具有抗增殖活性的茚滿醯胺的製作方法

2023-10-04 16:00:34 2

專利名稱：具有抗增殖活性的茚滿醯胺的製作方法
本申請要求2004年10月15日提交的美國臨時申請序號60/619,072的權益，該臨時申請內容通過引用整體結合到本文中。
本發明涉及新化合物和他們的製備方法及其用於製備治療紊亂，特別是過度增殖紊亂的藥物的用途。
各種苯甲醯胺作為抗增殖劑已在WO2003/092688(AstraZeneca)、WO 2003/087057(AstraZeneca)、US2004/0142953(MethylGene)、WO 2002/069947(MethylGene)、WO2003/024448(MethylGene)、WO 2004/069823(MethylGene)、WO2004/035525(MethylGene)、WO 2004/052838(Roche)、WO2004/069803(Roche)、JP 2003/137866(Sankyo)、JP 11302173(Mitsui)和WO 2004/058234(Schering AG)中描述。
本發明一個實施方案提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中A表示
m、n、p、q和r表示0、1、2或3；R1表示羥基、烷氧基、氨基或烷氨基；R2表示氫、烷基或滷素；R3表示氫、烷基或滷素；R4表示氫或烷基；R5表示氫、烷基或滷素；R6表示氫；或R6表示烷基，其中烷基可被0、1或2個選自滷素、羥基、烷氧基、氨基和烷氨基的取代基取代；或R6表示烷基羰基；或R6表示烷氨基羰基；或R6表示烷基磺醯基；R7表示氫或烷基；R8表示氫或烷基；R9表示氫、烷基、滷素、羥基或烷氧基；R10表示氫、烷基、滷素、羥基或烷氧基；R11表示氫、苯基或苯並噻唑基；R12表示任選被1個或2個獨立選自烷基、烷氧基和滷素的取代基取代的吡啶基、噻唑基或吲哚基；或R12表示任選被1個或2個獨立選自烷基、烷氧基、滷素和氨基的取代基取代的苯基；
R13表示任選被1個或2個獨立選自烷基、烷氧基和滷素的取代基取代的吡啶基或苯基；R14表示任選被1個或2個獨立選自烷基、烷氧基和滷素的取代基取代的烷基或苯基；R15表示氫、任選被1個或2個獨立選自烷基、烷氧基和滷素的取代基取代的吡啶基、吡啶氧基、苯氧基或苯基；R16表示氫或烷基；X表示氧或硫。
本發明化合物可包含一個或多個不對稱中心，這取決於所需的不同取代基的位置和性質。不對稱碳原子可存在(R)或(S)構型。某些情況下，由於圍繞特定鍵的旋轉受限，例如，連接特定化合物兩個取代芳環的中心鍵也將產生不對稱性。環的取代基也可能存在順式或反式構型，雙鍵上的取代基可以Z型或E型存在。本發明範圍包括所有構型(包括對映異構體和非對映異構體)。優選的化合物為具有本發明化合物的絕對構型的那些，所述化合物產生更多所需的生物活性。本發明化合物的分離的、純化的或部分純化的異構體或其外消旋混合物都包括在本發明範圍內。所述異構體的純化和所述異構體混合物的分離可通過本領域已知的標準技術完成。
對於包含一個或多個不對稱中心的化合物，分別採用(±)、(+)或(-)來描述外消旋混合物、具有正旋光性或負旋光性的對映異構體。結構或化學名前沒有(+)或(-)符號的情況下，描述的化合物為具有所示相對立體結構的外消旋混合物。
本發明還涉及化合物的互變體，這取決於化合物的結構，。
本發明所稱的鹽優選為本發明化合物藥學上可接受的鹽。
化合物(I)藥學上可接受的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和安息香酸的鹽。
化合物(I)的藥學上可接受的鹽還包括慣用鹼的鹽，例如且優選鹼金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)和銨鹽，所述銨鹽衍生自氨或具有1-16個碳原子的有機胺，如作為實例且優選的乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二苄胺、N-甲基嗎啉、二氫樅胺、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和甲基哌啶。
本發明所稱的溶劑化物為與溶劑分子絡合形成固態或液態複合物的化合物形式。水合物是溶劑化物的特殊形式，其中所述溶劑是水。
就本發明而言，除非另有說明，取代基具有如下含義烷基表示直鏈或支鏈烷基，一般具有1-6個碳原子，或在一個實施方案中，1-4個碳原子，或另一個實施方案中，1-3個碳原子，示例性代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷氧基表示直鏈或支鏈烴基，具有1-6個碳原子，或在一個實施方案中，1-4個碳原子，或另一個實施方案中，1-3個碳原子並通過氧原子連接，示例性代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基。術語「烷氧基」和「烷基氧」經常作為同義詞使用。
烷氨基表示具有一個或兩個(獨立選擇的)烷基取代基的烷氨基，示例性代表甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、N-異丙基-N-正丙氨基、N-叔丁基-N-甲氨基、N-乙基-N-正戊氨基和N-正己基-N-甲氨基。
烷氨基羰基表示具有一個或兩個(獨立選擇的)烷基取代基的烷氨基羰基，示例性代表甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-異丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基和N-己基-N-甲基氨基羰基。
烷基羰基表示具有一個烷基取代基的羰基，示例性代表甲基羰基或乙基羰基。
烷基磺醯基表示*-S(O)2烷基，示例性代表甲基磺醯基或乙基磺醯基。
滷素表示氟、氯、溴或碘。
鍵後面的A*或划過鍵的 表示分子中的連接點。
在另一實施方案中，除了中間體外，化學上不穩定的化合物不屬於本發明範圍。例如化學上不穩定的化合物為兩個氮或氧取代基連接到單個脂族碳原子的那些。化學上不穩定的化合物的另一實例可為烷氧基連接到烯烴的不飽和碳原子形成烯醇醚的那些。此外，連接到氧的脂族碳原子不可還帶有氯、溴或碘取代基，且當烷基連接到O、S或N且帶有羥基取代基時，則所述羥基被至少兩個碳原子從烷基連接的O、S或N處分開。
本發明另一實施方案提供了式(I)的化合物，其中A表示 本發明另一實施方案提供了式(I)的化合物，其中A表示
本發明另一實施方案提供了式(I)的化合物，其中R1表示羥基或氨基；R2表示氫；R3表示氫；R4表示氫；R5表示氫；R6表示氫；或R6表示烷基。
本發明另一實施方案提供了式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物 其中R1表示羥基、烷氧基、氨基或烷氨基R2表示氫、烷基或滷素；R3表示氫、烷基或滷素；R4表示氫或烷基；R5表示氫、烷基或滷素；
R6表示氫；或R6表示烷基，其中烷基可被0、1或2個選自滷素、羥基、烷氧基、氨基和烷氨基的取代基取代；或R6表示烷基羰基；或R6表示烷氨基羰基；或R6表示烷基磺醯基；R7表示氫、烷基、甲氧基甲基或甲氧基乙基；R8表示氫或烷基；R9表示氫、烷基、滷素、羥基或烷氧基；R10表示氫、烷基、滷素、羥基或烷氧基；本發明另一實施方案提供了式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，其中R1表示羥基或氨基；R2表示氫、烷基或滷素；R3表示氫；R4表示氫；R5表示氫；R6表示氫；或R6表示烷基，其中烷基可被0、1或2個選自滷素、羥基、烷氧基、氨基或烷氨基的取代基取代；或R6表示烷基羰基；或R6表示烷氨基羰基；或R6表示烷基磺醯基；R7表示氫；R8表示氫；R9表示氫；R10表示氫。
本發明另一實施方案提供了式(II)的化合物，其中R6不是氫。
本發明另一實施方案提供了式(II)的化合物，其中R1是具有一個烷基取代基的烷氨基。
本發明另一實施方案提供了式(II)的化合物，其中R1是氨基。
一般而言，本發明中使用的化合物可通過本領域中已知的標準技術、已知方法的類似方法和/或本文中描述的方法，採用可購得或按照常規化學方法製備的原料製備。用於製備本發明化合物的特定方法取決於所需的特定化合物。胺是否被取代、分子各位置上可能的特定取代基的選擇等因素都影響本發明特定化合物製備路徑。本領域中普通技術人員容易識別這些因素。
本發明化合物的通用合成方法在下面流程圖I-IV中描述。原料和/或中間體或購得或按照如文獻步驟或特定實施例中描述的步驟中描述的類似方法製備。
式(I)化合物的右手部分、任選取代的N-苯基丙烯醯胺可通過形成以下進一步描述的結合A或結合A和B製備。左手部分可通過形成結合C製備。
對於本領域中技術人員顯然能夠理解合成步驟的次序取決於原料有效性和官能團相容性且不同化合物合成步驟的次序可變化。除了以下反應外，還包括保護和脫保護反應，這對於本領域技術人員而言是顯然的。除非另有說明，以下所用的基團A和R1-R16如上所定義的。
結合A結合A是分子的任選取代的茚滿部分的羰基化。
流程I
結合B結合B是任選取代的丙烯酸酯和任選取代的苯胺之間醯胺的形成。它可通過流程II中概述的兩條路經實現。
流程II 結合C結合C可通過流程III中所示的任選取代的2，3-二氫-2-茚酮的還原胺化或還原後進一步處理形成。所述任選取代的色胺或購得或按照類似於文獻步驟中描述的方法製備(如Tetrahedron Letters(2004)，45(15)，3123-3126；Journal of Medicinal Chemsitry，(1998)，41，3831-3844和Bioorganic Medicinal Chemistry Letters(2003)，13，1301-1305)。
流程III R6＝烷基進一步處理如果分子中存在如下官能團，可進行流程IV中所列轉化。
流程IV
本發明化合物展現有用的藥理學和藥動學性能。因此它們適用作治療人類和動物紊亂的藥物。
因為其藥理學性能，本發明化合物單獨或與其它活性組分結合用於治療或預防過度增殖紊亂。
本發明另一實施方案涉及採用上述化合物(包括其鹽和對應組合物)治療哺乳動物過度增殖紊亂的方法。所述方法包括給予患者一定量的能有效治療所述患者的過度增殖紊亂的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。就本發明而言，患者是需要治療特定過度增殖紊亂的哺乳動物，包括人。過度增殖紊亂包括但不局限於乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭癌和頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及它們的遠端轉移等實體瘤。這些紊亂還包括淋巴癌、肉瘤和白血病。
