取代的8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－醇的製備方法

2023-10-28 13:48:07 1

專利名稱：取代的8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－醇的製備方法
技術領域：
本發明涉及取代的8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇的製備方法。
背景技術：
取代的8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇化合物已在US 6,262,066中公開，它是NOP受體激動劑(以前稱為ORL-1受體激動劑)，可用於治療疼痛、焦慮症和咳嗽等多種疾病。US 6,262,066中公開了要求保護的化合物的製備方法，該方法包括用既昂貴又不穩定的託品酮作為原料。
US 6,727,254中具體公開了一組優選的8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇，包括8-[雙(2-氯苯基)甲基]-3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇。US 6,727,254中公開的多步法包括，使託品酮與二苯基甲基衍生物反應，然後與嘧啶的三丁基錫衍生物和烷基鋰衍生物反應。
發明概述本發明涉及具有下式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的製備方法 其中R為苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6、-C(O)OR8或-CH(R7)2；每個R7都獨立選自R2-苯基和R2-雜芳基；R1為R3-芳基、R3-雜芳基、R3-芳基烷基或R3-雜芳基烷基；
R2為1-3個獨立選自以下的取代基氫、滷素、烷基、羥基和烷氧基；R3為1-3個獨立選自氫、滷素和烷基的取代基；R5為1-2個獨立選自滷素、烷氧基和-NO2的取代基；R6為H、烷基、滷代烷基或苄基；R8為烷基、苄基或烯丙基；該方法包括a)任選在鹼存在下，使下式II的胺R-NH2II其中R如上定義，與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4為H或烷基)在緩衝液中反應，得到下式III的化合物 b)任選在鋰鹽存在下，使式III的化合物與I-R1(其中R1如上定義)和烷基鋰反應，得到式I化合物；c)任選將R為苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8的式I化合物通過下述步驟i)和ii)轉化為R為-CH(R7)2的式I化合物i)脫去苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)的化合物 ii)使上式I(c)(i)的化合物或其鹽與下式IV的化合物反應CH(R7)2-X IV其中X為滷素、-OSO2CH3或-O-(對甲苯磺醯基)；d)任選重結晶步驟b)或步驟c)的產物，得到純化產物。
還要求保護新的式Ib′和式I(c)(i)中間體 其中Rb為苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8。
還要求保護下式V的化合物的製備方法 其中R9為烷基，R1和R7如上述式I中定義，前提條件是R2不為羥基，該方法包括使下式VI的化合物即步驟(c)的產物烷基化 此外，該方法可用於製備US 6,262,066中公開的，R為Z1、Z2和Z3中任一基團的化合物，US 6,262,066通過引用結合到本文中。
發明詳述在一個實施方案中，本發明方法包括製備下式Ia的化合物 其中Ra為-CH(R7)2，優選
其中每個R2都獨立選自氫、滷素、烷基、羥基和烷氧基；R1為R3-芳基、R3-雜芳基、R3-芳基烷基或R3-雜芳基烷基，其中R3為1-3個獨立選自氫、滷素和烷基的取代基；該方法包括a)任選在鹼存在下，使下式IIa、優選下式IIa′的胺CH(R7)2-NH2IIa優選 與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4為H或烷基)在緩衝液中反應，得到下式IIIa、優選下式IIIa′的化合物 優選 b)任選在鋰鹽存在下，使式IIIa的化合物與I-R1(其中R1如上定義)和烷基鋰反應，得到式Ia化合物；任選重結晶步驟b)的產物，得到純化產物。
在優選實施方案中，本發明方法包括製備下式Ia′的化合物
其中Ra為 其中R2為1-3個獨立選自以下的取代基氫、滷素、烷基、羥基和烷氧基；該方法包括a)任選在鹼存在下，使下式IIa的胺 與2，5-二甲氧基四氫呋喃和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4為H)在緩衝液中反應，得到下式IIIa′的化合物 b)使式IIIa′的化合物與2-碘嘧啶、正丁基鋰和LiBr反應，得到式Ia′化合物；任選重結晶步驟b)的產物，得到純化產物。
在第二個實施方案中，本發明方法包括製備下式Ia的化合物
其中Ra為-CH(R7)2，優選 其中每個R2都獨立選自氫、滷素、烷基、羥基和烷氧基；R1為R3-芳基、R3-雜芳基、R3-芳基烷基或R3-雜芳基烷基，其中R3為1-3個獨立選自氫、滷素和烷基的取代基；該方法包括a)任選在鹼存在下，使下式IIb的胺Rb-NH2IIb其中Rb為苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4為H或烷基)在緩衝液中反應，得到下式IIIb的化合物 b)任選在鋰鹽存在下，使式IIIb的化合物與I-R1(其中R1如上定義)和烷基鋰反應，得到下式Ib的化合物 其中Rb如上定義；c)將式Ib化合物通過下述步驟i)和ii)轉化為式Ia化合物，其中Ra為-CH(R7)2，優選 i)脫去苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)的化合物
ii)使上式I(c)(i)的化合物或其鹽與下式IV、優選下式IV′的化合物反應CH(R7)2-X IV優選 其中X為滷素、-OSO2CH3或-O-(對甲苯磺醯基)；d)任選重結晶步驟c)的產物，得到純化產物。
在優選實施方案中，本發明方法包括製備下式Ia′的化合物 其中Ra為 其中R2為1-3個獨立選自以下的取代基氫、滷素、烷基、羥基和烷氧基；該方法包括a)任選在鹼存在下，使式IIb的胺Rb-NH2IIb其中Rb為苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，R8優選為叔丁基或苄基，與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4為H或烷基)在緩衝液中反應，得到下式IIIb的化合物
b)使式IIIb的化合物與2-碘嘧啶、正丁基鋰和LiBr反應，得到下式Ib″的化合物 其中Rb如上定義；c)將式Ib″化合物通過下述步驟i)和ii)轉化為式Ia′化合物，其中Ra為 i)脫去苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)′的化合物 ii)使上式I(c)(i)′的化合物或其鹽與下式IV′的化合物反應 其中X為滷素、-OSO2CH3或-O-(對甲苯磺醯基)；d)任選重結晶步驟c)的產物，得到純化產物。
通過要求保護的方法製備的優選的式I化合物中，R為
其中每個R2都為滷素，更優選氯，還更優選2-氯，其中R1為R3-雜芳基，優選嘧啶基，更優選2-嘧啶基。
具體地講，通過要求保護的方法所製備的優選化合物具有以下結構I-A 同以前公開的取代的8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇的製備方法相比，本發明方法不需要使用鹽酸降託品酮這種既昂貴又相對不穩定的試劑。
本發明方法的步驟(b)包括將烷基鋰加入式III託品酮和碘代雜芳基IR1的混合物中，該步驟為一步法，因此以高收率得到式I化合物，而且所得化合物的純度也極高。該方法排除了US 6,727,254中所用的不受歡迎的錫化學反應，也不沒有分離步驟和困難的後處理步驟。
託品酮的製備採用已知的Robinson Schoepf合成法，但是對於本發明的優選方法，原位形成的2-嘧啶基陰離子的酮的成功加入是讓人意想不到的，因為這在文獻中被認為是不穩定的。
本發明方法比本領域現有方法更易實施，而且產物的產量較高。
原料式II化合物是本領域已知的，或者可以通過本領域已知的方法製備。例如，可以通過相應溴衍生物與氨氣在乙腈中反應，製備R為取代的二苯基甲基的式II化合物。溴衍生物又可以用Grignard試劑按照下述製備例1進行製備。在步驟(a)中，在溶劑和緩衝液中進行反應。所述溶劑為水或可與水混溶的有機溶劑，例如N-甲基吡咯烷(NMP)、二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙腈、醇(如異丙醇)或它們的混合物，任選存在鹼，例如NaOH(水溶液)、三乙胺(Et3N)或NaHCO3。所述緩衝液為水性緩衝液，其中緩衝劑為乙酸鈉、檸檬酸鈉或磷酸氫二鈉等，pH用酸如HCl酸化，優選酸化至pH值約2至約6。
在約0℃至約60℃進行反應，最優選開始在約0-5℃，然後逐步升至至約50℃進行反應。
步驟(a)中的反應物濃度可以變化的範圍為約+/-20％。2，5-二甲氧基四氫呋喃的用量可以為1.1-1.35當量，丙酮二甲酸(或其酯)或HC(O)(CH2)2C(O)H的用量可以在1.1-2當量之間變化；HCl的用量可以在0.1-1.5當量之間變化，乙酸鈉或其它緩衝劑的用量可以在1-4當量之間變化。
在步驟(b)中，在溶劑中，例如在THF、甲苯、DME、THF/正己烷、THF/正庚烷或它們的混合物中進行反應。濃度可以在約10x溶劑至30x溶劑之間變化，I-R1的濃度為1-5當量，優選1-2當量。
在溫度約-20℃至約-100℃，優選約-60℃至約-100℃進行反應。
所述烷基鋰為正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或正己基鋰等，用量為1-2.5當量。在猝滅反應物時，正己基鋰具有不會產生氣體的優點。烷基鋰可以最後加入，也可與I-R1同時加入。
所述鋰鹽為LiBr、LiCl、乙酸鋰或甲苯磺酸鋰等。鋰鹽濃度可以在0當量至約5當量之間變化；優選其濃度為約2.5當量。加入鋰鹽，可以提高產物的產量和純度。對於製備R1為嘧啶基的化合物，通過將烷基鋰加入碘代嘧啶而在原位產生鋰嘧啶類，鋰鹽的加入使得所述鋰嘧啶類的穩定性增加。在反應中使用時，鋰鹽先於烷基鋰加入到I-R1中。
在步驟(c)(i)中，採用本領域公知的方法，脫去氮保護基團，從而將R為苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8的化合物轉化為R為-CH(R7)2的化合物，得到式I(c)(i)的化合物或其鹽。例如，通過與鈀催化劑反應而脫去R基團。典型方法包括用披鈀碳氫化或與四(三苯基膦)合鈀反應，優選在N，N-二甲基巴比妥酸存在下進行。當需要式I(c)(i)的鹽(例如HCl鹽或N，N-二甲基巴比妥酸鹽)時，可以在脫去R基團後製備所述鹽或者在脫保護反應期間原位製備所述鹽。
在步驟(c)(ii)中，在鹼(例如K2CO3)存在下，使式IV化合物與式I(c)(i)的游離鹼或鹽在有機溶劑如乙腈中於高溫下反應。
在步驟(d)中任選重結晶步驟(b)或(c)的產物按照標準技術進行，例如，將粗產物溶於加熱的有機溶劑(例如醇或丙酮/醇混合物)，過濾所得混合物，然後冷卻(必要時加入晶種)，得到結晶產物。
通過本領域公知的方法，例如使步驟(c)的產物(即式VI的化合物)與烷基碘(例如甲基碘)在鹼存在下反應，從而實現使步驟(c)的產物烷基化，得到式V的化合物。
步驟(a)-(d)的反應優選在惰性氣氛(例如氮氣)下進行。
本文所用的「烷基」是指可以為直鏈或支鏈的脂族烴基，並且鏈中包含約1個至約6個碳原子。支鏈是指一個或多個低基烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接到線性烷基鏈。
「滷代烷基」是指被1-3個滷素原子取代的如上定義的烷基。
「烷氧基」是指烷基-O-，其中烷基如上定義。合適烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通過醚氧連接至母體部分。
「芳基」是指苯基或萘基。R3-芳基是指在可取代的環碳原子上有如上定義的R3取代基的芳基。
「雜芳基」是指5-10個原子的單環、雙環或苯並稠合的雜芳族基團，5-10個原子中包括2-9個碳原子和1-4個獨立選自N、O和S的雜原子，前提條件是各環中沒有相鄰的氧和/或硫原子。也包括環氮的N-氧化物。單環雜芳基的實例有吡啶基、唑基、異唑基、二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三唑基。雙環雜芳基的實例有萘啶基(例如1，5-萘啶基或1，7-萘啶基)、咪唑並吡啶基、吡啶並[2，3]咪唑基、吡啶並嘧啶基和7-氮雜吲哚基。苯並稠合雜芳基的實例有吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並唑基和苯並呋咱基。包括所有的位置異構體，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。R3-雜芳基是指在可取代的環碳原子上有如上定義的R3取代基的雜芳基。
「滷素」是指氟、氯、溴或碘原子。
「溶劑合物」是指與一個或多個溶劑分子物理結合的本發明化合物。這種物理結合涉及不同程度的離子鍵結合和共價鍵結合，包括氫鍵結合。在某些情況下，溶劑合物能夠被分離，例如當一個或多個溶劑分子結合到結晶固體的晶格時。「溶劑合物」包括溶液相和可分離的溶劑合物。合適溶劑合物的非限制性例子包括乙醇合物、甲醇合物等。「水合物」是溶劑分子為H2O的溶劑合物。
本發明部分化合物可能以不同的立體異構體形式(例如對映異構體、非對映異構體和阻轉異構體)存在。本發明包括所有這些立體異構體的純形式以及混合物形式，包括外消旋混合物。
某些化合物本身呈酸性，例如具有酚式羥基的那些化合物。這些化合物可以形成藥學上可接受的鹽。這類鹽的實例可以包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽和銀鹽。還包括與藥學上可接受的胺(例如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等)形成的鹽。
某些鹼性化合物也形成藥學上可接受的鹽，如酸加成鹽。例如，吡啶基氮原子可以與強酸形成鹽，而具有鹼性取代基(例如氨基)的化合物還可與較弱的酸形成鹽。用於形成鹽的合適酸的實例有鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸、以及本領技術人員已知的其它無機酸和羧酸。通過游離鹼形式與足夠量的所需酸接觸以常規方式來獲得鹽，從而製備出所述鹽。將所述鹽用合適的稀鹼水溶液(例如稀NaOH水溶液、稀碳酸鉀水溶液、稀氨水溶液和稀碳酸氫鈉水溶液)處理，可以再生出遊離鹼形式。游離鹼形式與它們各自的鹽形式在某些物理性質(例如在極性溶劑中的溶解度)上稍微有些不同，但是用於本發明目的時，酸式鹽和鹼式鹽與它們各自的游離鹼形式在別的方面是等同的。
所有這些酸式鹽和鹼式鹽都是落入本發明範圍內的藥學上可接受的鹽，並且所有酸式鹽和鹼式鹽都被認為在用於本發明目的時，與相應化合物的游離形式是等同的。
下面是通過本發明要求保護的方法製備化合物I-A的詳細描述。
除了上文中定義的縮寫詞外，在本說明書和權利要求書中還使用下面的縮寫詞Ms(甲磺醯基)；Me(甲基)；乙酸乙酯(EtOAc)；LOD(乾燥損失)；DMAP(4-二甲氨基-吡啶)；叔丁基甲基醚(TBME)；DMSO(二甲亞碸)；氣相色譜法(GC)；高效液相色譜法(HPLC)。
製備例1[雙(2-氯苯基)甲基]胺鹽酸鹽步驟1雙(2-氯苯基)甲醇在氮氣氛下，將1-氯-2-碘苯(40ml，0.33mol)溶於THF(360ml)，冷卻至-10℃至-15℃。在30分鐘內，在該溫度下加入1M溴化乙基鎂(344ml，0.34mol)的TBME溶液。在-10℃至-15℃攪拌混合物，用HPLC跟蹤反應。反應完畢後(15-30分鐘)，在-10℃至-15℃、30分鐘內，加入2-氯苯甲醛(40.7ml，0.36mol)的TBME(160ml)溶液，用HPLC跟蹤反應。反應完畢後(15 to 30分鐘)，將混合物用稀HCl水解，直到所有的固體在最終溫度為20-25℃時溶解。有機相用水(2×40ml)洗滌，在45-50℃蒸發至幹。將殘餘物與庚烷(每次80ml)共同蒸發兩次，用熱正庚烷(280ml，95-100℃)結晶。在0-5℃攪拌1小時並用冷正庚烷(40ml，0-5℃)洗滌後，過濾分離出產物。在50℃真空乾燥產物至恆重。產量73.4g(88％)。分析(HPLC)純度100％，相對於標準品。
步驟21，1′-(溴亞甲基)雙(2-氯苯)在氮氣氛、20-25℃下，將雙(2-氯苯基)甲醇(70g，0.28mol)分四批加入到HBr(97ml)的乙酸(33％重量)溶液中。在20-25℃攪拌混合物，用HPLC跟蹤反應。反應完畢後(60-90分鐘)，將混合物冷卻至0-10℃，在30分鐘內加入水(700ml)。將懸浮液在0-10℃再攪拌30分鐘。過濾分離出產物，用水(4×140ml)洗滌。在25℃真空乾燥產物至恆重。產量82.6g(95％)。分析(HPLC)純度100％，相對於標準品。
步驟3[雙(2-氯苯基)甲基]胺鹽酸鹽在氮氣氛、20-25℃下，將1，1′-(溴亞甲基)雙(2-氯苯)(110g，0.35mol)溶於CH3CN(550ml)。在20-25℃，在30分鐘內將氣態氨(28.5g，1.7mol)通入溶液(需要稍微冷卻)。在6巴壓力下，將混合物在高壓釜中加熱至93-96℃達3小時。在93-96℃攪拌混合物，用HPLC跟蹤反應。反應完畢後(10-14小時)，將混合物冷卻至20-25℃，脫氣。在45-50℃，真空濃縮懸浮液至140ml，加入水(330ml)，再次濃縮混合物至330ml，向殘餘物中加入TBME(550ml)，分離各相。水層用TBME(110ml)萃取。合併的有機相用水(先後用110ml、55ml)洗滌。將有機層在45-50℃蒸發至幹，與乙醇(165ml)共同蒸發。將乙醇(330ml)加入到殘餘物中，30分鐘後，過濾懸浮液(0-5℃)。固體用乙醇(55ml)洗滌，在45-50℃濃縮合併的濾液至160ml，將殘餘物在60分鐘內加入到水(960ml)和濃HCl(56ml)的混合物(0-5℃)中。在0-5℃攪拌懸浮液2小時，過濾。產物用55ml冷水(0-5℃)洗滌，在50℃真空乾燥至恆重。產量81.1g(81％)。分析(HPLC)純度100％，相對於標準品。
製備例22-碘嘧啶在氮氣氛、-10℃至-5℃下，將2-氯嘧啶(200g，1.75mol)分5批加入到HI水溶液(850ml，57％水溶液)中。在-10℃至-5℃攪拌混合物，用HPLC跟蹤反應。反應完畢後(60-120分鐘)，將pH用NaOH(30％)調節至7.25±0.25，使溫度升至18-23℃。為了使混合物脫色，加入16gNa2SO3，pH降至3±1。將TBME(600ml)加入到混合物中，混合物中加入NaCl(300g)至飽和。分離各相，水相用TBME(4×400ml)萃取。合併的有機層用Na2SO3水溶液(50ml)(1％)和水(100ml)洗滌。將有機層蒸發至幹，與TBME(100ml)在45-50℃共同真空蒸發。產量330g(90％)。分析(HPLC)純度98％，相對於標準品。
實施例1實施方案1步驟(a)8-[雙(2-氯苯基)甲基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮在氮氣氛、20-25℃下，將2，5-二甲氧基四氫呋喃(順/反)(51.6ml，0.40mol)加入到濃HCl(3.4ml)的水(345ml)溶液中。在20-25℃攪拌混合物，通過GC跟蹤反應。反應完畢後(1小時)，將混合物冷卻至10-15℃，加入乙酸鈉三水合物(141.4g，1.0mol)和1，3-丙酮二甲酸(75.9g，0.52mol)。在5-10分鐘後，在0-5℃得到透明溶液。在3-7℃、60分鐘內，向此混合物加入製備例1(100g，0.35mol)的NMP(840ml)溶液。在0-5℃攪拌混合物60分鐘，在此期間觀測到CO2釋放。將混合物在150分鐘內緩慢升至20-25℃，在該溫度下再攪拌75分鐘。將混合物在90分鐘內緩慢加熱至50℃，同時CO2釋放增加，在50℃再攪拌90分鐘，直到停止釋放CO2。將混合物冷卻至20-25℃，在20分鐘內加入到充分攪拌的冰水(4L)中。將懸浮液的pH用NaOH溶液(30％)調節至10-11，在0-5℃攪拌60分鐘。濾出產物，用水(2×250ml)洗滌。在50℃真空乾燥產物至恆重(通入弱氮氣流)。產量117.3g(70％abs.)。分析(HPLC)純度75％，相對於標準品。
純化在氮氣氛、20-25℃下，將粗產物(150g，0.30mol活性)溶於THF(300ml)和乙酸異丙酯(1500ml)。向以上經過攪拌的溶液中加入水(150ml)，通過加入2N HCl將pH調節至0.8±0.1。將混合物在20-25℃攪拌90-150分鐘。分離出有機層，邊攪拌邊加入NaCl(30g)的水(120ml)溶液。將混合物的pH用2N NaOH溶液調節至11，攪拌混合物30分鐘。分離各相，有機層用水(120ml)和飽和NaCl溶液(30ml)的混合物洗滌。在50℃真空濃縮有機層至375ml，在100分鐘內冷卻至0-5℃。將所得懸浮液在0-5℃攪拌90分鐘。濾出產物，用庚烷/乙酸異丙酯的冷(0-5℃)混合物(4∶1，2×75ml)洗滌。在45-50℃真空乾燥產物至恆重。產量88.4g(80％)。分析(HPLC)純度98％，相對於標準品。
步驟(b)8-[雙(2-氯苯基)甲基]-3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇在氮氣氛下，將LiBr(43.4g，0.50mol)加入到燒瓶中，真空加熱至130-140℃3小時。冷卻至20-25℃後，加入無水THF(500ml)，在20-35℃攪拌懸浮液，直到所得鹽溶解。將此溶液加入到步驟(a)產物(72g，0.20mol)和2-碘嘧啶(製備例2)(61.5g，0.30mol)的THF(550ml)溶液中。冷卻混合物至-95±5℃，在該溫度下，在30分鐘內加入正丁基鋰(188ml，15％正己烷溶液)。在-95±5℃攪拌混合物，用HPLC跟蹤反應。反應完畢後(20-30分鐘)，將混合物在75分鐘內升至-50℃至-30℃，在20-25℃，在10分鐘內加入到NH4Cl(19.8g)的水(290ml)溶液中。將混合物升至20-25℃，分離各相。有機層用NaCl(23.2g)的水(200ml)溶液洗滌。在50℃真空濃縮有機層至240ml。向所得懸浮液中加入正庚烷(865ml)，在50℃真空蒸發400ml，再次加入400ml正庚烷。將懸浮液冷卻至0-5℃，在該溫度下攪拌60分鐘。濾出產物，用正庚烷(2×75ml)洗滌。在50℃真空乾燥產物至恆重。產量68.3g(70％abs.)。分析(HPLC)純度88％，相對於標準品。
重結晶在氮氣氛、回流下，將粗產物(100g，0.18mol活性)溶於丙酮(250ml)和異丙醇(1250ml)。加入活性炭和矽膠(各5％)，將混合物再回流15分鐘，通過硅藻土墊過濾懸浮液。濾餅用熱異丙醇/丙酮(5∶1，120ml)洗滌。在常壓濃縮混合物至950ml，加入晶種。將懸浮液在2小時內冷卻至0-5℃，再攪拌60分鐘。濾出產物，用異丙醇(3×100ml)洗滌，在50℃真空乾燥至恆重。產量77.3g(91％ abs.)。分析(HPLC)純度99.3％，相對於標準品。
實施例2實施方案2步驟(a)8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮在氮氣氛、3-8℃下，將苄胺(36.1ml，0.33mol)的水(435ml)溶液在45分鐘內加入到1，4-丁二醛(1.15當量)、1，3-丙酮二甲酸(1.5當量)和乙酸鈉三水合物(2當量)的330ml水溶液，參見實施例1步驟(a)。將混合物在5小時內升至50℃，在該溫度下保持2小時。冷卻至20-25℃後，加入80ml濃HCl，溶液用TBME(2×240ml)洗滌。將水相pH用NaOH調節至7-8，分離出產物層。水相用TBME(3次，總共240ml)萃取。合併的產物相經硫酸鈉乾燥，在50℃儘可能徹底地真空濃縮。產量68.7g(90％abs.)。分析(HPLC)純度93％，相對於標準品。
步驟(b)8-苄基-3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇按照實施例1步驟(b)的方法進行合成，用步驟(a)的粗產物(110g)開始。用鹽水洗滌後，在50℃將有機相真空蒸發至幹，從而分離出產物。殘餘物用異丙醇(425ml)稀釋，加熱至回流。過濾後，冷卻溶液至-15℃至-10℃，攪拌60分鐘。濾出產物，用異丙醇(50ml)洗滌，在50℃、弱氮氣流下，真空乾燥至恆重。產量100g(74％)。分析(HPLC)純度100％，相對於標準品。
步驟(c)(i)3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽在氮氣氛、0-5℃下，將步驟(b)的產物(18.0g，61mmol)溶於1，2-二氯乙烷(180ml)。在5分鐘內，加入氯甲酸1-氯乙酯(10ml，92mmol)，將混合物在100分鐘內緩慢升至20-25℃。然後，將混合物加熱至80-85℃，用HPLC跟蹤反應。反應完畢後(2-4小時)，冷卻混合物至50℃，真空蒸發至幹。在60-65℃，加入甲醇(90ml)，攪拌混合物40分鐘，直到停止釋放CO2。將混合物在50℃真空蒸發至幹。向殘餘物中加入TBME(50ml)，在50℃攪拌混合物。冷卻懸浮液至20-25℃。濾出產物，用TBME(2×30ml)洗滌，在50℃真空乾燥至恆重。產量15.8g(81％abs.)，鹽酸鹽。分析(HPLC)64％，相對於游離鹼(計算值85％)。
在高壓釜中，將8-苄基-3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇(5.0g，17mmol)、披鈀碳(3，5g，5％Pd/C，50％水潤溼的)、乙醇(27.5ml)和2N HCl(2.5ml)混合，在0.5-1.5巴壓力、50℃下氫化。用HPLC跟蹤反應。反應完畢後(6-8小時)，過濾混合物，殘餘物用乙醇洗滌。將濾液在50℃真空濃縮至幹，粗產物用柱色譜法純化(90g矽膠，甲醇∶氨水(25％)50∶1)。產量1.8g(52％)游離鹼。分析(HPLC)99％面積。
步驟(c)(ii)8-[雙(2-氯苯基)甲基]-3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇在氮氣氛下，將3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽(4.5g，14mmol)、1，1′-(溴亞甲基)雙(2-氯苯)(5.0g，16mmol)、K2CO3(10.0g，72mmol)和CH3CN(50ml)的充分攪拌的混合物在回流下攪拌，用HPLC跟蹤反應。反應完畢後(36-48小時)，冷卻混合物至20-25℃，加入水(50ml)，攪拌懸浮液3小時。濾出產物，用水(2×25ml)洗滌，在50℃、弱氮氣流下，真空乾燥至恆重。產量5.5g(87％abs.)。分析(HPLC)純度97％，相對於標準品。
步驟(d)
在氮氣氛下，將步驟(c)的粗產物(4.9g，10.8mmol)溶於沸騰的異丙醇(100ml)。過濾熱混合物，緩慢冷卻至0-5℃，再攪拌90分鐘。濾出產物，用異丙醇(10ml)洗滌，在50℃真空乾燥至恆重。產量4.4g(93％abs.)。分析(HPLC)純度99.8％，相對於標準品。
