苯並吡喃衍生物用於生產藥物組合物的用途的製作方法

2023-10-10 05:28:29 2

專利名稱：苯並吡喃衍生物用於生產藥物組合物的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及苯並吡喃衍生物用於生產可治療Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器有關疾病的藥物組合物的用途。
Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器(「陰離子交換器」以下指「AE」)可加速Cl-攝入細胞時HCO3-從細胞中的釋放。這一交換為電中性的。
已知這種交換器參與(特別是)細胞內pH值的調節、細胞體積及細胞內Cl-的濃度。但是，在紅細胞中，其同時發揮著一種非常特殊的作用，即使CO2以血漿HCO3-的形式從細胞轉運至肺。
至於胞內pH值的調節，該交換器構成將鹼性等價物擠壓出細胞的唯一生理過程，該鹼性等價物通過一種分子結構已知的蛋白質調解。其通常通過細胞內鹼中毒激活。
Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器的原型稱為「AE1」，其最初在紅細胞膜上，但是僅作為一種識別另兩種編碼為「AE2」和「AE3」基因的基礎。AE1、AE2和AE3在其-COOH端膜部分(該部分對於交換器的功能很重要)的水平具有80％的同源性，並且具有非常重要的組織表達特異性(Alper S.L.Cell.Physiol.Biochem，1994，4265-281)。
心肌細胞中AE交換器的抑制在心肌缺血時防止胞內酸中毒(細胞內HCO3-的瀦留)以及其離子(Na+和Ca++)和代謝結果很有利。當然，儘管在理論上，心肌細胞的AE(AE3型)主要通過胞內鹼中毒激活，但是近來表明AE可通過嘌呤能或β1-腎上腺素能的刺激而激活，因此產生胞內酸化(Puceat M.et al.，J.Physiol.，1991，444241-256；Desilets M.et al.，Circ Res，1994，75862-869)。在心肌缺血時，介質的濃度通常有所增加(如兒茶酚胺、ATP和血管緊張素II)，因而使心肌細胞AE機能亢進，其可導致酸化，這對細胞的完整性有害(其增進了缺血時已經存在的代謝酸化)。
本發明涉及通式(I)化合物以及其對映體和非對映體及其與可藥用鹼形成的加成鹽用於生產可預防和治療與Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器疾病的藥物組合物的用途 其中n代表0或1，R1、R2、R3和R4可相同或不同，各自獨立地代表氫或烷基；R5代表氫或選自烷基、烷羰基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基和羧基烷基的基團；R6代表氫或選自烷基、苯基和苯烷基的基團；R7、R8和R9各自獨立地代表一個選自滷素、烷基、被一個或多個滷素取代的烷基、烷氧基、羥基、烷氧羰基和羧基的基團；R10和R11各自獨立地代表一個氫或選自滷素、烷基、被一個或多個滷素取代的烷基、烷氧基、羥基、烷氧羰基和羧基的基團。應理解術語「烷基」和「烷氧基」表示1到8個碳原子的直鏈或支鏈基團。
更確切地說，本發明涉及用於生產預防和治療與Na+-非依賴性的Cl-/HCO3-交換器有關疾病的藥物組合物的通式(I)化合物以及其對映體及非對映體和與可藥用鹼形成的加成鹽，其中(一起或獨立地)n代表0，n代表1，R1、R2、R3和R4代表烷基，R5代表氫，R5代表乙醯基，R6代表氫，R10和R11代表氫。
特別地，通式(I)中的烷基可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基，例如甲基。
通式(I)中的烷氧基可選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基。通式(I)中的滷素可選自溴、氯、氟和碘。
例如，本發明涉及用於生產預防和治療與Na+非依賴性的Cl-/HCO3-交換器有關疾病的藥物組合物的通式(I)化合物的特例-通式(I/a)和(I/b)化合物以及其對映體和非對映體及與可藥用鹼形成的加成鹽 例如，本發明涉及使用根據本發明的下述化合物及其對映體或非對映體以及與可藥用鹼形成的加成鹽1)N-(2，4，6-三甲基苯基)-(6-乙醯氧-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點148-149℃2)N-(2，4，6-三甲苯基)-(6-羥基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點163-164℃3)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-乙醯氧-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點65-68℃4)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-羥基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點154-156℃5)N-(4-羥基-2，3-二甲苯基)-(6-乙醯氧-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點230-232℃
