防止藥物在聚合物薄膜中結晶的方法與流程

2023-10-11 11:52:59 2

本發明涉及用於防止藥物在聚合物薄膜中自髮結晶的方法。在此，對於「自髮結晶」的理解是，無可認知的刺激下發生的結晶。

透皮治療系統是藥物經由皮膚遞送的劑型。在透皮治療系統下分為所謂的袋式系統和基質系統。在袋式系統的情況下，藥物以液體或半液體製劑的形式包含於扁平袋子中，袋壁包括薄膜，位於袋中的藥物能夠通過袋壁釋放。基質系統的特徵在於藥物是包含於聚合物薄膜中的。基質系統在最簡單的實施方案中由藥物不能透過的背層，通常是自粘性的含藥物的基質層和使用前待去除的保護層組成。但是也有構造較複雜的基質系統，其可具有幾種不同組成的基質層，附加的控釋薄膜和/或還有不自粘的層。

此外含藥物的聚合物薄膜也用於口腔用藥劑，例如以膜形或箔形劑型的形式。這種經口腔施用的藥劑可基於水溶性聚合物，從而使藥物在劑型與唾液接觸時被迅速釋放出來。不溶於水的或難溶於水的聚合物，優選地具有附著黏膜的特性，被用於具有延遲釋放作用的膜形或箔形劑型和/或用於藥物在口腔中的透黏膜施用。

用於口腔或透皮的治療系統的含藥物的聚合物薄膜的製造一般地通過將包括形成基質的聚合物或聚合物混合物和藥物的塗層物料以經定義的厚度塗敷到襯底上並隨即乾燥的方式進行。襯底的塗敷和塗層的乾燥通常在一個連續過程中進行。與此相關的乾燥一般理解為溶劑的去除。

對於塗層物料而言，其涉及溶液或懸浮液，該溶液或懸浮液在溶劑中含有形成基質的聚合物或聚合物混合物、至少一種藥物和任選地其它助劑，例如滲透增強劑、增塑劑、調味品、色素、防腐劑、抗氧劑或者如此類的物質。就溶劑而言優選涉及有機溶劑或有機溶劑的混合物。

藥物本身可以在溶劑中完全溶解，但不是必須的。在藥物應當完全溶解於溶劑中的情況下，略微超過藥物在塗層物料中的飽和溶解度時，就已經存在危險，即在襯底的塗敷時，塗層物料中形成晶核。這種晶核可以在塗層原料中通過溶劑或溶劑混合物的溶劑組分的局部較強的蒸發和由此引起的藥物的局部結晶而形成。

如果幹燥、無溶劑的聚合物薄膜的藥物是未飽和的，塗層物料中藥物的局部結晶不是問題，因為在這種條件下晶核在短時間內就溶解了。如果幹燥聚合物薄膜的藥物是過飽和的或者藥物被包含於無定形的變型體中，塗層中藥物的局部結晶卻是個問題。藥物過飽和的基質系統，還有在無定形形式中含有藥物的系統，都具有特別高的藥物熱動力學活性和生物利用率的優點。然而，對應於該優點的缺點是，過飽和的基質系統是亞穩定的，並且藥物的生物利用率因其結晶而大幅減退。

為了防止在室溫下在聚合物基質層中形成液體生物活性物質的結晶水合物，US 4,832,953建議加熱含藥物的聚合物基質。特別描述了東莨菪鹼水合物結晶在非水的聚合物基質中的形成，和與此相關的東莨菪鹼從遞送單元釋放的速度方面的顯著不利效果，其中東莨菪鹼分散地存在於聚異丁烯-礦物油-基質中。建議如此解決該問題，將包裝好的遞送單元在24小時的時間內加熱到60℃，從而將存在於基質中的熔點59℃的東莨菪鹼水合物晶體熔化，並防止遞送單元冷卻之後形成結晶。

然而，在這樣處理的遞送單元的情況下，能夠觀察到額外的結晶的出現，該結晶具有67～70℃的較高熔點。通過將遞送單元在24小時的時間內加熱到60℃不可能消除這種額外的結晶。即使通過提高溫度至加熱經包裝的遞送單元的溫度，也不能消除這種額外的結晶。為解決這個問題，US 5,662,928提出建議，將含有東莨菪鹼的基質層(在成品且經包裝的遞送單元的熱處理之外)直接在層壓(Zusammenlaminieren)控釋膜之前加熱到67℃～90℃之間的溫度5～15分鐘。根據US 5,662,928「直接」的意味著，在東莨菪鹼塗層塗敷後必須在24小時內，優選18小時內進行層壓。

這種已知的用於避免藥物在聚合物基質中結晶的方法具有下列的缺點，在基質層的塗層後必須短時間(24小時)內進一步加工，中間存放不能太長。進一步的熱處理是額外的生產步驟，使得該生產方法費時並由此也費錢。

