新穎的四環吲哚衍生物的製作方法

2023-10-30 18:20:02 6

專利名稱:新穎的四環吲哚衍生物的製作方法
本發明涉及一些新的四環吲哚衍生物及其製備法。具體地說，本發明提供了具有通式(Ⅰ)結構的新穎的5(10-→9)移動-麥角靈衍生物
其中，R1代表氫原子或甲基，R2和R3各代表氫原子或者共同代表一個化學鍵，R4代表氫原子或有1～4個碳原子的烴基，而且n為1或2，以及m為0或1。
這些麥角靈衍生物適用於藥物的鹽類也包括在本發明之中。
在定義R4時，打算使1～4個碳原子的烴基包括烷基、環烷基和一些不飽和(雙鍵和叄鍵)基團。具有代表性的部分包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、環丙基、甲基環丙基、乙烯基、烯丙基和炔丙基。
適用於藥物的鹽是指這樣一些鹽，它們保持有生物學特性和游離鹼的性質，但這些鹽是生物學上或其它方面所需要的，它們與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和如下述有機酸形成的乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸或水揚酸反應生成。
本發明還提供了製備通式(Ⅰ)之5(10-→9)移動-麥角靈衍生物的方法，其中包括使(Ⅱ)5(10-→9)移動-麥角靈與化合物(Ⅲ)的縮合步驟，以及用有機過酸類使形成的環狀化合物進行N-氧化的附加步驟，以便產出其中m為1的化合物(Ⅰ)。
其中R1R2R3R4和n的定義如上。所說的過酸類例如過苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸或間氯過苯甲酸。這種縮合-環化過程，可以在50～100℃溫度下，加有鹽酸之類酸的條件下在水或乙醇之類溶劑中進行2～10小時。所說的附加的N-氧化過程，可以在0～25℃溫度下，在氯仿、四氫呋喃或二甲基甲醯胺之類溶劑中進行2小時。利用已知方法，用已知化合物可以製備5(10-→9)-麥角靈類化合物(Ⅱ)。
按照一個優先的方法，其中n為1的化合物(Ⅱ)可用適宜的5(10-→9)移動-麥角靈甲胺與丙烯酸乙酯反應得到。也可以在磷酸鉀之類鹼性清除劑存在下，使其中n如上面定義的Br(CH2)nCOOC2H5化合物與適宜的5(10-→9)移動-麥角靈甲胺反應，生成化合物(Ⅱ)。化合物(Ⅲ)是已知物質，而且當R4＝H時可以通過其適當的鹽酸之類酸反應現場製得。按常規方法，可以把游離鹼形式的化合物(Ⅰ)轉變成酸加成鹽或者反方向轉化。
本發明的化合物及其適宜於藥物的鹽，是有用的抗高血壓藥劑，有持續的治療作用，且其活性持續時間長。
抗高血壓活性的評價法動脈內平均血壓(MBP)的測定是在氟烷麻醉下的大鼠(SHR)的右頸總動脈中插入一些導管(PE50，Claiy Adams)來進行的。手術後24小時，把這些大鼠放在Ballman籠內，並且經過一個原料換能器把這些動脈插管與Beckman血壓記錄儀相連，以便連續監測平均血壓。
記下徑口投藥前的MBP值(基礎值)以及投藥後經過15-30-60-120-240分鐘直至24小時為止的各個MBP值。給數組大鼠(每組7～8隻)經口服單劑試驗化合物或載體甲基纖維素0.5%(重/體積)(0.2ml/100g體重)，用劑量應答回歸線算出每種化合物的ED29值。
作為參考標準藥，還試驗了甲巰丙脯酸。
表1中給出了對於各種試驗化合物所得到的ED25值(使平均血壓下降25mmHg柱的劑量)。
毒性的評定使每組(三隻)雄鼠經口服不同劑量水平的藥劑，以便測定定向毒性。投藥後觀察7天。測得的數據(LD90)匯總於表1之中。
表1LD90ED29和極限化合物mg/kg口服 P(按重量)＝0.05，mg/kg，口服FCE24379實施例1b ＞800 1.229(0.661-1.845)FCE24778實施例1c ＞800 0.402(0.297-0.511)FCE24378實施例2a ＞800 2.051(1.180-2.971)FCE25068實施例2b ＞800 4.272(3.256-5.514)甲巰丙腈酸(參比藥物) ＞800 13.73(7.86-23.04)本發明還包括含有與藥物上適用的稀釋劑或載體混合下的、治療有效量的化合物(Ⅰ)或者其藥物適用鹽的藥物組合物。化合物(Ⅰ)、其無毒的藥物上適用的酸加成鹽或其混合物的投藥途徑既可以採用非腸道方式也可以採用口服，優選口服方式。
本文所用的術語「有效量」包括這樣一些量，在此使用量下產生所需的活性而無不良的付作用。然而，有效劑量在大約0.001～0.5mg/kg/天範圍內，優選0.01～0.25mg/kg/天。
常與本發明的化合物一道使用的一些藥物載體可以是固體或液體，而一般按照預計的投藥方式來選擇載體。因此，固體載體例如包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂等，而液體載體例如包括水、糖漿、花生油和橄欖油等。
