具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物及其製備方法和用途
2023-10-11 20:55:54 1
具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物及其製備方法和用途
【專利摘要】本發明涉及一類如下通式I表示的具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其製備方法，包含該化合物的藥物組合物及其作為核糖多聚ADP-核糖聚合酶抑制劑在預防和/或治療與核糖多聚ADP-核糖聚合酶相關疾病中的用途。
【專利說明】具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物及其製備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明藥物學領域，具體涉及一類具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其藥物組合物，其製備方法及其在預防和/或治療與核糖多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)相關疾病中的用途。
【背景技術】
[0002]1、PARP的結構亞型和生物活性 [0003]PARP包括眾多的家族成員。其中PARP-1是最早發現的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的細胞核酶，後來陸續分離出了 PARP-2、PARP-3、PARP-4 (VPARP)、PARP_5a(tankyrasel)、PARP_5b (tankyrase2)、PARP-7 (TiPARP)和 sPARP-1 等亞型。目前根據PARP-1的催化域的結構已確認了 18種具有潛在PARP活性的結構亞型，其中PARP-1的結構比較完整，包括三個主要的結構域:N端的DNA結合域(DBD)，自身修飾域(AMD)和C端的催化域。DBD中含有兩個鋅指結構和DNA鏈斷裂敏感元件(NLS)，通過NLS接收DNA鏈斷裂的信號，鋅指結構就能與受損DNA部位結合併進行修復。在PARP家族中，PARP-2與PARP-1的同源性程度最高，具有69%的同源性。
[0004]2、PARP 與疾病
[0005]研究較為廣泛的PARP-1的生物學功能包括:I)修復DNA和維持基因組穩定性。2)調節轉錄水平，調控有關蛋白的表達。3)影響複製和分化，參與維持端粒長度。4)調控細胞死亡及清除機體內部受損細胞。因此，通過抑制PARP-1的活性可抑制PARP-1介導的DNA修復機制，提高放療和化療對腫瘤細胞DNA的損傷，因而對腫瘤有治療作用。
[0006]雖然PARP具有DNA修復功能，但是當DNA的損傷過度難以被修復時，PARP被過度激活，傾向於一種「自殺機制」而大量消耗底物煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和ATP，使細胞能量耗竭，導致細胞壞死，最終引起器官組織的損傷，這是腦損傷以及神經退行性疾病的發病機制之一。並且PARP抑制劑在腦缺血性損傷、休克、阿爾茨海默病和帕金森病等疾病的動物模型中顯示出確實有效。因此，PARP抑制劑對於各種缺血性疾病和神經退行性疾病有治療作用。
[0007]3、PARP 抑制劑
[0008]Armin等以PARP的底物NAD+為模板進行研究發現PARP-1的催化活性部位可以大致分為供給和接受兩個域。接受域與聚腺苷二磷酸核糖鏈的ADP部位結合。供給域與NAD+結合，此部位還可以分成三個亞結合域，分別為煙醯胺-核糖結合部位(NI site)、磷酸結合部位(PH site)和腺苷-核糖結合部位(AD site)。大部分的PARP抑制劑都是與PARP的NI site相互作用，競爭性抑制NAD+的，因此與煙醯胺的結構具有相似性，如阿斯利康製藥公司開發的AZD2281 (olaparib/KU-59436)就是一種口服PARP小分子抑制劑，在與順鉬、卡鉬、紫杉醇等藥物聯用治療卵巢癌、乳腺癌和實體瘤的研究中顯示了良好的開發前景，目前正處於II期臨床階段。
[0009]
【權利要求】
1.一類如下通式I表示的具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，
2.根據權利要求1所述的具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， A和B與相連接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族環，取代或未取代的C6-C8芳環，取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的4-7元雜環，或者取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的5-7元雜芳環；其中，所述取代的取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基和氣基； X為氫、滷素、羥基或者氰基； n為1、2或3 ;
Y為氫，C1-C6 烷基，C2-C6 鏈烯基，C2-C6 炔基，-C (=0) -R, -C (=0) 0-R, -C (=0) NH-R 或者 _S (=0) 2-r ； 其中，R為氫，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6鏈烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C7環烴基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的4-7元雜環基，或者取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的5-7元雜芳基；其中，所述取代的取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、氧代基團、未取代或滷素取代的C1-C4烷基和未取代或滷素取代的苯基。
3.根據權利要求2所述的具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， A和B與相連接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族環，或者取代或未取代的C6-C8芳環；其中，所述取代的取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基和氨基； X為氫、滷素、羥基或者氰基； η為1、2或3 ;
Y為氫，C1-C4 烷基，C2-C4 鏈烯基，C2-C4 炔基，-C (=0) -R, -C (=0) 0-R, -C (=0) NH-R 或者 _S (=0) 2-r ； 其中，R為氫，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4鏈烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6環烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S原子的4-6元雜環基，或者取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S原子的5-7元雜芳基； 其中，所述取代的取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、氧代基團、未取代或滷素取代的C1-C4烷基和未取代或滷素取代的苯基。