6)N-(4-羥基-2，3-二甲苯基)-(6-羥基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點182-183℃7)N-(2-羧基-4，5-二甲氧苯基)-(6-乙醯氧-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點254-256℃8)N-(2-羧基-4，5-二甲氧苯基)-(6-羥基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點244℃9)N-(3，5-二氯-4-羥苯基)-(6-乙醯氧-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點168℃10)N-(3，5-二氯-4-羥苯基)-(6-羥基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點208℃11)N-(2-羧基-4，6-二甲苯基)-(6-乙醯氧-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺12)N-(2-羧基-4，6-二甲苯基)-(6-羥基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點244℃13)N-(2，4，5-三甲苯基)-(6-乙醯氧-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點160-162℃
14)N-(2，4，5-三甲苯基)-(6-羥基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點180-182℃15)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-乙醯氧-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺16)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-羥基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點174-175℃17)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-乙醯氧-7-叔丁基-3，4-二氫-2-甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺18)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-羥基-7-叔丁基-3，4-二氫-2-甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點212-213℃19)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-乙醯氧-7-叔丁基-3，4-二氫-2-甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)乙醯胺20)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-羥基-7-叔丁基-3，4-二氫-2-甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)乙醯胺熔點167-168℃21)N-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-(6-乙醯氧-3，4-二氫-2，5，7，8-四氫-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺22)N-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-(6-羥基-3，4-二氫-2，5，7，8-四氫-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺熔點172-174℃
23)N-(2，4，5-三甲苯基)-(6-乙醯氧-3，4-二氫-5，7，8-三甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺24)N-(2，4，5-三甲苯基)-(6-羥基-3，4-二氫-5，7，8-三甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺25)N-(2，4，5-三甲苯基)-(6-乙醯氧-7-叔丁基-3，4-二氫-2-甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺26)N-(2，4，5-三甲苯基)-(6-羥基-7-叔丁基-3，4-二氫-2-甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺27)N-(2，4，5-三甲苯基)-(6-乙醯氧-7-叔丁基-3，4-二氫-2-甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)乙醯胺，以及28)N-(2，4，5-三甲苯基)-(6-羥基-7-叔丁基-3，4-二氫-2-甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)乙醯胺。
