生產氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的方法

2023-10-09 11:50:54 2

專利名稱：生產氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及以工業規模通過氨基噻唑乙酸衍生物和氯代乙醯化試劑反應便利地生產特別是氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的新方法。
氨基噻唑乙酸衍生物用下式(Ⅰ)表示
其中R1是羥基保護基，式(Ⅰ)化合物用作製備藥物的中間體，同時作為形成抗菌素如頭孢類抗菌素(分子)中的側鏈的重要化合物。
上述化合物通過醯胺形成反應可鍵合到β-內醯胺化合物例如7-氨基頭孢酸衍生物上，從而形成抗菌素的基本骨架。
在上述情況下，式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的氨基必須用某些保護基保護以防止其自身的縮合反應。作為氨基保護基，可以使用許多類型的保護基，如氯代乙醯基，三苯甲基，烷氧羰基等。其中從容易除去保護基和經濟觀點看，由氯代乙醯基保護氨基的式Ⅱ表示的氯代乙醯基氨基噻唑乙酸衍生物是最重要的。
其中R1是羥基保護基。
目前，氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物通過以下方法製備(A)法用氨基噻唑乙酸酯作原料，將其和氯乙醯化試劑反應形成氯代乙醯氨基噻唑乙酸酯，然後將酯基轉化為羧基(日本公開特許No125188/1977,101393/1978,103493/1978,2089/1995)；(B)法將氨基噻唑乙酸酯水解，再和氯代乙醯化試劑在中和試劑如N-甲基嗎啉，吡啶，三烷基胺等鹼的存在下反應(GB1580622)。
但是按照方法(A)，當進行水解將酯基轉變為羧基時，存在其中氯代乙醯基中的氯原子被其它官能基取代的付產物，導致所需化合物的產率下降，除此之外，這些付產物的性質類似於所需化合物的性質，雖然例如用重結晶進行精製，但不容易從目的產物中除去，這樣很難得到高純度的所需產品。
當用氫還原使酯基變成羧基時，必須有特殊的反應裝置以便進行例如除去催化劑這樣的麻煩的操作。
另一方面，按照方法(B)，在氯代乙醯化之前進行水解有利於抑制由於水解形成付產物，但是文獻全然沒有對這種反應作出詳細的說明。因之本發明人進行了不間斷的試驗，並且發現了如下所述的問題，即大量形成付產物是由於用氯代乙醯化試劑進行反應，使轉化率降低，並且很難以工業規模實施上述方法。
因此，本發明的目的是提供一種高轉化率，高純度地生產氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的有效的方法。
本發明人對使用氨基噻唑乙酸衍生物作為原料，不產生水解付產物的生產方法進行了致力的研究，成功地合成了氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物，同時由於使用了非鹼類的酸捕獲劑，使反應保持了高的轉化率並能得到高純形式的產品，上述酸捕獲劑不是依靠中和反應的作用，例如這種化合物可以和酸形成絡合物或者能和酸進行加成反應，從而在上述方法(B)的氯乙醯化反應中代替了起中和試劑作用的鹼。
也就是說，本發明涉及生產以下式(Ⅱ)表示的氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的方法
其中R1是羥基保護基，該方法是在酸捕獲劑存在下，使下式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物
其中R1是羥基保護基，和氯乙醯化試劑反應。
在本發明中，上述式(Ⅰ)中的R1是羥基保護基，在氯乙醯化反應中所使用的保護羥基的基團不受任何特殊的限制。當R1是氫原子時，就會和氯乙醯化試劑發生付反應，除此之外，亞氨基很容易異構化，因此R1必須是有上述作用的氫原子以外的其它基團。
R1所代表的優選的羥基保護基的實例包括烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基和正己基；芳烷基如苄基，二苯甲基和三苯甲基以及鏈烯基如烯丙基，乙烯基等。
能夠在本發明中合適地使用的上述式(Ⅰ)表示的化合物的具體實例包括2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-正丙氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-異丙氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-正丁氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-異丁氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔丁氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-苄氧亞氨基乙酸；2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧亞氨基乙酸；其中具有1-4個碳原子的烷基優選用作R1基團。
上述式(Ⅰ)表示的化合物在理論上包括對於氧亞氨基團的順式(Z)和反式(E)兩種異構體。在本發明中這兩種異構體能夠同樣地被使用。但是考慮到含有上述式(Ⅰ)表示的化合物的藥物的藥效時，希望使用順式(Z)-異構體。
雖然對於生產上述式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物沒有任何特殊的限制，但是從式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的酯來得到上述衍生物是理想的，以便以高純度形式得到上述化合物。
其中R1是羥基保護基，R2是羧基保護基。
在上述通式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸-酯中，作為R2表示的羧基保護基可以使用在胺基酸偶聯反應或類似反應中通常使用的任何羧基保護基，沒有任何限制。上述基團的具體實例包括鏈狀基團如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基和叔丁基；芳烷基如苄基和二苯甲基，以及環烷基如環戊基，環己基。其中使用1-4個碳原子的烷基如甲基，乙基，異丙基，叔丁基，或芳烷基如苄基從除去保護基以後容易精製的觀點看是理想的。
上述通式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的酯的實例包括2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸異丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸苄酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸環己基酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧亞氨基乙酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-正丙氧亞氨基乙酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-異丙氧亞氨基乙酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-正丁氧亞氨基乙酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-異丁氧亞氨基乙酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔丁氧亞氨基乙酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-苄氧亞氨基乙酸乙酯，和2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酸乙酯。
根據R2代表的羧基保護基的類型，可以不受任何特殊限制地使用公知的方法將氨基噻唑乙酸衍生物的酯轉變為上述式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物。
例如，當R2表示的羧基保護基很容易用鹼等水解時，可以採用一種在鹼性水溶液中能進行水解並隨後通過中和得到氨基噻唑乙酸衍生物的方法。
在這種情況下，可以使用任何鹼而不受特殊的限制，代表性的實例包括鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽如碳酸鋰，碳酸鈉和碳酸鉀；鹼土金屬碳酸鹽如碳酸鎂，碳酸鈣和鹼金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鋰，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。其中氫氧化鈉，氫氧化鉀從其良好的反應性能看是特別優選的。
當鹼的用量太少時，需要延長反應時間；當使用太大量的鹼時，必須使用大量的酸用以中和，因此對於每摩爾上述式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的酯所需使用的鹼的數量範圍是1-10摩爾，更優選1-5摩爾。
考慮到反應時間和經濟方面，水解反應所用的水的數量優選對於每100份重量的氨基噻唑乙酸衍生物的酯使用50-1000份重量的水。
水解反應可以僅僅用水作溶劑進行，但是優選使用水和有機溶劑的混合物，對於有機溶劑的種類沒有特殊的限制，具體的實例包括脂肪族烴類如戊烷，己烷，庚烷和三甲基戊烷，脂環族烴類如環己烷，滷代脂族烴如四氯化碳，二氯甲烷和三氯乙烯；芳香烴如苯，甲苯和二甲苯；醚類如乙醚，二異丙醚，丁基甲基醚，四氫呋喃和1,4-二噁烷；酮類如丙酮，甲乙酮和甲基異丁基酮；酯類如乙酸乙酯，乙酸叔丁基酯和乙酸正丙基酯；腈類如乙腈和丙腈，醇類如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇和叔丁醇，醯胺如N,N-二甲基甲醯胺，和N,N-二甲基乙醯胺；碸如二甲亞碸；胺類如三乙胺，N,N,N』,N』-四甲基亞乙基二胺和吡啶。其中優選使用能和水相容的溶劑如四氫呋喃和1,4-二噁烷；酮類如丙酮和甲乙酮；腈類如乙腈；醇類如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇和叔丁醇。
這些溶劑可以單獨使用，也可以兩種或兩種以上混合使用。對所用溶劑的數量無特殊限制，但當用量太少時不易攪拌，當用量太多時每批的生產效率下降。因此一般對於每100份重式(Ⅲ)表示的氨基噻唑烷乙酸衍生物的酯使用20-10000份重量的溶劑是理想的，優選50-1000份重量。
對上述反應的溫度無特殊限制，但溫度太低時需要較長的反應時間，溫度太高時氨基噻唑乙酸衍生物會分解或異構化，因此一般反應在50-100℃範圍內進行，優選0-80℃。
反應可在常壓，加壓或減壓下進行，反應所需時間隨反應溫度及溶劑類型變化。但通常反應時間0.1-60小時是足夠的。
由此得到的氨基噻唑乙酸衍生物的鹽用酸中和並轉變成上述式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物。此時使用的酸的代表性實例包括無機酸如鹽酸，硝酸，硫酸和磷酸，以及有機酸如甲酸，乙酸，檸檬酸，三氟乙酸和對甲苯磺酸，其中鹽酸和硫酸從反應後容易處理觀點看是優選使用的酸。
用於中和反應的酸的數量應足以中和反應體系中的鹼，當用量太大時所形成的產品容易分解，因此所加入的酸應使中和反應後反應溶液的pH值為0.1-6是理想的，優選1-4。
對中和反應的溶劑沒有特殊限制，可以直接使用水解時的溶劑或者使用任何其它溶劑。
對於中和反應的溫度沒有特殊的限制。但是當溫度太低時溶液會固化，當溫度太高時形成的產物會分解或異構化。因之通常中和反應在溶液的固化點到100℃之間進行，優選溶液的固化點到50℃之間。
另外上述式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的酯中的R2通過還原反應能很容易被除去，可以採用通過使用還原劑通過還原反應獲得氨基噻唑乙酸衍生物的方法。
此時對於採用的還原方法無特殊限制，但例如可以採用使用氫氣和Pd/C催化劑，蘭尼鎳或氧化鉑作為催化劑的還原方法。
對使用的這些還原催化劑的數量無特殊限制，但通常還原催化劑的用量為每100份重上述式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的酯使用0.01-100份重的催化劑。考慮經濟等方面的因素，使用0.1-50份重量的還原催化利是理想的。