4.根據權利要求3所述的具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， A和B與相連接的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C8芳環；其中，所述取代的取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基和氨基； X為氫或者滷素； η為I或2 ;
Y為氫，C1-C4 烷基，-`C (=0) -R, -C (=0) 0-R, -C (=0) NH-R 或者-S (=0) 2-R ； 其中，R為氫，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C3-C6環烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的4-6元雜環基，或者取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的5-7元雜芳基；其中，所述取代的取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、氧代基團、未取代或滷素取代的C1-C2烷基和未取代或滷素取代的苯基。
5.根據權利要求1所述的具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中，通式I表示的化合物為以下通式II表示的化合物，
6.根據權利要求5所述的具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， X為氫、滷素、羥基或者氰基； η為1、2或3 ;
Y為氫，C1-C6 烷基，C2-C6 鏈烯基，C2-C6 炔基，-C (=0) -R, -C (=0) 0-R, -C (=0) NH-R 或者 _S (=0) 2-r ； 其中，R為氫，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6鏈烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C7環烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S原子的4-7元雜環基，或者取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S原子的5-7元雜芳基；其中，所述取代的取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、氧代基團、未取代或滷素取代的C1-C4烷基和未取代或滷素取代的苯基。
7.根據權利要求6所 述的具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， X為氫、滷素、羥基或者氰基； η為1、2或3 ;
Y為氫，C1-C4 烷基，C2-C4 鏈烯基，C2-C4 炔基，-C (=0) -R, -C (=0) 0-R, -C (=0) NH-R 或者 _S (=0) 2-r ； 其中，R為氫，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4鏈烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6環烷基基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S原子的4-6元雜環基，或者取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S原子的5-7元雜芳基；其中，所述取代的取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、氧代基團、未取代或滷素取代的C1-C4烷基和未取代或滷素取代的苯基。
8.根據權利要求7所述的具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， X為氫、滷素、羥基或者氰基； η為I或2 ;
Y為氫，C1-C4 烷基，-C (=0) -R, -C (=0) 0-R, -C (=0) NH-R 或者-S (=0) 2-R ； 其中，R為氫，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C3-C6環烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的4-6元雜環基，或者取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的5-7元雜芳基；其中，所述取代的取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、氧代基團、未取代或滷素取代的C1-C2烷基和未取代或滷素取代的苯基。
9.根據權利要求8所述的具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， X為氫或者滷素； n為I或2 ;
Y為氫，甲基，乙基，-C (=0) -R, -C (=0) 0-R, -C (=0) NH-R 或者-S (=0) 2-R ； 其中，R為氫，甲基，乙基，丙基，正丁基，叔丁基，環丙基，未取代或由滷素取代的苄基，未取代或由滷素、三氟甲基取代的苯基，或者2-氧代四氫吡咯基。
10.根據權利要求5所述的具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中，所述具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物為下列化合物之一:化合物結構
11.一種製備權利要求1所述具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物的方法，該製備方法採用下述方法之一: 方法一
12.權利要求1-10中任一項所述的具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物作為核糖多聚ADP-核糖聚合酶抑制劑在製備預防和/或治療與核糖多聚ADP-核糖聚合酶相關疾病的藥物中的用途。
13.根據權利要求12所述的用途，其中，所述與核糖多聚ADP-核糖聚合酶相關疾病為缺血性的疾病、神經退行性疾病或癌症。
14.一種藥物組合物，其包含一種或多種治療有效量的根據權利要求1-10中任一項所述的具有橋環結構的稠環噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，並可任選進一步包含藥學上可接受的載體或賦形劑。
【文檔編號】A61P21/00GK103570730SQ201210272085
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年8月1日 優先權日:2012年8月1日
【發明者】張翱, 繆澤鴻, 葉娜, 宦霞娟, 宋子蘭, 陳川惠子, 陳奕, 丁健 申請人:中國科學院上海藥物研究所