可以與本發明的化合物形成加成鹽的可藥用鹼有(非限定性實例)氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鋁，鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽以及諸如三乙胺、苄胺、二乙醇胺、叔丁胺、二環己胺和精氨酸等有機鹼。
已知通式(I)化合物可作為抗氧劑，EP 512899中描述了其的製備。
通式(I)化合物具有非常優越的藥理特性。它們尤其對於Na+-非依賴性的Cl-/HCO3-交換器(以下指AE(「陰離子交換器」))顯示出非常強的抑制能力。也可以(適當時)將通式(I)化合物的選擇性用於AE三種異構體的一種或多種，它們兩者都或部分出於對某一給定異構體的組織選擇性。這種選擇性可以保證治療作用中的特異性(較好的效應/安全比例)。
通式(I)化合物的藥理評價可以建立以下觀點，即通式(I)化合物特別適用於生產預防和治療下述疾病的藥物組合物1-胃腸道疾病，例如胃十二指腸潰瘍、胃酸分泌過多症(消化性食道炎，Zollinger-Ellison綜合症)和旅行病症。
當然，胃壁細胞具有嗜鹼(basolateral)AE(AE2型)，其活性對於通過根尖H+/K+ATP酶維持胃酸的分泌很重要(MuallemS.et al.J.Biol.Chem.1988，26314703-14711)，同時結腸上皮細胞具有根尖AE，其參與水和碳酸氫鹽的分泌，這種AE是霍亂毒素的靶器官。2-骨病。例如骨修飾性疾病，特別是骨質疏鬆症和佩吉特病，伴有骨損壞的炎症，特別是關節炎。
當然，破骨細胞(參與骨吸收的基礎細胞)具有嗜鹼AE，其活性對於通過「空泡型」根尖H+-ATP酶(位於brush border)維持破骨酸的分泌很重要，這種酸的分泌對於通過破骨細胞破壞骨質很重要(Teti A.et al.J.Clin.Invest.1989，83227-233 and HallT.J.et al.Calcif.Tissue Int.1989，45378-380)。3-中樞疾病，特別是缺血性或創傷性腦水腫。
當然，星形細胞在細胞中具有Cl-流入AE的易化子，其參與形成星形細胞水腫(Mellegard P.et al.Acta Neurachir.，1994，6034-37)。在脈絡叢中也有AE(AE2型)，其可以分泌腦脊液(Lindsey A.E et al P.N.A.S.USA 1990，875278-5282)。神經元AE的存在可以使神經元發育和成熟(Raley-Susman K.M.et alBrain Res.1993，614308-314)。
4-腎病，特別是酸鹼平衡病症(酸中毒和鹼中毒)和水電解質平衡病症，以及腎病，特別是糖尿病性腎病。
當然，AE在集合管(調節酸鹼平衡的基本部分)中發揮著重要作用(Schuster V.L.Annu.Rev.Physiol.1993，55267-288)。特別地，α插入細胞(「酸分泌」細胞)中的嗜鹼AE(AE1)參與尿的酸化，β插入細胞(「鹼分泌」細胞)中的根尖AE參與尿的鹼化(Weuber I.D.et al.AM.J.Physiol 1994，267F952-F964)。在腎小球膜中也有AE，其活性通過生長因子調節(Ganz M.B.et al.Nature 1989，337648-651)。5-心血管疾病缺血，心絞痛，心律不齊，高血壓，心血管肥大/過度增殖症(動脈粥樣硬化，心瓣再狹窄)。
當然，通式(I)化合物的有益作用，特別是其在心血管保護及康復中的重要性與心肌細胞AE(AE3)有關，這種AE在心肌缺血時被激活並促成胞內酸化，增加了缺血過程中已經存在的代謝酸化(Yannoukakos D.et al.Circ Res，1994，75603-614)，各種介質(在缺血時增加，例如ATP和兒茶酚胺)也可能激活AE(Puceat M.et al.J.physiol.1991，444241-256 and Desilets H.et al.Circ.Res.1994，75862-869)。已知AE是通過生長因子調節(Ganz M.B.et al.Nature，1989，337648-651)，其在患有高血壓的患者的紅細胞中表現出機能亢進(Alonso A.et al.Hypertension 1993，22348-356)。6-胰管粘稠物阻塞症。
7-肺病，由於AE(AE2)的存在，其調節肺泡上皮嗜鹼表面的胞內pH值(Lubman R.L.et al.Am.J.Respir.cell.Mol.Biol.1995，12211-219)。8-糖尿病(胰島素分泌)(Sheperd R.M.et al.J.Biol.Chem.1995，2707915-7921 and Sheperd R.M.et al.Diabetologia1995，38A119，abstract 461)和糖尿病併發症，特別是糖尿病性眼病，例如視網膜病和敏感性及運動神經病，如糖尿病性胃輕癱。9-由抗癌藥物如阿黴素導致的細胞毒性(Asaumi J-1 et al.Anticancer Research，1995，1571-76)。10-早老性痴呆(Renkanwek K et al.Neuroreport，1995，6929-932)。
本發明也涉及通式(I)化合物用於生產可預防及治療胃腸道疾病、骨病、中樞病症(特別是缺血性或創傷性腦水腫)、腎病(特別是酸鹼平衡失調症-酸中毒和鹼中毒)及水電解質平衡失調症，以及腎病、心血管疾病、胰管粘稠物阻塞症、肺病、糖尿病及糖尿病併發症、由抗癌藥物誘導的細胞毒性及早老性痴呆等的藥物組合物的用途。
