4－(2－(二丙基氨基乙基)－1,3－二氫－2h－吲哚－2－酮鹽酸鹽的製備方法

2023-10-11 01:23:09 2

專利名稱：4－(2－(二丙基氨基乙基)－1,3－二氫－2h－吲哚－2－酮鹽酸鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及用於製備通常稱為羅匹尼羅(I)(Ropinirole)的4-[2-(二-正丙基氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的新方法和新中間體。
背景技術：
羅匹尼羅在US 4,452,808中作為用於心血管病治療和在US 4,824,860中作為可用於治療帕金森病的製劑被描述。用於製備鹽酸羅匹尼羅及其衍生物的方法先前已有描述。US 4,452,808描述了從或是4-氨基烷基-7羥基-2(3H)-吲哚酮或是2-甲基-3-硝基-苯乙酸開始，通過兩種不同的方法製備4-氨基烷基-2(3H)-吲哚酮。尤其在EP 0300614和WO91/16306中所述的涉及在乙醯氯或氯化鐵(III)存在下硝基苯乙烯中間體的還原性環化的那些方法是極其相關的。本發明公開了一種用於製備羅匹尼羅的新方法和新中間體。本發明由導致所需部分的6個步驟組成。
美國專利即US4452808、US5336781、US4997954、US 4314944涉及被稱為羅匹尼羅的分子。為此目的，US 4452808和US4314944更相關。幾乎沒有專利主要從治療方法的觀點涉及羅匹尼羅，因而不與本發明直接相關。
從還原性環化的觀點出發，WO 91/16306和EP0300614是相關的，在此後的適當位置涉及到。
用於製備鹽酸羅匹尼羅及其衍生物的方法先前已有描述。US 4,452,808描述了從或是4-氨基烷基-7-羥基-2(3H)吲哚酮或是2-甲基-3-硝基-苯乙酸開始，通過兩種不同的方法製備4-氨基烷基-2(3H)-吲哚酮。7-羥基中間體(i)首先被轉變為其四唑並衍生物(ii)，然後將該四唑並衍生物氫化以得到羅匹尼羅，如圖解1所示。US 4314944中描述了通過按照從對甲氧基苯乙胺開始的一系列步驟，製備7-羥基中間體(i)。在US 4452808中描述的第二種方法通過按照從2-甲基-3-硝基苯乙酸開始的一系列步驟，可製備羅匹尼羅。
圖解1 就此發明所涉及的，尤其在EP0300614和WO 91/16306中所述的涉及在乙醯氯或氯化鐵(III)存在下硝基苯乙烯中間體的還原性環化的那些方法是相關的。
圖解2描述了公開在EP0300614的路線。EP0300614描述了通過4-[2-(溴乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(iii)與二-正丙胺(iv)縮合來製備羅匹尼羅。中間體(iii)通過按照從2-(2-溴乙基)苯甲醛開始的一系列步驟來製備。主要的缺點是由於HBr的損失可能形成消去產品，如圖解2所示。這樣的反應能影響所需產品的純度並能影響產率方面。
圖解2 如在WO 91/16306中所述的方法是對由總步驟數為8步構成的從異色滿開始的製備羅匹尼羅的改進方法，以得到最終產品羅匹尼羅。它公開了其中進行二正丙胺與式(v)的新中間體的縮合的路線。中間體(v)通過從異色滿開始的一系列步驟來製備。該方法常常涉及7個以上的步驟，因而是較多步驟的一種方法。
發明內容本發明方法包含2-(2′-溴乙基)苯甲醛與醯亞胺的鹼金屬鹽如鄰苯二甲醯亞胺鉀的縮合反應，以得到苯二(甲)醯亞氨基衍生物。適當溶劑的使用是為了平穩地反應。通過改進的Henry反應，苯二(甲)醯亞氨基衍生物被轉變成硝基苯乙烯衍生物。這樣進行以經受Royer反應得到氯代羥吲哚衍生物。該氯代羥吲哚衍生物脫氯得到苯二(甲)醯亞氨基羥吲哚產物。從羥吲哚中脫去鄰苯二(甲)醯亞胺部分導致氨基乙基羥吲哚的形成。由氨基乙基羥吲哚的還原烷基化或直接烷基化構成的N-烷基化反應得到了羅匹尼羅。