可以把所選擇的化合物及載體的組合物配製成各種適用的形式，例如片劑、膠囊劑、栓劑、溶液、乳劑、粉劑和糖漿。
以下各實施例將詳細說明本發明而並不對之加以限制。
實施例11〔〔5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮-N-氧化物a)5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-甲胺在25℃和攪拌下，把10.3克三苯膦、5.4克苯鄰二甲醯亞胺和6.9克偶氮二甲酸乙酯加到5克5(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-甲醇的100毫升四氫呋喃溶液中。1小時後，減壓蒸除溶劑，殘餘物浸於10%酒石酸中。溶液用乙酸乙酯反覆萃取，然後用氫氧化銨鹼化，用二氯甲烷萃取。蒸發二氯甲烷後留下粗殘餘物6.3克，即2-〔〔5(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮(熔點174～176℃)。將其溶解在80毫升乙醇和80毫升四氫呋喃中，加入3.15毫升水合肼，回流此溶液5小時。蒸發溶劑之後，將殘餘物溶於水和二氯甲烷中。蒸發有機層後留下4克標題化合物(無定形)。
b)1-〔〔5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮將由3.25克5(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-甲胺和1.45毫升丙烯酸乙酯在50毫升乙醇中組成的混合物回流6小時。蒸發溶劑，殘餘物用矽膠柱色譜法純化，使用含遞增量乙醇(0～10%)的乙酸乙酯作洗脫液，產出3.3克N-〔〔5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-β-丙氨酸乙酯，熔點為128～130℃。
在1.53克氰化鉀的15毫升水溶液內，加入3.3克N-〔〔5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-β-丙氨酸乙酯在60毫升水和18.6毫升1N鹽酸中的溶液。90℃下加熱此混合物9小時，然後過濾分離出的固體，用矽膠柱色譜法純化，使用含遞增量甲醇(0～8%)的二氯甲烷作洗脫液，產出2.1克標題化合物，熔點為234～236℃。
c)1-〔〔5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-N-氧化物在10ml四氫呋喃中，用0.84克間氯過苯甲酸處理1.37克1-〔〔5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮在80ml四氫呋喃和10ml二甲基甲醯胺中的溶液。室溫下放置此溶液1小時，然後蒸發溶劑。加入內含0.42克碳酸氫鈉的水6ml，過濾，得到1.1克標題化合物，熔點198～200℃。
實施例21-〔〔5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮-N-氧化物a)1-〔〔5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮把1.93ml溴乙酸乙酯的10ml二甲基甲醯胺溶液加到4.3克5(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-甲胺和2.4克磷酸鉀在50ml二甲基甲醯胺中的冷懸浮液內。反應後，用減壓蒸發減少溶液體積，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。殘餘物經矽膠柱色譜法提純，用含遞增量乙醇(0～10%)的乙酸乙酯作洗脫液，得到3.5克N〔〔5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕甘氨酸乙酯，溶點141～142℃。
按照實施例1b所述的方法，用1.67克氰化鉀處理3.5克N〔〔5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕甘氨酸乙酯，得到標題化合物(產率75%)，熔點170～172℃。
b)1-〔〔5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮-N-氧化物按照實施例1c中所述的方式操作，但用1-〔〔5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮，製得了標題化合物(產率75%)，熔點218～220℃。