乳癌的實例包括，但不局限於浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、導管原位癌和小葉原位癌。
呼吸道癌的實例包括，但不局限於小細胞和非小細胞肺癌及支氣管腺瘤和胸膜肺母細胞瘤。
腦癌的實例包括，但不局限於腦幹和hypophtalmic腦膠質瘤、小腦和大腦星細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤及神經外胚層和松果體瘤。
男性生殖器官瘤包括，但不局限於前列腺和睪丸癌。女性生殖器官瘤包括，不局限於子宮內膜、子宮頸、卵巢、陰道和陰戶癌及子宮瘤。
消化道癌包括，但不限於肛門、結腸、結腸直腸、食管、膽囊、胃、胰腺、直腸、小腸和唾液腺癌。
尿路瘤包括，但不局限於膀胱、陰莖、腎、腎盂、輸尿管和尿道癌。
眼癌包括但不局限於眼內黑素瘤和視網膜母細胞瘤。
肝癌的實例包括，但不局限於肝細胞癌(帶有或沒有纖維板層變異體的肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)和混合細胞型膽管癌。
皮膚癌包括，但不局限於鱗狀細胞癌、卡波西(Kaposi)肉瘤、惡性黑色素瘤、美克耳(Merkel)細胞皮膚癌和非黑色素瘤皮膚癌。
頭頸部癌包括，但不局限於喉/下咽骨/鼻咽/口咽癌，唇和口腔癌。
淋巴瘤包括，但不局限於愛滋病相關淋巴瘤、非何杰金(Hodgkin)淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、何杰金疾病和中樞神經系統淋巴瘤。
肉瘤包括，但不局限於軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。
白血病包括，但不局限於急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病和多毛細胞白血病。
這些紊亂已在人體上得到研究，在其它哺乳動物上也存在類似的病因學，且可通過使用本發明藥物組合物治療。
本發明另一實施方案提供了含有至少一種本發明化合物的藥物。本發明另一實施方案提供了含有至少一種本發明化合物和一種或多種藥理學安全賦形劑或載體的藥物及其用於上述目的的用途。
活性化合物可全身和/或局部起作用。為此，可以合適的方式給藥，如通過口服、非腸道、肺部、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、真皮、透皮、眼用或耳用給藥或植入或移植。活性化合物可以適合這些給藥方式的形式使用。
合適的口服形式為現有技術中的那些，它們通過快速釋放活性化合物和/或改良或受控的方式起作用且含有結晶和/無定形和/或溶解的活性化合物，例如片劑(其為不帶膜的或帶膜的，如帶腸溶衣或一定延遲時間後溶解的膜或控制活性化合物釋放的不溶性膜)、在口腔中迅速分解的片劑或膜/圓片、或膜/注射劑、膠囊(如硬或軟膠囊)、糖衣藥丸、藥丸、粉劑、乳液、懸浮液和溶液。使用形式的總述已在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，1990，MackPublishing Group，Enolo中公開。
非腸道給藥可通過如下方式進行避免吸收步驟(如通過靜脈、動脈、心臟、脊柱或腰椎給藥)或包括吸收(如通過肌肉、皮下、皮內或腹腔給藥)。合適的非腸道給藥形式如溶液、懸浮液、乳液、注射劑和無菌粉末狀注射和輸注配方。這種非腸道藥物組合物已在Part8，Chapter 84 of Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，1990，Mack Publishing Group，Enolo中描述。
其它給藥方式的合適給藥形式如吸入設備(如粉末吸入器、噴霧器等)、滴鼻劑、溶液和噴霧；舌用、舌下或口服給藥用片劑或膜/圓片，或膠囊、栓劑、耳和眼用製劑、陰道膠囊、水懸浮液(洗液或搖勻的混合物)、親油懸浮液、藥膏、乳劑、透皮治療體系、乳液、糊狀物、泡沫、隔離粉、植入物或移植物。
活性化合物可以技術人員已知的方式並按照現有技術採用惰性、無毒、藥學上合適的輔助物轉變成上述給藥形式。後者(輔助物)包括如賦形劑(如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇等)、溶劑(如液態聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤溼劑(如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇油酸酯、粘合劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和/或天然聚合物(如清蛋白)、穩定劑(如抗壞血酸等抗氧劑)、染料(如氧化鐵等無機顏料)或調味和/或調香劑。
需要使用的活性成分總劑量一般將為每天約0.01mg/kg-約200mg/kg，且優選約0.1mg/kg-約20mg/kg體重。單位劑量可含有約0.5mg-約1500mg活性成分，且每天可給藥一次或多次。注射給藥(包括靜脈、肌肉、皮下和非腸道)注射和採用輸注技術的日劑量將優選0.01-200mg/kg(總體重)。直腸的日給藥方案將優選0.01-200mg/kg(總體重)。陰道的日給藥方案將優選0.01-200mg/kg(總體重)。局部的日給藥方案將優選每日一到四次給藥0.1-200mg。透皮濃度將優選維持日劑量0.01-200mg/kg。吸入的日給藥方案將優選0.01-100mg/kg(總體重)。
然而，根據體重、給藥方式、個別患者對活性化合物的反應、製劑類型和給藥時間或間隔，可能必然偏離上述量。
如果用作活性化合物，本發明化合物優選分離成或多或少純態，即或多或少不含合成步驟產生的殘餘物。純度可通過化學師或藥劑師已知的方法確定(參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，1990，Mack Publishing Group，Enolo)。優選所述化合物超過99％純(w/w)，同時必要的情況下，可採用超過95％、90％或85％的純度。
除非另有說明，如下測試和實施例中的百分比按重量計算(w/w)；份按重量計算。針對液體/液體溶液報導的溶劑比、稀釋比和濃度各自以體積計。
A.實施例縮寫和首字母組合詞當使用以下縮寫和符號時，它們具有如下意義[α]D旋光性AcOH 乙酸Boc 叔丁基羧基CDI 羰基二咪唑DCM 二氯甲烷DIBAL二異丁基氫化鋁DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲醯胺DIPEA二異丙基乙胺DMSO 二甲亞碸dppf 雙(二苯基膦)二茂鐵dppp 雙(二苯基膦)丙烷EA 元素分析EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽ES 電噴Et3N三乙胺Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯GC-MS氣相色譜法-質譜法h小時
Hex 己烷HOBT 1-羥基苯並三唑水合物HPLC 高效液相色譜法iPrOH 2-丙醇LC/MS 液相色譜法/質譜法Me甲基MeOH 甲醇min 分鐘NaBH(OAc)3三乙醯氧基硼氫化鈉NMR 核磁共振波譜法OTBDMS叔丁基(二甲基)甲矽烷氧基OMe 甲氧基Pd(OAc)2醋酸鈀(II)PyBOP 六氟磷酸溴三吡咯烷-1-基磷RfTLC保留因子RT保留時間(HPLC)rt室溫TBDMS 叔丁基二甲基甲矽氧基TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜法實驗步驟LC/MS法HPLC-電噴霧質譜(HPLC ES-MS)採用以下設備獲得Hewlett-Packard 1100 HPLC，配置四個泵、可變波長檢測器(設定在254nm)、YMC Pro C18柱(2×23mm，120A)以及Finnigan LCQ離子阱質譜儀(電噴霧電離)。根據來源離子數量用不同離子時間在120-1200amu進行光譜掃描。洗脫液為A2％乙腈/水和0.02％TFA；洗脫液B2％水/乙腈和0.018％TFA。使用從10％至95％B(3.5min)的洗脫梯度流速為1.0mL/min，起始停留0.5分鐘，95％B最終停留0.5分鐘。總運行時間6.5分鐘。
NMR法質子(1H)核磁共振(NMR)譜用以下設備檢測Varian Mercury(300MHz)或Bruker Avance(500MHz)光譜儀，用Me4Si(δ0.00)或殘餘質子化溶劑(CHCl3δ7.26；MeOHδ3.30；DMSOδ2.49)作為標準物。各合成實例的NMR數據(其中一些沒有顯示於以下詳細表徵中)與其對應的結構鑑定一致。
旋光性純化對映異構體的旋光性用以下設備檢測Perkin-Elmer 241旋光儀，室溫，鈉D線。計算[α]D並和所用的溶劑和濃度(g/100mL)一起列出。
由Robertson Microlit Labs，Madison NJ進行元素分析。元素分析的結果(有些進行了但沒有顯示於以下詳細表徵中)，與其對應的結構鑑定一致。
製備化合物實施例2(±)-N-(2-氨基苯基)-1-{(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲醯胺
步驟1製備中間體A，1-氧代茚滿-5-甲酸乙酯向5-溴-1-二氫茚酮(200mg，0.95mmol)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(98mg，0.24mmol)、EtOH(9mL)和三乙胺(959mg，9.48mmol)在DMF(9mL)的溶液中加入Pd(OAc)2(43mg，0.19mmol)。將所得溶液在1個大氣壓CO、70℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻到室溫並用水稀釋。用EtOAc萃取所得混合物兩次並將合併的有機層用水和鹽水洗滌。所述有機層用Na2SO4乾燥、過濾並真空濃縮獲得粗產物。然後用25M biotage(15％EtOAc/己烷)洗脫純化獲得淺黃色固體1-氧代茚滿-5-甲酸乙酯(122mg，63％)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.92-7.95(m，1H)，7.73(d，1H)，4.32-4.37(m，2H)，3.17(t，2H)，2.68-2.72(m，2H)，1.35(t，3H).
