一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針製劑及其製備方法

2023-10-23 05:35:12

專利名稱：一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體的說，涉及一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針製劑及其製備方法。
背景技術：
門冬氨酸鉀鎂為糖類鹽類與酸鹼平衡調節藥，用於低鉀血症、低鉀及洋地黃中毒引起的心律失常，病毒性肝炎，肝硬化合肝性腦病的治療。目前臨床應用的門冬氨酸多為水針劑，在臨床使用時容易造成二次汙染，並且存在容易破損和運輸儲存不便的問題。此外，現有技術還公開了一些將該製劑製備成注射用凍乾粉針的技術方案，如:中國申請200510051465.0公開了一種電解質補充藥物注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針劑的製備方法，所述的製備方法具體過程如下:1)取新鮮注射用水，加入處方中的門冬氨酸溶解後，加入處方中的氧化鎂，超聲處理，冷藏，超濾，得濾液I ;2)取新鮮注射用水，加入處方中的氫氧化鉀和甘露醇溶解，加入活性炭，加熱煮沸，降溫、脫炭過濾，得濾液II ;3)將上述藥液II加入藥液I中，混合均勻，定容，調pH，中間產品檢驗合格後，將藥液經終端過濾，避光灌裝於西林瓶中，冷藏乾燥後，軋蓋包裝，即得注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針劑。中國申請201210172176.6公開了一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉組合物及其製備方法，該組合物的主藥為:門冬氨酸、氫氧化鉀、氧化鎂和ATP，製備凍乾粉組合物的具體步驟為:將處方量的門冬氨酸、氫氧化鉀、氧化鎂、ATP以及主藥0.1 10倍的甘露醇，直接加到注射用水中；加入總體積0.05%的活性炭攪拌30分鐘；通過鈦棒進行脫碳循環過濾，時間30分鐘；然後再通過0.45 μ m、0.22 μ m進行除菌循環過濾，時間30分鐘；取樣檢驗符合要求後進行灌裝確定裝量； 裝量差異合格後半扣上凍幹用丁基膠塞進入凍幹箱，進行冷凍乾燥處理；冷凍乾燥完成後，出箱，即得注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉組合物。本發明的優點:液體加工方便，簡化了無菌作業過程；提高了製劑的穩定性；無需經過熱處理就能去除產品中的水分；增強了製劑的復水(溶解)性。上述方法採用在溶液中直接反應成鹽製備門冬氨酸鉀鎂，這種技術方案普遍存在鉀、鎂離子含量不準確，批與批之間差異大，雜質含量高等問題，中國申請01133483.5公開了一種左旋-門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針劑及製備方法，其組成包括左旋-門冬氨酸鉀、左旋-門冬氨酸鎂、凍乾粉支持劑和PH調節劑，重量份數為左旋-門冬氨酸鉀0.1 10份；左旋-門冬氨酸鎂0.1 10份；凍乾粉支持劑0.05
1.5份；pH調節劑適量。中國專利200710080247.9公開了一種供注射用的電解質補充藥組合物，含有門冬氨酸鉀和門冬氨酸鎂為原料、甘露醇為凍幹賦形劑以及PH調節劑，其中門冬氨酸鉀與門冬氨酸鎂按無水物計算的質量比為1: 1，門冬氨酸鉀及門冬氨酸鎂按無水物計算的重量之和與甘露醇的比例為10: 7。上述技術方案均是直接以門冬氨酸鉀和門冬氨酸鎂作為原料製備凍幹製劑，同時以甘露醇作為凍幹賦形劑，但實際應用過程中發現，上述製劑的穩定性和復溶性均有待改善。此外由於其處方中輔料的用量過大，導致粉針劑的藥用效果一般，保存時間長後穩定性也不太好，實際臨床中已出現副作用顯著的個案。同時輔料的用量過多也影響產品的凍幹，從而限制了其應用。

發明內容
本發明的第一目的在於提供一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針製劑，使其具有更好的穩定性，以進一步提高製劑的療效，從而保證藥物的有效性和安全性。為了實現上述發明目的，本發明採取如下技術方案:一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針製劑，所述製劑按重量份計，由包括以下組分的原料製備而成:門冬氨酸鉀400-600份、門冬氨酸鎂400-600份和乳糖320-480份。本發明所述製劑按重量份計，優選由包括以下組分的原料製備而成:門冬氨酸鉀450-550份、門冬氨酸鎂450-550份和乳糖360-440份。本發明所述製劑按g/ml計，門冬氨酸鎂與注射用水的用量比為1:20 1:30。更優選所述製劑由以下組成的原料製備成1000瓶:門冬氨酸鉀500g、門冬氨酸鎂500g和乳糖400g，加注射用·水至12L ;或所述製劑由所述製劑由以下組成的原料製備成1000瓶:門冬氨酸鉀1000g、門冬氨酸鎂IOOOg和乳糖800g，加注射用水至25L。本發明所述凍幹製劑處方簡單，僅以乳糖作為唯一輔料，輔料少，就意味著生產操作時，可以減少配料步驟，便於操作，同時可避免各種輔料帶來的難以預料的副作用。由於原輔料來源少，就能減少因原輔料帶來的有關物質增加的可能。從而避免了因有關物質增加而給患者用藥安全帶來的隱患及有效成分含量下降給患者帶來的療效問題。此外，常規的凍幹製劑需要使用各種賦形劑來維持製劑的外觀、復溶性和穩定性等。本發明為了嚴格控制製劑的質量儘量降低了賦形劑的用量，因只有乳糖一種賦形劑，因此，活性成分和乳糖的用量比及具體的凍幹方法均直接影響凍幹品的質量。此外，雖然現有技術公開了乳糖作為凍幹製劑的賦形劑的應用，但少見用作唯一的賦形劑，較為常見的是甘露醇(參見背景技術中的申請)，因其性質穩定，且經過了長期實際驗證已經較為廣泛的應用在凍幹製劑中作為單一賦形劑。而本領域技術人員通常認為，在凍乾粉針內單獨加入乳糖作為賦形劑很難得到外觀和復溶性合格的產品，同時還容易出現安全隱患，從而限制了它的應用。而發明人卻意外發現在本發明的處方中以適量乳糖取代甘露醇，通過優化凍幹方法能顯著提高凍幹製劑整體的穩定性，並簡化了凍幹步驟。究其原因，一方面可能是乳糖與門冬氨酸鎂和門冬氨酸鉀之間能夠形成相對穩定的體系，有益於提高製劑的穩定性，另一方面，可能是乳糖的特殊結構，有益於主藥的均勻分布，加快了凍幹速度，使得凍幹成型好，周期短。在大量實驗研究的基礎上，發明人確定了本發明處方為門冬氨酸鉀400-600份、門冬氨酸鎂400-600份和乳糖320-480份，門冬氨酸鉀+門冬氨酸鎂的總用量與乳糖的用量比為1:1-15:4，，優選5:2。同時本發明對凍幹工藝進行相適應的優化便能夠顯著提高藥物穩定性，使製備出來的凍乾粉針劑外觀、有關物質、澄明度、復溶性等均達到要求，獲得高品質的凍乾粉針。本發明的第二目的在於提供上述製劑的製備方法，為實現第二目的，本發明採用如下技術方案:如上所述注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針製劑的製備方法，所述方法包括如下步驟:(I)在濃配罐中加處方量50-70%的60_80°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補加注射用水至全量；(2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調節劑調pH值5.0-7.0 ;(3)將潤溼的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內，液溫控制在55_60°C攪拌20-40分鐘，經0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾；(4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進行檢測；中間體檢測合格後經雙級0.22 μ m微孔濾膜過濾至灌裝間進行灌裝，60±2°C保溫灌裝；(5)冷凍乾燥，即得。其中，所述步驟I中攪拌速度為15_20rmp。其中，所述的pH調節劑為門冬氨酸或0.2mol/L氫氧化鉀溶液。本領域技術人員知道，對於同一製劑而言，即使活性成分相同，改變輔料的重量和用量會導致製備方法也需要根據具體情況作出針對性的調整。本發明由於僅採用乳糖作為賦形劑且乳糖的用量極低，為了獲得更高質量的凍幹品，必須設計一種更為理想的製備方法。現有技術中通常採用將製備1000瓶產品的原料(500g)配置成5L溶液，而發明人經過大量實驗研 究意外發現，降低藥物成分的濃度有利於提高產品的復溶性，即使用現有技術中4-6倍，優選5倍用量的注射用水對藥物進行溶解，然後進行冷凍乾燥，可以很大程度的降低產品的粒徑。分析可能是相當於活性成分20-30倍用量的溶劑，大幅度的分散了溶質的分布，從而降低了由於分子運動導致的分子接觸。這樣就使得凍幹後得到的產品具有了更小的粒徑。在此基礎上，本發明人進一步經過大量的實驗摸索，進一步調整凍幹曲線，可以在達到同樣乾燥程度下，避免了較高溫度對於產品組分的影響，使得藥品的穩定性得以提高。結果表明，採取本發明的冷凍乾燥方法，可以使得凍幹製得的藥品更加彭松多孔，顯著提高其在臨床使用時的復溶性。其中，所述的冷凍乾燥具體包括如下步驟:(5.1)板溫設置一50°C以下，保溫1-2小時；(5.2)加熱板層，按程序升溫:3-4小時內升溫至O°C ;7_10小時內繼續升溫至200C ；4-8小時內繼續升溫至60°C，並保溫10-15小時。