一種含草烏甲素的片劑製劑方法
2023-10-10 03:45:49 3
專利名稱：一種含草烏甲素的片劑製劑方法
技術領域：
本發明涉及藥物領域，尤其是一種具有鎮痛、消炎作用的化學藥品，草烏甲素的片劑製劑生產方法。
背景技術：
草烏甲素化學名稱(I α，6 α , 14 α , 16 β )四氧_8,13,14-二醇-20-乙基-I,6，16-三甲氧基-4-甲氧甲基-8-乙醯氧基-14- (4、對甲氧基苯甲酯)-烏頭烷；分子式C35H49N010，分子量643. 77。性狀為白色粉末，易溶於乙醇、三氯甲烷、乙醚中，在水中不溶；在稀鹽酸、稀硫酸中極易溶解。它作用是鎮痛，適用於治療癌症晚期疼痛、風溼及類風溼性關節炎、肩周炎、肩臂痛、落枕、骨關節炎、良性關節痛、腰及四肢關節扭傷、挫傷、腰肌勞 損及腰背痛、坐骨神經痛、肌纖維炎及肋軟骨炎、帶狀皰疹、感冒頭痛、牙痛等。草烏甲素鎮痛作用是中樞性的，可狀態依賴性的顯著減少神經元鈉離子內流，阻斷疼痛傳導，並與腦內5-羥色胺水平密切聯繫，起效時間比嗎啡慢，但維持時間長，無成癮性；同時有解熱和局部麻醉作用。動物基礎實驗及臨床實驗證實草烏甲素抗炎作用明確。由於草烏甲素具有活性高、劑量小、對熱較為敏感等特性，因此如何在製劑生產過程中將草烏甲素分散均勻，在處方中使用適合的輔料改善藥物的均勻性和溶出度，避免患者在口服使用過程中出現不適感，生產過程控制適宜的乾燥溫度就成為製劑生產過程中的重要環節。傳統的遞增稀釋法是先將有效成份與等量的輔料混合均勻後，再將混合後含有效成份的物料再與等量的輔料進行混合，依此類推直至全部輔料混入。這種方法的缺點是對於劑量特別小的藥品，混合的均勻性難以保證，同時生產效率較低，基本上只能使用人工操作，不適合大規模生產，此外，在生產過程中容易造成藥品汙染，因此遞增稀釋法在保證草烏甲素片藥品質量以及生產效率方面均存在較為明顯的不足。無水乙醇溶解稀釋法是將有效成份溶解於無水乙醇後，再與其他輔料混合均勻的方法。該方法中無水乙醇多為化工原料級，不能在內服藥品生產中使用。因為無水乙醇來源不潔淨，製備工藝相對簡單，成本也比較低廉，所以得到的成品可能含有有毒成分，常見的有甲醇，又稱木精，很容易由木料發酵獲得，可致失明。食用酒精即食用乙醇由於來源為糧食，可以食用，製備過程相對複雜，成本也較高。它是通過食物發酵後再蒸餾獲得的，常用的發酵材料有玉米、大豆、苷蔗等，因此食用乙醇中不含甲醇、苯等對人體有害的物質。然而無水乙醇是不能用發酵液產生的乙醇來重複蒸餾獲得的，因為乙醇濃度到達95%左右時，乙醇與水的二元體系中存在共沸現象，即兩者會在蒸餾過程中同時揮發，不能再提高乙醇的濃度，所以對食用乙醇來講，最高的濃度就是95%。而要得到真正的無水乙醇的話，常用的方法就是要加入夾帶劑，如苯、環已烷、戊烷等來形成三元體系提高共沸點，從而達到提高乙醇濃度的目的，但這些夾帶劑都是對人體有毒有害的物質，按國家相關法律法規是禁止在食品和藥品中使用的。此外，無水乙醇還可以通過石化工業過程分離得到，其中殘留成分更為複雜，現在已知的就包括了如甲醇、苯等對人體有高度危害的成分。
另外，草烏甲素屬於烏頭鹼類的化合物，活性高，因此具有使迷走神經興奮作用。一些患者如果直接服用草烏甲素的話，草烏甲素與口腔黏膜接觸後快速吸收就可能引起迷走神經興奮，臨床主要表現為口舌發麻等。如果不對藥品的外表進行包裹，患者在口服過程中容易產生口麻等反應。現有的方法是採用糖衣包裹手段，但會導致藥品增重較多，同時糖衣生產過程中大量使用庶糖及滑石粉，容易造成患者胃腸道不適，還會限制糖尿病患者的使用。草烏甲素原料為結晶性粉末，如果使用傳統的製劑生產工藝，要使其與其它輔料能混合均勻，需對其進行微粉化粉碎，但草烏甲素對熱比較敏感，在粉碎過程中溫度會升高，容易造成其有效成份的破壞。同時傳統的遞增稀釋法混合工藝，對於草烏甲素這樣劑量特別小的藥品，在混合的均勻上很難以保證，從而影響到藥品的質量。如果使用無水乙醇來溶解草烏甲素後混合的工藝，由於無水乙醇多為化工原料級，因此不能在內服藥品生產中 使用。
發明內容