步驟2製備中間體B，(±)-1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯鹽酸鹽將色胺(114mg，0.71mmol)、中間體A，1-氧代茚滿-5-甲酸乙酯(138mg，0.68mmol)和甲醇鈦(233mg，1.36mmol)在CH2Cl2中的混合物室溫攪拌過夜。將NaBH(OAc)3(357mg，1.69mmol)加入到混合物中並再攪拌一天。用1N HCl(3mL)終止反應而固體從溶液中沉澱出來，將其過濾並用CH2Cl2洗滌獲得淺綠色固體1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯鹽酸鹽(256mg，98％)LC/MS[M+H]349.1，RT 2.44min。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，9.51(s，1H)，9.36(s，1H)，7.84-7.89(m，3H)，7.57(d，1H)，7.35(d，1H)，7.24(d，1H)，7.6.97-7.09(m，2H)，4.88(t，1H)，4.28-4.33(m，2H)，2.91-3.23(m，6H)，2.47-2.54(m，1H)，2.22-2.27(m，1H)，1.32(t，3H).
步驟3製備中間體C，(±)-1-{(2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基}[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯向中間體B，(±)-1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯鹽酸鹽(500mg，1.30mmol)的二氯乙烷(15mL)溶液中加入(叔丁基二甲基甲矽氧基)乙醛(249mg，1.43mmol)、AcOH(93mg，1.56mmol)，然後加入NaBH(OAc)3(385mg，1.82mmol)。室溫下保持1小時後，加入飽和NaHCO3來終止反應並用CH2Cl2萃取所得混合物兩次。合併的有機層用水和鹽水洗滌並濃縮獲得粗殘留物。然後用40M Biotage(15％EtOAc/己烷)洗脫純化，獲得無色油1-{(2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯(572mg，87％)LC/MS[M+H]507.3，RT 3.07min.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.27-7.36(m，3H)，7.09(d，1H)，7.02(t，1H)，6.87(t，1H)，4.62(t，1H)，4.26-4.31(m，2H)，3.57-3.65(m，2H)，2.55-2.93(m，8H)，2.20-2.24(m，1H)，1.88-1.93(m，1H)，1.31(t，3H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H).
步驟4製備中間體D，(±)-1-{(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯向中間體C，1-{(2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯(570mg，1.12mmol)在甲醇(5mL)中的溶液內加入5％TFA水溶液(10mL)。將混合物在40℃攪拌2小時。用飽和NaHCO3終止反應並用EtOAc萃取混合物兩次。合併的有機層用鹽水洗滌並濃縮獲得粗殘餘物。用25M Biotage(50％EtOAc/己烷)洗脫純化，獲得無色油1-{(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯(392mg，89％)LC/MS[M+H]393.2，RT 2.31min.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，7.74-7.75(m，2H)，7.26-7.37(m，3H)，7.08(d，1H)，6.99(t，1H)，6.86(t，1H)，4.59(t，1H)，4.25-4.35(m，3H)，3.44-349(m，2H)，2.87-2.92(m，2H)，2.66-2.79(m，4H)，2.56(t，2H)，2.19-2.21(m，1H)，1.88-1.93(m，1H)，1.31(t，2H).
步驟5製備中間體E，(±)-1-{(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸鹽酸鹽向中間體D，1-{(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯(371mg，0.95mmol)在甲醇(10mL)中的溶液內加入KOH水溶液(529mg KOH、2mL水)，沉澱出白色固體並加入THF(1mL)。將混合物室溫攪拌過夜。將1N HCl加入反應混合物來調整pH＜1並用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併的有機層用Na2SO4乾燥、過濾並真空濃縮得到(±)-1-{(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸HCl鹽(227mg，60％)LC/MS[M+H]365.1，RT 1.83min.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.89and10.98(s，1H)，10.22(s，1H)，7.80-8.02(m，3H)，7.20-7.41(m，2H)，6.93-7.21(m，3H)，5.26-5.55(m，2H)，3.83-4.25(m，4H)，3.48-3.82(m，2H)，2.87-3.23(m，5H)，2.69-2.86(m，1H).
步驟6製備化合物實施例2，(±)-N-(2-氨基苯基)-1-{(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲醯胺向1-{(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸鹽酸鹽(121mg，0.30mmol)在CH2Cl2中的溶液內加入1，2-苯二胺(75mg，0.69mmol)、EDCI(86mg，0.45mmol)、三乙胺(122mg，1.21mmol)，然後加入HOBt(61mg，0.45mmol)。將混合物室溫攪拌過夜。用NaHCO3終止反應並用CH2Cl2萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌並濃縮得到粗產物。用反相HPLC(10-50％CH3CN/水)以流速為25mL/min洗脫純化。將相應洗脫份合併並用飽和NaHCO3去鹼和用EtOAc萃取。有機層用Na2SO4乾燥、過濾並濃縮得到N-(2-氨基苯基)-1-{(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲醯胺油狀物(68mg，50％)LC/MS[M+H]455.2，RT 1.98min.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，9.56(s，1H)，7.76-7.78(m，2H)，7.27-7.38(m，3H)，7.10-7.14(m，2H)，6.88-7.02(m，3H)，6.74-6.76(m，1H)，6.53-6.60(m，1H)，4.86(s，2H)，4.61(t，1H)，4.34(t，1H)，3.45-3.51(m，2H)，2.70-2.94(m，6H)，2.57(t，2H)，2.21-2.25(m，1H)，1.91-1.98(m，1H).
按照化合物實施例2步驟1、2和6相同方法製備化合物實施例1。
製備化合物實施例3(±)-1-{乙醯基[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-N-(2-氨基苯基)茚滿-5-甲醯胺 步驟1製備中間體F，(±)-1-{乙醯基[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯向0℃下中間體B，1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯鹽酸鹽(200mg，0.52mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液內加入乙醯氯(49mg，0.62mmol)和Et3N(79mg，0.78mmol)。將混合物室溫攪拌過夜。用水猝滅並用CH2Cl2萃取兩次。將合併的有機層濃縮且粗產物用25S biotage(50％EtOAc/己烷)洗脫純化，得到白色固體1-{乙醯基[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯(166mg，82％)LC/MS[M+H]391.3，RT 3.24min.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.79and10.68(s，1H)，7.76-7.85(m，2H)，6.76-7.36(m，6H)，5.86and5.55(t，1H)，4.26-4.32(m，2H)，2.73-3.43(m，6H)，2.37-2.46(m，1H)，2.15and2.22(s，3H)，1.98-2.03(m，1H)，1.31(t，3H).
步驟2製備中間體G，(±)-1-{乙醯基[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸按照化合物實施例2步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS[M+H]363.1，RT 2.69min.1H-NMR(DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.69and10.81(s，1H)，7.70-7.88(m，2H)，6.75-7.39(m，7H)，5.55and5.87(t，1H)，3.17-3.50(m，2H)，2.68-3.13(m，4H)，2.30-2.55(m，1H)，2.22and2.15(s，3H)，1.94-2.15(m，1H).
步驟3製備化合物實施例3按照化合物實施例2步驟6相同的方法進行反應。分離出產物，為一對旋轉體(rotomer)LC/MS[M+H]453.2，RT2.59min.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.82and10.70(s，1H)，9.59-9.66(d，1H)，7.75-7.94(m，2H)，7.07-7.37(m，4H)，6.81-7.04(m，3H)，6.71-6.78(dd，1H)，6.60-6.61(dd，1H)，5.87-5.97and5.51-5.62(m，1H)，4.86(s，2H)，3.39-3.51and3.19-3.31(m，2H)，2.75-3.13(m，4H)，2.35-2.50and2.52-2.55(m，1H)，2.24and2.18(s，3H)，and1.98-2.15(m，2H).
製備化合物實施例4(±)-N-(2-氨基苯基)-1-{[(乙基氨基)羰基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲醯胺
步驟1製備中間體H，(±)1-{[(乙基氨基)羰基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯0℃下，向中間體B，1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯鹽酸鹽(200mg，0.52mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液內加入異氰酸乙酯(41mg，0.57mmol)和Et3N(79mg，0.78mmol)。保持室溫2小時後，用水猝滅反應物並用CH2Cl2萃取混合物兩次。將合併的有機層濃縮且粗產物用25 S biotage(50％EtOAc/己烷)洗脫純化，得到無色油狀物1-{[(乙基氨基)羰基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯(215mg，98％)LC/MS[M+H]4203，RT 332min.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，7.78-7.81(m，2H)，7.22-7.25(m，2H)，7.12(d，1H)，6.95-7.00(m，2H)，6.79-6.83(m，1H)，6.40(t，1H)，5.68(t，1H)，4.25-4.31(m，2H)，3.10-3.21(m，3H)，2.95-3.02(m，2H)，2.75-2.85(m，3H)，2.33-2.37(m，1H)，1.92-1.95(m，1H)，1.30(t，3H)，1.17(t，3H).
步驟2製備中間體I，(±)-1-{[(乙基氨基)羰基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸按照化合物實施例2步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS[M+H]392.3，RT 2.77min.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.74-7.82(m，2H)，7.16-7.28(m，2H)，7.07-7.15(d，1H)，6.92-7.04(m，2H)，6.77-6.86(t，1H)，6.34-6.46(m，1H)，5.60-5.74(t，1H)，3.08-3.28(m，3H)，2.91-3.07(m，2H)，2.70-2.89(m，3H)，2.29-2.42(m，1H)，1.88-2.01(m，1H)，1.05(t，3H).
步驟3製備化合物實施例4按照化合物實施例2步驟6相同的方法進行反應。
LC/MS[M+H]482.5，RT 2.69min.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，9.60(s，1H)，7.78-7.88(m，2H)，7.09-7.28(m，4H)，6.82-7.04(m，4H)，6.71-6.77(d，1H)，6.56(t，1H)，6.43(t，1H)，5.71(t，1H)，4.88(s，2H)，3.11-3.31(m，3H)，2.94-3.07(m，2H)，2.77-2.91(m，3H)，2.30-2.44(m，1H)，1.88-2.03(m，1H)，1.08(t，3H).
製備化合物實施例5(±)-N-(2-氨基苯基)-1-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基](甲磺醯基)氨基]茚滿-5-甲醯胺 步驟1製備中間體J，(±)-1-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基](甲磺醯基)氨基]茚滿-5-甲酸乙酯0℃下，向中間體B，1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲酸乙酯鹽酸鹽(200mg，0.52mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液內加入甲磺醯氯(71mg，0.62mmol)和Et3N(79mg，0.78mmol)。將混合物室溫攪拌過夜。用水猝滅反應物並用CH2Cl2萃取混合物兩次。將合併的有機層濃縮且然後粗產物用25S biotage(40％EtOAc/己烷)洗脫純化，得到白色固體1-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基](甲磺醯基)氨基]茚滿-5-甲酸乙酯(164mg，74％)
LC/MS[M+H]427.0，RT 3.42min.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，7.85-7.87(m，2H)，7.51(d，1H)，7.24(d，1H)，6.94-6.98(m，2H)，6.85(d，1H)，6.76-6.78(m，1H)，5.43(t，1H)，4.28-4.33(m，2H)，3.32(s，3H)，2.87-3.18(m，6H)，2.61-2.68(m，1H)，2.04-2.09(m，1H)，1.32(t，3H).
步驟2製備中間體K，(±)-1-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基](甲磺醯基)氨基]茚滿-5-甲酸按照化合物實施例2步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS[M+H]398.8，RT 2.87min.1H-NMR(DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，10.72(s，1H)，7.81-7.92(m，2H)，7.44-7.52(d，1H)，7.19-7.27(d，1H)，6.90-7.02(m，2H)，6.70-6.88(m，2H)，5.42(t，1H)，3.09-3.20(m，1H)，3.11(s，3H)，2.81-3.07(m，4H)，2.60-2.72(m，1H)，2.45-2.57(m，1H)，1.99-2.12(m，1H).
步驟3製備化合物實施例5按照化合物實施例2步驟6相同的方法進行反應。
LC/MS[M+H]489.1，RT 2.79min.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，9.67(s，1H)，7.86-7.95(m，2H)，7.46-7.52(d，1H)，7.21-7.26(d，1H)，7.10-7.17(d，1H)，6.88-7.02(m，4H)，6.72-6.86(m，2H)，6.57(t，1H)，5.44(t，1H)，4.88(s，2H)，3.12(s，3H)，2.84-3.13(m，5H)，2.63-2.77(m，1H)，2.47-2.59(m，1H)，2.03-2.15(m，1H).
製備化合物實施例6(±)-N-(2-氨基苯基)-1-{乙基[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲醯胺
步驟1製備中間體L，(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯向冷卻的苯-1，2-二胺(30g，277.4mmol)在THF(400mL)中的溶液內緩慢加入二碳酸二叔丁酯(58.1g，266.3mmol)。將混合物加熱到室溫並攪拌過夜。用飽和NaHCO3猝滅反應物並然後將混合物濃縮除去大部分溶劑。將水加入混合物中並收集有機層，用鹽水洗滌、Na2SO4乾燥、過濾和濃縮得到粗料。將粗料與乙醚/己烷混合物(70％)一起研成粉兩次，得到白色固體(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(43.8g，76％)。
LC/MS[M+H]208.8，RT 1.51min.1H-NMR(DMSO-d6)δ8.258(s，1H)，7.156(d，1H)，6.784-6.826(m，1H)，6.638-6.661(m，1H)，6.474-6.515(m，1H)，4.803(s，2H)，1.452(s，9H).
步驟2製備中間體M，(2-{[(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁酯向溴茚酮(1.8g，8.5mmol)、(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g，17.1mmol)、dppf(1.2g，2.1mmol)、DIPEA(4.4g，34.1mmol)在DMF(20mL)中的混合物內加入Pd(OAc)2(0.4g，1.7mmol)。將所得溶液在70℃一個大氣壓一氧化碳下攪拌過夜。用水猝滅反應物並使得混合物通過celite墊。然後用EtOAc萃取濾出液三次。合併的有機層用鹽水洗滌並然後真空濃縮得到粗殘餘物。首先用40M biotage(20％EtOAc/己烷)、然後用30％乙酸乙酯/己烷洗脫純化先得到稍微不純的固體。再通過用己烷研碎進一步純化到純產物(1.16g，37％)。
LC/MS[M+Na]389.1，RT 2.94min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，8.73(s，1H)，8.09(s，1H)，7.90-7.97(d，1H)，7.70-7.79(d，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.09-7.24(m，2H)，3.14-3.22(m，2H)，2.68-2.77(m，2H)，1.45(s，9H).
