複方樟柳鹼口服液、製備方法及其用途的製作方法

2023-10-09 11:44:29

專利名稱：複方樟柳鹼口服液、製備方法及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物組合物及其製備方法，具體地說是涉及複方樟柳鹼口服液、製備方法及其用途。
背景技術：
器官或組織的血液供應減少或停止稱為缺血，凡動脈腔狹窄或閉塞而沒有充分的側支循環或側支循環不能及時建立時，局部組織即發生缺血。
眼缺血是缺血性眼病的總稱，它是眼科的常見病、多發病。眼缺血分為原發性眼缺血和繼發性眼缺血，而根據缺血部位的不同，也分為視神經缺血和脈絡膜缺血。該病多見於60歲以上的老年人，據統計，國內發病年齡較國外為早，女較男多見，單眼或雙眼先後發病。凡能使視盤供血不足的全身病(如高血壓、動脈硬化、顳動脈炎、頸動脈阻塞、糖尿病、白血病及紅細胞增多症等)或眼病均可引起本病。幾十年來，眼科臨床對缺血性眼病一直都使用擴血管藥治療，其原因主要是長期以來，始終認為擴血管藥可以改善眼供血，增加缺血眼的組織營養，提高視功能。而妥拉蘇林(Tolazoline，TZL)在擴血管藥中，是眼科傳統的標準用藥。根據原發(切斷部分睫狀後短動脈)、繼發(鈍挫傷)缺血模型及光化學誘發血管阻塞的缺血模型實驗，均證實擴血管藥妥拉蘇林在缺血早期的作用與傳統的觀點完全相反，不僅不改善供血，反而加重缺血。臨床也發現，全身或球後、球旁的皮質類固醇治療，可減少缺血所致的水腫，改善血運障礙，阻斷惡性循環，改善視神經缺血和缺氧狀態。宋琛教授等認為一般如非顳動脈炎引起者不必應用皮質類固醇，而極力贊成用複方樟柳鹼注射治療。
心肌缺血是由於冠脈循環異常或改變，引起冠脈血流和心肌需求之間不平衡，而導致心臟供血、供氧不足的狀態。同時，由於心肌缺血而引起的瀰漫性心肌纖維和由此而引起的有別於原發性心肌病的臨床綜合症，被稱為缺血性心臟病，它通常指由於心肌缺血而引起的一系列心臟異常，包括收縮功能的減弱或/和舒張功能的異常。當心肌血供被阻斷1分鐘後，心肌的收縮功能就發生改變，當心肌血供少於所需血供的25％，心肌功能將喪失(《臨床薈萃》1993年第8卷第12期)。臨床應用藥物一般可分為三類鈣內流阻滯藥；硝酸酯類和亞硝酸類；β受體阻斷藥。硝苯地平(心痛定)是最為常用的鈣拮抗劑，可選擇性抑制鈣離子進入心肌細胞和平滑肌細胞的跨膜轉運，抑制鈣離子從細胞內庫釋放，舒張冠狀動脈，抑制心肌收縮，降低心肌代謝，減少心肌耗氧量，舒張外周阻力血管，改善心肌供血、供氧狀態。而研究發現，本發明複方樟柳鹼口服液的藥效優於硝苯地平。
樟柳鹼(Anisodine)是從茄科植物唐古特山莨菪根中提取的一種生物鹼，是膽鹼能神經阻滯劑，臨床上主要使用的是它的鹽-氫溴酸樟柳鹼。氫溴酸樟柳鹼是白色結晶，易溶於水，不溶於氯仿、乙醚，無臭，味苦，熔點197-200℃，分子式為C17H21NO5.HBr，具有散瞳、緩解平滑肌痙攣、抑制唾液分泌等抗膽鹼作用。多年的臨床研究發現，樟柳鹼對缺血性眼病有一定的療效。然而，目前單方口服用量較大，效果不理想，並有口乾、頭昏、面紅、瞳孔散大、尿失禁、疲乏、偶見暫時性黃疸、意識模糊等不良反應，實際應用受到局限。隨後宋琛教授發明的複方樟柳鹼注射液(ZL 97120175)，通過與普魯卡因(Procaine)、維生素B12、透明質酸酶等聯用，克服了單用樟柳鹼療效不好而且不良反應多的弊端，通過注射部位顳淺動脈旁皮下的植物神經末梢，調整脈絡膜植物神經活動，使脈絡膜血管活性物質穩定在正常範圍，從而改善脈絡膜血管運動功能，增加眼血流量，改善眼部供血狀況，對眼缺血的有效率達到了90％以上。然而在使用上，該注射液需通過顳淺動脈旁皮下或球旁及球後14次/療程注射，需要專門的醫護人員來執行，使用上極為不便，並且會使患者產生恐懼心理，不利於治療。因此，目前急需開發一種新的藥物，不用注射手段治療缺血性疾病。