通式(I)化合物也可用於生產治療過度增殖病症如疤痕和修復組織(AE參與細胞生長的調節)(Ganz et al.Nature1989，337648-651)的藥物組合物。
本發明也包括通式(I)化合物用作Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器藥理學領域中的藥理工具。
特別地，本發明包括通式(I)化合物用作藥理工具
—為了探測AE的表達，例如AE的組織表達；—為了進行AE結合研究；—為了識別和定位AE的新異構體；—為了克隆、排序和表達AE。
本發明的主題也是藥物組合物，其含有一種通式(I)的衍生物或者其與可藥用鹼形成的一種加成鹽以及一種或多種可藥用賦形劑或媒介物。
本發明藥物組合物的實例有(限定性)適於口服、非腸道、鼻、直腸、舌下、眼或肺給藥的藥物組合物，特別是注射用製劑、氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑、普通薄膜衣或糖衣片劑、明膠膠囊、幹膠膠囊、栓劑、霜劑、軟膏劑和皮膚用凝膠。
藥物組合物中的成分選自例如a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和甘油；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽以及聚乙二醇；c)粘合劑，例如矽酸鋁鎂、澱粉、明膠、西黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮；d)崩解劑，例如瓊脂、藻酸及其鈉鹽以及泡騰混合物；和e)吸收劑，著色劑、矯味劑和甜味劑。
注射用溶液優選為含水等滲溶液或懸浮液，栓劑最好從脂肪乳劑或懸浮劑製得。
所述組合物應滅菌並且/或者含有佐劑，例如防腐劑、潤溼劑、增溶劑或乳化劑、調節滲透壓的鹽或緩衝液。
適宜的劑量根據患者的性別、年齡和體重、給藥途徑、疾病的性質和治療的不同而不同，範圍在每24小時0.1mg至1g之間，例如每24小時1至100mg之間，更特別的為每24小時10至50mg之間，例如每24小時20mg。
下述實施例描述了本發明，但並不以任何方式限定本發明。實施例A在心室心肌細胞(從大鼠心臟分離)中測量Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器的活性本研究在心室心肌細胞(通過酶解從大鼠心臟分離)上進行。單個細胞的胞內pH值通過螢光標記的羧基-SNARF-1(其螢光取決於其的質子化狀態，Buckler K.J.et al.Pflugers Archiv，1990，417234-239)測量。細胞預先用SNARF-1-AM(酯化及可滲透的標記形式)「負荷」，用裝備有外螢光的反式顯微鏡監測SNARF的胞內螢光。將測量值用校準圖轉化為pH值。
Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器的活性在激活後進行研究(通過乙酸鹽法誘導帶鹼細胞)後進行研究(Roos A et al.Physiol.Rev.，1981，61296-434)。
Na+/H+交換的活性以及Na+/HCO3-同向轉運的活性在激活(通過鋁法誘導帶酸細胞)後進行研究(Boron W.F.et al.J.Gen.Physiol.，1976，6791-112)。
使用濃度為10-11至10-5M的本發明化合物，計算每個離子運載體中化合物的IC50(50％抑制濃度)。平行確定胞內固有緩衝力中分子的作用以及胞內剩餘pH值。
通式(I)化合物證明是具有很強的抑制Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器的能力。例如，例14的化合物是Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器的選擇性抑制劑，其IC50約為10-10。實施例B胃腸道潰瘍-家兔壁細胞的培養物中在基礎條件下或者用促分泌素刺激的條件下測量AE的活性及酸分泌(Muallem S.et al.，J.Biol.Chem.，1988，26314703-14711)。-大鼠的應激性潰瘍模型結合固定術(含有箱)，在22℃將大鼠部分浸入水中6小時。在對照大鼠或在刺激前30分鐘用本發明化合物進行預防性處理的大鼠中估計胃損傷的嚴重度(Takagi K.et al.Japan J.Pharmacol.1968，189-18)。實施例C骨修飾病症-在母雞破骨細胞的培養物中測定AE的活性以及酸分泌(TetiA et al.J.Clin.Invest.，1989，83227-233)。-體外骨吸收的檢測將新生家兔的破骨細胞與牛骨切片接觸，並與本發明的化合物孵育6小時。孵育後，檢查每一個骨切片以評價骨吸收的強度(Chambers T.J.et al.Endocrinology，1985，116234-239)。實施例D腦缺血-在大鼠星形細胞培養物中測定AE的活性(Mellegard P.et al.Acta Neurochir.，1994，6034-37)。
