抗癌藥用組合物的製作方法

2023-10-04 00:51:44 5

專利名稱：：抗癌藥用組合物的製作方法抗癌藥用組合物本發明涉及一種包含具有過氧化物酶體增殖因子活化受體(PPAR)Y活化能的噻唑烷二酮化合物作為活性成分的抗癌藥用組合物，還涉及用於預防或治療癌瘤、肉瘤或造血系統癌的抗癌藥用組合物，所述藥用組合物包含具有PPARY活化能的化合物和表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)抑制劑或Raf激酶抑制劑作為活性成分。眾所周知，PPAR丫活化劑可用作2型糖尿病的治療藥物，其例子有羅格列酮和吡格列酮。人們認為PPARY具有各種生理功能，如分化誘導成脂肪細胞和調節生物能量代謝(如參考非專利文獻1和2)。另一方面，已報導PPARY活化劑誘導某些類型癌細胞的分化、細胞周期抑制或凋亡，導致癌細胞的生長抑制(如參考非專利文獻3、4和5)。除了這些發現之外，因為在甲狀腺癌中經常發現PAX8-PPARY的染色體易位和PPARY的功能滅活，在結腸癌中發現導致功能障礙的點突變(即使頻率不高)，已經提示PPAR丫在致癌性轉化中發揮抑制作用(如參考專利文獻6和7)。從這些發現中，已經考慮PPARY活化劑潛在治療癌症的可能性，已經用羅格列酮對癌症患者進行了小型臨床試驗。然而，未觀察到足夠功效(如參考專利文獻8)。迄今為止，這種結果的原因尚未明確；但是，很可能是羅格列酮的抗癌效果不夠強。因此，預計發現具有更強抗癌效果的PPARy活化劑將極大促進未來的癌症治療。另一方面，在最近的癌症治療中，已經嘗試使用聯合多種抗癌藥物的方法，與單獨給予各種藥物相比，增加藥物療效和減少副作用。作為用於聯合療法的抗癌藥物類型，可提及近來新上市的殺細胞癌症化療藥物和各種分子靶向藥物。具體來講，分子耙向藥物通常比前者的副作用低，聯合給藥時通常不需要降低前者的用量以防止副作用增加。因此，在聯合療法中，因為殺細胞癌症化療藥物的效率可達到最大，它們的效果可通過分子靶向藥物的藥物功效得到增強，所以目前廣泛地進行靶向分子的各種藥物研製。目前引起注意的分子耙向藥物實例是具有抗血管生成活性的抗體藥物貝伐單抗(產品名Avastin)，和表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑吉非替尼(產品名Iressa)和厄洛替尼(產品名Tarceva)。此外，目前在臨床試驗階段的兼具抗血管生成(血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)抑制)活性和Raf激酶抑制活性的索拉非尼，在臨床試驗中也提示具有療效，正引起人們重視。如上所述，當考慮進行癌症治療時，聯合給予這些分子靶向藥物可增強抗癌效果的提示能夠為患者提供各種治療選擇，從而明顯改善治療結果。這裡，通過聯合給藥增強抗癌效率通常指聯合給藥獲得的療效優於單獨給予各藥物獲得的療效(如參考非專利文獻9)，即使得不到協同的增強效果，臨床意義也是巨大的。日本專利號3488099(其它參考專利文獻1和2)公開了具有新化學結構的噻唑烷二酮化合物。作為活性成分包含在本發明抗癌藥用組合物中的通式(I)代表的化合物，是包括在該專利公開的噻唑垸二酮化合物的化合物範圍內的化合物。日本專利號3488099公開了公開於該專利中的噻唑烷二酮化合物具有PPARY活化能，可用作抗癌藥物。然而，該專利未公開顯示該噻唑烷二酮化合物實際具有抗癌作用的任何具體測試數據。而且，已經報導了包含這種噻唑烷二酮化合物和其他藥物的藥用組合物。例如，已經報導了包含這種噻唑垸二酮化合物和MAP激酶抑制劑的藥用組合物(參考專利文獻3和4)，公開了該藥用組合物可用作癌症的預防藥物、治療藥物或作為細胞增殖抑制劑，所述癌症如胃癌、肺癌、乳癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、白血病、頭頸癌或脂肉瘤。此外，已經報導了含有包括在上述噻唑垸二酮化合物的化合物範圍內的一些化合物和RXR(視黃醇類X受體)活化劑的用於預防或治療癌症的藥用組合物(參考專利文獻5和6)，公開了該藥用組合物可用作治療藥物或作為預防藥物，特別用於肺癌、胃癌或結腸癌。已經報導了包含上述噻唑垸二酮化合物和氟尿嘧啶型抗代謝物或鉑絡合物的藥用組合物(參考專利文獻7和8)，公開了該藥用組合物特別可用作癌症的預防藥物、治療藥物或作為細胞增殖抑制劑，所述癌症如胃癌、肺癌、乳癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、白血病、頭頸癌或脂肉瘤。已經報導了包含上述噻唑烷二酮化合物和利尿藥的藥用組合物(參考專利文獻9和10)，公開了該藥用組合物可預防或治療給予PPARY活化劑導致的副作用，如心臟肥大、浮腫、體液瀦留和胸腔積液貯留，特別可用作癌症的預防藥物、治療藥物或作為細胞增殖抑制劑，所述癌症如胃癌、肺癌、乳癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、白血病、頭頸癌或脂肉瘤。已經報導了包含上述噻唑垸二酮化合物和具有MEK抑制活性的新磺醯胺化合物的藥用組合物(參考專利文獻11和12)，公開了該藥用組合物特別可用作癌症的預防藥物、治療藥物或作為細胞增殖抑制劑，所述癌症如胃癌、肺癌、乳癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、白血病、頭頸癌或脂肉瘤。美國專利號6432993歐洲專利號1022272日本專利申請(公開)號2003-192592國際公開號WO03/032988的小冊子日本專利申請(公開)號2003-238406國際公開號WO03/053440的小冊子日本專利申請(公開)號2004-83558[專利文獻8]國際公開號WO03/082865的小冊子[專利文獻9]日本專利申請(公開)號2004-83574[專利文獻10]國際公開號WO2004/000356的小冊子[專利文獻11]日本專利申請(公開)號2005-162727[專利文獻12]國際公開號WO2004/083167的小冊子[非專利文獻1]SpiegelmanBM.PPAR-y:Adipogenicregulatorandthiazolidinedionereceptor.Diabetes,1998;47:507-14.LehmannJM,MooreLB等，Anantidiabeticthiazolidinedioneisahighaffinityligandforperoxisomeproliferator-activatedreceptorgamma.JBiolChem1995;270:12953-6.[非專利文獻3]MuellerE,SarrafP等，TerminaldifferentiationofthehumanbreastcancerthroughPPARgamma.MolCell1998;1:465-70.YoshizumeT,OhtaT等，thiazolidinedione,aperoxisomeproliferator-activatedreceptorgammaligand,inhibitsgrowthandmetastasisofHT-29humancoloncancercellsthroughdifferentiation-promotingeffects.IntJOncol2004;25:631-9.RayDM,BernsteinSH等，HumanmultipleundergoapoptosisuponexposuretoPPARyligands.ClinImmunology,2004;113:203-13.DwightT,ThoppeSR等，InvolvementofthePAX8/peroxisomeproliferator-activatedreceptorgammarearrangementinfollicularthyroidtumors.JClinEndocrinolMetab2003;88:4440-5.SarrafP,MuellerE等，Loss陽of畫functionmutationsinPPARgammaassociatedwithhumancoloncancer.MolCell1999;3:799-804.DebrockG,VanhentenrijkV等，AphaseIItrialwithrosiglitazoneinliposarcomapatients.BrJCancer2003;89:1409-12.