一種枸櫞酸鉀緩釋片的製備方法
2023-10-30 07:27:32 1
專利名稱：：一種枸櫞酸鉀緩釋片的製備方法
技術領域：
：本發明屬於醫藥
技術領域：
，涉及一種枸櫞酸鉀緩釋片的配方及製備技術。
背景技術：
：枸櫞酸鉀在水中的溶解度為154g/100mL，極易溶於水，幾乎不溶於乙醇，在有機溶劑中不溶。枸櫞酸鉀除了增加尿液的PH和檸檬酸鹽之外，也會增加尿中鉀的含量。formulaseeoriginaldocumentpage3枸櫞酸鉀是一種鉀的檸檬酸鹽，臨床上治療有碳酸鈣結石、任何原因引起的草酸鈣結石、伴有或不伴有碳酸鈣結石的尿酸結石等症狀的腎小管性酸中毒症狀。目前國內針對該疾病的枸櫞酸鉀製劑只有顆粒劑，病人服用後枸櫞酸鉀快速在胃部釋放，對胃腸道有較大的剌激，而人體短時間攝取鉀鹽過多，也會產生較大的副作用。普通枸櫞酸鉀製劑和含枸櫞酸鉀製劑每天給藥三次，作為補充體內鉀鹽水平和腎結石的治療，由於鉀離子在藥片溶解的區域內局部濃度高，這樣會使腸道受到極大剌激，此外普通製劑在胃部釋放大量的鉀離子會造成上消化道出血。本發明提供了一種枸櫞酸鉀緩釋片的配方及製備方法，按照本發明提供方法製備的枸櫞酸鉀緩釋片，能夠使枸櫞酸鉀在體內外持續3小時釋放，降低了因藥物快速釋放帶來的胃腸道剌激和不良反應，同時又能夠保證藥物的療效。作為枸櫞酸鉀緩釋片在美國上市的藥物，是採用了巴西棕櫚臘為緩釋材料，製備成枸櫞酸鉀緩釋片，已經在美國上市多年[l]。另外也有文獻報導採用了緩釋水凝膠釋藥系統，以羥丙甲纖維素為緩釋材料，以體外釋放度為指標研究了枸櫞酸鉀鉀緩釋片的最佳處方和製備工藝。製備了性能優良的枸櫞酸骨架緩釋片[2]。
發明內容本發明人進行了大量的試驗，採用國內物美價廉的輔料開發了製備枸櫞酸鉀緩釋片的配方和工藝，有效地解決了大劑量水易溶性藥物製備緩釋片問題，結果發現採用硬脂酸或硬脂酸衍生物、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、單硬脂酸甘油酯為不溶性骨架材料，加之以藥學中可接受的致孔齊u、填充齊u、潤滑齊u、著色劑按照一定的比例，可製備出外觀美觀、在各種釋放介質中釋藥穩定並在4(TC加速試驗中6個月釋放指標保持穩定的枸櫞酸鉀緩釋片。本發明的目的是提供一種枸櫞酸鉀緩釋片的配方，按照配方比例製備的緩釋片在不同PH的釋放介質中釋藥穩定，保證了枸櫞酸鉀緩釋片在胃腸道環境中緩慢釋放，從而降低胃腸道的剌激和藥物快速釋放引起的副作用。枸櫞酸鉀極易溶於水，將其製備緩釋片配方的選擇和優化是一個難題，如果選用的緩釋材料不當，會造成藥物在短時間內大量釋放或者在長時間不釋放而導致藥物最終不釋放，因此無法獲得理想的治療效果。本發明在大量的試驗基礎上，發現硬脂酸或硬脂酸衍生物、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、單硬脂酸甘油酯以一定比例組合，採用合理製備工藝對大劑量水溶性強的藥物特別是枸櫞酸鉀具有很好的緩釋作用，具體的說採用硬脂酸、聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素和單硬脂酸甘油酯為緩釋骨架，採用一定的比例和配比，可有效控制枸櫞酸鉀的釋放，使藥物在3h釋放達到85%以上，並且釋藥平穩，不受溶出介質pH的影響，這也保證了該發明的緩釋片能在胃腸道平穩釋放。—般藥學工作者都了解，這些不溶性骨架緩釋材料的分子量、聚合度、粘度和粒子粒度對配方中的藥物釋放有很大影響，這就需要對緩釋材料的理化性質進行選擇，或者在製備的過程中對這些緩釋骨架材料進行處理，以期得到穩定均一的理化性質，這樣製備的緩釋片質量的批次間差異會較小。