製備滷烷基噻唑的方法及其製備的滷烷基噻唑的製作方法

2023-10-10 16:04:59 2

專利名稱：製備滷烷基噻唑的方法及其製備的滷烷基噻唑的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備滷甲基噻唑的方法和新的中間體。滷甲基噻唑為製備具有醛糖還原酶抑制活性的雜環氧代2，3-二氮雜萘基乙酸的有效中間體。歐洲專利申請公布號0222576公開了這類化合物。滷甲基噻唑可參照美國專利4，075，207，4，554，355及4，550，172。
製備2-滷甲基噻唑的先有技術方法存在較多的缺點。在一熟知的方法中，是採用標準方法，用N-溴丁二醯亞胺將2-甲基苯並噻唑溴化，結果只能得到大約30%所期望的2-溴甲基苯並噻唑，這是由於產物很難從未反應的原料和過量的溴化的副產物中分離出;在第二種方法〔合成，102-103(1979)〕中，是用氯乙醯亞胺甲酯同鄰-氨基苯硫醇縮合、而氯乙醯亞胺甲酯本身又從氯乙腈製備而得;在第三種方法(見美國專利4，723，010和4，748，280)中，是用2-氯-1，1，1-三烷氧乙烷同適合的鄰-氨基苯硫醇縮合，而2-氯-1，1，1-三烷氧乙烷又是從氯乙腈起始經一步或兩步製備而得;第二種和第三種方法僅限於製備2-氯甲基苯並噻唑，也就是說，不適於製備2-溴甲基苯並噻唑;第四種方法包括使適合的鄰-氨基苯硫醇與ClCH2COCl反應(日本專利公布號7766531)，但該方法的收率很低。
先有技術中沒有一種方法適於直接製備2-烷基支鏈滷甲基噻唑，對比文獻(J.Ind.Chem.Soc.，566(1979))中，烷基支鏈化合物是用鄰-氨基苯硫醇與乳酸互相作用，經兩步程序製得2-烷基支鏈羥甲基苯並噻唑及其後與亞硫醯氯進行標準反應轉化為所期望的化合物。
本發明方法與先有技術方法比較，其優點是提供了(a)用2-氨基硫醇直接與滷乙腈反應，製備2-滷甲基噻唑，而在先有技術方法中，由於需要形成滷乙腈衍生物而延長了製備時間;(b)僅需一步即可製得2-烷基-2-滷甲基噻唑。另外，本發明方法既能製備2-氯甲基噻唑，又能製備2-溴甲基噻唑，而先有技術方法僅限於製備2-氯甲基噻唑。在一些親核取代反應中，優選採用2-溴甲基衍生物，這是因為它們比2-氯甲基類似物更具反應活性。
本發明涉及製備式Ⅰ化合物的方法，
式中，R1為氫或(C1-C4)烷基，X為氯或溴，A為6元碳環芳族環或5、6元雜環，該環可任意被1個碘或三氟甲硫基、1個或2個氟、氯、溴、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞硫醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、或三氟甲基所取代。該方法包括使滷乙腈與式Ⅱ的化合物或其氫滷酸鹽反應，
式中，A定義如上。
當A為6元碳環芳族環時，它可以看作為一個與彼此相處鄰位的1個硫原子和1個氮原子相連的苯環，如果在本文中，這個環沒有其它取代基，它也可視為一個未取代的苯環。
優選的雜環為在環上有一個氧原子或一個硫原子的5元芳族環和環上有一個或兩個氮原子的6元芳族環。下面為特別適合的雜環
上述兩個環可分別看作為吡啶環和噻吩環(分別連接有氮原子和硫原子的環);如果沒有其它取代基，它們可看作未取代的吡啶環和噻吩環。
鑑於以上所述，顯然，特別適合的式Ⅱ化合物如下
所用的式Ⅱ化合物較好為其氫滷酸鹽的形式(例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽或氫碘酸鹽)，最好為鹽酸鹽，該鹽酸鹽可加入反應介質中或在反應介質中生成。
本發明也涉及其中R1為氫或(C1-C4)烷基，X為氯可溴的式Ⅰ化合物，當X是溴時，A為選自苯、吡啶和噻吩環。上述苯環、吡啶環和噻吩環各可任意被1個碘或三氟甲硫基，2個氟、1個或2個氯、溴、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞硫醯基、(C1-C4)烷磺醯基，或三氟甲基所取代;當X是氯並且R1定義如上時，A為可任意被上述基團所取代的噻吩環;當X是氯且R1為(C1-C4)烷基時，A也可為任意被上述基團所取代的吡啶環，或為任意被1個三氟甲硫基、1個或2個(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞硫醯基、(C1-C4)烷磺醯基、或三氟甲基、或2個氟、氯、溴、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基所取代的苯環。
在一個優選的具體實施方案中，A為被上述基團所取代的苯環。本發明更加優選的化合物為式中A為苯環的式Ⅰ化合物，並且所得到的苯並噻唑在5位由CF3取代′在4位和5位或5位和7位被F所取代;或在4位和5位或5位和7位被Cl所取代;或在4位和7位被Cl或F所取代，特別優選的化合物如下2-溴甲基-5-三氟甲基苯並噻唑;
2-溴甲基-4，5-二氟苯並噻唑;
2-溴甲基-4，5-二氯苯並噻唑;
2-溴甲基-5，7-二氯苯並噻唑;和2-溴甲基-5，7-二氟苯並噻唑。
製備式Ⅰ化合物的方法可以在無溶劑或有醇溶劑存在下進行反應，適合的溶劑包括(C1-C4)烷醇(例如乙醇)。滷乙腈可以是氯乙腈或溴乙腈。反應溫度應約為60-140℃，如好約為60-80℃，一般說來，反應要在反應混合物的回流溫度下進行。反應壓力要求不嚴格，通常，反應在約1-2大氣壓，最好是在環境壓力下進行。
用本發明方法製備的化合物可與氧代酞嗪基乙酸或其酯反應，製得具有醛糖還原酶抑制活性的雜環氧代酞嗪基乙酸，例如用本發明方法製備的滷甲基苯並噻唑可與氧代2，3-二氮雜萘基乙酸酯反應，其反應步驟如下
在上述反應式中，R4為(C1-C4)烷基，R1和X定義如上，R2和R3為上述A環上的取代基。
當R4為烷基(例如甲基或乙基)的化合物Ⅲ，在鹼的存在下反應時，反應通常是在極性溶劑例如具有1-4個碳原子的鏈烷醇，例如甲醇或乙醇、二噁烷、二甲基甲醯胺、或二甲基亞碸中進行。適合的鹼為鹼金屬氫化物或1-4個碳原子的醇鹽，例如氫化鈉或氫化鉀、甲醇鹽或乙醇鹽。用氫化物時，需要非水溶劑例如二甲基甲醯胺。當R4為氫的化合物Ⅲ反應時(該化合物Ⅲ是由R4為烷基的式Ⅳ化合物經水解而得到的)，至少需要2摩爾當量的鹼，因為其中有1摩爾當量的鹼與該化合物的羧酸殘基反應掉。另外，這類化合物反應時，最好使用羥基溶劑以使產生的相應酯降低到最小量。生成化合物Ⅳ的反應可在室溫下進行，或在較高溫度下進行以加速該過程。R4為烷基的式Ⅳ化合物可水解製得R4為氫的式Ⅳ化合物，水解在常規的溫度下、在有酸或鹼存在下進行，酸如無機酸鹽酸鹽，鹼為鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀或鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀。反應在水和溶劑存在下進行，溶劑如1-4個碳原子的鏈烷醇如甲醇或二噁烷。
式Ⅳ的化合物及其藥物上可接受的鹽，在治療慢性複雜的糖尿糖(如糖尿病內障)，視網膜病和神經病中，作為醛糖還原酶的抑制劑是有效的。所述的治療，包括對上述各病例的預防以及病情的減輕。式Ⅳ化合物或其藥物上可接受的鹽可以單獨給藥或與藥物上可接受的載體結合傻ゼ亮炕蚨嗉亮俊Ｊ艦艋銜鍩蚱湟┪鍔峽山郵艿難味孕枰瘟頻幕頰嚦砂錘髦殖９娓┩揪詵⒊ξ竿夂途植扛Ｒ話闥道矗頰嚦詵虺ξ竿飧謖廡┗銜鐧募亮吭嘉 .5-25mg/公斤體重·天，最好約為1.0-10mg/公斤體重，但是，所用劑量可按受治療的患者的實際病情需要進行某些變更。
式Ⅳ的化合物或其藥物上可接受的鹽也可方便地製成適用於眼用溶液的含水藥物組合物，這種眼用溶液經局部給藥，對治療糖尿病內障是具有重要意義的。用含有式Ⅳ化合物或其藥物上可接受的鹽的眼用製劑，將化合物施於眼，進行治療時，其化合物在藥物上可接受的溶液、懸浮液或軟膏中的濃度約為0.01-1%(重量)，最好約為0.05-0.5%。這些製劑通常以滴眼劑或眼浴劑的形式給藥。
以下的非限制性實施例用以說明本發明，實施例中所指出的所有熔點都是未經修正的。
實施例1
2-氯甲基苯並噻唑將2-氨基苯硫醇鹽酸鹽(3.23克)、氯乙腈(1.51克)和乙醇(20毫升)的混合物回流4小時，經乙醇蒸發後，所得到的殘餘物，用乙酸乙酯萃取，萃取物先用10%鹽酸(2×10毫升)洗滌，再用水(2×20毫升)洗滌，乾燥有機層並蒸發得到粗製固體。該固體用二氯甲烷作溶劑，於矽膠上進行閃色譜純化，製得標題化合物(收率3.15克)，其熔點為34℃，與對比文獻(合成，102-103(1979))所列的熔點相一致。
實施例22-溴甲基苯並噻唑將2-氨基苯硫醇鹽酸鹽(3.23克)、溴乙腈(2.4克)和乙醇(20毫升)的混合物回流3小時，反應完成後，按實施例1的反應程序，製得標題化合物。
實施例32-氯甲基噻唑並〔5，4-b〕吡啶將3-氨基-2-巰基吡啶鹽酸鹽(312毫克)(J.Org.Chem.，2652，(1963)、氯乙腈(189毫克)和乙醇(5毫升)的混合物回流6小時，蒸除乙醇，殘餘物用水攪拌、過濾、空氣乾燥，製得標題化合物(收率200毫克)、熔點71-73℃。
實施例42-(α-氯乙基)-5-三氟甲基苯並噻唑將3-氨基-4-巰基苯並三氟化物鹽酸鹽(2.29克)、2-氯丙腈(1.07克)和乙醇(20毫升)的混合物回流過夜，乙醇蒸發後，殘餘物用二氯甲烷萃取，萃取物用水(2×10毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥並蒸發，製得一透明油狀物(收率2.23克);
1HNMR(CDCl3，60MHz)，2.1(d，J＝6Hz，3H)，5.4(q，J＝6Hz，1H)，7.5-8.3(m，3H)。
權利要求
1.一種製備式Ⅰ化合物的方法，
式中，R1為氫或(C1-C4)烷基，X為氯或溴，A為6元碳環芳族環或5、6元雜環，該環可任意被1個碘或三氟甲硫基、1個或2個氟、氯、溴、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞硫醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、或三氟甲基所取代。該方法包括使滷乙腈與式Ⅱ的化合物或其氫滷酸鹽反應，
式中，A定義如上。
2.根據權利要求1的方法，其中所說式Ⅱ化合物是以其氫滷酸鹽存在。
3.根據權利要求1或2的方法，其中A是(a)取代或未取代的苯環，其取代基如權利要求1中所定義;(b)環上有1個氧原子或硫原子的取代或未取代的5或6元雜環或環上有1個或2個氮原子的取代或未取代的6元雜環，其取代基如權利要求1中所定義;或(c)取代或未取代的吡啶環或噻吩環，其取代基如權利要求1中所定義。
4.根據權利要求1至3的任一項方法，其中滷乙腈是氯乙腈或溴乙腈。
5.根據權利要求1至4的任一項方法，其中R1為氫或(C1-C4)烷基，X為氯或溴;當X為溴時，A為選自苯、吡啶和噻吩的環，上述苯環、吡啶環和噻吩環，各可任意被1個碘或三氟甲硫基、2個氟、和1個或2個氯、溴、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞硫醯基、(C1-C4)烷基磺醯基，或三氟甲基所取代;當X為氯和R1為如上定義時，A為如上所述可任意被取代的噻吩環;當X為氯和R1為(C1-C4)烷基時，A也可為如上所述的任意被取代的吡啶環，或任意被1個三氟甲硫基、1個或2個(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞硫醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、三氟乙基、2個氟、氯、溴、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基所取代的苯環。
6.根據權利要求5的方法，其中A是權利要求5中所述的任意被取代的苯環或吡啶環或噻吩環，上述吡啶環和噻吩環也可任意被如權利要求5中所述的基團所取代。
7.根據權利要求5的方法，其中A是苯環並且所得到的苯並噻唑在5位由CF3所取代;在4位和5位或5位和7位被F所取代;或在4位和5位或5位和7位被Cl所取代。
8.根據權利要求5至7的任一項方法，其中X是溴。
9.根據權利要求5的方法，其中所說式Ⅰ化合物是選自下列各種2-溴甲基-5-三氟甲基苯並噻唑;2-溴甲基-4，5-二氟苯並噻唑;2-溴甲基-4，5-二氯苯並噻唑;2-溴甲基-5，7-二氟苯並噻唑;及2-溴甲基-5，7-二氯苯並噻唑。
10.根據權利要求5的方法，其中X是氯，R1為(C1-C4)烷基，和A為1個三氟甲硫基、或1個或2個(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞硫醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、或三氟甲基、或2個氟、氯、溴、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基所取代的苯環。
全文摘要
一種製備式I化合物的方法，
文檔編號C07D277/64GK1032007SQ88106789
公開日1989年3月29日 申請日期1988年9月15日 優先權日1987年9月16日
發明者巴那瓦拉·拉克殊馬娜·米拉利, 威廉·詹姆斯·澤姆布勞斯基 申請人:美國輝瑞有限公司