此外，也公開了包含治療有效量的4-[2-(二正丙基氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的藥物組合物。作為本發明的部分，也關注治療帕金森病或心血管疾病的方法，該方法包含給病人服用有效量的包含4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽的物質的方法限定的產品組合物，其中所述的4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽由所述的方法製造。
具體實施例方式
Gabriel合成是本領域公知的，包括用鄰苯二甲醯亞胺鉀處理烷基滷，形成中間體N-烷基鄰苯二甲醯亞胺，接著脫保護，得到初級的烷基胺。
本發明中，利用Gabriel合成，在乙基側鏈的2位上引入氨基。本發明公開的方法描述了在六步合成步驟中從商購的2-(2′-溴乙基)苯甲醛製備羅匹尼羅，因此該方法是經濟的。
本發明的新方法可如圖解3所示進行描述。
圖解3
圖解3的步驟A是2-(2′-滷乙基)苯甲醛與醯亞胺鹼金屬鹽如鄰苯二甲醯亞胺鉀或馬來醯亞胺鉀之間的縮合反應，在有溶劑下進行，優選在偶極非質子或低級脂肪醇或芳烴或低級脂肪酮類的任何溶劑中，在溫度範圍0至150℃下反應1至12小時，接著通過用水稀釋，再過濾或蒸發溶劑，將產物直接作為固體分離。該反應優選在偶極非質子的溶劑中，更優選在DMF中，在30-60℃的溫度範圍內，在2-(2′-溴乙基)苯甲醛(II，X＝Br)與鄰苯二甲醯亞胺鉀之間進行5至12小時，接著通過在水中驟冷反應物質，然後過濾分離III。
要解釋的偶極非質子的溶劑意指由本領域熟練的技術人員意識到的那些溶劑。非限定性實例為DMSO、DMF和丙酮。
要解釋的低級脂肪醇意指具有由4個或小於4個的碳原子數構成的分子式的醇，包括支鏈醇。非限定性實例為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、異丁醇。要解釋的芳烴意指具有不飽和特性和封閉環結構的芳烴。非限定性實例為苯、甲苯和二甲苯。要解釋的低級脂肪酮意指其中碳原子總數為3至6的酮。非限定性實例為丙酮和乙基甲基酮。
由所述方法製備的化合物III優選為如下化合物VIII 步驟B是改進的Henry反應。這些改進適應最終階段要獲得的最終產品的特定目的。它由下列構成將摩爾當量的硝基甲烷、乙酸、正丁胺和1至2摩爾過量的原甲酸三甲酯依次投入III在低級脂肪醇優選甲醇中的懸浮液，並在30至80℃的溫度範圍攪拌15至30小時，直到反應完全。反應完全可由傳統的TLC技術判斷。產物IV通過過濾分離。
通過所述方法製備的化合物IV優選為如下化合物IX 步驟C是IV的還原性環化，其由下列構成將低級脂肪酸氯化物如戊醯氯、乙醯氯、新戊醯氯，優選戊醯氯在0至5℃下投入經攪拌的硝基苯乙烯(IV)和3至5摩爾當量氯化鐵的二氯甲烷溶液中，並在-10至30℃，優選0至10℃的範圍內攪拌該反應約18至24小時，直至該反應完全。將該反應通過將混合物加至水中驟冷，產物V通過過濾分離。
通過所述方法製備的化合物V優選為如下化合物X
步驟D是脫氯步驟，包含將氫化催化劑如阮內鎳(RaneyNickel)碳上負載的鈀或鉑，優選碳上負載的鈀、5至10摩爾過量的氫給體如次磷酸鈉、水合肼和甲酸鹽，優選次磷酸鈉的水溶液依次裝至V的乙酸乙酯溶液中，並回流攪拌2至4小時，直至反應完全。懸浮液經過濾，濾餅在熱乙酸中萃取，將催化劑過濾，乙酸濾液在水中驟冷。產物VI通過過濾分離。
步驟D也可以另一方式進行。此可選擇的路線由下列構成在還原催化劑如阮內鎳或負載的鉑或鈀存在下，或在氫壓力範圍從大氣壓至10kg，優選5Kg下，在室溫至100℃，優選60℃的溫度下，氫化V的DMF溶液，並將產物VI通過過濾催化劑和蒸發DMF來分離。
通過所述方法D製備的化合物VI優選為如下XI
步驟E是去保護步驟，包含在30至60℃下攪拌VI的醇溶液，優選具有1至4摩爾當量水合肼的甲醇溶液，直到反應完全。所得的懸浮液用1至10摩爾過量的酸如鹽酸、水、氫溴酸、乙酸，優選乙酸處理，該物質在30-80℃下熟化0.5至2小時。反應物質經過濾，濾液的溶劑被蒸發，將殘留物懸浮在溶劑如乙醇、異丙醇和乙酸乙酯中。產物VII通過過濾作為酸加成鹽分離。