實施例31-〔〔反式5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮除使用反式-5(10-→9)移動-1，6-二甲基麥角靈-8β-甲胺代替5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-甲胺之外，其餘按實施例1中所述的方法操作，製得了標題化合物(產率55%)，熔點185～187℃。
實施例41-〔〔反式5-(10-→9)移動-1，6-二甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮-N-氧化物除了採用1-〔〔反式5-(10-→9)移動-1，6-二甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮之外，其餘按實施例1中所述的方法操作，製得了標題化合物(產率83%)，熔點204～206℃。
實施例51-〔〔反式5-(10-→9)移動-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕甲基〕2，4-咪唑烷二酮除了採用反式-5(10-→9)移動-6-甲基麥角靈-8β-甲胺(按照實施例1中方法用反式-5(10-→9)移動-6-甲基麥角靈-8β-甲醇製得了標題化合物(產率55%)，熔點168～170℃。
實施例61-〔〔反式-5(10-→9)移動-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕甲基〕2，4-咪唑烷二酮-N-氧化物除了採用1-〔〔反式-5(10-→9)移動-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮作原料之外，按照實施例2中的操作方法，製得了標題化合物(產率80%)，熔點187～189℃。
權利要求
1.一種化合物
及其藥物上適用的鹽；其中R1代表氫原子或甲基，R2和R3各代表氫原子或共同代表一個化學鍵，R4代表氫原子或具有1～4個碳原子的烴基，而且n為1或2以及m為0或1。
2.按照權利要求
1的化合物(Ⅰ)，其中R4代表氫原子。
3.按照權利要求
1的一種化合物，所說化合物是1-〔〔5(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-N-氧化物。
4.按照權利要求
1的一種化合物，所說化合物是1-〔〔5-(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮。
5.按照權利要求
1的化合物，所說化合物是1-〔〔5(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮，1-〔〔5(10-→9)移動-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮-N-氧化物，1-〔〔反式-5(10-→9)移動-1，6-二甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮，1-〔〔反式-5(10-→9)移動-1，6-二甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-N-氧化物，1-〔〔反式-5(10-→9)移動-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮，或1-〔〔反式-5(10-→9)移動-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮-N-氧化物。
6.一種用於製備權利要求
1所定義的化合物(Ⅰ)的方法，此方法包括使化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)縮和，然後使形成的環狀化合物進行附加的N-氧化反應;(Ⅱ)化合物為
式中R1R2R3和n如權利要求
1中所定義;化合物(Ⅲ)是
式中R4如權利要求
1中所定義。
7.一種按照權利要求
6所述的方法，其中所說的縮合反應，在50～100℃溫度下，在水或乙醇中和酸存在下進行2～10小時。
8.一種按照權利要求
6或7所述的方法，其中所說的N-氧化反應，在0～25℃溫度下，在氯仿、四氫呋喃或二甲基甲醯胺中用有機過酸進行2小時。
9.一種藥物組合物，其中含有與藥物適用的稀釋劑或載體混合的、權利要求
1的化合物(Ⅰ)或其藥物適用鹽。
10.用權利要求
1的化合物(Ⅰ)製備的治療高血壓有效的藥物組合物。
專利摘要
式(I)化合物及其藥物適用鹽是抗高血壓藥劑
文檔編號C07D487/06GK87104902SQ87104902
公開日1988年2月10日 申請日期1987年7月18日
發明者坦波裡尼·阿爾德米奧, 埃塞爾·羅撒那, 布拉姆比拉·安佐, 薩爾瓦蒂·帕特裡西亞 申請人:法米達利亞卡羅埃爾巴公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan