一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法
2023-10-23 09:41:32
專利名稱：一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學中甾體藥物合成的技術領域，具體涉及一種丙酸氯倍他索中間體的合成方法。
背景技術：
丙酸氯倍他索，其結構式(式(1))，屬強效含滷腎上腺皮質激素類藥物，具有較強的抗炎、抗瘙癢和血管收縮作用，抗炎作用約為氫化可的松的112倍，也外用於治療神經性皮炎、接觸性皮炎、溼疹、盤狀紅斑狼瘡等症狀目前在臨床被廣泛應用。國際市場上一直十分暢銷，居激素類前茅。目前國內也僅有幾家公司在正常生產，其總收率為88％左右。
式(1) 生產合成丙酸氯倍他索的工藝路線複雜、技術難度高、產品質量要求嚴格。這是由於皮質激素類藥物的複雜結構所決定的。這類藥物的化學結構是由三個六元環一個五元環稠合在一起，形成一個由二十一個碳原子組成的特殊分子結構，具有特殊分子構型的立體效應和空間障礙的位組作用。藥物結構上的官能集團互相干擾，所以使得化學反應非常複雜。表現在合成工藝路線步驟多、原料利用率低、輔料量偏大、生產周期長、副反應多，反應過程具有使用溶劑量大、廢水廢氣多、回收困難等各種各樣問題，各項經濟技術指標低，成本高等方面。
美國專利，專利號為3721687，公開的兩種合成工藝。
工藝方法(1)採用9α-氟-11β-羥基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索，9α-氟-11β-羥基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮與氯化鋰混合物，在丙酮與二甲基甲醯胺(DMF)混合溶液中回流四天，溶液移至真空中，加入乙醇，甲醇，丙酮，混合物再回流4天，大多數溶液移至真空中，加水至殘渣中，粗提產品進入醚液中，用氯仿通過中性鋁過濾純化，用乙醇重結晶，生成丙酸氯倍他索原料。方法1存在使用丙酮量過大，操作存在一定的危險性。
工藝方法2採用21-氯-9α-氟-11β-羥基-16α-甲基-17-氧代丙基-4烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索。將21-氯-9α-氟-11β-羥基-16α-甲基-17氧代丙基-4烯-3，20-二酮溶於丙酮中，冰浴冷卻，邊攪拌邊緩慢加入鉻酸(鉻酸製備再250ml水中加入濃硫酸53.3ml，加入三氧化鉻66.7g)；4小時後，混合物達到室溫，加入醚，再放置20分鐘，用水洗滌混合物，接著溶液移至真空中；殘渣用丙酮-石油醚重結晶，對環境有所汙染，有機溶劑過去對生產操作也不安全。
中國專利，申請號為200610053511.5，提供的方法為，將倍他米松17-丙酸酯磺化物與無水氯化鋰按1∶1～2比例混合，溶解於二甲基甲醯胺(DMF)中，進行氯化反應；第二，待氯化反應完全後，通過冰水水析，再離心甩幹，乾燥後得丙酸氯倍他索粗品；第三，再將丙酸氯倍他索粗品溶於甲醇或乙醇中，並加入活性炭，脫色、過濾，回收活性炭；第四，將濾液減壓濃縮、結晶、脫水、乾燥，得丙酸氯倍他索原料。具有起始原料來源易得，反應步驟簡單，使用的溶劑危險性和危害性較小，工藝成熟，便於工業化大生產等特點。
工藝路線如下
丙酸氯倍他索以倍他米松為起始原料，經過環酯→水解→磺化→氯化等工序，然後經過粗精得丙酸氯倍他索一精物，再經過溶解、過濾、濃縮冷卻、離心、乾燥得丙酸氯倍他索。但其工藝路線較長，影響因素多，產生的副反應也多。而且所使用的溶劑汙染較大，難以回收。
發明內容
針對現有技術存在的問題，本發明的目的在於設計提供一種工藝步驟簡單、無汙染且能耗低的合成丙酸氯倍他索中間體的技術方案。
所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於包括以下工藝步驟 1)將倍他米松17-酯化物加入到丙酮溶液中，並充分攪拌，使他米松17-酯化物溶解於丙酮溶液中； 2)在上述的溶液中加入催化劑及BTC進行氯代反應，溶液中的倍他米松17-酯化物與催化劑、BTC三者的投料重量比為1∶0.2～0.4∶1.2～2.5，反應溫度為30～50℃，反應時間為2～5小時； 3)反應結束後，將上述的反應混合液，依次進行減壓濃縮、水析、過濾和乾燥，即得到丙酸氯倍他索。
所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟1)中倍他米松17-酯化物與丙酮的重量比為1∶3～8。
所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟1)中倍他米松17-酯化物與丙酮的重量比為1∶4～6。