根據本發明的任務在於，找到簡便且省錢的途徑，以防止在藥物過飽和的聚合物基質中該藥物的結晶。

該任務以意外簡單的方式得到了解決，將至少包括聚合物或聚合物混合物和藥物的塗層在有時高於藥物熔點至少10℃的溫度下進行乾燥以除去溶劑。

因此本發明涉及用於防止藥物在含藥物的聚合物薄膜中形成結晶的方法，該方法適合於生產透皮治療系統或者口腔遞送的藥劑。該方法的特徵在於，將用塗層物料(包括溶劑或溶劑混合物、形成基質的聚合物或聚合物混合物和至少一種藥物)塗敷襯底，並在熱量的應用下，從塗層中除去溶劑或溶劑混合物，其中溶劑去除期間的最高溫度有時超過藥物的熔點至少10℃，並因此高於純粹用於乾燥所需的溫度。

在優選的實施方案中，乾燥含藥物的塗層的最高溫度有時候超過藥物的熔點10℃～25℃。

然而高於130℃的乾燥溫度可能是有問題的，因為通常作為襯底用於塗層的抗熱的聚酯薄膜在此溫度下開始軟化。

在高於藥物熔點10℃的溫度下，含藥物的塗層的乾燥應該進行至少1分鐘，優選地至少1.5分鐘，特別優選地至少3分鐘。

在高於藥物熔點10℃的溫度下，含藥物的塗層的乾燥應該不長於15分鐘，優選的不長於10分鐘，特別優選地不長於5分鐘。

常規製造含藥物的聚合物薄膜，其方法是，將藥物和任選地其它助劑添加到形成基質的聚合物或聚合物混合物的溶液或懸浮液中。將這樣所得到的塗層物料塗敷在箔狀的襯底上以形成具有一定厚度的塗層。經塗敷的襯底隨即被送經乾燥管道，在乾燥管道中溶劑或溶劑混合物在較高的溫度下被除去，以致在塗層中僅還殘存微量的殘餘溶劑，最高為0.5重量％。

在優選的實施方案中，藥物以固體溶液的形式分散在形成基質的聚合物中。藥物在基質聚合物中分子分散的分布被理解為「固體溶液」。

乾燥條件的確定，其目的是在儘可能溫和的條件下除去溶劑。專家們根據基質聚合物選擇溶劑。常用的溶劑是庚烷、己烷、環己烷、醋酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇和四氫呋喃。

形成基質的聚合物本身對於根據本發明的方法不會成為限制性因素。作為形成基質的聚合物考慮例如聚矽氧烷、聚丙烯酸酯、聚異丁烯、嵌段共聚物如苯乙烯-丁二烯-苯乙烯-嵌段共聚物和它們的混合物。耐胺的聚矽氧烷是特別優選的形成基質的聚合物。

優選對於形成基質的聚合物，涉及粘附性的或自粘性的聚合物。

對於根據本發明的方法，熔點低於120℃的製藥學生物活性物質適合作為藥物。優選使用熔點低於115℃的製藥學生物活性物質。特別優選地使用熔點低於105℃的製藥學生物活性物質。完全特別優選的藥物是羅替戈汀和芬太尼。

實施例1(比較例)

製備兩相系統，外相源自自粘性聚矽氧烷聚合物，而內相源自聚乙烯吡咯烷酮/藥物複合物。塗層物料由一種分散體組成，其中外相的聚矽氧烷粘合劑於正庚烷中溶解地存在且內相的藥物羅替戈汀以及聚乙烯吡咯烷酮於乙醇中溶解地存在。藥物羅替戈汀具有熔點97℃～99℃，且在室溫下超過了在塗層物料中的過飽和溶解度。

塗層的乾燥是在乾燥管道中以表1列出的溫度特徵進行的。

表1：含有羅替戈汀的聚合物薄膜的乾燥溫度特徵。

由於塗敷，在聚合物薄膜中形成直接在塗敷後不可見的大量晶核。在乾燥後24小時，聚合物薄膜就顯示出在基質中顯微鏡可見的藥物結晶。兩天後藥物在整個層壓材料中的結晶肉眼也可辨認。

實施例2

製備如實施例1所述的含羅替戈汀的塗層物料，並以同樣的方式塗敷在襯底上。與實施例1不同，該塗層用表2列出的溫度特徵進行乾燥。

表2：含羅替戈汀的聚合物薄膜根據本發明的方法進行乾燥的溫度特徵。

在該乾燥方法中，使塗層在乾燥末承受高於藥物的熔點的溫度97～99℃近3分鐘的時間。

根據表2所列出的溫度特徵進行乾燥的含藥物的聚合物薄膜，在塗敷後2年在聚合物基質中也未發現藥物結晶。

在根據實施例2方法中，較高的乾燥溫度完全克服了羅替戈汀在聚合物基質中作為塗敷期間形成種晶的結果的結晶。