步驟E即去保護也可由下列構成在2至2.5摩爾當量的鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，優選氫氧化鈉存在下，回流醇溶液，優選甲醇溶液，直至反應完全。蒸發溶劑，在適當的溶劑如乙酸乙酯、四氫呋喃、1，4-二氧雜環己烷、二氯甲烷，優選乙酸乙酯中萃取產物。
步驟F即N-烷基化反應包含還原烷基化或直接烷基化，優選還原烷基化作用。還原烷基化包含在醇或乙酸或乙酸乙酯，優選甲醇中，利用氫化物還原劑或催化還原，優選催化氫化，還原通過4-(2-氨基乙基)-2-(3H)-吲哚酮(VII)或其酸加成鹽與丙醛之間反應產生的席夫鹼。催化氫化使用催化劑如阮內鎳、具有或不具有載體的貴金屬催化劑，優選具有載體的貴金屬催化劑，最優選在「活性炭」上負載的鈀，在氫氣壓力範圍從大氣壓至100psi下，溫度範圍從室溫至100℃下，進行5至10小時，直至反應完全。然後過濾催化劑，蒸發溶劑，殘留物用低級脂肪醇優選異丙醇研碎，以得到(I)。
直接烷基化包含將烷基滷(此情況下為丙基滷)或烷基磺酸酯，優選丙基溴、鹼如鹼金屬氫氧化物或碳酸鹽或二碳酸鹽或三烷基胺或吡啶，優選鹼金屬碳酸鹽，最優選碳酸鈉依次裝至VII或其酸加成鹽在適當的溶劑中如水、偶極非質子的溶劑、低級脂肪醇、酮、芳烴、酯或醚，優選偶極非質子的溶劑，最優選DMF中的溶液，在範圍0至100℃的溫度下攪拌約2至24小時，直至反應完全。該反應通過將混合物加入水中驟冷，用有機溶劑如乙酸乙酯萃取，可選擇地通過用無機酸或有機酸、優選鹽酸處理萃取物，將其轉變為其酸加成鹽。
實施例實施例1製備2-(2′-苯二(甲)醯亞氨基乙基)苯甲醛(VIII)(2-(2′-phthalimidoethyl)benzaldehyde)將2-(2′-溴乙基)苯甲醛(1Kg，4.69mol)通過滴液漏鬥在0.5小時內加至於110℃下鄰苯二甲醯亞胺鉀(1.3Kg，7mol)在DMSO(2.5L)中的經攪拌的懸浮液中。然後將反應混合物在110℃下攪拌2.5小時，並在經0.5小時時間加入水(7.5L)中前冷卻至室溫。將膏狀著色的固體抽濾，用水洗滌至中性，在70℃下乾燥過夜。這樣得到1.07Kg(81.6％)黃白色固體形式的標題化合物MS-m/z M+H＝280。
NMR(200MHz)DMSO；δ3.43(t，2H，CH2-Ar)；δ4.0(t，2H，CH2N)；δ7.25-7.89(m，8H，Ar-H)；δ10.27(s，1H，-CHO)。
實施例2製備2-(2′-苯二(甲)醯亞氨基乙基)β-硝基苯乙烯(IX)在室溫下，將硝基甲烷(521ml，9.65mol)、乙酸(349ml，6.1mol)、正丁胺(486ml，4.72mol)和原甲酸三甲酯(499ml，3mol)加入經攪拌的2-(2′-苯二(甲)醯亞氨基乙基)苯甲醛(900gm，3.22mol)的甲醇(9.0Lt)溶液中。然後將反應混合物在30-40℃下攪拌30小時，將綠色著色的固體抽濾，用已冷的甲醇(700ml)洗滌，並在50℃下乾燥8小時。這樣得到649gm(62.5％)的膏狀著色固體形式的標題化合物。
MS-m/z M+H＝323。
NMR(200MHz)DMSO；δ3.17(t，2H，CH2-Ar)；δ3.91(t，2H，CH2N)；δ7.26-7.64(m，8H Ar-H)；δ8.39(d，2H，CH＝CH)。
實施例-3製備4-(2′-苯二(甲)醯亞氨基乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(X)將氯化鐵(62.5gm，0.385mol)在室溫下加至經攪拌的2-(2′-苯二(甲)醯亞氨基乙基)β-硝基苯乙烯(25gm，0.0776mol)的二氯甲烷(500.0ml)溶液中。將反應物質冷卻至3℃，並將戊醯氯(25ml，0.206mol)投入其中。然後將反應混合物在加至冰水(750ml)前，在2-5℃下攪拌24小時。該驟冷的反應混合物在過濾前在5℃攪拌1小時。將黃色的固體抽吸分離，用冷水(2Lt)洗滌，並在50DC下乾燥14小時。這樣得到14gm(53％)膏狀著色固體形式的標題化合物。
MS-m/z M+H＝341NMR(200MHz)DMSO；δ3.07(t，2H，CH2-Ar)；δ3.99(t，2H，CHz-N)；δ5.7(s，IH COCH)δ6.83(d，1H，Ar-H)；δ6.95(d，1H，Ar-H)；δ7.29(t，1H，Ar-H)；δ7.9(s，4H，ArH)；δ10.85(s，1H，NH)。
實施例-4製備4-(2′-苯二(甲)醯亞氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(XI)將4-(2′-苯二(甲)醯亞氨基乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(47gm，0.138mol)和10％Pd/C(含有50％w/w水，8gm)在乙酸乙酯(940ml)中攪拌並加熱回流。將次磷酸鈉(47gm，0.443mol)在水(168ml)中的水溶液在20分鐘內加至此混合物中。反應混合物在冷卻至室溫前進一步加熱90分鐘。將該反應混合物通過Whatmann濾紙過濾，濾餅加至乙酸(425ml)中。乙酸懸浮液在通過硅藻土床熱過濾前在110℃下加熱1小時。將木炭床用熱乙酸(100ml)洗滌。將濾液在加至冰水(5Lt)之前冷卻至室溫。將經驟冷的物質在10℃下攪拌15分鐘。將形成的黃色固體抽吸收集，用水洗滌直到中性，並在70℃下乾燥14小時。這樣得到36gm(85％)黃色固體形式的標題化合物。
MS-m/z M+H＝307NMR(200MHz)DMSO；δ2.8(t，2H，CH2-Ar)；δ3.46(s，2H，CH2-CO)；δ3.79(t，2H CH2N)δ6.6-7.02(m，3H，Ar-H)；δ7.8(s，4H，Ar-H)；δ10.3(s，1H，CONH)。
實施例-5製備4-(2′-苯二(甲)醯亞氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(XI)將乾燥的Pd/C(30gm)、4-(2′-苯二(甲)醯亞氨基乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(300gm，0.882mol)、三乙胺(133gm，0.952mol)和二甲基甲醯胺(6L)裝入10L壓力反應器。將該反應混合物在30-50℃和70-75psi下氫化2小時。將催化劑在50℃過濾，濾液在真空中濃縮。將水(1.5L)加至殘留物中，將漿料在30℃攪拌30分鐘。將該固體抽濾，用水洗滌，並在60-70℃在爐中乾燥，以得到(225gm，83.3％)黃色固體形式的標題化合物。
實施例-6製備4-(2′-氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(VII)將水合肼(18ml，0.369mol)的甲醇(75ml)溶液加至經攪拌的4-(2′-苯二(甲)醯亞氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(35gm，0.114mol)在甲醇(800ml)中的懸浮液中。將該反應混合物加熱至40℃，並在40-42℃保持17小時。然後將乙酸(87ml)在被加熱至60℃前裝入。該反應混合物冷卻至0℃前，在60℃下進一步攪拌30分鐘。過濾沉澱，濾餅用甲醇(100ml)洗滌。濃縮濾液乾燥，並將異丙醇(250ml)和乙酸乙酯(150ml)加至殘留物中。將固體懸浮液在0-5℃進一步攪拌2小時。將褐色的固體抽濾，用乙酸乙酯(100ml)洗滌，並在60℃乾燥5小時。這樣得到18gm(70％)褐色固體形式的產物材料。該固體用鹽酸化乙醇(100ml)在5-10℃攪拌2小時，抽濾，固體用冷(5℃)乙醇洗滌。將淡褐黃色固體物質分離，然後在60℃在烘箱中乾燥5小時。這樣得到標題化合物(12gm)(75％)。
MS-m/z M+H＝177NMR(200MHz)DMSO；δ2.87-2.99(m，4H，N-CH2Ar-CH2)；δ3.51(s，2H，CH2-CO)；δ6.76(d，1H Ar-H)；δ6.86(d，1H，Ar-H)；δ7.15(t，1H，Ar-H)；δ8.27(s，，2H，NH2)；δ10.49(s，1H，CONH)。
實施例-7製備4[2-(二正丙基氨基)乙基]-1，3-二氫-2-吲哚-2-酮鹽酸鹽將4(2′-氨基乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(5gm，0.0235mol)、丙醛(5ml，0.0687mol)和1gm的10％Pd/C(50％水溼氣)在甲醇(200ml)中的混合物在5Kg/cm2的氫壓力下在室溫氫化24小時。將該混合物通過硅藻土床過濾，該床用甲醇(20ml)洗滌。濃縮濾液至乾燥，於5-10℃下在乙醇(40ml)中懸浮。抽吸收集膏狀著色固體，用乙醇(20ml)洗滌，並乾燥，產率黃白色的固體2.86gm(41％)，純度90％。
實施例-8將氫氧化鈉溶液(2.5gm，2.5ml水中)於0至5℃下在30分鐘內加至經攪拌的4-[2-(二正丙基氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽-I(2.86gm，0.084mol)的清澈水(25ml)溶液中，升高溫度至25℃至35℃，以用MDC萃取。對於此MDC萃取，將乙酸酐(0.625ml，0.006mol)於25℃至35℃的溫度下逐滴加入，並在相同溫度下保持3小時。將MDC層用2×12.5ml的碳酸氫鈉溶液、接著用12.5ml水洗滌。將MDC層在真空下於45℃至50℃下在旋轉蒸發儀上蒸發，直至完全除去溶劑。將12.5ml的異丙醇加至所獲得的殘留物中，並在25℃至35℃下攪拌10-15分鐘，得到清澈的溶液。反應混合物進一步冷卻至5℃-10℃，將9ml的鹽酸化乙醇逐滴加入此冷溶液中，得到標題化合物的鹽酸鹽沉澱，進一步乾燥。產率藍黃白色固體2.12gm(85％)，純度95％。MS-m/z＝261NMR(200MHz)DMSO；δ0.92(t，6H，CH3)；δ1.69(m，4H，-CH2)；δ3.01-3.15(m，8HN(CH2)3，Ar-CH2)；δ3.55(s，2H，COCH2)；δ6.7(d，1H，Ar-H)；δ6.8(s，1H，Ar-H)；δ7.14(t，1H，Ar-H)；δ10.78(s，1H，NH)。
包含通過傳統方法製備的治療有效量的4-[2-(二-正丙基氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽的藥物組合物同樣作為本一種治療帕金森病或心血管疾病的方法，該方法包含給病人服用包含4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽的方法限定的產品的物質組合物，其中由所述的方法製備所述4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽同樣作為本發明的範圍加以關注。
注意在包括權利要求書的本說明書中，短語「藥物組合物」意指適於分別治療帕金森病或心血管疾病的至少一種藥物組合物(或可以包括多於一種)。
權利要求
1.一種用於製備結構式(I)的化合物 及其酸加成鹽，尤其是鹽酸鹽的方法，其包括以下步驟A)在溶劑中縮合其中X為離去基團的式II的化合物 與醯亞胺的任何鹼金屬鹽，形成式III的化合物， B)在RCOOH、R1NH2和HC(OR2)3存在下，在極性溶劑中用硝基甲烷處理III，形成式IV的化合物，其中R為C1-4的烷基，優選甲基，R1為C1-4的烷基，優選丁基，R2為C1-4的烷基，優選甲基， C)在二氯甲烷中，用FeCl3和R3COCl處理IV，形成式V的化合物，其中R3為C1-4的烷基，優選丁基， D)在還原催化劑存在下，在乙酸乙酯中，用氫給體處理化合物V，形成式VI的化合物， E)用水合肼或鹼金屬氫氧化物，接著用含水的滷酸如鹽酸處理化合物VI，形成式VII的化合物， F)在溶劑如低級脂肪醇中，在還原催化劑存在下，在還原條件下用丙醛處理化合物VII，形成式(I)的化合物， G)將I轉變為其鹽酸鹽；H)純化I的鹽酸鹽。
2.根據權利要求1A所述的方法，其中，X為滷，最優選溴。
3.根據權利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶劑為偶極非質子或低級脂肪醇或芳烴或脂肪酮或它們的混合物。
4.根據權利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶劑為二甲亞楓。
5.根據權利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶劑為二甲基甲醯胺。