所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟2)中倍他米松17-酯化物與催化劑、BTC三者的投料重量比為1∶0.3～0.4∶1.5～2.0。
所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟2)中催化劑為ZnCl2、FeCl3或AlCl3，優選為ZnCl2。
所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟2)中進行氯代反應時，先在步驟1)得到的溶液中加入催化劑，升溫至30～50℃後，通入BTC，加料完畢後，保溫反應2～5小時。
所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟2)中進行氯代反應時，先在步驟1)得到的溶液中加入催化劑，升溫至35～45℃後，通入BTC，加料完畢後，保溫反應3～4小時。
所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟3)中在溫度30～40℃下進行減壓濃縮，濃縮直至反應混合液中丙酮減少70-80％。
所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟3)中在溫度75～85℃下，乾燥10～18小時。
其合成路線如下
原先工藝路線設計不合理，多走彎路，如21位基團的引入，原先要經過甲磺酯保護、上磺得到磺化物，再進行氯化取代反應才得到21-氯化物，副反應多、工藝路線陳舊、整體技術水平不高。而本發明是17-酯化物與BTC直接反應，將21位羥基進行氯化直接得到氯化物，使氯化基團的引入僅用了BTC氯代反應一次完成，替代了甲磺化、氯化兩步反應，並採用了國內最新的相轉移催化劑進行催化反應，使其收率、質量獲得了質的飛躍。
本發明大大減少化學反應步驟，縮短了生產周期，能使產品的整體技術水平大幅度提高，成本比現有工藝下降20％。其總收率達到94％。原輔料使用量將減少20％，並且能減少廢水廢氣的排放，其廢水減排量約有310噸/年。
本發明所涉及的製備方法無需使用甲基磺醯氯及DMF，將甲基磺醯氯及DMF的職業危害消滅在源頭，能有效地減輕對人體的危害以及對環境的汙染，實現生產過程的綠色化。其成本低、環境汙染少、收率高，具有較好的應用前景。
本發明將原來甲磺化、氯化兩部反應省去，比原有工藝縮短一步，收率可提高6個百分點，成本比老工藝下降20％，且質量將明顯提高。原輔料使用量將減少20％，每年可減少有毒物料甲基磺醯氯使用量達1噸，DMF約17噸及吡啶6.3噸，合計節約經濟成本約36.6萬元，並且能減少廢水排放310噸/年，且大大減輕了環保壓力，能有效地減輕對人體的危害以及對環境的汙染。
具體實施例方式 以下結合實施例來進一步說明本發明。
實施例1 將倍他米松經環酯水解反應得到的倍他米松17-酯化物20g溶解於150ml丙酮中，充分攪拌溶解後，加入6g ZnCl2，升溫至35℃後，再通入30g BTC，通完BTC後，保溫反應3小時，反應完畢後，在溫度40℃下，進行減壓濃縮，濃縮至溶液中含有30ml丙酮為止，然後加入300ml飲用水進行水析，過濾，最後在溫度80℃下，乾燥16小時，即得到丙酸氯倍他索粗品19.64g。收率為98.2％，經分析丙酸氯倍他索粗品含量為96.9％。
實施例2 將倍他米松經環酯水解反應得到的倍他米松17-酯化物20g溶解於150ml丙酮中，充分攪拌溶解後，加入7.2g FeCl3，升溫至30℃後，再通入24g BTC，通完BTC後，保溫反應2小時，反應完畢後，在溫度35℃下，進行減壓濃縮，濃縮至溶液中含有20ml丙酮為止，然後加入300ml飲用水進行水析，過濾，最後在溫度85℃下，乾燥10小時，即得到丙酸氯倍他索粗品19.5g。收率為97.5％，經分析丙酸氯倍他索粗品含量為95.6％。
實施例3 將倍他米松經環酯水解反應得到的倍他米松17-酯化物20g溶解於150ml丙酮中，充分攪拌溶解後，加入4g AlCl3，升溫至35℃後，再通入28g BTC，通完BTC後，保溫反應4小時，反應完畢後，在溫度30℃下，進行減壓濃縮，濃縮至溶液中含有20ml丙酮為止，然後加入300ml飲用水進行水析，過濾，最後在溫度75℃下，乾燥18小時，即得到丙酸氯倍他索粗品19.62g。收率為98.1％，經分析丙酸氯倍他索粗品含量為95.8％。
實施例4 將倍他米松經環酯水解反應得到的倍他米松17-酯化物20g溶解於100ml丙酮中，充分攪拌溶解後，加入4g ZnCl3，升溫至40℃後，再通入25g BTC，通完BTC後，保溫反應5小時，反應完畢後，在溫度40℃下，進行減壓濃縮，濃縮至溶液中含有20ml丙酮為止，然後加入200ml飲用水進行水析，過濾，最後在溫度80℃下，乾燥18小時，即得到丙酸氯倍他索粗品19.54g。收率為97.7％，經分析丙酸氯倍他索粗品含量為96.2％。
實施例5 將倍他米松經環酯水解反應得到的倍他米松17-酯化物20g溶解於200ml丙酮中，充分攪拌溶解後，加入8g ZnCl3，升溫至50℃後，再通入40g BTC，通完BTC後，保溫反應3小時，反應完畢後，在溫度40℃下，進行減壓濃縮，濃縮至溶液中含有40ml丙酮為止，然後加入400ml飲用水進行水析，過濾，最後在溫度85℃下，乾燥18小時，即得到丙酸氯倍他索粗品19.58g。收率為97.9％，經分析丙酸氯倍他索粗品含量為96.9％。
實施例6 將倍他米松經環酯水解反應得到的倍他米松17-酯化物20g溶解於80ml丙酮中，充分攪拌溶解後，加入6g ZnCl3，升溫至40℃後，再通入25g BTC，通完BTC後，保溫反應3小時，反應完畢後，在溫度40℃下，進行減壓濃縮，濃縮至溶液中含有10ml丙酮為止，然後加入150ml飲用水進行水析，過濾，最後在溫度85℃下，乾燥18小時，即得到丙酸氯倍他索粗品19.3g。收率為96.5％，經分析丙酸氯倍他索粗品含量為96.5％。
權利要求
1.一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於包括以下工藝步驟
1)將倍他米松17-酯化物加入到丙酮溶液中，並充分攪拌，使他米松17-酯化物溶解於丙酮溶液中；
2)在上述的溶液中加入催化劑及BTC進行氯代反應，溶液中的倍他米松17-酯化物與催化劑、BTC三者的投料重量比為1∶0.2～0.4∶1.2～2.5，反應溫度為30～50℃，反應時間為2～5小時；
3)反應結束後，將上述的反應混合液，依次進行減壓濃縮、水析、過濾和乾燥，即得到丙酸氯倍他索。
2.如權利要求1所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟1)中倍他米松17-酯化物與丙酮的重量比為1∶3～8。
3.如權利要求1所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟1)中倍他米松17-酯化物與丙酮的重量比為1∶4～6。
4.如權利要求1所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟2)中倍他米松17-酯化物與催化劑、BTC三者的投料重量比為1∶0.3～0.4∶1.5～2.0。
5.如權利要求1所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟2)中催化劑為ZnCl2、FeCl3或AlCl3，優選為ZnCl2。
6.如權利要求1所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟2)中進行氯代反應時，先在步驟1)得到的溶液中加入催化劑，升溫至30～50℃後，通入BTC，加料完畢後，保溫反應2～5小時。
7.如權利要求1所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟2)中進行氯代反應時，先在步驟1)得到的溶液中加入催化劑，升溫至35～45℃後，通入BTC，加料完畢後，保溫反應3～4小時。
8.如權利要求1所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟3)中在溫度30～40℃下進行減壓濃縮，濃縮直至反應混合液中丙酮減少70-80％。
9.如權利要求1所述的一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，其特徵在於所述的步驟3)中在溫度75～85℃下，乾燥10～18小時。
全文摘要
一種合成丙酸氯倍他索中間體的方法，屬於藥物化學中甾體藥物合成的技術領域。包括以下工藝步驟1)倍他米松17-酯化物溶解於丙酮溶液中；2)加入催化劑及BTC進行氯代反應，反應溫度為30～50℃，反應時間為2～5小時；3)反應結束後，依次進行減壓濃縮、水析、過濾和乾燥。本發明比原有工藝縮短一步，收率可提高6個百分點，成本比老工藝下降20％，且質量將明顯提高。原輔料使用量將減少20％，每年可減少有毒物料甲基磺醯氯使用量達1噸，DMF約17噸及吡啶6.3噸，合計節約經濟成本約36.6萬元，並且能減少廢水排放310噸/年，且大大減輕了環保壓力，能有效地減輕對人體的危害以及對環境的汙染。
文檔編號C07J7/00GK101812107SQ20101015250
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月20日 優先權日2010年4月20日
發明者張和明, 張平 申請人:浙江仙居仙樂藥業有限公司