含纈沙坦的固體口服製劑及其製備方法

2023-10-09 04:42:14 2

專利名稱：：含纈沙坦的固體口服製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及藥物製劑，具體涉及一種含有纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和(或)氫氯噻嗪的固體口服製劑以及其製備方法。
背景技術：
：腎素一血管緊張素一醛固酮系統(RAAS)的激活劑是血管緊張II，是由血管緊張I在血管緊張素轉化酶(ACE)作用下形成的。血管緊張素II能與組織細胞膜上的特異受體結合。它有很多生理作用，包括直接或間接參與血壓調節。血管緊張素II是一種強的縮血管物質，可發揮直接的升壓效應，還可促進鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。纈沙坦是一種口服有效的特異性強的血管緊張素(AT)II受體拮抗劑，它選擇性地作用於ATI受體亞型，ATI受體亞型對血管緊張素II的已知作用產生反應，AT2受體亞型與心血管作用無關，纈沙坦對ATI受體沒有任何部分激動劑的活性。纈沙坦與ATI受體的親和力比AT2受體強20000倍。中文名稱纈沙坦英文名稱Valsart肌化學名(S)-N-戊醯基-N-{[2'-(111-四氮唑-5-基)[1,1'-聯二苯]-4-基]甲基}-纈氨酸，分子式C24H29N503結構式ACE將血管緊張素I轉化為血管緊張素II，並降解緩激肽。血管緊張素n受體拮抗劑一纈沙坦對ACE沒有抑制作用，不引起緩激肽和P物質的瀦留，所以不會引起咳嗽。比較纈沙坦與ACE抑制劑的臨床試驗證實纈沙坦組乾咳的發生率(2.6%)顯著低於ACE抑制劑組(7.9%)(P<0.05)。在一項對曾接受ACE抑制劑治療後發生乾咳症狀的患者進行的臨床試驗發現，纈沙坦組，利尿劑組、ACEI組分別有19.5%、19.0%、68.5%患者出現咳嗽(P<0.05)。纈沙坦對其他已知的在心血管調節中起重要作用的激素受體或離子通道無影響。氫氯噻嗪主要抑制髓拌升支皮質部對Na+和C卜的再吸收，從而促進腎臟對氯化鈉的排洩而產生利尿作用，為中效利尿藥。它還有微弱的抑制碳酸酐酶的作用，因此尿中HC03-丟失較輕。口服後l小時出現作用，約2小時達高峰，維持12—18小時。中文名稱氫氯噻嗪英文名禾爾Hydrochlorothiazide化學名6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯並噻二嗪-7-磺醯胺-1，1-二氧化物分子式C7H8CIN304S2結構式:formulaseeoriginaldocumentpage6本品還有降壓作用，並能增強其他降壓藥的降壓作用。降壓效應弱但確實，臨床上作為基礎降壓藥與其他降壓藥配伍應用。還有抗利尿作用，減少尿崩症病人的尿量，但療效不及腦垂體後葉素。臨床上用於各種水腫(以對心臟性水腫療效較好)、各期高血壓及尿崩症。目前臨床上使用的含有纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和(或)氫氯噻嗪這一種或兩種藥物的最主要的劑型是片劑和膠囊。片劑和膠囊是現代藥物製劑中應用最為廣泛的劑型之一，它具有劑量準確，藥物含量差異較小，質量穩定，便於儲藏和攜帶，給藥方便等優點，主要供口服。AU2006202999介紹了通過幹法造粒的方法製備纈沙坦片，將纈沙坦與微晶纖維素，交聯聚維酮，微粉矽膠，硬酯酸鎂等混合。通過滾筒積壓，後過篩製得顆粒，再外加物料，混合後壓片。同時該專利也介紹了採用流化床造粒的方法製備顆粒裝膠囊。US6858228,US6485745介紹了纈沙坦氫氯噻嗪片的製備方法，將纈沙坦，氫氯噻嗪與微晶纖維素，交聯聚維酮，部分硬酯酸鎂混合。