步驟3製備中間體N，(±)(2-{[(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁酯將色胺(230mg，1.4mmol)、(2-{[(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.4mmol)和Ti(OMe)4(470mg，2.7mmol)在二氯甲烷(250mL)中的混合物室溫攪拌過周末。將NaBH(OAc)3(719.8mg，3.4mmol)加入反應混合物中並室溫攪拌6小時。加入1N HCl猝滅反應物並加入飽和NaHCO3中和混合物。然後用二氯甲烷萃取混合物兩次。合併的有機層用鹽水洗滌並真空濃縮得到粗殘餘物。用25M(100％乙酸乙酯)洗脫純化，得到固體(2-{[(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(549mg，79％)。
LC/MS[M+1]511.2，RT 2.68min.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，9.74(s，1H)，8.70(s，1H)，7.68-7.79(m，2H)，7.36-7.59(m，4H)，7.27-7.34(d，1H)，7.08-7.22(m，3H)，6.88-7.07(m，2H)，4.25(t，1H)，2.72-3.04(m，6H)，2.29-2.44(m，1H)，1.72-1.86(m，1H)，1.44(s，9H).
步驟4製備中間體O，(±)(2-{[(1-{乙基[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁酯按照化合物實施例2步驟3相同的方法進行反應
LC/MS[M+1]539.2，RT 2.93min.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，9.75(s，1H)，8.72(s，1H)，7.71-7.79(m，2H)，7.43-7.58(m，2H)，7.24-7.39(m，3H)，7.05-7.21(m，3H)，6.99(t，1H)，6.87(t，1H)，4.64(t，1H)，2.52-2.99(m，8H)，2.11-2.25(m，1H)，1.87-2.00(m，1H)，1.42(s，9H)，1.09(t，3H).
步驟5製備化合物實施例6，(±)-N-(2-氨基苯基)-1-{乙基[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲醯胺將中間體O，(±)-(2-{[(1-{乙基[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.15mmol)和TFA(1mL)在CH2Cl2(3mL)中的混合物室溫攪拌4小時。將反應物真空濃縮且粗殘餘物用反相HPLC(10-50％CH3CN/水)以流速為25mL/min洗脫純化。合併相應的餾分並用飽和NaHCO3去鹼。將有機層濃縮得到固體N-(2-氨基苯基)-1-{乙基[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}茚滿-5-甲醯胺(31mg，47％)。
LC/MS[M+1]439.2，RT 2.09min.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，9.57(s，1H)，7.73-7.82(m，2H)，7.24-7.38(m，3H)，7.06-7.17(m，2H)，6.83-7.05(m，3H)，6.72-6.78(d，1H)，6.58(t，1H)，4.87(s，2H)，4.63(t，1H)，2.49-3.01(m，8H)，2.12-2.24(m，1H)，1.87-2.01(m，1H)，1.09(t，3H).
或者，用4N HCl(1，4-二氧雜環己烷溶液)的MeOH溶液替代在TFA的CH2Cl2溶液得到相同結果。
按照化合物實施例6步驟1、2、3和5相同方法製備化合物實施例7-14。
製備化合物實施例15(±)-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基甲酸吡啶-3-基甲酯
步驟1製備中間體P，[2-({[(1Z)-1-(羥肟基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯向中間體M，(2-{[(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(16.2g，44.2mmol)和鹽酸羥胺(6.1g，88.4mmol)在H2O(14mL)/EtOH(440mL)的混合物中加入NaOAc(7.3g，88.4mmol)。將所得混合物攪拌過夜。早上，將水(800mL)加入稠懸浮液中並將混合物攪拌15分鐘。固體通過過濾收集、用H2O洗滌兩次並真空乾燥得到白色固體[2-({[(1Z)-1-(羥亞氨基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(16.8g，99％收率)LC/MS[M+H]381.7，RT 3.02min.1H-NMR(DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，9.84(s，1H)，8.71(s，1H)，7.89(s，1H)，7.80-7.84(m，1H)，7.65(d，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.10-7.20(m，2H)，3.03-3.09(m，2H)，2.82-2.87(m，2H)，1.43(s，9H).
步驟2製備中間體Q，(±)-(2-{[(1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁酯用氮衝洗3-頸瓶並加入披鈀碳(Degussa型)(3.36g)。在N2正向流下，將20mL MeOH加入瓶中。將中間體P，[2-({[(1Z)-1-(羥亞氨基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯溶解於MeOH(120mL)和EtOAc(40mL)的混合物中並將所得溶液加入瓶中。然後用氫氣清洗瓶並將混合物攪拌過夜。早上，通過celite墊過濾混合物並濃縮濾出液。粗料通過矽膠墊(60％EtOAc/己烷)洗脫純化去掉非極性雜質，然後用5％(2N氨水/MeOH)/二氯甲烷洗脫純化泡沫固體產物(13.5g，83％收率)LC/MS[M+H]367.9，RT 2.18min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.71(s，1H)，7.71-7.80(m，2H)，7.53-7.57(m，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.10-7.19(m，2H)，4.22(t，1H)，2.86-2.92(m，1H)，2.70-2.81(m，1H)，2.34-2.43(m，1H)，2.08(br s，2H)，1.58-1.69(m，1H)，1.45(s，9H).
步驟3製備中間體R，(±)-{5-[({2-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基)氨基]羰基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基甲酸吡啶-3-基甲酯將CDI(3.18g，19.6mmol)溶解於THF(5mL)並冷卻到0℃。3-吡啶甲醇(2.14g，19.6mmol)用THF(5mL)稀釋並逐滴加入CDI攪拌溶液。1小時後，將混合物加入中間體Q，(±)-(2-{[(1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.00g，10.9mmol)、Et3N(1.5mL，10.9mmol)和DBU(1.6mL，10.9mmol)在THF(10mL)的溶液中。將反應物室溫攪拌過夜。早上，反應混合物用EtOAc稀釋、用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。收集有機相、用Na2SO4乾燥、過濾並真空濃縮。粗殘餘物用矽膠色譜純化，採用60-85％梯度EtOAc/己烷，得到{5-[({2-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基)氨基]羰基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基甲酸吡啶-3-基甲酯(3.85g，70％收率)。
LC/MS[M+H]503.0，RT 2.56min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.69(br s，1H)，8.59(d，1H)，8.52(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.73-7.81(m，3H)，7.54(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.30(d，1H).7.10-7.19(m，2H)，5.12(s，2H)，5.04-5.12(m，1H)，2.91-3.00(m，1H)，2.79-2.88(m，1H)，2.37-2.47(m，1H)，1.81-1.93(m，1H)，1.44(s，9H).
步驟4製備化合物實施例15按照化合物實施例6步驟5相同的方法進行反應。
製備化合物實施例17(±)-N-(2-氨基苯基)-1-(乙基{[(2-苯乙基)氨基]羰基}氨基)茚滿-5-甲醯胺 步驟1製備中間體S，(±)-[2-({[1-(乙氨基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯按照化合物實施例2步驟2相同的方法進行反應。
LC/MS[M+1]396.1，RT 2.26min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，8.71(s，1H)，7.70-7.78(m，2H)，7.51-7.58(m，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.09-7.21(m，2H)，4.16(t，1H)，2.90-3.03(m，1H)，2.73-2.86(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)，2.29-2.41(m，1H)，1.72-1.86(m，1H)，1.45(s，9H)，1.05(t，3H).
步驟2製備中間體T，(±)-[2-({[1-(乙基{[(2-苯基乙基)氨基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯按照化合物實施例4步驟1相同的方法進行反應。
LC/MS[M+Na]565.2，RT 3.60min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.70(s，1H)，7.71-7.81(m，2H)，7.44-7.59(dd，2H)，7.07-7.34(m，8H)，6.37-6.45(m，1H)，5.71(t，1H)，327-3.36(m，2H)，2.71-3.13(m，6H)，2.26-2.38(m，1H)，1.88-2.03(m，1H)，1.45(s，9H)，0.95(t，3H).
步驟3製備化合物實施例17按照化合物實施例6步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS[M+1]443.2，RT 2.69min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，7.73-7.87(m，2H)，7.03-7.34(m，7H)，6.89-6.99(m，1H)，6.70-6.79(d，1H)，6.51-6.61(m，1H)，6.41(t，1H)，5.71(t，1H)，4.87(s，2H)，3.26-3.38(m，2H)，2.93-3.14(m，2H)，2.72-2.92(m，4H)，2.25-2.37(m，1H)，1.86-2.00(m，1H)，0.94(t，3H).
按照化合物實施例17相同方法製備化合物實施例18和19。
製備化合物實施例20(±)-N-(2-氨基苯基)-1-[乙基(苯磺醯基)氨基]茚滿-5-甲醯胺 步驟1製備中間體U，(±)-{2-[((1-[乙基(苯磺醯基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}羰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯按照化合物實施例5步驟1相同的方法進行反應。
LC/MS[M+Na]558.1，RT 3.78min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，8.71(s，1H)，7.89-7.96(dd，2H)，7.59-7.80(m，5H)，7.43-7.55(m，2H)，7.05-7.21(m，2H)，6.82-6.91(dd，1H)，5.50(t，1H)，2.88-3.02(m，3H)，2.75-2.88(m，1H)，2.13-2.27(m，1H)，1.69-1.83(m，1H)，1.43(s，9H)，0.99(t，3H).
步驟2製備化合物實施例20按照化合物實施例6步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS[M+1]436.2，RT 2.82min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，7.87-7.99(d，2H)，7.81(s，1H)，7.56-7.76(m，4H)，7.05-7.16(d，1H)，6.82-6.98(m，2H)，6.70-6.77(dd，1H)，6.55(t，1H)，5.49(t，1H)，4.86(s，2H)，2.89-3.04(m，3H)，2.73-2.87(m，1H)，2.14-2.25(m，1H)，1.67-1.84(m，1H)，0.99(t，3H).
按照化合物實施例20相同方法製備化合物實施例21-24、28-30、34和50-52。
製備化合物實施例251-[乙醯基(乙基)氨基]-N-(2-氨基苯基)茚滿-5-甲醯胺 步驟1製備中間體V，(±)-{2-[({1-[乙醯基(乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}羰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯按照化合物實施例3步驟1相同的方法進行反應。分離出產品為一對旋轉體。
LC/MS[M+1]460.1，RT 3.08min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.76-9.84(m，1H)，8.64-8.79(m，1H)，7.69-7.88(m，2H)，7.43-7.58(m，2H)，7.07-7.34(m，3H)，5.49 and 5.87(t，1H)，3.20-3.34 and2.78-2.96(m，2H)，2.97-3.17(m，2H)，2.11 and 2.16(s，3H)，1.95-2.09 and 2.24-2.39(m，2H)，1.42(s，9H)，0.97 and 1.05(t，3H).
步驟2製備化合物實施例25按照化合物實施例6步驟5相同的方法進行反應。分離出產品為一對旋轉體。
LC/MS[M+1]338.2，RT 2.08min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.59 and 9.62(s，1H)，7.71-7.90(m，2H)，7.21-7.28and 7.07-7.17(dd，2H)，6.89-6.98(m，1H)，6.71-6.79(d，1H)，6.51-6.62(m，1H)，5.87 and 5.48(t，1H)，4.88(s，2H)，3.20-3.34 and 2.78-2.96(m，2H)，2.97-3.17(m，2H)，2.11 and 2.16(s，3H)，1.95-2.09 and 2.24-2.39(m，2H)，0.97 and 1.05(t，3H).
按照化合物實施例25相同方法製備化合物實施例26、27、31和32。
製備化合物實施例33(±)-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙基氨基甲酸4-氟苯酯。
步驟1製備中間體W，{5-[({2-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}氨基)羰基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}乙基氨基甲酸4-氟苯酯將中間體S(80.0mg，0.20mmol)、氯甲酸4-氟苯酯(42.4mg，0.24mmol)和Et3N(30.7mg，0.30mmol)在DCM(3mL)的混合物攪拌過夜。早上，將溶劑真空蒸發並用反相製備HPLC(15-95％CH3CN/水)，流速25mL/min洗脫純化粗產物。合併相應洗脫份並用飽和NaHCO3去鹼、乾燥和濃縮得到固體所需產物(66mg，61％)。
LC/MS[M+Na]556.1，RT3.93min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，8.71(s，1H)，7.77-7.89(m，2H)，7.33-7.58(m，3H)，6.99-7.30(m，6H)，5.62(t，1H)，3.22-3.38(m，1H)，3.01-3.22(m，2H)，2.84-2.99(m，1H)，2.41-2.61(m，1H)，2.08-2.28(m，1H)，1.44(s，9H)，1.05-1.24(m，3H).
步驟2製備化合物實施例33按照化合物實施例6步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS[M+1]434.3，RT 2.96min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，7.78-7.91(m，2H)，7.28-7.46(m，1H)，7.00-7.26(m，5H)，6.90-6.99(m，1H)，6.71-6.79(dd，1H)，6.57(t，1H)，5.60(t，1H)，4.88(s，2H)，3.21-3.37(m，1H)，2.98-3.21(m，2H)，2.82-2.97(m，1H)，2.40-2.56(m，1H)，2.06-2.28(m，1H)，1.06-1.24(m，3H).
製備化合物實施例35(±)-N-(2-氨基苯基)-1-{[(2-甲氧基苯基)磺醯基]氨基}茚滿-5-甲醯胺 步驟1製備中間體X，(±)(2-{[(1-{[(2-甲氧基苯基)磺醯基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁酯按照化合物實施例5步驟1相同的方法進行反應。
LC/MS[M+Na]560.1，RT 3.51min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.71(br s，1H)，7.94(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.54(dd，1H)，7.46(dd，1H)，4.73(q，1H)，3.89(s，3H)，2.84-2.93(m，1H)，2.66-2.77(m，1H)，2.03-2.12(m，1H)，1.74-1.85(m，1H)，1.44(s，9H).
步驟2製備化合物實施例35按照化合物實施例6步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS[M+H]438.2，RT 2.53min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，7.92(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.75-7.78(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.24(d，1H)，7.18(d，1H)，7.06-7.15(m，2H)，6.91-6.96(m，1H)，6.75(dd，1H)，6.54-6.59(m，1H)，4.86(s，2H)，4.72(q，1H)，3.89(s，3H)，2.83-2.93(m，1H)，2.65-2.76(m，1H)，2.01-2.10(m，1H)，1.73-1.83(m，1H).
按照化合物實施例35相同方法製備化合物實施例36-42。
製備化合物實施例43(±)-N-(2-氨基苯基)-1-({[(吡啶-4-基甲基)氨基]羰基}氨基)茚滿-5-甲醯胺 步驟1製備中間體Y，(±)-{2-[({1-[(1H-咪唑-1-基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}羰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯將CDI(980mg，6.1mmol)懸浮於THF(5mL)中並將混合物冷卻到0℃。將中間體Q(2.0g，5.4mmol)在THF(5mL)中的溶液逐滴加入攪拌的CDI中。30分鐘後，將水和CH2Cl2加入反應。收集有機層，再用Na2SO4乾燥並濃縮。將粗料在Et2O中研磨得到白色固體(±)-{2-[({1-[(1H-咪唑-1-基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}羰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(2.3g，82％收率)。
LC/MS[M+H]462.1，RT 2.58min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，8.87(d，1H)，7.72(d，1H)，8.29(s，1H)，7.78-7.85(m，2H)，7.73(t，1H)，7.56(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.11-7.20(m，2H)，7.03(t，1H)，5.45(q，1H)，3.03-3.12(m，1H)，2.89-2.99(m，1H)，2.52-2.61(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.45(s，9H).
步驟2製備中間體Z，(±)-[2-{[(1-({[(吡啶-4-基甲基)氨基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基}羰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯向中間體Y，(±)-{2-[({1-[(1H-咪唑-1-基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}羰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.19mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液內加入Et3N(27μL，0.19mmol)，然後加入4-(氨基甲基)吡啶(21mg，0.19mmol)。將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物濃縮且粗殘餘物通過矽膠色譜(5％MeOH/DCM)洗脫純化，得到(±)-[2-({[1-({[(吡啶-4-基甲基)氨基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(58mg，61％收率)。
LC/MS[M+H]502.1，RT2.34min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.71(br s，1H)，8.47-8.50(m，2H)，7.75-7.79(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.11-7.20(m，2H)，6.57(d，1H)，6.49(t，1H)，5.17(q，1H)，4.29(d，2H)，2.91-2.99(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.41-2.49(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，1.45(s，9H).
步驟3製備化合物實施例43按照化合物實施例6步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS[M+H]402.2，RT 1.10min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，8.46-8.51(m，2H)，7.77-7.83(m，2H)，7.29(d，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.14(d，1H)，6.92-6.97(m，1H)，6.76(d，1H)，6.53-6.60(m，2H)，6.45(t，1H)，5.17(q，1H)，4.87(s，2H)，4.29(d，1H)，2.91-2.30(m，1H)，2.78-2.88(m，1H)，2.41-2.49(m，1H)，2.73-2.83(m，1H).
按照化合物實施例43相同方法製備化合物實施例16、44-47、79-112、115-121。
製備化合物實施例48(±)-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基甲酸苯酯 步驟1製備中間體AA，{5-[({2-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}氨基)羰基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}氨基甲酸苯酯按照化合物實施例33步驟1相同的方法進行反應。
LC/MS[M+Na]510.1，RT 3.59min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.71(br s，1H)，8.29(d，1H)，7.70-7.84(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.36-7.45(m，3H)，7.11-7.23(m，5H)，5.13(q，1H)，2.97-3.06(m，1H)，2.83-2.93(m，1H)，2.46-2.55(m，1H)，1.92-2.02(m，1H)，1.45(s，9H).
步驟2製備化合物實施例48按照化合物實施例6步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS[M+H]388.1，RT 2.57min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.61(s，1H).8.28(d，1H)，7.79-7.87(m，2H)，7.35-7.42(m，3H)，7.12-7.24(m，4H)，6.92-6.97(m，1H)，6.74-6.78(m，1H)，6.55-6.60(m，1H)，5.12(q，1H)，4.88(s，2H)，3.38-3.47(m，1H)，2.96-3.06(m，1H)，2.83-2.91(m，1H)，1.91-2.01(m，1H).
按照化合物實施例48相同方法製備化合物實施例49。
製備化合物實施例53(±)-1-(乙醯氨基)-N-(2-氨基苯基)茚滿-5-甲醯胺 步驟1製備中間體AB，(±)-[2-({[1-(乙醯氨基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁基按照化合物實施例3步驟1相同的方法進行反應。
LC/MS[M+Na]432.1，RT 2.84min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.71(br s，1H)，8.28(d，1H)，7.74-7.79(m，2H)，7.53-7.56(dd，1H)，7.45-7.49(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.11-7.19(m，2H)，5.30(q，1H)，2.94-3.02(m，1H)，2.81-2.89(m，1H)，2.38-2.46(m，1H)，1.89(s，3H)，1.77-1.87，1H)，1.45(s，9H).
步驟2製備化合物實施例53按照化合物實施例6步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS[M+H]310.1，RT 1.40min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，8.27(d，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，1H)，7.27(d，1H)，7.14(d，1H)，6.92-6.97.(ddd，1H)，6.74-6.77(dd，1H)，6.55-6.60(ddd，1H)，5.29(q，1H)，4.87(d，2H)，2.93-3.02(m，1H)，2.81-2.89(m，1H)，2.37-2.46(m，1H)，1.89(s，1H)，1.76-1.86(m，1H).
按照化合物實施例53相同方法製備化合物實施例54-56。
製備化合物實施例57(±)-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基甲酸3-苯基丙酯
步驟1製備中間體AC，{5-[({2-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}氨基)羰基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}氨基甲酸3-苯基丙酯將3-苯基-1-丙醇(33.0mg，0.24mmol)加入NaH(在礦物油中的60％懸浮液，11.0mg，0.28mmol)在THF(1mL)的攪拌懸浮液中。30分鐘，保持攪拌，加入中間體Y，(±)-{2-[({1-[(1H-咪唑-1-基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}羰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯在THF(1mL)中的溶液。將反應物攪拌2小時，這時加入一滴MeOH來猝滅反應物。將所得混合物濃縮並用矽膠柱(EtOAc/Hex，梯度0％-45％)洗脫純化殘餘物，得到{5-[({2-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}氨基)羰基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}氨基甲酸3-苯基丙酯(9.3mg，37％收率)。
LC/MS[M+Na]552.2，RT 3.87min。
步驟2製備化合物實施例57按照化合物實施例6步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS[M+H]430.2，RT 2.97min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，7.76-7.83(m，3H)，7.65(d，1H)，7.24-7.31(m，3H)，7.11-7.22(m，4H)，6.92-6.96(ddd，1H)，6.74-6.77(dd，1H)，6.55-6.60(ddd，1H)，5.06(q，1H)，4.87(s，2H)，4.00(t，2H)，2.92-3.01(m，1H)，2.78-2.87(m，1H)，2.66(t，2H)，2.38-2.47(m，1H)，1.77-1.93(m，3H).
按照化合物實施例57相同方法製備化合物實施例58-59、74-78。
製備化合物實施例72，(-)-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基甲酸吡啶-3-基甲酯；和化合物實施例73，(+)-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基甲酸吡啶-3-基甲酯 通過如下條件將外消旋化合物實施例15，(±)-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基甲酸吡啶-3-基甲酯(3.00g)分離，得到(-)異構體(RT＝11.20min，1.20g)[α]D(MeOH)＝-65.0(c，1.1)和(+)異構體(RT＝15.00min，1.20g)[α]D(MeOH)＝71.6(c，1.2)ChiracelOD-H 20×250mm，50％(1∶1 MeOH/EtOH)庚烷0.2％Et3N，流速＝15mL/min。總回收率為80％。
製備化合物實施例113(±)-N-(2-氨基苯基)-1-[(苯氨基硫代羰基)氨基]茚滿-5-甲醯胺 步驟1製備中間體AD，(±)-{2-[({1-[(苯氨基硫代羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}羰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯0℃下，向中間體Q(150mg，0.14mmol)在THF(4mL)的溶液中加入硫代異氰酸苯酯(60mg，0.45mmol)。30分鐘後，將所得混合物濃縮並用矽膠柱(EtOAc/Hex，梯度0％-50％)洗脫純化，得到{2-[({1-[(苯氨基硫代羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}羰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(125mg，61％收率)。
LC/MS[M+H]502.9，RT 3.57min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，9.55(s，1H)，8.71(br s，1H)，8.15(d，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.53-7.57(dd，1H)，7.44-7.51(m，4H)，7.27-7.33(m，2H)，7.12-7.19(m，2H)，7.06-7.12(m，1H)，5.95-6.03(m，1H)，4.88(s，2H)，2.95-3.04(m，1H)，2.85-2.94(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，1.45(s，9H).
步驟2製備化合物實施例113按照化合物實施例6步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS [M+H]403.0，RT 2.58min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，9.54(s，1H)，8.15(d，1H)，7.79-7.86(m，2H)，7.43-7.50(m，3H)，7.27-7.33(m，2H)，7.14(d，1H)，7.08(t，1H)，6.92-6.97(ddd，1H)，6.74-6.77(dd，1H)，6.55-6.60(ddd，1H)，5.93-6.00(m，1H)，4.88(s，2H)，2.95-3.04(m，1H)，2.85-2.93(m，1H)，2.53-2.61(m，1H)，1.89-1.99(m，1H).
製備化合物實施例114(±)-N-(2-氨基苯基)-1-(1，3-苯並噻唑-2-基氨基)茚滿-5-甲醯胺 步驟1製備中間體AE，(±)-[2-({[1-(1，3-苯並噻唑-2-基氨基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯0℃下，將磺醯氯(44mg，0.32mmol)逐滴加入中間體AD(125mg，0.25mmol)在CH2Cl2(3mL)的溶液中。5分鐘後，用水猝滅反應物並用DCM萃取混合物。收集有機層，用氨水(2N，MeOH)去鹼並濃縮。粗殘餘物用矽膠柱(EtOAc/Hex，梯度0％-50％)洗脫純化，得到[2-({[1-(1，3-苯並噻唑-2-基氨基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(78mg，63％收率)。
LC/MS[M+H]501.0，RT 3.24min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.70(br s，1H)，8.45(d，1H)，7.83(s，1H)，7.75-7.79(m，1H)，7.66-7.69(m，1H)，7.53-7.57(m，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.20-7.25(m，1H)，7.11-7.19(m，2H)，7.01-7.05(m，1H)，5.54(q，1H)，4.87(s，2H)，3.01-3.09(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，2.59-2.68(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，1.45(s，9H).
步驟2製備化合物實施例114按照化合物實施例6步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS[M+H]401.0，RT 2.37min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.45(d，1H)，7.87(s，1H)，7.78(d，1H)，7.66-7.69(dd，1H)，7.34-7.44(m，2H)，7.20-7.25(ddd，1H)，7.14(d，1H)，7.00-7.05(ddd，1H)，6.92-6.96(ddd，1H)，6.74-6.77(dd，1H)，6.55-6.60(ddd，1H)，5.53(q，1H)，3.00-3.09(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，2.59-2.66(m，1H)，1.92-2.01(m，1H).
製備化合物實施例122(±)-N-(2-氨基苯基)-1-[(3-吡啶-2-基丙醯基)氨基]茚-5甲醯胺 步驟1製備中間體AF，{2-[({1-[(3-吡啶-3-基丙醯基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}羰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯將中間體Q(100mg，0.27mmol)、3-吡啶基丙酸(49mg，0.33mmol)、EDCI(78mg，0.41mmol)、HOBT(55mg，0.41mmol)和Et3N(76μL，0.54mmol)溶解於CH2Cl2(3mL)中並將混合物攪拌過夜。早上，將飽和NaHCO3溶液加入反應物。分離有機相、用鹽水洗滌並用Na2SO4乾燥。粗料採用矽膠色譜(EtOAc/Hex，梯度80％-100％)純化，得到固體(±){2-[({1-[(3-吡啶-3-基丙醯基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基}羰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(80mg，58％收率)。
LC/MS[M+H]501.1，RT 2.41min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.71(br s，1H)，8.44-8.45(m，1H)，8.39-8.41(dd，1H)，8.27(d，1H)，7.76(s，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.62-7.65(ddd，1H)，7.53-7.56(dd，1H)，7.46-7.48(dd，1H)，7.28-7.32(ddd，1H)，7.11-7.19(m，1H)，7.02(d，1H)，5.29(q，1H)，2.79-2.98(m，4H)，2.47-2.52(m，2H)，2.34-2.43(m，1H)，2.71-2.80(m，1H)，1.45(s，9H).
步驟2製備化合物實施例122按照化合物實施例6步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS[M+H]401.1，RT 1.20min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，8.45(d，1H)，8.40-8.41(dd，1H)，8.26(d，1H)，7.81(s，1H)，7.73(d，1H)，7.62-7.65(ddd，1H)，7.29-7.32(dd，1H)，7.13(d，1H)，6.98-6.99(d，1H)，6.92-6.97(ddd，1H)，6.74-6.77(dd，1H)，6.55-6.60(ddd，1H)，5.29(q，1H)，4.87(s，2H)，2.79-2.98(m，4H)，2.47-2.51(m，2H)，2.34-2.42(m，1H)，1.70-1.80(m，1H).
製備化合物實施例123(±)-N-(2-氨基苯基)-1-{[(吡啶-3-基氧基)乙醯基]氨基}茚滿-5-甲醯胺 步驟1製備中間體AG，(±)-(2-{[(1-{[(吡啶-3-基氧基)乙醯基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
0℃下，向3-吡啶氧基乙酸(63mg，0.41mmol)在CH2Cl2(4mL)的溶液中加入幾滴DMF，然後加入草醯氯(52mg，0.41mmol)。加入時看到氣體逸出。將反應混合物緩慢加熱到室溫並攪拌1小時，隨後濃縮，再溶於CH2Cl2(3mL)。向上述溶液中加入中間體Q(100mg，0.27mmol)和Et3N(76μL，0.54mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。1小時後，加入飽和NaHCO3溶液並用CH2Cl2萃取混合物，用鹽水洗滌有機層。收集有機相，用Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到(2-{[(1-{[(吡啶-3-基氧基)乙醯基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-5-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，66％收率)。
LC/MS[M+H]503.1，RT 2.57min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.71(br s，1H)，8.60(d，1H)，8.31-8.32(dd，1H)，8.17-8.19(dd，1H)，7.79(s，1H)，7.75(d，1H)，7.54-7.56(dd，1H)，7.46-7.48(dd，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.24(d，1H)，7.11-7.19(m，2H)，5.43(q，1H)，4.68(s，2H)，2.97-3.05(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，2.40-2.47(m，1H)，1.92-2.02(m，1H)，1.45(s，9H).
步驟2製備化合物實施例123按照化合物實施例6步驟5相同的方法進行反應。
LC/MS[M+H]403.1，RT 1.34min.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，8.61(d，1H)，8.31-8.32(dd，1H)，8.17-8.18(dd，1H)，7.84(s，1H)，7.78(d，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.21(d，1H)，7.12-7.15(dd，1H)，6.92-6.96(ddd，1H)，6.75-6.77(dd，1H)，6.55-6.60(ddd，1H)，5.41(q，1H)，4.88(br s，2H)，4.68(s，2H)，2.97-3.04(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，2.39-2.47(m，1H)，1.92-2.02(m，1H).
化合物實施例、其IUPAC名和LC-MS數據清單列於表1中。


































B.生理活性體外腫瘤細胞增殖試驗用於測試本發明化合物的貼壁腫瘤細胞增殖試驗包括Cell Titre-Glo讀數，Cell Titre-Glo由Promega建立(Cunningham，BA「A GrowingIssueCell Proliferation Assays.Modern kits ease quantification of cellgrowth」The Scientist 2001，75(13)，26和Crouch，SP等，「The use ofATP bioluminescence as a measure of cell proliferation andcytotoxicity」，Journal of Immunological Methods 1993，160，81-88)。
將HCTl 16細胞(結腸癌，產自ATCC)以3000個細胞/孔接種到96孔板中的10％肽牛血清完全溶媒中並在37℃培養24小時。接種24小時後，以在最終DMSO濃度為0.2％的系列稀釋液中最終濃度為10nM-20μM加入測試化合物。在加入測試化合物後細胞在37℃完全增長溶媒中培養72小時。第4天，採用Promega Cell Titer GloLuminescent檢測試劑盒，將細胞溶解並將100毫升底物/洗脫液混合物加入各孔中，混合併在室溫下培養8分鐘。將樣品放在發光酶標儀讀數測得各孔中細胞溶解產物中存在的ATP量，這對應於該孔中的活細胞數。培養24小時讀到的值減去第0天的值。為了確定IC50，採用線性回歸分析確定採用這種試驗方式能50％抑制細胞增殖的藥物濃度。
本發明代表性化合物在用HCTl16進行的試驗顯示出對腫瘤細胞增殖的明顯抑制(10uM，＞50％抑制)。
C.藥物組合物的實施例可按照以下將本發明化合物轉變成藥物製劑片劑組合物100mg實施例1化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米澱粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(產自BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸鎂片劑重量為212mg，直徑為8mm，曲率半徑為12mm。
製備將活性組分、乳糖和澱粉的混合物和5％(m/m)的PVP水溶液製成顆粒。乾燥後，將顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。混合物採用常規壓片機(片劑規格，參見上述)模製。施加的模製力一般為15kN。
口服給藥懸浮液組合物1000mg實施例1的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mgRhodigel(黃原膠，產自FMC，Pennsylvania，USA)和99g水。
本發明化合物一次劑量100mg由10ml口服懸浮液提供。
製備將Rhodigel懸浮於乙醇中並將活性組分加入該懸浮液中。攪拌加入水。連續攪拌約6小時直到Rhodigel溶脹完成。
權利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中A表示 R11-(CH2)m-*， m、n、p、q和r表示0、1、2或3；R1表示羥基、烷氧基、氨基或烷氨基；R2表示氫、烷基或滷素；R3表示氫、烷基或滷素；R4表示氫或烷基；R5表示氫、烷基或滷素；R6表示氫；或R6表示烷基，其中烷基可用0、1或2個選自滷素、羥基、烷氧基、氨基和烷氨基的取代基取代；或R6表示烷基羰基；或R6表示烷氨基羰基；或R6表示烷基磺醯基；R7表示氫或烷基；R8表示氫或烷基；R9表示氫、烷基、滷素、羥基或烷氧基；R10表示氫、烷基、滷素、羥基或烷氧基；R11表示氫、苯基或苯並噻唑基；R12表示任選被1個或2個獨立選自烷基、烷氧基和滷素的取代基取代的吡啶基、噻唑基或吲哚基；或R12表示任選被1個或2個獨立選自烷基、烷氧基、滷素和氨基的取代基取代的苯基；R13表示任選被1個或2個獨立選自烷基、烷氧基和滷素的取代基取代的吡啶基或苯基；R14表示任選被1個或2個獨立選自烷基、烷氧基和滷素的取代基取代的烷基或苯基；R15表示氫，任選被1個或2個獨立選自烷基、烷氧基和滷素的取代基取代吡啶基、吡啶氧基、苯氧基或苯基；R16表示氫或烷基；X表示氧或硫。
2.權利要求1的化合物，其中A表示 R11-(CH2)m-*，
3.權利要求1的化合物，其中R1表示羥基或氨基；R2表示氫；R3表示氫；R4表示氫；R5表示氫；R6表示氫；或R6表示烷基。
4.用於紊亂治療的權利要求1的化合物。
5.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1的化合物。
6.權利要求5的藥物組合物，所述藥物組合物與至少一種藥學上可接受的、藥學上安全的載體或賦形劑混合。
7.一種製備權利要求6的藥物組合物的方法，所述方法包括將至少一種權利要求1的化合物與至少一種藥學上可接受的、藥學上安全的載體或賦形劑結合，混合該混合物並將所述混合物製成合適給藥劑型。
8.權利要求1的化合物在製備用於治療過度增殖紊亂的藥物組合物中的用途。
9.權利要求5的藥物組合物，所述藥物組合物用於治療過度增殖紊亂。
10.一種治療哺乳動物疾病或病症的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物有效量的權利要求1的化合物。
11.一種治療哺乳動物過度增殖紊亂的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發明涉及新化合物和其製備方法及其在製備用於治療紊亂，特別是過度增殖紊亂的藥物中的用途。
文檔編號C07D213/40GK101080389SQ200580042823
公開日2007年11月28日 申請日期2005年10月14日 優先權日2004年10月15日
發明者Y·王, T·李, E·穆爾 申請人:拜爾藥品公司