實施例3實施方案2步驟(a)8-烯丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮按照類似於實施例2步驟(a)的方法進行合成，用烯丙胺(25ml)和乙酸鈉三水合物(3當量)開始。冷卻反應物混合物至20-25℃後，將pH調節至10，溶液用EtOAc(4次，總共700ml)萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，在50℃真空蒸發至恆重。產量56g(90％abs.)。分析(HPLC)純度88％，相對於標準品。
步驟(b)8-烯丙基-3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇按照類似於實施例1步驟(b)的方法進行合成，用步驟(a)的粗產物(50g)開始。水解後，分離各相，水層用THF(4×330ml)萃取。將合併的有機層在50℃真空蒸發至幹，與THF(100ml)共同蒸發。粗產物用柱色譜法純化(1.2kg矽膠，EtOAC∶Et3N＝98∶2)。產物流分在50℃真空蒸發後，得到殘餘物，用己烷(60ml)在40℃結晶。冷卻至-15℃至-10℃後，濾出產物，用冷己烷(30ml，-15℃至-10℃)洗滌，在35℃、弱氮氣流下，真空乾燥至恆重。產量39.5g(50％abs.)。分析(HPLC)純度98％，相對於標準品。
步驟(c)(i)3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇在氮氣氛、20-25℃下，將步驟(a)的產物(4.0g，16mmol)的CH3CN(40ml)溶液加入到N，N-二甲基巴比妥酸(5.1g，33mmol)和四(三苯基膦)合鈀(120mg，0.1mmol)中。在35-40℃攪拌混合物，用HPLC跟蹤反應。反應完畢後(30分鐘至2小時)，冷卻混合物至20-25℃，再攪拌60分鐘。濾出產物，用CH3CN(10ml)洗滌，在50℃真空乾燥至恆重。產量5.4g(92％)N，N-二甲基巴比妥酸的鹽。
步驟(c)(ii)8-[雙(2-氯苯基)甲基]-3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇按照類似於實施例2步驟(c)(ii)的方法，用步驟(c)(i)的產物(4.5g，12.5mmol)作為原料，得到所需產物。產量5.2g(90％abs.)。分析(HPLC)純度95％，相對於標準品。
步驟(d)按照實施例2步驟(d)的方法以4.5g的規模重結晶。此外，將熱溶液用活性炭和矽膠(各5％)處理。產量3.6g(83％)。分析(HPLC)純度99.7％，相對於標準品。
儘管結合上述具體實施方案描述了本發明，但是對於本領域普通技術人員來說，本發明的許多替代、修改和變化方案是顯而易見的。所有這樣的替代、修改和變化方案均落入本發明實質和範圍內。
權利要求
1.一種製備具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的方法 R為苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6、-C(O)OR8或-CH(R7)2；每個R7都獨立選自R2-苯基或R2-雜芳基；R1為R3-芳基、R3-雜芳基、R3-芳基烷基或R3-雜芳基烷基；R2為1-3個獨立選自以下的取代基氫、滷素、烷基、羥基和烷氧基；R3為1-3個獨立選自氫、滷素和烷基的取代基；R5為1-2個獨立選自滷素、烷氧基和-NO2的取代基；R6為H、烷基、滷代烷基或苄基；R8為烷基、苄基或烯丙基；該方法包括a)任選在鹼存在下，使下式II的胺R-NH2II其中R如上定義，與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2在緩衝液中反應，其中R4為H或烷基，得到下式III的化合物 b)任選在鋰鹽存在下，使式III的化合物與I-R1和烷基鋰反應，其中R1如上定義，得到式I化合物；c)任選將R為苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8的式I化合物通過下述步驟i)和ii)轉化為R為-CH(R7)2的式I化合物i)脫去苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)的化合物 ii)使上式I(c)(i)的化合物或其鹽與下式IV的化合物反應CH(R7)2-X IV其中X為滷素、-OSO2CH3或-O-(對甲苯磺醯基)；d)任選重結晶步驟b)或步驟c)的產物，得到純化產物。
2.權利要求1的方法，其中R為 其中每個R2都為滷素。
3.權利要求2的方法，其中每個R2都為2-氯。
4.權利要求1的方法，其中R1為R3-雜芳基。
5.權利要求4的方法，其中R1為2-嘧啶基。
6.權利要求1的方法，該方法用於製備下式Ia的化合物 其中Ra為-CH(R7)2，R1為R3-芳基、R3-雜芳基、R3-芳基烷基或R3-雜芳基烷基，該方法包括a)任選在鹼存在下，使下式IIa的胺CH(R7)2-NH2IIa與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2在緩衝液中反應，其中R4為H或烷基，得到下式IIIa的化合物 b)任選在鋰鹽存在下，使式IIIa的化合物與I-R1和烷基鋰反應，其中R1如上定義，得到式Ia化合物；任選重結晶步驟b)的產物，得到純化產物。
7.權利要求6的方法，其中在步驟(a)中，式IIa的胺為
8.權利要求6的方法，該方法用於製備下式Ia′的化合物 其中R2為1-3個獨立選自以下的取代基氫、滷素、烷基、羥基和烷氧基；該方法包括a)任選在鹼存在下，使下式IIa′的胺 與2，5-二甲氧基四氫呋喃和C(O)(CH2C(O)OR4)2在緩衝液中反應，其中R4為H，得到下式IIIa′的化合物 b)使式IIIa′的化合物與2-碘嘧啶、LiBr和正丁基鋰反應，得到式Ia′化合物；任選重結晶步驟b)的產物，得到純化產物。
9.權利要求1的方法，該方法用於製備下式Ia的化合物 其中Ra為-CH(R7)2，R1為R3-芳基、R3-雜芳基、R3-芳基烷基或R3-雜芳基烷基；該方法包括a)任選在鹼存在下，使下式IIb的胺Rb-NH2IIb其中Rb為苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2在緩衝液中反應，其中R4為H或烷基，得到下式IIIb的化合物 b)任選在鋰鹽存在下，使式IIIb的化合物與I-R1和烷基鋰反應，其中R1如上定義，得到下式Ib的化合物 其中Rb如上定義；c)將式Ib化合物通過下述步驟i)和ii)轉化為式Ia化合物，其中Ra為-CH(R7)2i)脫去苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)的化合物 ii)使上式I(c)(i)的化合物或其鹽與下式IV的化合物反應CH(R7)2-XIV其中X為滷素、-OSO2CH3或-O-(對甲苯磺醯基)；d)任選重結晶步驟c)的產物，得到純化產物。
10.權利要求9的方法，該方法用於製備下式Ia′的化合物 其中R2為1-3個獨立選自以下的取代基氫、滷素、烷基、羥基和烷氧基；該方法包括a)任選在鹼存在下，使式IIb的胺Rb-NH2IIb其中Rb為苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2在緩衝液中反應，其中R4為H或烷基，得到下式IIIb的化合物 b)使式IIIb的化合物與2-碘嘧啶、LiBr和正丁基鋰反應，得到下式Ib″的化合物 其中Rb如上定義；c)將式Ib″化合物通過下述步驟i)和ii)轉化為式Ia′化合物，其中Ra為 i)脫去苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)′的化合物 ii)使上式I(c)(i)′的化合物或其鹽與下式IV′的化合物反應 其中X為滷素、-OSO2CH3或-O-(對甲苯磺醯基)；d)任選重結晶步驟c)的產物，得到純化產物。
11.一種下式化合物 其中Rb為苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，其中R5為1-2個獨立選自滷素、烷氧基和-NO2的取代基；R6為H、烷基、滷代烷基或苄基；R8為烷基、苄基或烯丙基。
12.一種下式化合物
13.一種製備下式V的化合物的方法 其中R1為R3-芳基、R3-雜芳基、R3-芳基烷基或R3-雜芳基烷基；R3為1-3個獨立選自氫、滷素和烷基的取代基；每個R7都獨立選自R2-苯基或R2-雜芳基；R2為1-3個獨立選自以下的取代基氫、滷素、烷基和烷氧基；R9為烷基；該方法包括使下式VI的化合物烷基化
全文摘要
本發明涉及具有式(I)結構的取代的8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－醇或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的製備方法，其中R為苄基、R
文檔編號A61K31/46GK101056876SQ200580038161
公開日2007年10月17日 申請日期2005年9月13日 優先權日2004年9月15日
發明者I·默格爾斯伯格, G·維爾納 申請人:先靈-普勞有限公司