一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法
2023-10-11 06:42:34 6
專利名稱：：一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種替加環素的製備方法，具體涉及一種注射用替加環素(TigecyclineI)凍乾粉針的製備方法。
背景技術：
：formulaseeoriginaldocumentpage3替加環素為新一類抗生素——甘氨醯四環素(glycylcycline)，主要用於治療由革蘭陰性和陽性致病菌、厭氧菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)感染導致的複雜性腹腔內感染、皮膚和皮膚組織感染(cSSSI)，肺炎球菌感染等。本品由惠氏公司(Wyeth)研製成功，劑型為注射用凍乾粉針。替加環素為橙黃色結晶性粉末，乾燥的固體粉末於常溫下密封儲存相對穩定，但其水溶液極不穩定，主要是因I中的酚羥基易產生氧化降解，使溶液顏色加深。凍乾粉針製備的必要工序條件為用水(注射用水)溶解製成一定濃度的溶液後，溶液再經預處理、分裝、預凍、冷凍乾燥。為保證臨床用藥的安全，上述工序過程中應採取有效措施防止本品的降解，進而製成穩定的凍乾粉針。目前，製藥工業上解決不穩定藥品生產過程中易氧化降解問題的"有效措施"主要是添加諸如抗氧劑、絡合劑、空氣置換劑等保護劑，常用藥用抗氧劑主要包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等亞硫酸鹽類，半胱氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等胺基類；絡合劑主要為依地酸二鈉；空氣置換劑主要包括氮氣、二氧化碳氣及氬氣等惰性氣體。採用添加抗氧劑的方法來解決氧化降解問題，必須要考慮下述兩個問題1、抗氧劑的種類選擇，所選抗氧劑必須具有可溶、用量低、抗氧化效率高的特性，同時不能與本品產生配伍變化；2、安全性問題，所選抗氧劑除要求具有一般注射用藥用輔料的特性外，還要求其經氧化還原反應後的產物必須對人體無毒無害，同時，作為靜脈注射劑直接與血液接觸，所選抗氧劑應對血液及血管無刺激性，以保證用藥安全。而抗氧劑應用於製劑特別是注射劑一般均存在一定的臨床用藥安全隱患，不值得提倡使用。
發明內容本發明針對現有技術的不足，設計開發出了一種穩定的、臨床用藥安全的、工藝操作簡單的製備注射用替加環素凍乾粉針的方法。本發明是通過下述技術方案實現的一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，包括以下步驟製備:取替加環素，加適宜溫度的注射用水溶解，用PH調節劑調節溶液PH值至偏酸性，加入0.1%(g/100ml)體積量的針用活性炭，攪拌1530分鐘，粗濾脫炭，再分別經0.45um、0.22um微孔濾膜過濾，分裝，預凍，冷凍乾燥，壓蓋，扎鋁蓋，即得。一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，所述的注射用水的溫度為530。C。一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，所述的PH調節劑為無機酸、有機酸中的任意一種或多種。一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，所述的無機酸可以是鹽酸、碳酸、硫酸、硝酸、氫溴酸中的其中任意一種或多種。一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，所述的有機酸是分子式為R-COOH的可溶於水的有機一元酸，其中R為碳原子數為2~6的直鏈或支鏈烷基中的任意一種或多種。如丙酸等。一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，所述的有機酸是分子式為R-CH(OH)-COOH的可溶於水的有機一元酸，其中R為H或碳原子數為1~5的直鏈或支鏈垸基中的任意一種或多種。如羥乙酸、乳酸等。一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，所述的有機酸是有機多元酸中的任意一種或多種。如酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸等。一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法,所述的有機酸是抗壞血酸、煙酸、烷基磺酸類中的任意一種或多種。一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，所述的溶液PH值調節範圍為3.5~7.0。替加環素在水溶液狀態下極易氧化降解，其純水溶液30分鐘內即氧化變色，而製備注射用替加環素從配料到預凍過程均是其水溶液狀態，該過程不能在短時間內完成，根據製備量的大小，一般至少需要24小時，因此必須採用必要的有效的措施來加以解決。本發明提供了一種穩定的、臨床用藥安全的、工藝操作簡單的注射用替加環素凍乾粉針的製備方法。針對替加環素結構特點，二甲氨基是強烈的供電子基團，使其對位的酚羥基活性增加，易產生氧化降解，而酸性條件可抑制酚羥基的氧化降解。本發明採用了PH調節劑來調節溶液PH值(至偏酸性)，從而提高了替加環素在水溶液中的穩定性。相對於添加抗氧劑法和絡合劑，本發明所製備的注射用替加環素具有臨床用藥更安全的實際優勢；相對於空氣置換保護法，採用本發明製備的注射用替加環素，其製備工藝簡單易控，更適合工業化生產。