[非專利文獻9]TatsuoSaito編輯，DevelopmentofDrugTherapyforCancerandEvaluationofEfficiency,Realizeinc.,128-138頁(1985).因此，本發明的發明人從上述噻唑烷二酮化合物的化合物範圍內選擇了作為本發明的抗癌藥用組合物的活性成分的通式(I)代表的化合物，研究了單獨使用本發明通式(I)代表的化合物時，化合物的抗癌效果。結果，發現本發明通式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽具有對抗特殊癌症類型的優良抗癌效果。本發明的發明人為了發現具有更優良抗癌作用的藥物組合而進行了廣泛的研究，結果發現通過結合給予具有PPARy活化能的化合物(特別是通式(I)代表的本發明化合物)或其藥學上可接受的鹽，和表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)抑制劑或Raf激酶抑制劑，相比它們各自單獨給藥時可增強抗癌效果，從而完成了本發明。也就是說，本發明是(l)一種抗癌藥用組合物，用於預防或治療胃癌、結腸癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌、成髓細胞瘤、橫紋肌肉瘤、Ewing's肉瘤、脂肉瘤、多發性骨髓瘤或白血病，包含以下通式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分formulaseeoriginaldocumentpage12(I)其中，R代表被l-5個選自取代基組a的基團取代的苯基，且X代表氧原子或硫原子，<取代基組00:滷素原子，羥基，CVC6垸基，滷代d-C6垸基，d-C6烷氧基，CrC6烷硫基，可被1或2個選自取代基組Y的基團取代的氨基，可被l-3個選自取代基組p的基團取代的C3-do環烷基、C6-C1芳基、Crd6芳烷基、C6-do芳氧基、C7-d6芳垸基氧基或C6-do芳硫基，CVC7脂族醯氧基，4-7元含氮原子飽和雜環基，5-或6-元含氮原子芳族雜環基，硝基和氰基；:滷素原子、羥基、C廣C6垸基、滷代C廣C6烷基、CrC6垸氧基、可被1或2個選自取代基組Y的基團取代的氨基、Q-Ck)芳基和硝基；:CVdo烷基、C6-d。芳基、C7-d6芳垸基、d-C7脂族醯基、CrCu芳族醯基、C8-d2芳族-脂族醯基、GrCn環烷基羰基和5-或6-元含氮原子芳族雜環羰基。(2)上述(1)的藥用組合物，其中R代表被l-5個選自取代基組a的基團取代的苯基，且取代基組a為滷素原子、C,-C6垸基、滷代d-C6垸基、可被l或2個選自取代基組Y的基團取代的氨基、4-7元含氮原子飽和雜環基和5-或6-元含氮原子芳族雜環基，C3)上述(l)的藥用組合物，其中R是被1個氨基取代的苯基，所述氨基可被1或2個取代基(該取代基相同或不同，各自選自CrC10烷基、C6-do芳基和C7-d6芳垸基)取代，所述苯基可被1-3個取代基(各取代基選自滷素原子、CVC6垸基、滷代d-Q垸基和CrCV烷氧基)進一步取代，C4)上述(l)的藥用組合物，其中R是被氨基或一-或二-Crdo烷基氨基取代的苯基，該苯基可被1或2個d-C6垸基進一步取代，C5)上述(l)-(4)中任一項的藥用組合物，其中X是氧原子，C6)上述(l)的藥用組合物，其中通式(I)代表的化合物是選自下列的化合物5-(4—(6-(3-異丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，5-(4-(6-(3-(異丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-(異丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(3-(乙基-異丙基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-異丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-節基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-仲丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-節基)-噻唑垸-2,4-二酮，5一(4-(6-(4-異丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，禾口5-(4-(6-(4-氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，C7)上述C1)的藥用組合物，其中通式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽是5-(4-(6-(4-氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，二鹽酸鹽，(8)上述C1)的藥用組合物，其中通式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽是5-(4-(6-(3-異丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮*二鹽酸鹽，(9)一種抗癌藥用組合物，用於預防或治療癌瘤、肉瘤或造血系統癌，包含至少一種選自表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)抑制劑和Raf激酶抑制劑的抗癌藥物；和至少一種選自以下通式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽的化合物作為活性成分R代表被1-5個選自取代基組a的基團取代的苯基；且X代表氧原子或硫原子；<取代基組00:滷素原子，羥基，C^C6烷基，滷代d-C6烷基，d-C6烷氧基，d-C6烷硫基，可被1或2個選自取代基組Y的基團取代的氨基，可被1-3個選自取代基組P的基團取代的C3-CK)環垸基、C6-C10芳基、Crd6芳垸基、Qrdo芳氧基、C7-C16芳烷基氧基或C6-C1芳硫基，d-C7脂族醯氧基，4-7元含氮原子飽和雜環基，5-或6-元含氮原子芳族雜環基，硝基和氰基，:滷素原子、羥基、C廣C6烷基、滷代d-C6烷基、d-C6烷氧基、可被1或2個選自取代基組Y的基團取代的氨基、C6-Cu)芳基和硝基；3.05(1H'dd,J=14禾tl9.1Hz),3.31(1H'dd,J=14和4.3Hz),3.45-3.52(1H,m)，3.75(3H，s)，4.87(1H,dd,J=9.1和4,3Hz),5.24(1H，br;:因加入重水而消失)，5.34(2H,s),6.56(2H,dd,J=2禾U3.3Hz)，6.81(2H,d,J=8,6Hz),6.83(1H,dd,J=8,2禾。2,3Hz),7.04-7,07(3H,m),7.19(2H,d,戶8.6Hz),7.57(1H,d,J=8.8Hz)，12.02(1H,br;因加入重水而消失)。製備實施例65-(4-(6-(4-仲丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基>苄基)-噻唑院-2，4-二酮用5-(4-(6-(4-氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮*二鹽酸鹽代替製備實施例4的5-(4-(6-(3-異丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮*二鹽酸鹽，用甲基乙基酮代替乙醛，按照製備實施例4的類似方法得到標題化合物。'H-NMR(DMSO-d)5:0.90(3H,t>J:7.4Hz)，2.17(3H,d,風4Hz)，1.34-1.466(1H，m),1.48—1.59(1H,m)，3.06(1H,dd,J=M和9.2Hz),3.24—3.34(2H,m),3.75(3H,s),4.87(1H'dd,J=9.2,和4.3Hz)，5.23(1H,br;:因加入重水而消失)，5.34(2H's)，6.57(2H，d,J=8.7Hz),6.81(2H，d,J=8.9Hz),6.84(1H,dd，J=8.8禾口2.2Hz),7.01_7.09(3H，m)，7.19(2H'd,〗=8.7Hz),7.57(1H,d,J=8.8Hz),12.01(1H,br;因加入重水而消失)。製備實施例75-(4-(6-(4—異丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮用5_(4-(6-(4-氨基-苯氧基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲氧基)-節基)-噻唑垸-2,4-二酮*二鹽酸鹽代替製備實施例4的5-(4-(6-(3-異丙基氨基-苯氧萄-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-節基)-噻唑烷-2,4-二酮*二鹽酸鹽，用異丁醛代替乙醛，按照製備實施例4的類似方法得到標題化合物。LH—NMR(DMSO-d)3:0.94(6H,d，J=6.7Hz)，1.77-1.88(1H,m),2.78-2.81(2H,m),3.05(1H,dd'J-14禾ti9.3Hz),3.31(1H,dd,J=14禾n4.3Hz),3.74(3H，s),4,86(1H，dd,j=9.3.禾口4.3Hz),5，34(2H，s),5.50(1H，s;因加入重水而消失)，6.57(2H,dd,J=6,8和2.0Hz),6.81(2H，d'風8Hz),6,83(1H,dd,J-8-6.禾口2.4Hz)，7.04-7.07(3H,m),7.19(2H，d,J=8.6Hz),7.56(1H,d,J=8.8Hz),12.01(1H,s;因加入重水而消失)。製備實施例85-(4-(6-(4-氮基-3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮*二鹽酸鹽用參考實施例11所得N-(2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯代替製備實施例1的N-(2-氨基-5-(3-異丙基氨基-苯氧基)-苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，按照製備實施例1的類似方法得到標題化合物。NMR(DMSO—d)5:2.34(6H，s)，3.10(1H,dd,J=14禾B9.0Hz)'3.34(1H,dd,j=14和4.4Hz),3.93(3H,s),4.91(1H,dd,J=4.4和9.0Hz),5,62(2H,s),6.80(2H，s),7.14(2H,d,J=8.7Hz)，7.18(1H,dd,J-8.9和2.2Hz),7.25(2H,d,J:8.7Hz),7.61(1H，d，J=2,2Hz),7.81(1H,d,J=8.9Hz)，12.1(1H,br;:因加入重水而消失)參考實施例1僕(5-(3-氨基苯氧基)-2-硝基苯基)-1^甲基氨基甲酸叔丁酯向含2.18g氫化鈉的80ml無水N,N-二甲基甲醯胺混懸液(55wt。/。)內加入5.45g3-氨基苯酚，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著一點一點加入14.3gN-(5-氯代-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(曰本專利申請(公開)號平11-193276)，在100。C將混合物攪拌6小時。濃縮反應混合物，接著加入水，用3N鹽酸和碳酸氫鈉粉中和。將沉澱的不溶產物過濾，用水洗滌，然後減壓乾燥，得到標題化合物(16.6g,92%收率)。'H-賄R(DMSO-d)S:1.23和L42(共9H,各s),3.18(3H,s),5.38(2H,s;因加入重水而消失)，6.25(1H,dd，J=7.6禾卩2.4Hz),6.31(1H,s),6.46(1H,dd,禾卩l.OHz),6.88(1H,dd，J=9.0禾卩2,1Hz),7.09(1H,t,J-8.0Hz),7.16(1H,s),8.00(1H,d,J=9.0Hz)。參考實施例2>}-(2-氨基-5-(3-異丙基氨基-苯氧基)-苯基)-^甲基氨基甲酸叔丁酯在室溫下將14.4gN-(5-(3-氨基苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯、2.90g丙酮、3.00g乙酸、10.6g三乙醯氧基硼氫化鈉和200ml無水四氫呋喃的混合物攪拌4天。濃縮反應混合物，接著加入水，用乙酸乙酯提取。提取液用無水硫酸鈉乾燥，然後餾出溶劑，將所得殘留物用矽膠柱層析(洗脫溶劑:乙酸乙酯/正己烷=2/3)純化，得到為中間體的N-(5-(3-異丙基氨基-苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。使該中間體溶於200ml甲醇中，接著加入2.02810%鈀-碳，在室溫和氫氣氣氛下將混合物劇烈攪拌2.5小時。反應完成後，過濾催化劑，餾出溶劑，得到標題化合物(12.0g,81%收率)。'H-畫R(DMSO-d)5:1.08(6H,d,j:6.4Hz),1.29(9H,s),2.98(3H，s),3.40一3.47(1H，m),4.78(2H,s;因加入重水而消失)，5.45(1H,d,J:7.8Hz;因加入重水而消失)，5.96(1H,d,J=7.2Hz),6.07(1H，t，J=2.2Hz)，6.20(1H,dd,J=8.1和1.9Hz),6.60(1H，s),6,71(2H,s)'6.93(1H,t,J=8.1Hz)。參考實施例31^(5-(3-溴苯氧基)-2-硝基苯基)-:^-甲基氨基甲酸叔丁酯向含2.5g氫化鈉的50ml無水N,N-二甲基甲醯胺混懸液(55。/。重量)內加入10.0g3-溴苯酚，接著將混合物在冰冷卻下攪拌15分鐘，滴加將16.6gN-(5-氯代-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯溶於70ml無水N,N-二甲基甲醯胺中所得的溶液，將混合物在100°C攪拌3小時。濃縮反應混合物，接著加入水，用3N鹽酸中和，用乙酸乙酯提取。將提取液用飽和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。從提取液餾出乙酸乙酯，將沉澱的不溶產物用己烷洗滌和過濾，接著減壓乾燥，得到標題化合物(20.2g,83%收率)。1H—NMR(CDC13)S:1.24(9H's),3.丄9(3H,s),6.97(1H,dd,J=9.0禾Q2.4Hz),7.22(1H,d,J-7.9Hz),7,29(1H,d,J=1.7Hz),7.42-7.51(3H,m),8.03(1H,d,J=9.0Hz)。N-(5-(3-(異丁基-甲基-氨基)苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯使700.0mg參考實施例3所得N-(5-(3-溴苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯、0.24ml異丁基甲胺、151.0mg三(二亞苄基丙酮)二鈀、115.7mg2-(二環己基膦基)聯苯和277.7mg叔丁醇鉀懸浮於4ml無水甲苯中，將混合物在100。C攪拌1.5小時。將水加入反應混合物內，接著用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌提取液後，用無水硫酸鈉乾燥，餾出溶劑，將所得殘留物用矽膠柱層析(洗脫溶劑:乙酸乙酯/正己烷=1/7)純化，得到標題化合物(204.2mg,29%收率)。1H-NMR(CDC13)S:0.80細，d,風6Hz),1.25(9H,s)，1.88-2.01(1H,m)，2.85(3H,s),2.95(2H，d，J=7.3Hz),3.14(3H,s),6.20..6,27(2H,m),6.43(1H,dd,J=8.8禾n2.2Hz)'6,72—6,83(2H,m),7,11(1H，t,J=8,lHz),7.81(1H,d,J=9.5Hz)。參考實施例5N-(2-氨基-5-(3-(異丁基-甲基-氨基)苯氧基)-苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯使204.2mg參考實施例4所得N-(5-(3-(異丁基-甲基-氨基)苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯溶於10ml乙醇中，接著加入100.0mg10%鈀-碳，在室溫和氫氣氣氛下將混合物劇烈攪拌2.5小時。反應完成後，過濾催化劑，餾出溶劑。將所得殘留物用矽膠柱層析(洗脫溶劑:乙酸乙酉旨/正己烷=1/4—1/3)純化，得到標題化合物(145.4mg,77%收率)。NMR(CDCIJS:0.90(6H,d,j-6.6Hz)，1.57(9H,s),1.98—2.09(1H,rn),2,92(3H,s),3.06(2H，d,J-7.3Hz),3.13(3H,s),3.64(2H,s;因加入重水而消失),6,30(1H,t,J-2.2H2),6.35(1H，dd,J=8.1.和2,2Hz)'6,70—6.88(3H,m),7.08(1H,t,J:8.2Hz),7.25-7.31(1H,m)。(4《異丁基-甲基-氨基)苯氧基)-叔丁基二甲基甲矽烷使5ml(4-溴苯氧基)-叔丁基二甲基矽烷、2.9ml異丁基甲胺、458.0mg乙酸鈀、1.2g2-(二叔丁基膦基)聯苯和2.9g叔丁醇鈉懸浮於40ml無水甲苯中，在100°C將混合物攪拌1.5小時。過濾催化劑，接著加入水，用乙酸乙酯提取。將提取液用飽和鹽水洗漆，用無水硫酸鈉乾燥，餾出溶劑，將所得殘留物用矽膠柱層析(洗脫溶劑:乙酸乙酯/正己烷=1/40■>1/20)純化，得到標題化合物(3.83g,64%收率)。^一NMR(CDC1)5:0.16(6H,s),0.91(6H，d,J=6.6Hz),0.97(9H,s),1.94-2.05(1Hm),2.87(3H，s),2.98(2H,d,J=7.3Hz)，6.57(2H,d'J:8.8Hz),6.72(2H,d，J:8.8Hz)參考實施例7N—(5-(4-(異丁基-甲基-氨基)苯氧基)-2-硝基苯基)甲胺使3.83g參考實施例6所得(4-(異丁基-甲基-氨基)苯氧基)-叔丁基二甲基矽烷溶於20ml無水四氫呋喃中，接著加入20ml1M氟化四正丁基銨四氫呋喃溶液，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，接著加入水，用乙酸乙酯提取。將提取液用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，餾出溶劑，將所得殘留物用矽膠柱層析(洗脫溶劑:乙酸乙酯/正己垸=1/5)純化。使所得產物溶於4N鹽酸-l,4-二氧六環中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應液濃縮，用乙醚洗滌，得到為中間體的4-異丁基甲基氨基苯酚*一鹽酸鹽。在室溫下將含500.0mg該中間體和2.6g碳酸鉀的20ml無水N，N-二甲基甲醯胺混懸液攪拌15分鐘。接著，將664.7mgN-(5曙氯代-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯加入混合物內，在150。C將混合物攪拌3小時。濃縮反應混合物，接著加入水，用乙酸乙酯提取。提取液用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，餾出溶劑，將所得殘留物用矽膠柱層析(洗脫溶劑:乙酸乙酯/甲苯=1/30)純化，得到標題化合物(256.1mg,34%收率)。1H-畫R(CDC13)S:0.96(6H,d，J:6,8Hz),2.00-2.13(1H,m)，2.92(3H,d,J=5.9Hz)，2,98(3H,s)，3.12(2H,d'J:7,8Hz),6.19-6.23(2H'm),6,68(2H，d,風8Hz),6.96(2H,d,J=8.8Hz),8.13(1H,d,J=9.8Hz)。參考實施例8N_(2_甲基_5_(4-(異丁基-甲基-氨基)苯氧基)-苯基)甲胺用參考實施例7所得N-(5-(4-(異丁基-甲基-氨基)苯氧基)-2-硝基苯基)甲胺代替參考實施例5的N-(5-(3-(異丁基-甲基-氨基)苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，按照參考實施例5的類似方法得到標題化合物。.IH-固R(CDC13)5:0.88(6H,d，J二6,6Hz),1.94一2.04(1H,m),2.77加,s),2.87(3H's),2.99(2H，d,j=7.3Hz)，3.22(2H，s),6.16(1H,dd，J=8.1.和2.5Hz),6.33(1H,d,J=2.5Hz),6.57(1H，d,戶8.1Hz),6.59(2H'd,J=8.8Hz)，6'87(2H,d,J=8.8Hz)。參考實施例9N-(5-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基)-:^-甲基氨基甲酸叔丁酯用4-氨基-3,5-二甲基苯酚代替參考實施例1的3-氨基苯酚，按照參考實施例1的類似方法進行相同處理，接著用矽膠柱層析(洗脫溶劑:乙酸乙酯/正己烷=1/2)純化，得到標題化合物。'H-NMR(DMSO—d)S:1,23.和〗.41(共9H,各s),2.10(6H,s),3.17(3H,s),46.66(2H,br;因加入重水而消失)，6.69(2H,s),6.75(1H,dd,J-9.1.和.2.5Hz),7,07(1H,s)，7.96(1H,d,J:9.D。參考實施例10N-(5-(4-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基苯氧萄-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯使2.27gN-(5-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯、1.28g二碳酸二叔丁酯(di-t-butylbicarbonate)、0.59g三乙胺和20ml無水四氫呋喃的混合物回流加熱6小時。將反應混合物濃縮，接著加入水，用乙酸乙酯提取。提取液用無水硫酸鈉乾燥，餾出溶劑，將所得殘留物用矽膠柱層析(洗脫溶劑:乙酸乙酯/正己垸=1/10)純化，得到標題化合物(1.74g，61%收率)。'H-NMR(DMSO—d)S:1.24.和1.42(共9H，各s),1.46(9H,s),2.17(6H,s),36.19(3H,s)，6.84(1H,dd,J:9.0及說.7),6.90(2H,s),7.21(1H,s),8.00(1H,d,J=9.0),8.42(1H，s;因加入重水而消失)。參考實施例11N-(2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯用參考實施例10所得N-(5-(4-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯代替參考實施例5的N-(HM異丁基-甲基-氨萄苯氧基)-^硝基苯萄-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，按照參考實施例5的類似方法進行處理，接著用矽膠柱層析(洗脫溶劑:乙酸乙酯/正己垸=1/2)純化，得到標題化合物。'H-畫R(DMSO-d)S:1,30,和1.37(共9H,各s)，1.44(9H,s)'2.07(6H,s)，26.98(3H,s),4.83(2H,br;因加入重水而消失)，6.54(2H,s),6.58—6.74(3H,m),8.22(1H，s;.因加入重水而消失)。測試實施例1評價癌細胞增殖抑制活性本測試使用購自株式會社免疫生物研究所的人胃癌細胞系(MKN74,MKN28)，購自AmericanTissueCultureCollection的人乳癌細胞系(ZR-75-l)、小細胞肺癌系(SBC-1)、胰腺癌細胞系(AsPC-l)、前列腺癌(DU-145)、腎癌細胞系(ACHN)、成髓細胞瘤系(D341Med)、人肉瘤細胞系(橫紋肌肉瘤系A-204、Ewing's肉瘤系RD-ES、脂肉瘤系SW872)和多發性骨髓瘤系(U266)。用10%胎牛血清(HydoneLaboratories,Inc.,)-RPMI(InvitrogenCorporation)培養MKN74、MKN28、ZR-75-l、SBC-1和AsPC-l,用15。/o胎牛血清(HydoneLaboratories,Inc.)-RPMI(InvitrogenCorporation)培養RD-ES，用10%月臺牛血清(HycloneLaboratories,Inc.)國MEMa(InvitrogenCorporation)培養D341Med，用100/o胎牛血清(HycloneLaboratories,Inc,)-E-MEM(InvitrogenCorporation)培養ACHN，用10%胎牛血清(HycloneLaboratories,Inc.)-L15(InvitrogenCorporation)培養SW872,用10%胎牛血清(HycloneLaboratories,Inc.)-McCoy's5A(InvitrogenCorporation)培養A-204,用0.5。/o胎牛血清(HycloneLaboratories,Inc.)-2ug/mLIL-6(GenzymeCorporation)-RPMI(InvitrogenCorporation);t音養U266。將細胞以1000-10000個細胞/孔分別培養在細胞培養用96孔板上(NalgeNuncInternationalK.K.)，同時，將溶於二甲基亞碸(DMSO:同仁化學研究所)的具有PPARY活化作用的製備實施例8化合物(下文稱為化合物X，在圖1、2和3中用化合物X表示)加入各孔內，使DMSO濃度為0.1%,化合物X濃度為0.1、1或10pM(在AsPC-l的情況下，為0.05、0.5或5pM)。向對照組內只加入DMSO，使其濃度為0.1%。然後，將細胞培養板在5%二氧化碳存在下在37°(3培養7天。需說明的是，在U266細胞的情況下，培養進行4天。培養完成後，將50%三氯乙酸(和光純藥工業)溶液加入細胞培養液內，使其最終濃度變成10%，在4。C靜置1小時，讓細胞固定。接著，將各孔用蒸餾水洗滌5次，然後向各孔內加入1000.4%sulforhodamineB(MolecularProbes)-l。/。乙酸溶液，靜置30分鐘，從而使細胞染色。然後，將各孔用1%乙酸溶液洗滌5次，風乾。將10mMTris以150mL/孔加入癌細胞被固定和染色的各孔內，用MICROPLATEREADERModel3550(Bio-RadLaboratories,Inc.)測定各孔的吸光度A490。以已用DMSO處理的對照組的平均吸光度作為100%，將已用化合物X的各種濃度處理的各組的平均吸光度用百分數表示。由此，判斷化合物X的癌細胞增殖抑制活性。結果在圖l、2和3顯示。在各圖中，縱軸代表吸光度[%]，橫軸代表化合物X的濃度[pM]。如圖l、2和3顯示，化合物X對所有癌細胞都顯示明顯的增殖抑制活性。因此，強烈提示化合物X可能具備抗人胃癌細胞、人乳癌細胞、小細胞肺癌、胰腺癌細胞、前列腺癌細胞、腎癌細胞、成髓細胞瘤、人肉瘤細胞(橫紋肌肉瘤、Ewing's肉瘤和脂肉瘤)和多發性骨髓瘤的抗癌活性。測試實施例2評價抗人白血病細胞的細胞增殖抑制活性用購自AmericanTissueCultureCollection的人白血病細胞系HL-60和THP-1研究具有PPARy活化作用的製備實施例8所述化合物(下文稱為化合物X)抗人白血病細胞的細胞增殖抑制效果。用10%胎牛血清(HycloneLaboratories,Inc.)畫RPMI(InvitrogenCorporation)i咅養這些細胞。將HL-60細胞和THP-1細胞以2><103個細胞/孔培養在％孔板上，同時，加入以各種濃度溶於DMSO的試劑，使DMSO濃度變成0.1%。化合物X的濃度在IO、25和50juM下研究(n-4)。添加試劑後，在5。/。二氧化碳存在下在37。C將細胞培養5天。然後，各加入40)nl/孔的CellTiter96AqueousOneSolutionReagent(PromegaCorp.),接著培養2小時。用MICROPLATEREADERModel3550(Bio-RadLaboratories,Inc.)測定各孔的吸光度A490。以已用DMSO處理的對照組的平均吸光度作為100%，將已用化合物X的各種濃度處理的組的平均吸光度用百分數表示。由此，用100%減去該數值研究化合物x的癌細胞增殖抑制活性。結果在表1顯示。表ltableseeoriginaldocumentpage43*P<0.05,**P<0.01(相對未添加藥物的組，Students't檢驗)表1的結果顯示，化合物X明顯抑制人白血病細胞的增殖抑制活性。測試實施例3評價抗人結腸癌細胞的體內抗腫瘤活性研究具有PPARY活化作用的製備實施例8所述化合物(下文稱為化合物X)和具有PPARf活化作用的製備實施例1所述化合物(下文稱為化合物Y)抗人結腸癌細胞的體內抗腫瘤活性。在實驗中，將經過檢疫證實無小鼠病原微生物的人結腸癌系WiDr(購自AmericanTypeCultureCollection)移植至裸小鼠BALB/cAJcl-nu(CLEAJapan,Inc.)的腋窩部分皮下，繼代培養腫瘤。將腫瘤切成5mm大小的小片，用troker(CLEAJapan,Inc.)移植至BALB/cAJcl-nu小鼠的右側腋窩部分皮下。分別稱量需要量的化合物X和Y，使其溶於N，N-二甲基乙醯胺(DMA:和光純藥工業)中，然後一點一點將5%Emulphor620(GAFCorpomtion)-鹽水(大塚製藥)加入混合物內，將化合物的濃度分別調節為0.2、l或5mg/mL。需說明的是，DMA的最終濃度為2.5%。從腫瘤移植翌日開始用探頭(Fuchigami器械店)將各種這些化合物給藥溶液經口給予攜帶WiDr腫瘤的裸小鼠，每天1次，每周5次，直至移植後32天，每10g小鼠體重給藥量為0.1mL。每周2次用數字千分尺(MAX-CALMAX-15:日本測定工具株式會社)測量移植腫瘤的長徑和短徑，按照以下計算式得到腫瘤增殖抑制活性，以腫瘤增殖抑制率表不。各測試組的平均腫瘤體積(mm3^1/2x(短徑)2(mm3)x(長徑)(mm3)腫瘤體積抑制率(％)={1-(給藥組的平均腫瘤體積/未給藥對照組的平均腫瘤體積)}x100用腫瘤體積抑制率評價各給藥組的抗腫瘤活性。此外，通過對移植後38天未給藥對照組與給藥組的腫瘤體積作Students't檢驗進行統計學差異檢驗。需說明的是，當p值小於0.05時，視為兩組之間存在顯著差異。結果在表2中顯示。表2tableseeoriginaldocumentpage45b)N.D.;未測*bO.Ol從表2顯示的結果，可見化合物X和Y都顯示顯著的抗人結腸癌系的體內抗腫瘤活性。測試實施例4通過聯合給予具有PPARy活化作用的化合物和表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，評價抗人非小細胞肺癌系的體外細胞增殖抑制活性用體外細胞增殖抑制活性作為指標，研究聯合給予具有PPARy活化作用的製備實施例8所述化合物(下文稱為化合物X)和表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑對人非小細胞肺癌系A549的效果。用100/o月臺牛血清(HycloneLaboratories,Inc.)-RPMI(InvitrogenCorporation)培養人非小細胞肺癌系A549細胞(購自AmericanTissueCultureCollection)。將A549細胞以5乂102個細胞/孔培養在96孔板上，同時，加入以各種濃度溶於DMSO中的試劑，使DMSO的濃度變成0.1%。化合物X的研究濃度為10^M，作為EGFR抑制劑的吉非替尼(由三共株式會社合成)為0.1和0.5兩種濃度(11=4)。添加藥物後，將細胞在5。/。二氧化碳存在下在37。C培養7天。然後，各以40^il/孔力卩入CellTiter96AqueousOneSolutionReagent(PromegaCorp.),接著培養2小時。用MICROPLATEREADER(Bio-RadLaboratories,Inc.)測定各孔的吸光度A490。以未加入化合物(只用DMSO處理)的對照組的平均吸光度為100%,將已用化合物X和吉非替尼的各種濃度處理的組的平均吸光度以百分數表示。由此，用100%減去該數值研究化合物X、吉非替尼和它們兩者聯合的癌細胞增殖抑制活性。結果在表3顯示。表3tableseeoriginaldocumentpage46*P<0.05(聯合給藥組對各單藥處理組，Students，t檢驗)如表3所示，用化合物X單藥處理(10^M)顯示增殖抑制率為12%,用吉非替尼單藥處理(0.5pM)顯示增殖抑制率為22y。；然而，聯合給予兩種藥物顯示增殖抑制率為50%。從這些結果中可知，聯合給予化合物X和表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑顯示協同的癌細胞增殖抑制活性。測試實施例5評價抗非小細胞肺癌的體內抗腫瘤活性研究製備實施例8所述化合物(下文稱為化合物X)抗非小細胞肺癌的體內抗腫瘤活性。在實驗中，將經檢疫證實無小鼠病原微生物的人非小細胞肺癌系A549(購自AmericanTypeCultureCollection)移植至裸小鼠BALB/cAJcl-mi(CLEAJapan,Inc,)的腋窩部分皮下，繼代培養腫瘤。將腫瘤切成5mm大小的小片，用troker(CLEAJapan,Inc.)移植至BALB/cAJcl-nu小鼠的右側腋窩部分皮下。稱量需要量的化合物X和作為EGFR抑制劑的吉非替尼(由三共株式會社合成)，使具有PPARy活化作用的製備實施例8所述化合物(下文稱為化合物X)懸浮於0.5%-甲基纖維素溶液中，使其最終濃度為1mg/mL，使吉非替尼懸浮於0.05%Tween80(東京化成工業株式會社)中，使其最終濃度為10mg/mL。從腫瘤移植後第14天開始用探頭(Fuchigami器械店)將各種這些化合物的給藥溶液經口給予攜帶A549腫瘤的裸小鼠，每天1次，每周5次，直至移植後60天，給藥量為每lOg小鼠體重O.lmL。每周2次用數字千分尺(MAX-CALMAX-15:日本測定工具株式會社)測量移植腫瘤的長徑和短徑，用以下計算式獲得腫瘤增殖抑制活性，以腫瘤增殖抑制率表不°各測試組的平均腫瘤體積(mm3^1/2x(短徑)2(mm3)x(長徑)(mm3)腫瘤體積抑制率(％)={1-(給藥組的平均腫瘤體積/未給藥組的平均腫瘤體積)}x100用腫瘤體積抑制率評價各給藥組的抗腫瘤活性。此外，通過對移植後63天未給藥對照組與給藥組的腫瘤體積作Students't檢驗進行統計學差異檢驗。需說明的是，當p值小於0.05時，視為兩組之間存在顯著差異。結果在圖4顯示。如圖4所示，化合物X顯示明顯的抗腫瘤活性，腫瘤體積抑制率為33%。此外，吉非替尼也顯示明顯的抗腫瘤活性，腫瘤體積抑制率為56%。另一方面，當聯合給予化合物X和吉非替尼時，可看到抗腫瘤活性增強，與化合物X單藥給藥組和吉非替尼單藥給藥組相比有顯著差異，腫瘤體積抑制率為73%。從這些結果可見，化合物X具有抗人非小細胞肺癌的抗腫瘤活性，通過與表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑聯合給藥可增強其抗腫瘤活性。測試實施例6通過聯合給予具有PPARy活化作用的化合物和血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)抑制劑和Raf激酶抑制劑評價抗人非小細胞肺癌系的體外細胞增殖抑制活性。用細胞增殖抑制活性作為指標，研究聯合給予具有PPARy活化作用的製備實施例8所述化合物(下文稱為化合物X)和血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)和Raf激酶抑制劑抗人非小細胞肺癌系的效果。將人非小細胞肺癌系A549細胞以5xl02個細胞/孔培養在96孔板上，同時，加入以各種濃度溶於DMSO的試劑，使DMSO濃度變為0.1%。化合物X的研究濃度為10pM，具有VEGFR抑制活性和Raf激酶抑制活性的索拉非尼(由三共株式會社合成)的研究濃度為5(n=4)。添加藥物後，將細胞在5y。二氧化碳存在下在37。C培養6天。然後，各力口入40)li1/孑LCellTiter96AqueousOneSolutionReagent(PromegaCorp.)，然後用MICROPLATEREADER(Bio-RadLaboratories,Inc.)測定各孔的吸光度A490。以未加入化合物(只用DMSO處理)對照組的平均吸光度為100%，將用各種濃度化合物X和索拉非尼處理的各組的平均吸光度以百分數表示。由此，用100%減去該數值，研究化合物X、索拉非尼和它們兩者組合的癌細胞增殖抑制活性。結果在表4顯示。表4增殖抑制率[%].化合物x15索拉非尼47化合物X和索拉非尼71*氺**P<0.01,(聯合給藥組比各單藥處理組，Students，t檢驗)如表4顯示，用化合物X單藥處理(10pM)顯示增殖抑制率為15%，用索拉非尼單藥處理(5^M)顯示增殖抑制率為47%;然而，聯合給予這兩種藥物顯示增殖抑制率為71%。這裡，聯合給藥組的增殖抑制活性與各單藥處理組相比，顯示了統計學差異。從這些結果可見，聯合給予化合物X、血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)和Raf激酶抑制劑顯示協同的癌細胞增殖抑制活性。測試實施例7通過聯合給予具有PPARy活化作用的化合物和血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)和Raf激酶抑制劑評價抗人腎癌的體內抗腫瘤活性。研究具有PPARY活化作用的製備實施例8所述化合物(下文稱為化合物X)抗人腎癌的體內抗腫瘤活性。在實驗中，將經檢疫證實無小鼠病原微生物的人非小細胞肺癌系SN12-PM6(由九州大學內藤誠二教授提供)移植至裸小鼠BALB/cAJcl-nu(CLEAJapan,Inc.)的腋窩部分皮下，繼代培養腫瘤。將腫瘤切成5mm大小的小片，用troker(CLEAJapan,Inc.)移植至BALB/cAJd-mi小鼠的右側腋窩部分皮下。稱量需要量的化合物X和具有VEGFR抑制作用和Raf激酶抑制作用的索拉非尼(由三共株式會社合成)，使化合物X懸浮於0.57。-甲基纖維素溶液中，使索拉非尼懸浮於50。/。乙醇(關東化學株式會社)-50。/。cremophor(Sigma)中。接著，加入蒸餾水(大塚製藥工場)，使乙醇和cremophor的最終濃度為12.5%。如此製備溶液，使化合物X和索拉非尼的最終濃度分別為0.3mg/mL和10mg/mL。從腫瘤移植後第10天開始用探頭(Fuchigami器械店)將各種這些化合物給藥溶液經口給予攜帶SN12-PM6腫瘤的裸小鼠，每天1次，每周5次，直至移植後56天，給藥量為每10g小鼠體重0.1mL。每周2次用數字千分尺(MAX-CALMAX-15:日本測定工具株式會社)測量移植腫瘤的長徑和短徑，用以下計算式獲得腫瘤增殖抑制活性，以腫瘤增殖抑制率表示。各測試組的平均腫瘤體積(mm3^1/2x(短徑)2(mm3)x(長徑)(mm3)腫瘤體積抑制率(％)=u-(給藥組的平均腫瘤體積/未給藥組的平均腫瘤體積)}x100用腫瘤體積抑制率評價各給藥組的抗腫瘤活性。此外，通過對移植後59天未給藥對照組與給藥組的腫瘤體積作Students't檢驗進行統計學差異檢驗。需說明的是，當p值小於0.05時，視為兩組之間存在顯著差異。結果在圖5顯示。如圖5顯示，單藥給予化合物X明顯抑制人腎癌系SN12-PM6增殖(腫瘤體積抑制率為37%)。此外，單藥給予索拉非尼也顯示顯著的增殖抑制活性(腫瘤體積抑制率為43%)。另一方面，當聯合給予化合物X和索拉非尼時，可看到抗腫瘤活性增強，與化合物X單藥給予組和索拉非尼單藥給予組相比存在顯著差異，腫瘤體積抑制率為65%。從這些結果可見，化合物X具有抗人腎癌的抗腫瘤活性，通過與血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)和Raf激酶抑制劑聯合給藥可增強抗腫瘤活性。顯示化合物X的濃度與癌細胞增殖抑制活性之間的關係，其中以化合物X加入各種癌細胞後各細胞的吸光度(。/。)為縱軸、加入的化合物X的濃度OiM)為橫軸。顯示化合物X的濃度與癌細胞增殖抑制活性之間的關係，其中以化合物X加入各種癌細胞後各細胞的吸光度(％)為縱軸、加入的化合物X的濃度OiM)為橫軸。顯示化合物X的濃度與癌細胞增殖抑制活性之間的關係，其中以化合物X加入各種癌細胞後各細胞的吸光度(n/。)為縱軸、加入的化合物X的濃度OiM)為橫軸。[圖4]顯示移植天數與腫瘤體積之間的關係，其中以將單獨化合物X、單獨吉非替尼或者聯合這兩種藥物用於移植的癌細胞時腫瘤的體積(mmS)為縱軸、移植後天數(天)為橫軸。顯示移植天數與腫瘤體積之間的關係，其中以將單獨化合物X、單獨索拉非尼或者聯合這兩種藥物用於移植的癌細胞時腫瘤的體積(mm"為縱軸、移植後天數(天)為橫軸。權利要求1.一種用於預防或治療胃癌、結腸癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌、成髓細胞瘤、橫紋肌肉瘤、Ewing’s肉瘤、脂肉瘤、多發性骨髓瘤或白血病的抗癌藥用組合物，包含下式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分[其中，R代表被1-5個選自取代基組α的基團取代的苯基，且X代表氧原子或硫原子，滷素原子，羥基，C1-C6烷基，滷代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，可被1或2個選自取代基組γ的基團取代的氨基，可被1-3個選自取代基組β的基團取代的C3-C10環烷基、C6-C10芳基、C7-C16芳烷基、C6-C10芳氧基、C7-C16芳烷基氧基或C6-C10芳硫基，C1-C7脂族醯氧基，4-7元含氮原子飽和雜環基，5-或6-元含氮原子芳族雜環基，硝基和氰基；滷素原子、羥基、C1-C6烷基、滷代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、可被1或2個選自取代基組γ的基團取代的氨基、C6-C10芳基和硝基；C1-C10烷基、C6-C10芳基、C7-C16芳烷基、C1-C7脂族醯基、C7-C11芳族醯基、C8-C12芳族-脂族醯基、C4-C11環烷基羰基和5-或6-元含氮原子芳族雜環羰基。2.權利要求l的藥用組合物，其中R代表被l-5個選自取代基組a的基團取代的苯基，且取代基組a為滷素原子、(VC6垸基、滷代Q-C6烷基、可被l或2個選自取代基組Y的基團取代的氨基、4-7元含氮原子飽和雜環基和5-或6-元含氮原子芳族雜環基。3.權利要求1的藥用組合物，其中R是被1個氨基取代的苯基，所述氨基可被1或2個取代基取代，該取代基相同或不同，各選自CVdo烷基、C6-do芳基和Crd6芳垸基；所述苯基可被1-3個取代基進一步取代，該取代基選自滷素原子、CVC6垸基和滷代CVC6垸基。4.權利要求l的藥用組合物，其中R是被氨基或者一-或二-C]-do垸基氨基取代的苯基，該苯基可被1或2個d-C6烷基進一步取代。5.權利要求l-4中任一項的藥用組合物，其中X是氧原子。6.權利要求l的藥用組合物，其中式(I)代表的化合物是選自下列的化合物5-(4-(6-(3-異丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(3-(異丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-節基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-(異丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(3-(乙基-異丙基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，5-(4《6-(4-異丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-仲丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6—(4-異丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，和5_(4_(6_(4_氨基_3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮。7.權利要求l的藥用組合物，其中通式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽是5-(4-(6-(4-氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮*二鹽酸鹽。8.權利要求l的藥用組合物，其中通式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽是5-(4-(6-(3-異丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2，4-二酮*二鹽酸鹽。9.一種用於預防或治療癌瘤、肉瘤或造血系統癌的抗癌藥用組合物，包含至少一種選自表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)抑制劑和Raf激酶抑制劑的抗癌藥物；和至少一種選自以下通式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽的化合物作為活性成分formulaseeoriginaldocumentpage4(I)其中R代表被1-5個選自取代基組a的基團取代的苯基；和X代表氧原子或硫原子；<取代基組00:滷素原子，羥基，CVC6垸基，滷代d-C6烷基，d-C6烷氧基，CKV烷硫基，可被1或2個選自取代基組Y的基團取代的氨基，可被l-3個選自取代基組P的基團取代的C3-C]o環垸基、C6-C10芳基、Crd6芳烷基、CVdo芳氧基、Grd6芳垸基氧基或C6-do芳硫基，d-C7脂族醯氧基，4-7元含氮原子飽和雜環基，5-或6-元含氮原子芳族雜環基，硝基和氰基；:滷素原子、輕基、CVC6烷基、滷代d-C6烷基、C!-C6烷氧基、可被1或2個選自取代基組Y的基團取代的氨基、C6-Ch)芳基和硝基；〈取代基組Y〉CVdo垸基、C6-do芳基、GrQ6芳烷基、C!-C7脂族醯基、CrCu芳族醯基、C8-d2芳族-脂族醯基、CrCn環垸基羰基和5-或6-元含氮原子芳族雜環羰基，其中所述活性成分用於同時或在不同時間單獨給藥。10.權利要求9的藥用組合物，其中抗癌藥物是至少一種選自下列的藥物表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，該藥物是西妥昔單抗、帕尼單抗、吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼，血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)抑制劑，該藥物是貝伐單抗、索拉非尼、SU11248或伐他拉尼，和Raf激酶抑制劑，該藥物是拉非尼。11.權利要求9的藥用組合物，其中抗癌藥物是至少一種選自吉非替尼和拉非尼的藥物。12.權利要求9-11中任一項的藥用組合物，其中癌瘤是胃癌、結腸癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、腎癌或前列腺癌。13.權利要求9-12中任一項的藥用組合物，其中肉瘤是成髓細胞瘤、橫紋肌肉瘤、Ewing's肉瘤或脂肉瘤。14.權利要求9-13中任一項的藥用組合物，其中造血系統癌是多發性骨髓瘤或白血病。15.權利要求9-14中任一項的藥用組合物，其中R代表被l-5個選自取代基組a的基團取代的苯基；和取代基組a為滷素原子、CVC6垸基、滷代d-CV烷基、可被l或2個選自取代基組Y的基團取代的氨基、4-7元含氮原子飽和雜環基和5-或6-元含氮原子芳族雜環基。16.權利要求9-14中任一項的藥用組合物，其中R是被1個氨基取代的苯基，所述氨基可被1或2個取代基取代，該取代基相同或不同，各選自C!-d烷基、C6-Cu)芳基和CrC!6芳烷基；所述苯基可被l-3個取代基進一步取代，該取代基選自滷素原子、d-C6烷基和卣代Ci-C6院基o17.權利要求9-14中任一項的藥用組合物，其中R是被氨基或者一-或二-d-do垸基氨基取代的苯基，該苯基可被1或2個CrC6烷基進一步取代。18.權利要求9-17中任一項的藥用組合物，其中X是氧原子。19.權利要求9的藥用組合物，其中通式(I)代表的化合物是選自下列的化合物5-(4-(6-(3-異丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(3-(異丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-節基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-(異丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，5-(4-(6-。-(乙基-異丙基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5一(4-(6-(4-異丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑院-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-仲丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5一(4-(6-(4-異丁基氮基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，禾口5_(4_(6-(4-氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-1-甲基-1^苯並咪唑-2-基甲氧基)-節基)-噻唑垸-2,4-二酮。20.權利要求9的藥用組合物，其中至少一種通式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽是5-(4-(6-(4-氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮'二鹽酸鹽。21.權利要求9的藥用組合物，其中通式OO代表的化合物或其藥學上可接受的鹽是5-(4-(6-(3-異丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯並咪唑-2-基甲氧基)-節基)-噻唑烷-2,4-二酮*二鹽酸鹽。全文摘要提供用於預防或治療癌瘤、肉瘤或造血系統癌的抗癌藥用組合物，該組合物包含以下通式(I)代表的化合物或其鹽作為活性成分。還提供包含表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)抑制劑或Raf激酶抑制劑；和以通式(I)代表的化合物或其鹽作為活性成分的抗癌藥用組合物。其中R代表被1-5個選自下列的取代基取代的苯基滷素原子、羥基、C1-C6烷基、滷代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、可被取代的氨基、可被取代的C3-C10環烷基、C1-C7脂族醯氧基、4-7元含氮原子飽和雜環基、5-或6-元含氮原子芳族雜環基、硝基和氰基；X代表氧原子或硫原子。文檔編號A61P35/00GK101415422SQ200780012499公開日2009年4月22日申請日期2007年2月8日優先權日2006年2月9日發明者島崎尚美,藤原康策申請人:第一三共株式會社