優選所述的冷凍乾燥具體包括如下步驟:5.1板溫設置一 55°C以下，保溫1.5小時；5.2加熱板層，按程序升溫:3.5小時內勻速升溫至0°C ;再於18小時升溫至20°C ；6小時內勻速升溫至60°C，並保溫12小時。作為本發明的最佳實施方式，優選所述方法包括如下步驟:(I)在濃配罐中加處方量60%的70°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補加注射用水至全量；(2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調節劑調pH值6.0 ;(3)將潤溼的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內，液溫控制在58°C攪拌30分鐘，經0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾；(4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進行檢測；中間體檢測合格後經雙級0.22 μ m微孔濾膜過濾至灌裝間進行灌裝，60°C保溫灌裝；(5)冷凍乾燥:(5.1)板溫設置一 55°C以下,保溫1.5小時；(5.2)加熱板層，按程序升溫:3.5小時內勻速升溫至0°C ；8小時內勻速升溫至200C ；6小時內繼續勻速升溫至60°C，並保溫12小時，即得。本發明所述的凍幹製劑具有處方簡單、製備方法科學合理的優點，使得凍幹製得的藥品更加彭松多孔，顯著提高其在臨床使用時的復溶性，同時，在輔料用量低，種類少的前提下還能進一步提高製劑的穩定性，從而確保了患者的用藥安全。
具體實施例方式以下用實施例對本發明的技術方案作更詳細的解釋說明，但其並非是對本發明的限制。實施例1處方:由以下組成的原料製備成1000瓶:門冬氨酸鉀500g、門冬氨酸鎂500g和乳糖400g，加注射用水至12L;製備方法:(I)在濃配罐中加處方量60%的70°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補加注射用水至全量；(2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調節劑調pH值6.0 ;(3)將潤溼的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內，液溫控制在58°C攪拌30分鐘，經0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾；(4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進行檢測；中間體檢測合格後經雙級0.22 μ m微孔濾膜過濾至灌裝間進行灌裝，60°C保溫灌裝；(5)冷凍乾燥:(5.1)板溫設置一 55°C以下,保溫1.5小時；(5.2)加熱板層，按程序升溫:3.5小時內勻速升溫至0°C ；8小時內勻速升溫至200C ；6小時內繼續勻速升溫至60°C，並保溫12小時，即得。實施例2處方:由以下組成的原料製備成1000瓶:門冬氨酸鉀1000g、門冬氨酸鎂IOOOg和乳糖800g，加注射用水至25L ；製備方法:
(I)在濃配罐中加處方量60%的70°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補加注射用水至全量；(2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調節劑調pH值6.0 ;(3)將潤溼的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內，液溫控制在58°C攪拌30分鐘，經0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾；(4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進行檢測；中間體檢測合格後經雙級0.22 μ m微孔濾膜過濾至灌裝間進行灌裝，60°C保溫灌裝；(5)冷凍乾燥:(5.1)板溫設置一550C以下，保溫1.5小時;(5.2)加熱板層，按程序升溫:3.5小時內勻速升溫至0°C ；8小時內勻速升溫至200C ；6小時內繼續勻速升溫至60°C，並保溫12小時，即得。