在本發明中採用緩釋骨架材料硬脂酸、硬脂酸衍生物、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂和單硬脂酸甘油酯，在常規的溼法制粒過程中，這些緩釋材料需粉碎過60100篩網，優選的是採用過80目篩網的硬脂酸，而在熔融制粒過程中，這些緩釋骨架材料則不需要進行粉碎，直接融化分散即可。這些緩釋骨架材料在整個藥片中的含量有一定的合適比例才能達到緩釋效果，在本發明的枸櫞酸鉀緩釋片中，緩釋骨架材料的重量比為560%，優選的重量比為1035%。硬脂酸衍生物也可以是硬脂酸的金屬鹽類，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅等硬脂酸的金屬鹽類，不再贅述。本發明製備的枸櫞酸鉀緩釋片，除採用骨架材料外，還採用藥學中熟知的填充劑、致孔劑、潤滑劑、色素等壓片輔助劑製備；這些壓片輔助劑的選擇可以是單獨一種，也可是填充劑、致孔劑、潤滑劑和色素的任意兩者或三者或四者按照一定比例的混合。比如說作為製備枸櫞酸鉀緩釋片可以是藥物、緩釋骨架、潤滑劑組成，也可以是藥物、緩釋骨架、潤滑劑和色素的組合。本發明的組方成為特徵為將枸櫞酸鉀作為活性成分，選用硬脂酸及其衍生物、乙基纖維素，聚丙烯酸樹脂和單硬脂酸甘油酯作為骨架材料，根據種類和粘度的不同，骨架材料的含量可接受的重量比為5%60%，優選的重量比為535%採用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乳糖、山梨醇、甘露醇為致孔劑，根據不同的種類和分子量，其用量在0.0120%(重量比)，優選的致孔劑為聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，其用量2%_15%之間。聚乙二醇為由環氧乙烷聚合而成，具有良好的水溶性。在藥學中用為溶劑、潤滑劑、致孔劑、保溼劑、固體分散體的載體，本發明經過大量試驗結果表明，採用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000具有較好的致孔性能，又能保證藥物顆粒的可壓性，優選的比例為0.0120%，更優選的比例為215%。在片劑的製備過程中，也可加入填充劑以期改善片子的理化性質，可以選用的是微晶纖維素的不同型號及規格，澱粉、乳糖、磷酸氫鈣等以及商業化的預混型填充劑，如微晶纖維素-乳糖、微晶纖維素_二氧化矽等，採用填充劑的含量範圍是030%(重量比)。本發明中使用了常用的聚維酮K30和羥丙基纖維素為粘合劑，採用溼法制粒工藝時，使用其配製的水溶液或不同比例乙醇水水溶液；採用幹法制粒工藝時，將其直接加入到藥物輔料的混合粉末中來實現制顆粒的目的，但粘合劑的種類不局限於此，低粘度的羥丙甲纖維、澱粉漿、一些糖類的水溶液或醇溶液也可用在本發明中來實現制粒的目的。為了使製備的顆粒具有更好的流動性，常在製備的顆粒中加入少量的潤滑劑來改善顆粒的流動性，也有利於提高枸櫞酸鉀緩釋片均勻度，可採用的包括藥學上可接受的膠態二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂酸，這些潤滑劑的用量為0.015%。這些壓片輔助劑包含填充劑、粘合劑、潤滑劑及色素等總的重量比為是430%(重量比)。本發明的製備方法為藥學中熟知的製備方法，在藥學教科書上也有敘述，一般來說壓片的前的顆粒有幾種方法均可實現，這些方法也廣泛的應用於現代製藥行業中。—種是將藥物和各種輔料粉碎後，按照一定的配比進行混合，均勻後採用以粘合劑溼法制粒，乾燥、整粒後壓片，一種是將藥物和輔料混合，加熱熔融，然後在通過特有的設備進行制粒，整粒後壓片；也可將藥物和輔料混合，通過設備進行幹法制粒，後整粒再進行壓片，也可將物料粉碎後混合，採用一步制粒的方式將粘合劑噴到混合好的物料上，乾燥後，即可壓片。