採用滾筒擠壓，過篩的方法製得顆粒，並和剩餘的硬酯酸鎂混合，壓片。W02005/082329介紹了纈沙坦片的製備方法。將纈沙坦，交聯聚維酮，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，微晶纖維素，澱粉，微粉矽膠，硬酯酸鎂等混合。採用滾壓法幹法造粒，把顆粒與微晶纖維素，交聯聚維酮，微粉矽膠，硬酯酸鎂進行混合。壓片得到纈沙坦片。EP1410797，W097/49394介紹了纈沙坦氫氯噻嗪片的製備方法，也是採用幹法造粒工藝。直接壓片法或往往由於粉體的流動性不佳，或者壓片機設備不適合直接壓片工藝。另外，把物料直接混合後進行膠囊填充也存在著由於物料流動性不佳，而造成膠囊的裝量差異不合格等問題不利於工業化生產。
發明內容本發明要解決的技術問題是研究設計適合含纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和(或)氫氯噻嗪固體口服製劑及工業生產的方法。本發明提供了一種含纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和(或)氫氯噻嗪的固體口服製劑。該製劑的組成成分按下列重量配比原料重量比例纈沙坦及其藥物上可接受的鹽4060%氫氯噻嗪020%填充劑'2060%崩解劑015%助流劑03%潤滑劑0.12%其中所述的製劑是由纈沙坦和(或)氫氯噻嗪作為藥物活性成分和藥用輔料組成，藥用輔料為澱粉，預膠化澱粉，糊精，微晶纖維素，優化型微晶纖維素，糖份，乳糖，磷酸氫鈣，羧甲基澱粉鈉，交聯聚維酮，交聯羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙基纖維素，微粉矽膠，滑石粉，硬酯酸鎂或胃溶型薄膜包衣預混劑中的一種或一種以上的成分。本發明的另一目的是所提供含纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和(或)氫氯噻嗪的固體口服製劑的製備方法，該方法包括下列步驟(1)將藥物活性成分用輥壓法壓製得到壓緊物；(2)將壓緊物過篩或研磨得到粒化物；(3)再把"(2)"的物料和藥用輔料混合，得到混合物質；(4)將"(3)"的混合物壓製成片或灌裝成膠囊。輥壓緊裝置是一種常規裝置，液壓裝置使輥能對通過螺杆輸送系統傳到輥之間的物料進行擠壓。輥轉速為35rpm。通過擠壓後，可將壓緊物篩分或研磨形成粒化物。通過上述工藝對活性物質進行處理後，使其具有較好的流動性，再將活性物質與其他物料混合，可以直接壓片或灌裝膠囊。本發明通過對活性物質經過預處理，能保證物料具有較好的流動性而適合上述生產工藝。該工藝相對於其他工藝而言，具有工藝簡單。成本低等特點，適合工業化生產。如果不對活性物質進行千法造粒，而直接與輔料混合後直接壓片，會由於流動性等問題，導致生產出現困難。採用Fette高速壓片機進行壓片時，其主壓輪壓力偏差超過5%，已經超出機器自身的限度，而發生自動停機現象。而採用本發明的方法，其主壓輪壓力偏差小於5%，符合設備的設定範圍，生產過程正常。按照質量標準對採用本發明生產的樣品進行檢測，各項指標均符合規定。具體實施方式通過以下的具體例子，可以更加具體的了解本發明，但是本發明不局限於以下例子。實施例l:纈沙坦片的製備製備片芯纈沙坦原料藥採用幹法造粒機(亞歷山大WP120V)進行造粒，得到纈沙坦原料藥顆粒。壓力40bar，輥筒轉速3rpm。把該顆粒和優化型微晶纖維素，交聯聚維酮，硬酯酸鎂混合後採用高速壓片機進行壓片。片芯中各種物料的比例見表l。並對素片的硬度，重量差異，崩解時限進行檢測。結果見表2。物料組成比例tableseeoriginaldocumentpage9表2、纈沙坦素片檢測結果tableseeoriginaldocumentpage9製備包衣片:將包衣粉配製成包衣液，對素片進行包衣。