只要不參與催化還原反應，上述反應可以不受限制地使用任何公知溶劑。這些溶劑的實例包括脂肪族烴如戊烷，己烷，庚烷和三甲基戊烷，脂環烴如環己烷，滷代脂族烴如四氯化碳，氯仿，二氮甲烷和三氯乙烯；芳香烴如苯，甲苯和二甲苯；醚類如乙醚，二異丙醚，丁基甲基醚，四氫呋喃和1,4-二噁烷；酯類如乙酸乙酯，乙酸叔丁酯和乙酸正丙酯；醇類如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇和叔丁醇；醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺和N,N-二甲基乙醯胺；胺類如三乙胺，N,N,N』,N』-四甲基亞乙基二胺和吡啶，或者這些溶劑和水的混合溶劑。其中使用非質子溶劑如醚類例如四氫呋喃及1,4-二噁烷，酯類如乙酸乙酯，乙酸叔丁酯和乙酸正丙酯，以及醯胺如N,N-二甲基甲醯胺和N,N-二甲基乙醯胺是合適的，因為使用這些溶劑可以高純度形式獲得所需的產品，並且沒有付反應。
反應溫度根據催化劑，溶劑，氫氣壓選擇，沒有特殊限制。但考慮到反應速度，反應溫度為0-50℃是需要的。
在上述反應中，氫氣壓可以根據催化劑，溶劑或反應進程選擇，但氫氣壓通常為常壓到約100kg/cm2，優選常壓到約50kg/cm2。
對於分離所得到的氨基噻唑乙酸衍生物可採用公知方法而無特殊限制。一般說來，可以舉出過濾的方法，例如自然過濾，加壓過濾，減壓過濾或離心過濾；固-液分離法例如潷析或離心分離或使用有機溶劑的萃取方法。當通過使用催化劑的還原方法獲得氨基噻唑乙酸衍生物時，採用固-液分離的方法分離催化劑，然後再從其餘的組份中分離氨基噻唑乙酸衍生物，可以通過矽膠色譜法或加入不良溶劑的方法進一步分離和精製氨基噻唑乙酸衍生物，以便進一步提高其純度。
通過上述方法，可以容易地製備出高純度的上述式Ⅰ表示的氨基噻唑乙酸衍生物。
在本發明中，公知的化合物可以不受限制地用作氨基噻唑乙酸衍生物的氯乙醯化試劑，具體的例子包括酸-酐如氯代乙酸酐和無水一氯代乙酸；醯滷如氯代乙醯氯和氯代乙醯溴以及氯代乙酸，其中醯滷如氯代乙醯氯和氯代乙醯溴從便於進行保護反應和反應速度方面看優選地被使用。
因為該反應是等當量反應，所用的氯乙醯化試劑的數量應不少於作為原料的每摩爾氨基噻唑乙酸衍生物使用1摩爾氯乙醯化試劑。用量過大不經濟並且很難除去過量的氯乙醯化試劑，因此對於每摩爾氨基噻唑乙酸衍生物使用1-3摩爾的氯乙醯化試劑是理想的。
由於有酸捕獲劑使反應進行十分順利。反應中的酸捕獲劑不是通過中和反應除去酸的化合物，而是通過和酸形成絡合物的化合物(下文稱為形成絡合物類型的酸捕獲劑)或者能夠和酸進行加成反應的化合物(下文稱為加成反應類型的酸捕獲劑)。
上述式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物在同一分子中有氨基和羧基，並且在溶劑中形成離子對，因此可以認為，當羧基用另外一種鹼中和，在分子之間形成離子對隨後加入氯乙醯化試劑之時，後者和氨基的反應就很易進行，因此一般都使用鹼，但本發明人重複了這種方法發現，事實上使用鹼會帶來許多與期望相反的問題。
另一方面，當在本發明中使用酸捕獲劑時，已經公知形成絡合物類型的酸捕獲劑通常能有效地將式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物氯乙醯化，但是使用形成絡合物類型的酸捕獲劑將分子中有羧基的氨基噻唑乙酸衍生物中的氨基氯乙醯基化，意味著在酸捕獲劑存在下氧亞胺基團的異構化反應可能被促進。另外事實上還沒有人在氯乙醯化反應中使用過加成反應類型的酸捕獲劑。
本發明人首次發現令人驚訝的效果，即使用酸捕獲劑有可能以高純度形式得到氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物，並且和使用中和試劑的常規方法比較具有更高的轉化率。
本發明中使用的酸捕獲劑的具體實例，屬於形成絡合物類型的酸捕獲劑包括醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺，N,N-二乙基乙醯胺，N-甲基吡咯烷酮，N-乙基吡咯烷酮，4-嘧啶酮，N-甲基馬來醯亞胺和N-甲基琥五醯亞胺，以及醚類如12-冠-4,15-冠-5,18-冠-6,1,2-二甲氧基乙烷，二甲基二甘醇，二甲基聚乙二醇，二甲基三亞丙基二醇和聚乙二醇。
加成反應類型的酸捕獲劑的實例包括氧化物如環氧乙烷，環氧丙烷，1,2-環氧丁烷，1,2-環氧戊烷，1,2-環氧己烷，1,2-環氧庚烷，1,2-環氧辛烷，1,2-環氧壬烷，1,2-環氧癸烷，1,2-環氧十二碳烷，1,2-環氧十四碳烷，1,2-環氧十六碳烷，1,2-環氧十八碳烷，1,2-環氧環戊烷，1,2-環氧環己烷，1,4-環氧環己烷，3,4-環氧-1-丁烯，3,4-環氧環己基甲基-3,4-環氧環己烷甲酸酯，1,2-環氧癸烯，3-環氧乙基-7-氧雜雙環[4,1,0]庚烷，1,2-環氧-5-己烯，1,2-環氧-7-辛烯，外-2,3-環氧降冰片烷，外-3,6-環氧-1,2,3,6-四氫鄰苯二甲酸酐，1,2-環氧-3-苯氧丙烷，(2,3-環氧丙基)苯，2,3-環氧丙基糠基醚，2,3-環氧丙基甲基丙烯酸酯，2,3-環氧丙基-1,4-甲氧苯基醚，N-(2,3-環氧丙基)鄰苯二甲醯亞胺，1,4-環氧-1,2,3,4-四氫萘，3,4-環氧四氫噻吩-1,1-二氧化物，表氯醇，表溴醇，表氟醇和苯乙烯氧化物；鏈烯化合物如異丁烯、丁二烯，異戊二烯；芳香烯化合物如苯乙烯以及含氧的脂族烯類化合物如2,3-二氫呋喃，2,5-二氫呋喃，4,5-二氫-2-甲基呋喃，3,4-二氫-2H-吡喃，5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮，3,4-二氫-2-甲氧基2-吡喃和3,4-二氫-4-甲基-2H-吡喃。
在上述形成絡合物類型的酸捕獲劑中，優選使用醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺，N,N-二乙基乙醯胺，N-甲基吡咯烷酮，N-乙基吡咯烷酮，4-嘧啶酮，N-甲基馬來醯亞胺和N-甲基琥珀醯亞胺，因為它們使有可能得到所需產品，並且維持高選擇性，使付反應較少發生。
在上述加成反應類型的酸捕獲劑中，優選使用氧化物如環氧乙烷，環氧丙烷，1,2-環氧丁烷，1,2-環氧戊烷，1,2-環氧己烷，1,2-環氧庚烷，1,2-環氧辛烷，1,2-環氧壬烷，1,2-環氧癸烷，1,2-環氧環戊烷，1,2-環氧環己烷，3,4-環氧-1-丁烯，1,2-環氧-9-癸烯，1,2-環氧-5-己烯，1,2-環氧-7-辛烯，1,2-環氧-3-苯氧丙烷，3,4-環氧丙基甲基丙烯酸酯，表氯醇，表溴醇，表氟醇和苯乙烯氧化物，以及含氧的脂族烯類化合物如2,3-二氫呋喃，4,5-二氫-2-甲基呋喃，3,4-二氫-2H-吡喃，3,4-二氫-2-甲氧基2H-吡喃和3,4-二氫-4-甲基-2H-吡喃，因為它們使有可能得到所需產物，並且維持高的選擇性，使付反應較少發生。
在本發明使用的酸捕獲劑中，使用加成反應類型的酸捕獲劑，特別是使用氧化物從工業規模觀點看是十分有利的，因為它們能溶解在有機溶劑中，能使作為目的產物的氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物通過重結晶方法從溶劑中直接分離出來，而不需要在分離和精製步驟中使用水，不需要用水萃取的步驟，而當用形成絡合物類型的酸捕獲劑時必須使用水萃取。
在本發明中，使用酸捕獲劑的數量沒有特殊限制，只要能看出本發明的效果。即當用量太少時，抑制異構化反應的效果不明顯，因此一般所用的酸捕獲劑的數量相對於反應體系中形成的酸不少於0.5當量，優選不少於1.0當量。
對於酸捕獲劑的上限無特殊限制，因為酸捕獲劑本身至少能作為溶劑的一部分使用。
酸捕獲劑能以單一類型使用，或者如果需要可以將兩種或多種類型混合使用。
當酸捕獲劑本身至少用作反應溶劑的一部分時，特別優選使用那些在常溫下仍然是液體的酸捕獲劑。在形成絡合物類型的酸捕獲劑情況下，具體的實例包括醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙酸胺，N,N-二乙基乙醯胺，N-甲基吡咯烷酮和N-乙基吡咯烷酮；加成反應類型的酸捕獲劑實例包括氧化物如環氧丙烷，1,2-環氧丁烷，1,2-環氧戊烷，1,2-環氧己烷，1,2-環氧庚烷，1,2-環氧辛烷，1,2-環氧壬烷，1,2-環氧癸烷，1,2-環氧環戊烷，1,2-環氧環己烷，3,4-環氧-1-丁烯，表氯醇和苯乙烯氧化物；脂族鏈烯化合物如異戊二烯；芳香烯類化合物如苯乙烯；以及含氧的脂族烯類化合物如2,3-二氫呋喃，4,5-二氫-2-甲基呋喃，3,4-二氫-2H-吡喃，3,4-二氫-2-甲氧基-2H-吡喃和3,4-二氫-4-甲基-2H-吡喃，從高產率及提高反應速率看，其中優選使用醯胺如N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺，N,N-二乙基乙醯胺，N-甲基吡咯烷酮，N-乙基吡咯烷酮。
當其它溶劑也用於本發明的氯乙醯化反應時，可以不受限制地使用任何公知的有機溶劑。這些溶劑的例子包括脂肪族烴如戊烷，己烷，庚烷和三甲基戊烷；脂環族烴如環己烷；滷代脂族烴如四氯化碳，氯仿，二氯甲烷和三氯乙烯；芳香烴如苯，甲苯和二甲苯；醚類如乙醚，二異丙醚，丁基甲基醚，四氫呋喃和1,4-二噁烷；酮類如丙酮，甲乙酮和甲基異丁基酮；酯類如乙酸乙酯，乙酸叔丁酯和乙酸正丙酯；碳酸酯如碳酸二乙酯；腈類如乙腈和丙腈；醇類如叔丁醇和叔戊醇及二甲亞碸。
其中從抑制異構化反應觀點看，優選使用醚類如四氫呋喃和1,4-二噁烷；酮類如丙酮和甲乙酮；以及酯類如乙酸乙酯和乙酸正丙酯。
上述溶劑可以單獨使用，或者兩種或兩種以上混合使用。
在本發明的氯乙醯化反應中，對於反應體系中以通式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的濃度沒有特殊限制，但是當濃度太高時，攪拌受到影響，另一方面當濃度太低時，每批的生產效率會降低，因此一般說來，將濃度調整到0.1-80％重量是理想的，優選1-70％重量。
氯乙醯化反應的溫度依賴於所用的氨基噻唑乙酸衍生物的類型，酸捕獲劑的存在及類型而變化，不能武斷地確定。但當溫度太低時，反應速度太慢，另一方面反應溫度過高時，氨基噻唑乙酸衍生物中的亞氨基會異構化，或者氨基噻唑乙酸衍生物的二聚體(下文稱為二噻唑乙酸衍生物)的氯乙醯化產物(下文稱為氯乙醯基二噻唑乙酸衍生物)會以付產物生成，以下式(Ⅳ)表示
其中R1是羥基保護基。
因此通常反應溫度選擇在反應體系的固化點到100℃之間，當使用和酸能發生激烈反應的烯類化合物或氧化物作為酸捕獲劑時，反應最好在-30℃-80℃完成。當使用反應性不強的醯胺或醚類時，於反應體系的固化點到20℃之間進行反應是合適的。
當作為原料的氨基噻唑乙酸衍生物中含有二噻唑乙酸衍生物時，無論反應在什麼溫度下進行，以上述式(Ⅳ)表示的，作為雜質的氯乙醯基二噻唑乙酸衍生物都會存在於產品中，但是隨著溫度的提高，二噻唑乙酸衍生物會轉變為氯基噻唑乙酸衍生物，因此反應溫度維持在上述範圍內是理想的。
上述反應在常壓提高壓力或減壓下進行，反應所需時間隨著反應溫度，溶劑類型及酸捕獲劑的類型變化。但是通常反應時間為0.1-100小時。
反應可以在不隔絕空氣條件下進行，但是此種情況下反應所使用的氯乙醯化試劑容易和水反應，因此需要在裝有乾燥管的儀器內進行反應，或者在惰性氣體如氮氣或氬氣氣氛下進行反應。
這樣就可以形成以表(Ⅱ)表示的氯乙醯氨基噻唑乙酸衍生物。
在本發明中，依賴於酸捕獲劑和溶劑的類型，以式(Ⅱ)表示的氯乙醯氨基噻唑乙酸衍生物可以採用公知的分離方法分離並精製。
下面是有代表性的分離和精製的方法。當使用形成絡合物類型的酸捕獲劑醯胺作為酸捕獲劑時，該絡合物和產品的混合物可以從反應體系中沉澱出來，因此必須僅從產品中分離出絡合物。當使用能溶在水中的有機溶劑時，那麼可以蒸出有機溶劑；或者不蒸出有機溶劑而和水混合，然後通過公知的固-液分離法分離沉澱出的結晶；或者加入不溶於水的有機溶劑以萃取結晶，然後蒸掉溶劑；或者根據情況加入能稍稍溶解式(Ⅱ)表示的氯乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的溶劑(下文稱為不良溶劑)，以便分離和精製式(Ⅱ)表示的氯乙醯氨基噻唑乙酸衍生物。
當使用不溶於水的有機溶劑時，有機溶劑混合於水中並除去殘留的氯乙醯化試劑，絡合物及酸捕獲劑，因此式(Ⅱ)表示的氯乙醯氨基噻唑乙酸衍生物通過和上述萃取操作中使用的同樣方法進行分離和精製。當使用有機溶劑萃取氯乙醯氨基噻唑乙酸衍生物時，通常採用分步萃取的方法，但是通過反應形成的以上述式(Ⅱ)表示的氯乙醯氨基噻唑乙酸衍生物稍溶於有機溶劑中，因此分批萃取法常常需要大量的有機溶劑，在這種情況下採用連續萃取法是理想的。任何公知的連續萃取法均可不受限制地被採用。具體例子包括使用固定塔如過濾塔，滲流盤塔；混和沉降塔；攪拌型塔如夏培爾塔(Scheibeltower)和米克斯科塔(Mixco tower)；脈衝型塔如過濾型脈衝塔和滲流盤型脈衝塔，旋轉盤柱和往復板型塔如卡爾塔(Carl-Colum)的對流萃取法。這些方法使有可能得到通常公知的降低洗滌用水及廢水數量的效果，同時增加了本發明目的產品的純度。
另一方面，當使用加成反應類型的酸捕獲劑時，可以採用十分不同的分離方法。即加成反應類型的酸捕獲劑和酸反應形成能溶於有機溶劑的化合物。因此反應中使用不良溶劑時，產品即可以從反應體系中沉澱出來並通過固一液分離法分離。當使用不良溶劑以外的其它溶劑時，溶劑被蒸出或者加入不良溶劑以沉澱產品，然後用固-液分離法分離和精製。
如上述使用加成反應類型的酸捕獲劑時，從反應到分離和精製的過程全都不使用水。因此完全不出現作為產物的氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物中的氯原子被取代的付反應。除此之外，可以省略萃取步驟，製備的儀器結構小，簡單的儀器結構具有巨大的優點。
另外，在形成絡合物類型的酸捕獲劑中當使用醚類時，不和使用醯胺類化合物一樣，絡合物不從反應體系中沉澱出來，因此操作方式和使用加成反應類型的酸捕獲劑時相同。但使用醚時，和使用加成反應類型的酸捕獲劑時的情況一樣氯化氫以不反應的形式存在。因此在游離產品時，產品必須用不良溶劑洗滌到足夠的程度，以使沒有氯化氫殘留在產品中。
本發明中使用的不良溶劑根據上述式(Ⅰ)表示的氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的種類可以不同。但是只要化合物較少溶於其中，可以不受限制地使用任何不良溶劑。
具體實例包括脂肪族滷代烴如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；脂族烴如己烷，庚烷和環己烷；芳香烴如甲苯和二甲苯；碳酸酯如碳酸二甲酯；酯類如乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯和乙酸叔丁酯；醇類如異丙醇，叔丁醇和異戊醇；醚類如乙醚，二異丙醚；以及酮類如丙酮和甲乙酮。
在上述溶劑中，使用極性溶劑是理想的，例如脂族滷代烴如二氯甲烷和滷仿；碳酸酯如碳酸二甲酯；酯類如乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯和乙酸叔丁酯；醇類如異丙醇，叔丁醇和異戊醇；醚類如乙醚和二異丙醚；以及酮類如丙酮和甲乙酮。這些溶劑可以使通過付反應產生的上述通式(Ⅳ)表示的氯代乙醯氨基二噻唑乙酸衍生物大量溶解於其中，並且對於氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的順式異構體(Z-異構體)和反式異構體(E-異構體)的溶解度有極大的差別。
不良溶劑和不良溶劑以外的其它溶劑的混合比例不能任意確定，因為溶解度依賴於上述式(Ⅱ)表示的氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物及溶劑的類型而不同；或者溶劑的溶解度依賴雜質而不同。但是一般來說混合溶劑使用不良溶劑以外的其它溶劑和不良溶劑以不同的比例分別製備，測定上述式(Ⅱ)表示的氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物和雜質在混合溶劑中的溶解度，並確定合適的混合比。
這些方法使有可能得到足夠高純度的氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物，為了進一步提高純度它們還可以通過矽膠色譜法或重結晶法進一步分離和精製。
如上述，通過使式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物和氯代乙醯化試劑反應，可以以工業規模有利地生產氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物。
按照本發明的方法，上述式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物作為原料，在酸捕獲劑存在下和氯乙醯化試劑進行反應，能以高純度形式及高的產率得到式(Ⅱ)表示的氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物，因此本發明具有巨大的工業優異性。
本發明用下述實施例具體描述，但本發明不受這些實施例的限制。在表格中，E-化合物表示原料和目的產物中的異構體，二聚體代表原料中的二噻唑乙酸衍生物及目的產品中的氯代乙醯氨基二噻唑乙酸衍生物。(實施例1)將60毫升N,N-二甲基乙醯胺裝入200ml配有填充氯化鈣的乾燥管的茄形燒瓶中，並將其冷卻至-15℃，然後往其中加入20.1g(0.1mol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。在液體的溫度變得不高於-5℃後，往其中滴加13.6g(0.12mol)氯代乙醯氯，同時保持反應溶液的溫度不高於0℃。
用作原料的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸通過HPLC分析，發現其純度為99.00％，含有雜質，即，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.09％，而二噻唑乙酸衍生物的量為0.10％。
然後在保持液體溫度不高於0℃的同時將反應進行3小時。反應後，將反應溶液加入200ml離子交換水中，並每次用200ml乙酸乙酯萃取兩次。將萃取液合併，每次用100ml離子交換水洗滌4次，然後減壓蒸除乙酸乙酯，接著加入100ml己烷以過濾沉澱的晶體。
將得到的晶體減壓乾燥得到23.6g 2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產率為85.1％。得到的物質通過高速液相色譜(以後縮寫為HPLC)分析，發現純度為99.80％，含有雜質，即，2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.05％，而氯代乙醯基二噻唑乙酸衍生物的量為0.07％。而且，以0.02％的量含有2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。(實施例2)將200毫升乙醇加入通過將45.9g(0.2mol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸乙酯懸浮於250ml 1N氫氧化鈉水溶液中，接著在室溫下攪拌15小時得到的溶液中。得到的反應溶液用10％鹽酸調節其pH至7.0，減壓蒸除乙醇。水層用乙酸乙酯洗滌，用10％鹽酸調節其pH至2.8，在冰冷卻下攪拌，沉澱出晶體。
