肝和HIV病毒藥物替諾福韋酯的中間體的製備方法。
背景技術：
替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，替諾福韋雙異丙醯氧基甲酯富馬酸鹽)，化學名為(R) - [ [2- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸雙(異丙醯氧基甲基)酯富馬酸鹽，是美國Gilead kiences公司研發的核苷酸逆轉錄酶抑制劑， 是一可口服的開環核苷酸單膦酸酯的前藥，結構式如下
權利要求
1.抗病毒藥物替諾福韋酯側鏈氯甲基異丙基碳酸酯的製備方法，其特徵在於包括以下步驟1)在(T35°C環境溫度和催化劑存在的條件下，將甲酸甲酯和氯氣發生反應，得到氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物；所述催化劑和甲酸甲酯的投料摩爾比為0.00廣0.05 1 ；所述催化劑為偶氮二異丁腈或過氧化二苯甲醯；2)於5(T110°C溫度條件下和催化劑存在的條件下，將氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物與氯氣發生反應，減壓精餾出產品，得到氯甲酸氯甲酯；所述氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物總量與催化劑的摩爾比為1 0.00廣0.05;所述的催化劑為偶氮二異丁腈或過氧化二苯甲醯；3)在-2(Γ100 溫度下，於溶劑中，將氯甲酸氯甲酯在有機鹼或縛酸劑的作用下與異丙醇反應，過濾，再經洗滌、乾燥、減壓精餾得到氯甲基異丙基碳酸酯；所述氯甲酸氯甲酯和有機鹼的投料摩爾比為1 廣3;所述有機鹼或縛酸劑結構為R1R2R3I吡啶或其衍生物、咪唑或其衍生物、或者含有咪唑基團、吡啶基團或R1I^2N-基團的聚合物中的至少任意一種，其中R1,R2，R3為相同或不相同的 CrCS飽和烴基或芳香基團；所述的溶劑為苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、C1 C9飽和烷烴或RCOOCH(CH3)2結構的酯，其中R為CfC12飽和烴基或芳香基團以及其相關滷代衍生物。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟1)中所述催化劑為偶氮二異丁腈；所述溫度範圍為25 35°C ；所述催化劑和甲酸甲酯的投料摩爾比為0.001-0. 05 1。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟2)中所述催化劑為偶氮二異丁腈；所述溫度範圍為6(T10(TC ；所述氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物總量與催化劑的投料摩爾比為1 0. 001-0. 05。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟3)中所述溫度為-1(T50 °C之間；所述溶劑為甲苯、氯仿、二氯甲烷或RC00CH(CH3)2結構的酯的至少任意一種；所述氯甲酸氯甲酯和鹼的投料摩爾比為1 廣1.5。
全文摘要
抗病毒藥物替諾福韋酯中間體氯甲基異丙基碳酸酯的製備方法，屬於抗病毒化學藥物領域，本發明從原料甲酸甲酯出發，「一鍋法」合成氯甲酸氯甲酯，再經酯化反應製備氯甲基異丙基碳酸酯，該合成工藝操作簡單，成本低廉，收率高，純度高，非常適合工業化生產。
文檔編號C07C69/96GK102399149SQ20111026296
公開日2012年4月4日 申請日期2011年9月7日 優先權日2011年9月7日
發明者張眾笑, 張才山, 張揚, 李明成, 李輝寧, 魏開舉 申請人:揚州三友合成化工有限公司