直到片子增重為25%，包衣片各項指標符合相關規定。實施例2:纈沙坦片的製備製備片芯纈沙坦原料藥採用幹法造粒機(亞歷山大WP120V)進行造粒，得到纈沙坦原料藥顆粒。壓力60bar，滾筒轉速3rpm。把該顆粒和纈沙坦(未造粒)，優化型微晶纖維素，交聯聚維酮，硬酯酸鎂混合後採用高速壓片機進行壓片。並包衣。片芯中各種物料的比例見表3。並對素片的硬度，重量差異，崩解時限進行檢測。結果見表4。表3、物料組成比例物料名稱每片含量(mg)纈沙坦原料藥顆粒40纈沙坦40優化型微晶纖維素62.4交聯聚維酮16硬脂酸鎂1.6總重160表4、纈沙坦素片檢測結果平均片重硬度合格重量差異崩解時限160mg合格<3%〈lmin製備包衣片:將包衣粉配製成包衣液，對素片進行包衣。直到片子增重為25%，包衣片各項指標符合相關規定。實施例3:纈沙坦片的製備製備片芯纈沙坦原料藥採用幹法造粒機(亞歷山大WP120V)進行造粒，得到纈沙坦原料藥顆粒。壓力60bar，滾筒轉速3rpm。把該顆粒和優化型微晶纖維素，交聯聚維酮，硬酯酸鎂混合後採用高速壓片機進行壓片。並包衣。片芯中各種物料的比例見表5。並對素片的硬度，重量差異，崩解時限進行檢測。結果見表6。表5、物料組成比例物料名稱每片含量(mg)纈沙坦原料藥顆粒40優化型微晶纖維素49交聯聚維酮10硬脂酸鎂1總重100表6、纈沙坦素片檢測結果平均片重硬度合格'重量差異崩解時限100mg合格<3%<lmin製備包衣片:將包衣粉配製成包衣液，對素片進行包衣。直到片子增重為25%，包衣片各項指標符合相關規定。實施例4:纈沙坦片的製備製備片芯纈沙坦原料藥採用幹法造粒機(亞歷山大WP120V)進行造粒，得到纈沙坦原料藥顆粒。壓力60bar，滾筒轉速3rpm。把該顆粒和優化型微晶纖維素，交聯聚維酮，硬酯酸鎂混合後採用高速壓片機進行壓片。並包衣。片芯中各種物料的比例見表7。並對素片的硬度，重量差異，崩解時限進行檢測。結果見表8。表7、物料組成比例tableseeoriginaldocumentpage12表8、纈沙坦素片檢測結果tableseeoriginaldocumentpage12製備包衣片:將包衣粉配製成包衣液，對素片進行包衣。直到片子增重為25%，包衣片各項指標符合相關規定。實施例5:纈沙坦氫氯噻嗪片的製備製備片芯纈沙坦原料藥採用幹法造粒機(亞歷山大WP120V)進行造粒，得到纈沙坦原料藥顆粒。壓力60bar，滾筒轉速3rpm。把該顆粒和氫氯噻嗪，優化型微晶纖維素，交聯聚維酮，硬酯酸鎂混合後採用高速壓片機進行壓片。並包衣。片芯中各種物料的比例見表9。並對素片的硬度，重量差異，崩解時限進行檢測。結果見表IO。表9、物料組成比例tableseeoriginaldocumentpage13平均片重硬度合格重量差異崩解時限300mg合格<3%<lmin製備包衣片:將包衣粉配製成包衣液，對素片進行包衣。直到片子增重為25%，包衣片各項指標符合相關規定。實施例6:纈沙坦氫氯噻嗪片的製備製備片芯纈沙坦原料藥採用幹法造粒機(亞歷山大WP120V)進行造粒，得到纈沙坦原料藥顆粒。壓力60bar，滾筒轉速3rpm。把該顆粒和氫氯噻嗪，優化型微晶纖維素，交聯聚維酮，硬酯酸鎂混合後採用高速壓片機進行壓片。並包衣。片芯中各種物料的比例見表11。並對素片的硬度，重量差異，崩解時限進行檢測。結果見表12。物料組成比例物料名稱每片含量(mg)纈沙坦原料藥顆粒160氫氯噻嗪12.5優化型微晶纖維素84交聯聚維酮40硬脂酸鎂3.5總重300表12、纈沙坦素片檢測結果平均片重硬度合格重量差異崩解時限300mg合格〈3%〈lmin製備包衣片將包衣粉配製成包衣液，對素片進行包衣。直到片子增重為25%，包衣片各項指標符合相關規定。