發明內容
本發明的目的在於克服現有技術中存在的不足之處，提供一種製備、使用簡便，療效顯著的治療缺血性疾病的複方樟柳鹼口服液、製備方法及其用途。
本發明目的可以通過以下措施來實現一種治療缺血性疾病的複方樟柳鹼口服液，按照下述重量比的原料製成每10000份複方樟柳鹼口服液中，含有氫溴酸樟柳鹼1份和鹽酸普魯卡因2-500份，餘量為去離子水；較優選配方是氫溴酸樟柳鹼1份和鹽酸普魯卡因4-200份；最優選配方是氫溴酸樟柳鹼1份和鹽酸普魯卡因99份。
本發明複方樟柳鹼口服液製備方法，是按如下順序的步驟進行1.按配方精確稱量氫溴酸樟柳鹼和鹽酸普魯卡因，分別加入部分去離子水，溶解完全，然後，將兩種溶液混合，用鹽酸調PH值至4.2～4.4；2.加餘量去離子水；
3.灌封及壓蓋；4.滅菌流通蒸汽滅菌，100℃ 30分鐘；5.檢測。
普魯卡因是應用最廣泛的局部麻醉藥，1905年由Einhorn合成。由於其毒性比古柯鹼顯著減小，麻醉作用可靠，得到廣泛應用，臨床上主要使用其鹽酸鹽，行局部浸潤麻醉、神經阻滯麻醉。鹽酸普魯卡因為白色結晶或細微的結晶性粉末，無臭，味微苦，繼而有麻痺感。熔點154-157℃，易溶於水，溶液呈中性，略溶於乙醇。
本發明相比現有技術具有如下優點將氫溴酸樟柳鹼與鹽酸普魯卡因製成複方口服液，不需添加任何載體、添加劑，通過胃腸道吸收，二者能夠產生協同作用，調節植物神經系統，具有改善組織供血、抗炎、抑制纖維增生、促進出血、滲出吸收等作用，同時調整皮層，改善睡眠，臨床適用於原發性與繼發性(外傷性)視神經、視網膜、脈絡膜病變及萎縮、心肌缺血、改善微循環等，不僅通過協同作用提高了療效，降低了樟柳鹼的用量，降低副作用，而且使用方便，減輕患者痛苦，因注射液需要專門醫護人員來執行，而口服液則隨時隨地患者可自行服用，在疾病早期或僅有予兆時即服用，可制止發生，或減輕疾病程度，也可於急性恢復期應用，因此可起預防及治療雙重作用，為防盲治盲起到應有的貢獻。
具體實施例方式
下面列舉4個實施例，對本發明加以進一步說明，但本發明不只限於這些實施例11.精確稱量氫溴酸樟柳鹼1g和鹽酸普魯卡因2g，分別加入4500ml去離子水中，溶解完全，將兩溶液混合，用鹽酸調PH值至4.3；2.加餘量去離子水，使溶液體積達10000ml；3.按常規方法灌封及壓蓋；4.滅菌流通蒸汽滅菌，100℃ 30分鐘；5.檢測燈檢及檢漏。
本產品應為無色透明液體。針劑燈檢臺上逐支檢查，挑出破支、裝量不足品，然後剔出含有肉眼可見異物(玻璃、毛髮、團塊、渾濁)的產品。
取口服液成品10支，水平放置於真空乾燥器內下襯濾紙，抽真空至-0.07Mpa，10分鐘，不得有滲漏。
實施例2精確稱量氫溴酸樟柳鹼1.00g和鹽酸普魯卡因99g，代替實施例1氫溴酸樟柳鹼和鹽酸普魯卡因中相應用量，其餘製備方法同實施例1。
實施例3精確稱量氫溴酸樟柳鹼1.00g和鹽酸普魯卡因40g，代替實施例1氫溴酸樟柳鹼和鹽酸普魯卡因中相應用量，其餘製備方法同實施例1。
實施例4精確稱量氫溴酸樟柳鹼1.00g和鹽酸普魯卡因500g，代替實施例1氫溴酸樟柳鹼和鹽酸普魯卡因中相應用量，其餘製備方法同實施例1。
結合實驗數據，對本發明中口服液的應用效果，加以進一步的說明(一).複方樟柳鹼口服液對原發性眼缺血模型的療效本試驗是為了觀察本發明的複方樟柳鹼口服液對原發性眼缺血模型的療效，並與現有技術領域中常用的妥拉蘇林(tolazoline，TZL)、複方丹參滴丸(conpound danshen dropping pill，CDDP)擴血管藥和生理鹽水空白對照(NS)進行對比而進行的試驗。
實驗動物健康青紫蘭兔，北京生物製品研究所動物飼養中心提供，在解放軍總醫院動物中心(合格證01-2408號)標準飼料餵養，體重2.0-2.5kg，雌雄兼用，實驗前雙眼散瞳，查眼底正常。
模型製備全麻下(15％噻胺酮15mg/肌注)，耳靜脈注射孟加拉玫紅(rose bengal，RB)50mg/kg，注射後用間接眼底鏡為光源(Killer，VOLK 20D)，距兔眼25cm，與視軸成45°角，照射面積3PD直徑，先照右眼鼻側視網膜血管，持續6分鐘，然後，同樣部位、同樣時間照左眼，製成雙眼光化學誘發的血管阻塞模型。
實驗劑量本實驗近似於臨床等效劑量，其高、中、低劑量分別為CA1 1ml(低劑量)/d×14dCA2 2ml(中劑量)/d×14dCA3 4ml(高劑量)/d×14dCA代表複方樟柳鹼口服液對照組NS(生理鹽水)4ml/d×14d陽性對照藥1.TZL 1ml(12.5mg)+注射用水至4ml/d×14d2.CDDP(10粒研細+注射用水)4ml/d×14d實驗結果表1光化學誘發缺血眼底圖像計算機分析病灶面積

通過表1可以看出不論高、中、低劑量CA口服治療，絕大多數兔眼均無嚴重萎縮灶，即暴露鞏膜現象，而且高、中劑量CA，均比NS、TZL、CDDP治療的病灶範圍小、程度輕。CA口服液對光化學誘發所致的視網膜脈絡膜血管阻塞的缺血病變療效明顯。缺血48h即可看出視網膜脈絡膜水腫程度輕，且無滲出及出血；缺血14天不論眼底或病理，CA高、中、低劑量均無顯著區別；NS、TZL、CDDP組治療48h、7天、14天，其脈絡視網膜水腫、滲出、出血、色素增生，最後形成萎縮病灶，均較CA各劑量組顯著，14天其萎縮灶中心暴露鞏膜，病理改變嚴重。高、中、低劑量CA口服液，在缺血早期治療均比TZL和CDDP優越.
(二).複方樟柳鹼口服液對繼發性(鈍挫傷)眼缺血模型的療效。
複方樟柳鹼(CA)、生理鹽水(NS)和複方丹參滴丸(CDDP)，對兔眼鈍挫傷即繼發缺血模型的療效對比，進一步證明CA口服液的藥效學實驗動物同上眼挫傷模型製備15％噻胺酮15mg/kg，臀部肌內注射。全麻後，將頭部固定於軟墊中，暴露致傷眼。內徑為14mm的透明有機玻璃管的下端固定於上、下穹窿部，管口正對角膜，以防挫傷眼眶及頭部。取直徑12mm、重612g銅棒，從有機玻璃管中距角膜正中55.0cm處垂直落下，造成眼球挫傷模型。損傷能量3.3j，依公式E＝mgh[m＝質量(kg)，g＝9.8m/s，h＝高度(m)]。
實驗劑量對照組生理鹽水(NS)對照組4ml/d×7d灌入。
治療組複方樟柳鹼(CA)治療組4ml/d×7d灌入。
陽性對照組複方丹參滴丸(CDDP)治療組，10粒研細+注射用水4ml/d×7d灌入。
表2挫傷眼各時間點ROG波幅值變化