本發明所要解決的就是草烏甲素片在生產過程中如何使用安全有效的溶劑將有效成份分散均勻；採用何種包裹手段以滿足藥品使用安全以及在生產過程中控制溫度，減少有效成份的破壞，使用適合的輔料聯合使用提高藥物的均勻性、溶出度的問題，達到提高藥品質量及安全性，滿足患者需求、提高生產效率的目的。本發明的一種含草烏甲素的片劑製劑方法，其特徵在於草烏甲素的分散方法採用40-95%的食用級或藥用級乙醇溶解後再與輔料混合均勻，加入適量的潤溼劑製成軟材，再製成微丸顆粒後乾燥，乾燥溫度低於65°C，乾燥後加入其它輔料，壓片機壓片，然後包薄膜衣製得。輔料採用微晶纖維素和羧甲基澱粉鈉聯合使用，草烏甲素片的均勻性和溶出度得到顯著改善。所述的薄膜衣包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、丙烯酸樹脂(E，IV)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。所述的輔料還包括以下材料
①填充劑包括澱粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素或無機鹽類；
②潤溼劑與黏合劑包括純水、澱粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、蔗糖、明膠或聚乙烯吡咯烷酮；
③崩解劑包括澱粉、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮或交聯羧甲基纖維素鈉；
④潤滑劑包括包括硬酯酸鎂、羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠、滑石粉、聚乙二醇、液體石蠟或月桂醇硫酸鎂；
⑤增塑劑包括丙二醇、甘油、PEG、檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯或乙醯化甘油酸酯等。對於草烏甲素片來講，特定輔料在處方中可使有效成份的均勻性、溶出度等方面得到顯著改善。以下的5個處方是草烏甲素和不同輔料結合下其均勻性和溶出度的測試結
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權利要求
1.一種含草烏甲素的片劑製劑方法，其特徵在於草烏甲素的分散方法米用40-95%的食用級或藥用級乙醇溶解後再與輔料混合均勻，加入適量的潤溼劑製成軟材，再製成微丸顆粒後乾燥，乾燥溫度低於65°C，乾燥後加入其它輔料，壓片機壓片，然後包薄膜衣製得。
2.如權利要求I所述的一種含草烏甲素的片劑製劑方法，其特徵在於輔料採用微晶纖維素和羧甲基澱粉鈉聯合使用的方式。
3.如權利要求I所述的一種含草烏甲素的片劑製劑方法，其特徵在於所述的薄膜衣包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、丙烯酸樹脂(E，IV)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0
4.如權利要求I所述的一種含草烏甲素的片劑製劑方法，其特徵在於所述的輔料還包括以下材料 ①填充劑包括澱粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素或無機鹽類； ②潤溼劑與黏合劑包括純水、澱粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、蔗糖、明膠或聚乙烯吡咯烷酮； ③崩解劑包括澱粉、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮或交聯羧甲基纖維素鈉； ④潤滑劑包括包括硬酯酸鎂、羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠、滑石粉、聚乙二醇、液體石蠟或月桂醇硫酸鎂； ⑤增塑劑包括丙二醇、甘油、PEG、檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯或乙醯化甘油酸酯等。
全文摘要
一種含草烏甲素的片劑製劑方法，涉及藥物領域，尤其是一種具有鎮痛、消炎作用的化學藥品，草烏甲素的片劑製劑生產方法。本發明的草烏甲素分散方法採用40-95%的食用級或藥用級乙醇溶解後再與輔料混合均勻，加入適量的潤溼劑製成軟材，再製成微丸顆粒後乾燥，乾燥溫度低於65℃，乾燥後加入其它輔料，壓片機壓片，然後包薄膜衣製得。本發明的工藝提高了藥物的均勻性、溶出度，達到了提高藥品質量及安全性，滿足患者需求、提高生產效率的目的。
文檔編號A61K9/36GK102940614SQ201210541380
公開日2013年2月27日 申請日期2012年12月14日 優先權日2012年12月14日
發明者李彪, 楊雲 申請人:雲南昊邦製藥有限公司