6.根據權利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶劑為丙酮。
7.根據權利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶劑為二甲亞楓、二甲基甲醯胺和丙酮的混合物。
8.根據權利要求1A所述的方法，其中，溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇。
9.根據權利要求1A所述的方法，其中，可選擇使用的溶劑為甲苯或苯。
10.根據權利要求1A所述的方法，其中，可選擇使用的溶劑為丙酮或乙基甲基酮。
11.根據權利要求1B所述的方法，其中，溶劑選自低級脂肪醇。
12.根據權利要求1B和11所述的方法，其中，溶劑選自甲醇或乙醇或它們的混合物。
13.根據權利要求1C所述的方法，其中，所選溶劑為氯仿或四氯化碳或二氯乙烷或它們的混合物。
14.根據權利要求1D所述的方法，其中，氫給體為氫或次磷酸鈉或甲酸鹽如甲酸銨、甲酸鈉，或甲酸或水合肼。
15.根據權利要求1D所述的方法，其中，該催化劑為在木炭上的5％至20％的鈀。
16.根據權利要求1D和15所述的方法，其中，在木炭上的鈀更優選的百分比為10％。
17.根據權利要求1D所述的方法，其中，還原催化劑為二甲基甲醯胺。
18.根據權利要求1D所述的方法，其中，該催化劑為在木炭上的5％至20％的鈀。
19.根據權利要求1D和18所述的方法，其中，在木炭上的鈀更優選的百分比為10％。
20.根據權利要求1F所述的方法，其中，所使用的溶劑為甲醇。
21.根據權利要求1F所述的方法，其中，所使用的溶劑為乙醇。
22.根據權利要求1F所述的方法，其中，該催化劑為在木炭上5％至20％的鈀。
23.根據權利要求1F和22所述的方法，其中，在木炭上的鈀更優選的百分比為10％。
24.根據權利要求1F所述的方法，其中，還原條件由壓力在0至10kg/cm2範圍下的氫組成。
25.根據權利要求1F所述的方法，其中，更優選的氫壓力條件為4至6kg/cm2之間。
26.根據權利要求1A所述的方法，其中，在所使用的醯亞胺的鹼金屬鹽中是苯鄰二甲醯亞胺鉀。
27.根據權利要求1至26所述的用於製備化合物VIII的方法和化合物VIII
28.根據權利要求1至26所述的用於製備化合物IX的方法和化合物IX
29.根據權利要求1至26所述的用於製備化合物X的方法和化合物X
30.根據權利要求1至26所述的用於製備化合物XI的方法和化合物XI
31.一種用於製備結構式(I)的化合物及其酸加成鹽，尤其鹽酸鹽，其在此處參考前面實施例1-8大體上描述，
32.一種包含通過根據權利要求1至31的任一項所述的方法製備的治療有效量的4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽的藥物組合物。
33.一種治療帕金森病或心血管疾病的方法，該方法包含給病人服用有效量的包含4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽的物質的方法限定的產品組合物，其中所述的4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽由根據權利要求1至31的任一項所述的方法製造。
34.一種治療帕金森病或心血管疾病的方法，其使用根據權利要求32所述的所述藥物組合物。
全文摘要
本發明公開一種用於製備通常稱為羅匹尼羅(I)的4－[2－(二－正丙基氨基)乙基]－1，3－二氫－2H－吲哚－2－酮的新方法和新中間體以及包含該物質的藥物組合物。此外，本發明也公開了用於治療心血管疾病和帕金森病的方法。
文檔編號C07D403/06GK1909901SQ200480040698
公開日2007年2月7日 申請日期2004年7月16日 優先權日2004年1月20日
發明者範卡塔蘇布拉馬尼安·拉德哈克裡施南·塔魯爾, 德哈南傑·哥文德·薩特合, 哈裡施·卡施那·蒙德卡爾, 拉耶施·甘帕特·波赫帕卡爾, 薩馬德漢·道拉特·帕提 申請人:Usv有限公司