這些方法都為藥劑工作者所熟知。本發明製備枸櫞酸鉀緩釋片的方法可以採用常規和簡單的設備進行，並且具有更高的產率，採用了不溶性骨架材料硬脂酸和硬脂酸衍生物、聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素和單硬脂酸甘油酯製備的緩釋片，在不同的pH的釋放介質中釋放穩定。雖然大劑量易溶性藥物製備成緩釋片的難度較大，然後本發明提供的枸櫞酸鉀緩釋片，具有優良的緩釋特性和一定的穩定性，按照國外的緩釋片給藥方案和病症的需要，每日兩次或三次服藥。在一定程度上降低了給藥次數。圖l，典型實施例枸櫞酸鉀緩釋片的在水中的釋放度。圖2，實施例2不同批次枸櫞酸鉀緩釋片的釋放(溶出介質0.lmol/L鹽酸)。圖3，實施例2不同批次枸櫞酸鉀緩釋片的釋放(溶出介質pH7.8磷酸緩衝鹽)。圖4，實施例2不同批次枸櫞酸鉀緩釋片的釋放(溶出介質水)。實施例1:枸櫞酸鉀57.lg乙基纖維素25.0g聚乙二醇60005.0g聚維酮K3。適量(上述總重的0.01%-3%)^_適暈(上述總重暈的0.001%-1%)製備過程為按處方稱過80目篩的枸櫞酸鉀、乙基纖維素和聚乙二醇6000，混合均勻後，加入配製好的5%聚維酮1(3。水溶液適量，製備軟材，16目篩制粒，506(TC乾燥2h，18目篩整粒，混勻，用12mm淺凹衝壓片，硬度控制在6080N左右，製得100片。實施例2枸櫞酸鉀57lg硬脂酸200g聚乙二醇400040g硬脂酸鎂10g聚維酮K30適量(上述總重的0.01%_3%)^_適量(上沭總重量的0.001%-1%)製備過程為按處方稱過80目篩的枸櫞酸鉀、硬脂酸和聚乙二醇4000，混合均勻後，加入配製好的5%聚維酮K3。水溶液適量，製備軟材，16目篩制粒，506(TC乾燥2h，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，用12mm淺凹衝壓片，硬度控制在6080N左右，製得100片。實施例3枸櫞酸鉀Wig單硬脂酸甘油酯60g硬脂酸150g乳糖100g硬脂酸鎂10g聚維酮K3。適量(上述總重的0.01%-3%)色素適量(上沭總重量的0.001%-1%)製備過程為:按處方稱取枸櫞酸鉀、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯和乳糖，置入流化步制粒機中，升高溫度到50-60度，噴入的5%聚維酮K3。水溶液適量，製備顆粒，5060°C乾燥，如此反覆，將製備的顆粒以16目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，用12mm淺平凹衝壓片，硬度控制在6080N左右，制800片。當然此製備的方法也可通過實施例2的方法來實現。實施例4枸櫞酸鉀單硬脂酸甘油酯200g聚丙烯酸樹脂100g硬脂酸13.Og甘露醇50g硬脂酸鎂5g聚維酮K,n適暈(上述總重的0.01%-3%)製備過程為按處方稱枸櫞酸鉀、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯和聚丙烯酸樹脂、甘露醇，混合均勻後，加入到一步制粒機中，粉碎、混合10min後，加入配製好的5%聚維酮1(3。水溶液適量，製備軟材，16目篩制粒，506(TC乾燥2h，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，用12mm淺凹衝壓片，硬度控制在6080N左右，製得900片。