權利要求1、一種含有纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和/或氫氯噻嗪的固體口服製劑，其特徵在於該製劑的組成成分按下列重量配比原料　　　　　　　　　　　　　　　　重量比例纈沙坦及其藥物上可接受的鹽40～60％氫氯噻嗪0～20％填充劑20～60％崩解劑0～15％助流劑0～3％潤滑劑0.1～2％2、一種含有纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和/或氫氯噻嗪的固體口服製劑的製備方法，其特徵在於該製備方法包括下列步驟原料纈沙坦及其藥物上可接受的鹽:重量比例4060%020%2060%015%03%0.12%填充劑-崩解劑助流劑潤滑劑方法(1)將藥物活性成分用輥壓法壓製得到壓緊物；(2)將壓緊物過篩或研磨得到粒化物；(3)再把"(2)"的物料和藥用輔料混合，得到混合物質;(4)將"(3)"的混合物壓製成片或灌裝成膠囊。3、根據權利要求2所述的一種含有纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和/或氫氯噻嗪的固體口服製劑的製備方法，其特徵在於，其中所述活性物質為纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和/或氫氯噻嗪。4、根據權利要求2所述的一種含有纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和/或氫氯噻嗪的固體口服製劑的製備方法，其特徵在於，其中所述活性物質包括10400mg的纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和/或1080mg的氫氯噻嗪。5、根據權利要求2所述的一種含有纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和/或氫氯噻嗪的固體口服製劑的製備方法，其特徵在於，其中所述藥用輔料為澱粉，預膠化澱粉，糊精，微晶纖維素，優化型微晶纖維素，糖份，乳糖，磷酸氫鈣，羧甲基澱粉鈉，交聯聚維酮，交聯羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙基纖維素，微粉矽膠，滑石粉，硬酯酸鎂或胃溶型薄膜包衣預混劑中的一種或一種以上的成分。6、根據權利要求2所述的一種含有纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和/或氫氯噻嗪的固體口服製劑的製備方法，其特徵在於，其中所述步驟(1)是採用輥壓緊法或預壓法進行。7、根據權利要求2所述的一種含有纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和/或氫氯噻嗪的固體口服製劑的製備方法，其特徵在於，其中所述步驟(1)輥壓緊的輥轉速為35rpm。8、根據權利要求2所述的一種含有纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和或氫氯噻嗪的固體口服製劑的製備方法，其特徵在於，其中所述步驟(2)是通過篩分或研磨壓緊物進行的。全文摘要本發明公開了含有纈沙坦的固體口服製劑及其製備方法。本發明以纈沙坦及其藥物上可接受的鹽和(或)氫氯噻嗪為活性成分，通過將藥物活性成分用輥壓法壓製得到壓緊物；將壓緊物過篩或研磨得到粒化物；再與藥用輔料混合，將混合物轉化成固體口服製劑。本發明通過對活性物質經過預處理，能確保物料具有較好的流動性，本發明具有工藝簡單、成本低等特點，適合工業化生產。文檔編號A61K9/20GK101396366SQ20071004638公開日2009年4月1日申請日期2007年9月25日優先權日2007年9月25日發明者周世霖,彭俊清,強李,梁文權,梅優優,胡功允,陸連清申請人:浙江華海藥業股份有限公司;杭州潤科生物醫藥技術有限公司