實施例3處方:由以下組成的原料製備成1000瓶:門冬氨酸鉀450g、門冬氨酸鎂450g和乳糖360g，加注射用水至9L;製備方法:(1)在濃配罐中加處方量50%的60°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補加注射用水至全量；(2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調節劑調pH值5.0 ;(3)將潤溼的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內，液溫控制在55°C攪拌20分鐘，經0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾；(4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進行檢測；中間體檢測合格後經雙級0.22 μ m微孔濾膜過濾至灌裝間進行灌裝，60±2°C保溫灌裝；(5.1)板溫設置一60°C，保溫I小時；(5.2)加熱板層，按程序升溫:3小時內勻速升溫至0°C ；7小時內繼續勻速升溫至200C ；4小時內繼續升溫至60°C，並保溫10小時，即得。實施例4處方:由以下組成的原料製備成1000瓶:門冬氨酸鉀550g、門冬氨酸鎂550g和乳糖440g，加注射用水至16.5L；製備方法:(1)在濃配罐中加處方量70%的80°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補加注射用水至全量；(2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調節劑調pH值7.0 ;(3)將潤溼的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內，液溫控制在60°C攪拌40分鐘，經0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾；(4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進行檢測；中間體檢測合格後經雙級0.22 μ m微孔濾膜過濾至灌裝間進行灌裝，60±2°C保溫灌裝； (5.1)板溫設置一 50°C，保溫2小時；(5.2)加熱板層，按程序升溫:4小時內勻速升溫至0°C ；10小時內勻速升溫至200C ；8小時內繼續勻速升溫至60°C，保溫15小時，即得。實施例5與實施例1相比，本實施例的區別僅在於處方為:由以下組成的原料製備成1000瓶:門冬氨酸鉀800g、門冬氨酸鎂800g和乳糖640g，加注射用水至24L。實施例6與實施例1相比，本實施例的區別僅在於處方為:由以下組成的原料製備成1000瓶:門冬氨酸鉀600g、門冬氨酸鎂600g和乳糖480g，加注射用水至12L。
本發明還進一步提供如下試驗例，以進一步對本發明的技術方案進行說明。試驗例I穩定性試驗1.試驗對象實驗組1:本發明實施例1產品； 實驗組2:本發明實施例2產品；實驗組3:本發明實施例4產品；對照組1:中國申請200710080247.9公開的實施例1 ;對照組2:採用本發明實施例1相同的處方，區別點在於製備工藝不同，具體為:注射用水為5L，凍幹過程為:1、板溫設置_48°C，保溫2小時；2、加熱板層，按程序升溫:18°C/小時升溫至0°C ；1°C /小時升溫至12°C ；6°C /小時升溫至20°C，保溫2小時；20°C /小時升溫至50°C，保溫5小時，即得。2.考察項目及方法考察項目:性狀、外觀、溶液的澄清度與顏色、可見異物、其他胺基酸、含量、細菌內
、^Li 囷。考察方法:注射用門冬氨酸鉀鎂質量標準(國家藥品標準ΥΒΗ30412005)。

3.試驗內容及結果加速試驗:取樣品，置於溫度40°C ±2°C，相對溼度75%±5%條件下放置6個月，分別於第1、2、3、6月取樣，考察各項指標，結果見表I 2。長期留樣試驗:取樣品，置於25°C ±2°C，相對溼度60%土 10%條件下放置，分別於第3、6、9、12、18、24月取樣，考察各項指標，結果見表3 4。表1-1注射用門冬氨酸鉀鎂加速試驗結果(實驗組)
權利要求
1.一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針製劑，其特徵在於，所述製劑按重量份計，由包括以下組分的原料製備而成:門冬氨酸鉀400-600份、門冬氨酸鎂400-600份和乳糖320-480份。
2.根據權利要求1所述的凍幹製劑，其特徵在於:所述製劑按重量份計，由包括以下組分的原料製備而成:門冬氨酸鉀450-550份、門冬氨酸鎂450-550份和乳糖360-440份。
3.根據權利要求1所述的凍幹製劑，其特徵在於:所述製劑按g/ml計，門冬氨酸鎂與注射用水的用量比為1:20 1:30。
4.根據權利要求1或2所述的凍幹製劑，其特徵在於:所述製劑由以下組成的原料製備成1000瓶:門冬氨酸鉀500g、門冬氨酸鎂500g和乳糖400g，加注射用水至12L ;或所述製劑由所述製劑由以下組成的原料製備成1000瓶:門冬氨酸鉀1000g、門冬氨酸鎂IOOOg和乳糖800g，加注射用水至25L。