針對該項製備方法，我們做了實驗並進行了檢測，檢測的結果見下表:tableseeoriginaldocumentpage5tableseeoriginaldocumentpage6具體實施例方式下面的實施例可以具體闡明本發明，但不以任何方式限制本發明。實施例l取替加環素2.5g，加注射用水(水溫20.4'C)約80ml，攪拌溶解，用0.3mol/L的鹽酸溶液調節溶液PH值至5.48，加注射用水至100ml,搖勻，加入100mg(0.1%注射用水體積量)的針用活性炭，攪拌約30分鐘，粗濾脫炭，再分別經0.45nnu0.22um微孔濾膜過濾，分裝於10ml的管制抗生素瓶，裝量為2.0ml/瓶，經4小時預凍後進入冷凍乾燥機冷凍乾燥36小時，壓蓋，扎鋁蓋，即得本品。實施例2取替加環素2.5g，加注射用水(水溫20.4t:)約80ml，攪拌溶解，用0.2mol/L的硫酸溶液調節溶液PH值至5.46，加注射用水至100ml，搖勻，加入100mg(0.1X注射用水體積量)的針用活性炭，攪拌約30分鐘，粗濾脫炭，再分別經0.45nm、0.22um微孔濾膜過濾，分裝於lOml的管制抗生素瓶，裝量為2.Oml/瓶，經4小時預凍後進入冷凍乾燥機冷凍乾燥36小時，壓蓋，扎鋁蓋，即得本品。實施例3取替加環素2.5g，加注射用水(水溫20.4'C)約80ml，攪拌溶解，用0.5mol/L的酒石酸溶液調節溶液PH值至5.40，加注射用水至100ml，搖勻，加入100mg(0.1%注射用水體積量)的針用活性炭，攪拌約30分鐘，粗濾脫炭，再分別經0.45"m、0.22nm微孔濾膜過濾，分裝於10ml的管制抗生素瓶，裝量為2.0ml/瓶，經4小時預凍後進入冷凍乾燥機冷凍乾燥36小時，壓蓋，扎鋁蓋，即得本品。實施例4取替加環素2.5g，加注射用水(水溫20.4'C)約80ml，攪拌溶解，用0.5mol/L的乳酸溶液調節溶液PH值至5.53,加注射用水至100ml，搖勻，加入100mg(0.1X注射用水體積量)的針用活性炭，攪拌約30分鐘，粗濾脫炭，再分別經0.45um、0.22um微孔濾膜過濾，分裝於10ml的管制抗生素瓶，裝量為2.Oml/瓶，經4小時預凍後進入冷凍乾燥機冷凍乾燥36小時，壓蓋，扎鋁蓋,即得本品。實施例5PH調節劑為抗壞血酸溶液，其餘製備方法同實施例l。實施例6PH調節劑為丙酸溶液，其餘製備方法同實施例l。實施例7PH調節劑為馬來酸溶液，其餘製備方法同實施例l。實施例8PH調節劑為甲磺酸溶液，其餘製備方法同實施例1。實施例9PH調節劑為煙酸溶液，其餘製備方法同實施例l。權利要求1、一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，其特徵在於包括以下步驟製備取替加環素，加適宜溫度的注射用水溶解，用PH調節劑調節溶液PH值至偏酸性，加入0.1％(g/100ml)體積量的針用活性炭，攪拌15～30分鐘，粗濾脫炭，再分別經0.45μm、0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，預凍，冷凍乾燥，壓蓋，扎鋁蓋，即得。2、根據權利要求1所述的一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，其特徵在於所述的注射用水的溫度為53(TC。3、根據權利要求1所述的一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，其特徵在於所述的PH調節劑為無機酸、有機酸中的任意一種或多種。4、根據權利要求3所述的一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，其特徵在於所述的無機酸可以是鹽酸、碳酸、硫酸、硝酸、氫溴酸中的其中任意一種或多種。5、根據權利要求3所述的一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，其特徵在於所述的有機酸是分子式為R-COOH的可溶於水的有機一元酸，其中R為碳原子數為26的直鏈或支鏈烷基中的任意一種或多種。6、根據權利要求3所述的一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，其特徵在於所述的有機酸是分子式為R-CH(OH)-COOH的可溶於水的有機一元酸，其中R為H或碳原子數為1~5的直鏈或支鏈烷基中的任意一種或多種。7、根據權利要求3所述的一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，其特徵在於所述的有機酸是有機多元酸中的任意一種或多種。8、根據權利要求3所述的一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，其特徵在於所述的有機酸是抗壞血酸、煙酸、烷基磺酸類中的任意一種或多種。9、根據權利要求1所述的一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，其特徵在於所述的溶液PH值調節範圍為3.5~7.0。全文摘要本發明涉及一種注射用替加環素凍乾粉針的製備方法，包括以下步驟製備取替加環素，加適宜溫度的注射用水溶解，用pH調節劑調節溶液pH值至偏酸性，加入0.1％(g/100ml)體積量的針用活性炭，攪拌15～30分鐘，粗濾脫炭，再分別經0.45μm、0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，預凍，冷凍乾燥，壓蓋，扎鋁蓋，即得。pH調節劑為無機酸、有機酸中的任意一種或多種。本發明製備的注射用替加環素凍乾粉針更穩定、臨床用藥安全，且工藝操作簡單。文檔編號A61K31/65GK101167732SQ200710134809公開日2008年4月30日申請日期2007年10月22日優先權日2007年10月22日發明者宗國軍,查大俊,鍾成勤,嵩高申請人:合肥信風科技開發有限公司