實施例5枸櫞酸鉀57.lg硬脂酸鈣13.0gPEG60002.3g6硬脂酸鎂1.0g羥丙纖維素適量(上沭總重的0.01%-3%)製備過程為按處方稱過80目篩的枸櫞酸鉀、硬脂酸鈣和聚乙二醇，羥丙纖維素，混合均勻，以幹法制粒機進行制粒，18目篩制粒，506(TC乾燥2h，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，用12mm淺凹衝壓片，硬度控制在6080N左右。製得100片。實施例6枸櫞酸鉀57lg硬脂酸鈣200g硬脂酸100g聚乙二醇4000250g二氧化矽10g聚維酮K，_適量(上沭總重的0.01%-3%)製備過程為按處方稱過80目篩的枸櫞酸鉀、硬脂酸鈣、硬脂酸和聚乙二醇4000，混合均勻後，加入配製好的5%聚維酮1(3。水溶液適量，製備軟材，16目篩制粒，506(TC乾燥2h，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，用小12mm淺凹衝壓片，硬度控制在6080N左右。製得850片。測試實施例將本發明製備的枸櫞酸鉀緩釋片，在4(TC，相對溼度為(朋)75%的環境中放置6個月考察其加速穩定性，結果發現，枸櫞酸鉀緩釋片在放置加速條件放置6個月後，片劑在水中釋放隨時間的變化很小，表明其釋放穩定性很好。表1枸櫞酸鉀緩釋片的穩定性釋放結果tableseeoriginaldocumentpage7權利要求枸櫞酸鉀緩釋片，其特徵是以硬脂酸或硬脂酸衍生物、聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素和單硬脂酸甘油酯為緩釋骨架材料。2.按權力要求1所述的緩釋骨架材料為其上述硬脂酸或硬脂酸類化合物、聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素和單硬脂酸甘油酯一種或多種的混合物。3.按權利要求2所述的緩釋骨架材料，其特徵是緩釋骨架材料的重量比為560%，優選的重量比為535%。4.按權利要求2所述的硬脂酸衍生物為可以是硬脂酸的金屬鹽類，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅等硬脂酸的金屬鹽類。5.按權力要求1所述枸櫞酸鉀緩釋片，採用了填充劑、致孔劑、潤滑劑、色素等壓片輔助劑；也可採用填充劑、致孔劑、潤滑劑和色素的任意一種或兩者或三者或四者按照一定比例的混合按照一定的工藝製備而成。6.按權力要求5所述的枸櫞酸鉀緩釋片，其特徵是緩釋骨架的重量比為560%，壓片輔助劑總的重量比為是430%(重量比)。7.按權力要求5所述的枸櫞酸鉀緩釋片，優選的致孔劑為PEG4000或者PEG6000，也可以是聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、葡萄糖和乳糖。8.按權利要求7所述的致孔劑，其重量比為020%，優選的重量比為215%。全文摘要本發明屬於醫藥
技術領域：
，涉及枸櫞酸鉀緩釋片的配方及工藝，採用硬脂酸或硬脂酸衍生物、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、單硬脂酸甘油酯為不溶性骨架材料，加之以藥學中可接受的致孔劑、填充劑、潤滑劑、著色劑按照一定的比例按照合適的工藝製備出美觀、在各種釋放介質中釋藥穩定、並在40℃加速試驗中6個月釋放穩定的枸櫞酸鉀緩釋片。文檔編號A61K31/194GK101791299SQ20101001794公開日2010年8月4日申請日期2010年1月18日優先權日2010年1月18日發明者張自強申請人:南京澤恆醫藥技術開發有限公司