5.權利要求1所述注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針製劑的製備方法，其特徵在於，所述方法包括如下步驟: (1)在濃配罐中加處方量50-70%的60-80°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補加注射用水至全量； (2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調節劑調pH值5.0-7.0 ； (3)將潤溼的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內，液溫控制在55-60°C攪拌20-40分鐘，經0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾； (4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進行檢測；中間體檢測合格後經雙級0.22μπι微孔濾膜過濾至灌裝間進行灌裝，60±2°C保溫灌裝； (5)冷凍乾燥，即得。
6.根據權利要求5所述注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針製劑的製備方法，其特徵在於:所述步驟I中攪拌速度為15-20rmp。
7.根據權利要求5所述注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針製劑的製備方法，其特徵在於:所述的pH調節劑為門冬氨酸或0.2mol/L氫氧化鉀溶液。
8.根據權利要求5所述注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針製劑的製備方法，其特徵在於:所述的冷凍乾燥具體包括如下步驟: (5.1)板溫設置一 50°C以下，保溫1-2小時； (5.2)加熱板層，按程序升溫:3-4小時內升溫至0°C ；7-10小時內繼續升溫至20°C ；4-8小時內繼續升溫至60°C，並保溫10-15小時。
9.根據權利要求8所述注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針製劑的製備方法，其特徵在於:所述的冷凍乾燥具體包括如下步驟: (5.1)板溫設置一 55°C以下，保溫1.5小時； (5.2)加熱板層，按程序升溫:3.5小時內勻速升溫至0°C ;8小時內勻速升溫至20°C ；6小時內繼續勻速升溫至60°C，並保溫12小時。
10.根據權利要求5所述注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針製劑的製備方法，其特徵在於:所述方法包括如下步驟: (1)在濃配罐中加處方量60%的70°C的注射用水，將處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和乳糖依次緩慢加入罐中，攪拌溶解，補加注射用水至全量；(2)待溶解完全，取樣測pH值，用pH調節劑調pH值6.0; (3)將潤溼的按重量體積比為0.1%的活性炭加入配液罐內，液溫控制在58°C攪拌30分鐘，經0.45 μ m微孔濾膜脫炭過濾； (4)將溶液由濃配罐過濾至稀配罐；對中間體進行檢測；中間體檢測合格後經雙級0.22 μ m微孔濾膜過濾至灌裝間進行灌裝，60°C保溫灌裝； (5)冷凍乾燥: (5.1)板溫設置一 55°C以下，保溫1.5小時； (5.2)加熱板層，按程序升溫:3.5小時內勻速升溫至0°C ；8小時內勻速升溫至20°C ；6小時內繼續勻速升溫至 60°C，並保溫12小時，即得。
全文摘要
本發明涉及一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍乾粉針製劑，所述製劑按重量份計，由包括以下組分的原料製備而成門冬氨酸鉀400-600份、門冬氨酸鎂400-600份和乳糖320-480份。本發明所述的凍幹製劑具有處方簡單、製備方法科學合理的優點，使得凍幹製得的藥品更加彭松多孔，顯著提高其在臨床使用時的復溶性，同時，在輔料用量低，種類少的前提下還能進一步提高製劑的穩定性，從而確保了患者的用藥安全。
文檔編號A61P1/16GK103110616SQ201310081059
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月14日 優先權日2013年3月14日
發明者李立忠, 王勇, 解曉榮, 李潤寶, 蘇志強, 姚荷雲, 閆潔, 胡成偉 申請人:山西普德藥業股份有限公司