濾出晶體，用丙酮洗滌，從乙醇重結晶得到22.9g(產率57.0％)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。得到的產物通過HPLC分析發現純度為98.20％，含有雜質，即，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.23％，而二噻唑乙酸衍生物的量為0.20％。
通過用20.1g(0.1mol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸，重複與實施例1相同的過程，得到23.5g2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產率為84.7％。得到的產物通過HPLC分析，發現純度為98.60，含有雜質，即，2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.11％，而氯代乙醯基二噻唑乙酸衍生物的量為0.13％。(實施例3)重複與實施例2相同的過程，但用2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸甲酯作原料得到23.6g 2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。純度為98.90％，含有雜質，即，2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.10％，而氯代乙醯基二噻唑乙酸衍生物的量為0.02％。而且，在反應過程中得到的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸通過HPLC分析，發現純度為98.83％，含有雜質，即，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.11％，而二噻唑乙酸衍生物的量為0.03％。(實施例4)將58.3g(0.2mol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸苄基酯溶於3升乙酸乙酯，接著加入14.5g 10％Pd-C。將混合物在室溫下於20kg/cm2的氫氣壓下攪拌反應4小時。反應後，往反應溶液中加入3升甲醇，濾除催化劑。通過減壓濃縮得到的殘渣用600ml含水甲醇重結晶，以24.2g(產率60.1％)的量得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。
所得的產物通過HPLC分析，發現純度為97.13％，以0.55％的量含有2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸。沒有檢測到二噻唑基乙酸衍生物。通過用20.1g(0.1mol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸，進行與實施例1相同的過程，得到23.3g 2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產率為84.1％。所得的產物通過HPLC分析，發現純度為98.24％，以0.27％的量含有2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸以0.02％的量含有氯代乙醯基二噻唑衍生物。(實施例5和6)重複與實施例1相同的過程，但用示於表1的化合物作原料，得到表1所示的化合物。結果示於表1中。
表1
(實施例7和8)重複與實施例1相同的過程，但用示於表2的化合物作氯代乙醯基化劑。結果示於表2中。
表2
(實施例9至11)重複與實施例1相同的過程，但用示於表3的溶劑作反應溶劑，反應時間周期示於表3中。結果示於表3中。
表3
(實施例12)將1.74Kg(8.65mol)用於實施例1的同樣的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸和5.2升N,N-二甲基乙醯胺在氮氣氛中加入50-升反應釜中，並冷卻至-12℃。冷卻後，在1小時的周期慢慢滴加1.17kg(10.35mol)氯代乙醯氯，使內溫不高於-10℃。
滴加完後，反應在不高於-8℃的內溫進行5小時。反應完成後，往裡面加入5升水，通過用具有5個理論級數的carlcolumn逆流萃取裝置(往復震動板式)，用20升乙酸乙酯(萃取劑流速4升/小時)和30升水(添加速率7升/小時)進行液-液萃取。
將得到的乙酸乙酯溶液減壓濃縮，往裡面加入8升二氯甲烷混合物在0℃攪拌1小時。濾出晶體，用4升二氯甲烷洗滌，減壓乾燥得到2.16kg 2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產率為89.9％。
所得的產物通過HPLC分析，發現純度為99.81％，含有雜質，即，2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.04％。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸的含量小於可檢測的極限。(實施例13)210.1g(1.04mol)與實施例1所用的相同2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸，300ml四氫呋喃和145.6g(2.51mol)環氧丙烷加入配有攪拌器和填充氯化鈣的乾燥管的1-升四頸燒瓶中，並冷卻至5℃。冷卻後，在1小時的周期慢慢滴加235.9g(2.09mol)氯代乙醯氯，使內溫不高於12℃。滴加完成後，將內溫升至高達20℃，進行反應20小時。然後將溫度升至50℃，反應進一步進行6小時。
反應完成後，減壓蒸出130ml四氫呋喃。往得到的漿狀溶液中加入350ml二氯甲烷，接著攪拌至足夠的程度。抽濾分出晶體用170ml二氯甲烷洗滌兩次並減壓乾燥得到231.9g 2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產率為80.0％。
產物通過HPLC分析發現純度為99.74％，含有雜質，即，2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.02％，而氯代乙醯基二噻唑基乙酸衍生物的量為0.02％。(實施例14至16)重複與實施例13相同的過程，但用四氫呋喃作反應溶劑，將反應規模降低至五分之一，加入示於表4的酸-捕集劑，加入氯代乙醯氯後在示於表4的反應溫度和反應時間的條件下進行反應。結果示於表4中。
表4
(實施例17和18)重複與實施例1相同的過程，但加入60ml四氫呋喃代替60mlN,N-二甲基乙醯胺，增加氯代乙醯氯的量至0.2mol，並加入示於表5中的酸-捕集劑。
表5
(實施例19和20)重複與實施例13相同的過程，但將反應規模降低至五分之一，用示於表6中的有機溶劑，在示於表6中的反應溫度和反應時間的條件下進行反應，結果列於表6。
表6
(實施例21至28)重複與實施例13相同的過程，但降低反應規模至五分之一，並用示於表7的氨基噻唑乙酸衍生物。結果示於表7中。
往所得的漿狀溶液加入100ml異丙醇，接著在0℃攪拌1小時。用小離心過濾機分離晶體，並用100ml異丙醇洗滌兩次，減壓下乾燥得到59.9g 2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產率為71.9％。
產物通過HPLC分析，發現純度為99.63％，含有雜質，即，2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.01％，而氯代乙醯基二噻唑乙酸衍生物的量為0.01％。(實施例30)將60.3g(0.3mol)與實施例1相同的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸，90ml四氫呋喃和41.8g(0.72mol)環氧丙烷加入配有攪拌器和填充氯化鈣的乾燥管的300-毫升四頸蒸餾燒瓶中，冷卻至10℃。冷卻後，在2小時的周期，慢慢滴加67.8g(0.6mol)氯代乙醯氯，使內溫為20℃至不高於25℃。滴加完成後，將內溫升高至25℃，進行反應16小時。然後將溫度升至40℃，再進行反應2小時。反應完成後，減壓下蒸出39ml四氫呋喃。
往所得的漿狀溶液加入100ml異丙醇，在減壓下再進行蒸餾，直至再沒有溶劑流出。蒸出溶劑的量為49ml四氫呋喃和95ml異丙醇。往所得的殘餘物中再加入100ml異丙醇，混合物在0℃攪拌1小時。用小離心過濾機分離晶體，並用100ml異丙醇洗滌兩次，減壓下乾燥得到72.2g 2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產率為86.6％。
產物通過HPLC分析，發現純度為99.46％，含有雜質，即，2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.02％，而氯代乙醯基二噻唑乙酸衍生物的量為0.04％。(實施例31)重複與實施例21相同的過程，但在減壓下蒸出45ml四氫呋喃，並用叔丁醇代替異丙醇。
結果得到58.8g 2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產率為70.6％。
產物通過HPLC分析，發現純度為99.66％，含有雜質，即，2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.02％，而氯代乙醯基二噻唑乙酸衍生物的量為0.02％。(實施例32)重複與實施例21相同的過程，但在減壓下蒸出27ml四氫呋喃，並用異丁醇代替異丙醇。
結果得到65.2g 2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產率為78.3％。
產物通過HPLC分析，發現純度為99.73％，含有雜質，即，2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.01％，而氯代乙醯基二噻唑乙酸衍生物的量為0.02％。(實施例33)重複與實施例21相同的過程，但在減壓下蒸出53ml四氫呋喃，並用乙酸異丙基酯代替異丙醇。
結果得到64.72g 2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產率為77.6％。
產物通過HPLC分析，發現純度為99.58％，含有雜質，即，2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為0.01％，而氯代乙醯基二噻唑乙酸衍生物的量為0.01％。(比較實施例1)將60毫升三乙胺裝入200ml配有填充氯化鈣的乾燥管的茄形燒瓶中，並將其冷卻至-5℃，然後往其中加入20.1g(0.1mol)與實施例1所用的相同2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸保持反應溶液的溫度不高於0℃，往其中滴加13.6g(0.12mol)氯代乙醯氯。然後將混合物攪拌1小時。反應溶液變為煤黑色並不能再攪拌。將該焦油狀物質分離並通過HPLC分析。反應的轉化率小到只有9.4％，形成的2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸的量小到只有7.80％。(比較實施例2)將42.0g(0.21mol)與實施例1相同的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸60ml四氫呋喃和39.9g(0.50mol)吡啶加入配有攪拌器和填充氯化鈣的乾燥管的500-毫升四頸蒸餾燒瓶中，冷卻至-5℃。冷卻後，在1小時的周期，慢慢滴加28.5g(0.25mol)氯代乙醯氯，使內溫不高於0℃。滴加完成後，反應在0℃進行反應18小時。通過HPLC分析表明反應的轉化為49.6％，而形成的目標產物2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸為42.1％。然而，同時，異構體2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸副產物的量為3.1％。
將反應溶液的溫度回到室溫，減壓下蒸出四氫呋喃。然後將混合物溶液分散到600ml乙酸乙酯中，並轉移到2升的燒杯中。然後加入200ml離子交換水，通過分離溶液除去水溶性成分。濾出沉澱的晶體。所得的溶液用200ml具有pH=1並已被冷卻至5℃的水溶液洗滌兩次。然後減壓蒸出乙酸乙酯，並加入200ml二氯甲烷，以便通過過濾分離沉澱的晶體。
所得的晶體被減壓乾燥得到23.3g 2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。產率為40.0％。