-在大鼠星形細胞培養物中測量由於體外缺氧導致的星形細胞腫脹在原代培養物(來自缺氧18小時的新生Sprague Dawley大鼠的大腦皮層)中的星形細胞上進行此研究。通過測量細胞體積(在放射性3-O-甲基-葡萄糖的存在下)和乳酸脫氫酶(一種膜損傷標記物)的細胞外活性主要研究抗腫作用(Kimelberg H.K.etal.Mol.Chem.Neuropath.，1989，111-31)。實施例E心肌缺血離體大鼠心臟的缺血-再灌注模型通過Langendorff法灌注離體大鼠心臟。通過結紮左冠狀動脈造成局部缺血10分鐘，隨後是除去結紮後的再灌注期。功能性參數(冠脈血流、左室內壓和心率)每兩分鐘測量一次，於再灌注期評價心律紊亂。在整個缺血-再灌注過程輸注試驗化合物。(Rochette L.et al，Clin.Exp.Theory.Practice，1987，A9365-368)。實施例F心血管研究在DMSO的Krebs緩衝液(0.01％v/v)中的心律不齊狀態檢測濃度為0.1μM的化合物。測試化合物使用6隻離心大鼠心臟，6隻用作對照。通過langendorff方法進行灌注(Rees S.A.and CurtisM.J.J.Card.Pharmacol.1995，26280-288)。
前面的結果(n＝6)表明例14的化合物與對照心臟相比可降低缺血時心室纖顫的發生率(為50％)。類似地，該化合物可降低再灌注過程中的心室纖顫發生率(為50％)。
因此說明本發明的化合物對心血管系統具有很好的活性。其特別具有強有力的抗纖顫活性。實施例G藥物組合物片劑含有20mg劑量的N-(2，4，5-三甲苯基)-(6-羥基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺。
1000個片劑的製劑配方N-(2，4，5-三甲苯基)-(6-羥基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺 20g小麥澱粉 240g乳糖 180g硬脂酸鎂 2.0g矽石 0.8g羥丙基纖維素 2.0g
權利要求
1.通式(I)化合物及其對映體和非對映體以及其與可藥用鹼形成的加成鹽用於生產可預防和治療與Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器有關疾病的藥物組合物的用途 其中n代表0或1，R1、R2、R3和R4可相同或不同，各自獨立地代表氫或烷基；R5代表氫或選自烷基、烷羰基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基和羧基烷基的基團；R6代表氫或選自烷基、苯基和苯烷基的基團；R7、R8和R9各自獨立地代表一個選自滷素、烷基、被一個或多個滷素取代的烷基、烷氧基、羥基、烷氧羰基和羧基的基團；R10和R11各自獨立地代表氫或選自滷素、烷基、被一個或多個滷素取代的烷基、烷氧基、羥基、烷氧羰基和羧基的基團。應理解術語「烷基」和「烷氧基」表示1到8個碳原子的直鏈或支鏈基團。
2.作為通式(I)化合物特例的權利要求1中通式(I)化合物相應的通式(I/a)和(I/b)化合物及其對映體和非對映體以及其與可藥用鹼形成的加成鹽如權利要求1所述的用途。
3.N-(2，4，6-三甲基苯基)-(6-乙醯氧-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺如權利要求1所述的用途。
4.N-(3，5-二氯-4-羥苯基)-(6-羥基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺如權利要求1所述的用途。
5.N-(2，4，5-三甲基苯基)-(6-羥基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H[1]-苯並吡喃-2-基)甲醯胺如權利要求1所述的用途。
6.權利要求1所述的通式(I)化合物用於生產可預防和治療胃腸道疾病、骨病、中樞疾病特別是缺血性或創傷性腦水腫、腎病特別是酸鹼平衡失調(酸中毒和鹼中毒)和水電解質平衡失調，以及腎病、心血管疾病、胰管粘稠物阻塞症、肺病、糖尿病和糖尿病併發症、由抗癌藥物導致的細胞毒性和早老性痴呆的藥物組合物的用途。
7.如權利要求6所述用於生產可預防和治療心血管疾病缺血、心絞痛、心律不齊、心功能不全、高血壓和心血管肥大/過度增殖病症(動脈粥樣硬化、心瓣再狹窄)的藥物組合物的用途。
8.如權利要求1所述的通式(I)化合物用於生產可治療過度增殖病症的藥物組合物的用途。
9.如權利要求1中定義的通式(I)化合物用作藥理學領域中Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器的藥理工具的用途。
10.如權利要求9所述的用途，其中權利要求1中定義的通式(I)化合物用作藥理工具以檢測Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器的表達，例如組織表達；進行Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器的結合研究；識別及定位Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器的新異構體；克隆、排序並表達Na+-非依賴性Cl-/HCO3-交換器。
11.一種藥物組合物，其含有一種通式(I)的衍生物，如權利要求1中所述或與一種可藥用鹼形成的加成鹽以及一種或多種可藥用載體或媒介物。
全文摘要
本發明涉及通式(I)化合物的用途其中R
文檔編號A61P25/28GK1136920SQ9610449
公開日1996年12月4日 申請日期1996年5月3日 優先權日1995年5月5日
發明者L·杜蘭德, J-P·巴賓古, C·莫林, S·羅伯特-派薩德, G·萊·鮑特, E·斯考伯特, D-H·凱納德, P·倫納德 申請人:阿迪爾公司