所得的產物通過HPLC分析，發現純度為90.1％，含有雜質，即，2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為6.9％，而氯代乙醯基二噻唑乙酸衍生物的量為0.4％。原料殘留的量為2.0％。(比較實施例3)將60毫升N,N-二甲基乙醯胺裝入100ml茄形燒瓶中，並將其冷卻至-15℃，然後加入45.9g(0.2mol)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸乙酯。液體溫度冷卻至不高於-5℃之後，保持反應溶液的溫度不超過0℃，往其中滴加27.1g(0.24mol)氯代乙醯氯。保持反應溶液的溫度不超過0℃，將反應進行3小時。然後，將反應溶液加入到200ml離子交換水中並用200ml乙酸乙酯萃取兩次。
萃取液用100ml離子交換水洗滌四次，減壓蒸出乙酸乙酯，加入100ml己烷進行過濾。將得到的晶體減壓乾燥得到48.0g 2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸乙酯。產率為78.5％。得到的產物通過HPLC分析發現純度為99.87％。
將100毫升乙醇加入通過將30.6g(0.1mol)上述2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸乙酯懸浮於125ml 1N氫氧化鈉水溶液得到的溶液中，混合物在室溫下攪拌15小時。通過用10％鹽酸將反應的pH被調到7，減壓蒸出乙醇。水層用乙酸乙酯洗滌後，用10％鹽酸將pH調為2，在冰冷卻下攪拌溶液。沉澱出油狀半固體產物。
過濾分離半固體產物，用丙酮洗滌，從乙醇重結晶得到8.2g(產率29.6％)紅色固體形式的2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。
所得的產物通過HPLC分析，發現純度為81.21％，含有雜質，即，2-(2-乙氧基乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(E)-甲氧基亞氨基乙酸的量為17.10％。通過往其中加入30ml乙酸乙酯和0.95ml離子交換水將1.00g 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸溶解。然後往其中加入30ml己烷，混合物被冷卻至-25℃，通過重結晶回收0.52g產物。
回收的產物通過HPLC分析，發現純度為83.01％，含有雜質，即，2-(2-乙氧基乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸的量大到16.11％。雜質不能通過重結晶除去。(比較實施例4)將30.57g(0.1mol)通過比較實施例3的方法合成的2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸乙酯溶於1.3升乙醇中，接著加入通過將28.00g(0.5mol)氫氧化鉀溶於250ml離子交換水中得到的溶液。混合物在室溫攪拌2小時。
減壓蒸出乙醇，往其中加入250ml水，接著用300ml乙酸乙酯洗滌。然後，水層用10％鹽酸調節其pH至2，每次用440ml乙酸乙酯萃取兩次。將萃取液合併，用飽和食鹽溶液洗滌並乾燥。然後蒸出溶劑得到9.5g(產率34.1％)黃色細粉狀的2-(2-氯代乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸。所得的產物通過HPLC分析，發現純度為80.03％，含有雜質，即，2-(2-乙氧基乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸的量為17.81％。通過往其中加入30ml乙酸乙酯和0.95ml離子交換水將1.00g 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸溶解。然後往其中加入30ml己烷，混合物被冷卻至-25℃，通過重結晶回收0.50g產物。
回收的產物通過HPLC分析，發現純度為81.29％，含有雜質，即，2-(2-乙氧基乙醯基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸的量大到16.42％。雜質不能通過重結晶除去。
權利要求
1.生產下式(Ⅱ)表示的氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的方法
其中R1是羥基保護基，該方法是在酸捕獲劑存在下使下式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物
其中R1是羥基保護基和氯乙醯化試劑進行反應。
2.按照權利要求1的生產氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的方法，其中通式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物是通過轉化通式(Ⅲ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物的酯得到的
其中R1是羥基保護基，R2是羧基保護基。
3.按照權利要求1生產氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的方法，其中所述的酸捕獲劑是能夠和酸形成絡合物的化合物。
4.按照權利要求3生產氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的方法，其中所述的酸捕獲劑是非質子的醯胺或極性醚類。
5.按照權利要求1生產氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的方法，其中所述的酸捕獲劑是能夠和酸進行加成反應的化合物。
6.按照權利要求5生產氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的方法，其中所述的酸捕獲劑是含有環氧乙烷環的化合物，脂肪族烯類化合物，芳香族烯類化合物或是含氧的脂肪族烯類化合物。
7.按照權利要求1生產氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的方法，其中所述的酸捕獲劑的用量為對於反應付產品的酸不少於1.0當量。
全文摘要
本發明涉及用作生產頭孢菌素類抗菌素中間體的2－氨基噻唑乙酸衍生物的簡單的方法,生產下式(Ⅱ)表示的氯代乙醯氨基噻唑乙酸衍生物的方法,其中R是羥基保護基,該方法包括使下式(Ⅰ)表示的氨基噻唑乙酸衍生物與氯乙醯化試劑反應:其中R
文檔編號C07D277/40GK1211571SQ9810737
公開日1999年3月24日 申請日期1998年2月13日 優先權日1997年2月13日
發明者松永智德, 巖崎史哲, 廣田吉洋 申請人:株式會社德山