傷前CA、CDDP、NS之間波幅值比較無統計學差異，F＝0.73 Pr＞F 0.4914P＞0.05傷後即刻各組傷眼波幅值迅速下降，與傷前比較均有統計學差異，P＜0.05。
48hCA組與傷前波幅值比較無顯著差異，P＞0.05。
CDDP組與傷前波幅值比較有統計學差異，P＜0.05。
NS組與傷前波幅值比較有統計學差異，P＜0.05。
7dCA組已達傷前水平。
CDDP、NS組尚未恢復至傷前水平。
從表2可以看出傷後各組ROG波幅迅速下降，提示挫傷早期脈絡膜的交感神經應激性興奮致血管痙攣，之後很快微血管擴張。
CA治療後波幅上升最快，顯示傷後早期用CA治療，通過胃腸植物神經調整脈絡膜的植物神經活動，改善脈絡膜血管運動功能，從而改善脈絡膜供血，增加脈絡膜血流量，促進缺血狀態迅速恢復。
NS組及CDDP組治療7天，波幅值尚未恢復傷前水平，但病理組織方面NS與CA組均接近正常。僅CDDP組有輕度變化。說明輕度眼球挫傷用CDDP(擴血管藥)治療，還不如NS對照組，所以說CA優於擴血管藥CDDP。
(三)複方樟柳鹼口服液與現有技術中的複方樟柳鹼注射液(ZL 97120175)對光化學誘發的脈絡膜視網膜缺血模型的療效實驗動物同上。
模型製備同實驗。
實驗劑量複方樟柳鹼注射液組，雙側顳部皮下注射各2ml，(共4ml)/d×14d。
複方樟柳鹼口服液，灌入胃中4ml/d×14d。
表3眼底圖像計算機掃描水腫、病灶面積

◆F＝0.38 Pr＞F 0.5419★F＝0.48 Pr＞F 0.6244複方樟柳鹼注射液對眼缺血的療效90％以上，已為解放軍總醫院眼科30餘年的臨床實踐證實。根據表3可以看出複方樟柳鹼注射液和本發明的口服液在治療效果上無統計學差異。
本發明複方樟柳鹼口服液還可以應用於治療缺血性疾病如心肌缺血等採用大鼠冠脈前降支結紮法造成的急性心肌缺血模型，觀察複方樟柳鹼口服液的抗心肌缺血作用(分別給予假手術對照組和陽性藥物組心痛定6mg/kg)。結果表明(1)大鼠口服給予複方樟鹼6mg/kg，每天1次，連續5天後，可使30、40、60、120min時ECG抬高的ST段顯著降低，20mg/kg可使5～180min ECG抬高的ST段顯著降低，與模型對照組比較差異有顯著性意義；(2)大鼠口服給予複方樟柳鹼2、6、20mg/kg，每天1次，連續5天後，可使冠脈結紮後24h的穀草轉氨酶(AST)水平顯著降低；(3)大鼠口服給予複方樟柳鹼2、6、20mg/kg，每天1次，連續5天後，可使冠脈結紮後24h的心肌梗死區/危險區體積百分比較模型對照組分別下降16.1(P＞0.05)、16.1(P＜0.05)、24.7％(P＜0.01)，可使梗死區/左室體積百分比較模型對照組分別下降35.4(P＞0.05)、55.6(P＜0.01)、56.2％(P＜0.001)，具體見表4
表4 複方樟柳鹼對大鼠心肌梗死範圍的影響(x±s)

注1.與假手組非配對t檢驗比較+++P＜0.001；2.與模型對照組非配對t檢驗比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；3.與等劑量的心痛定非配對t檢驗比較P＞0.05。
上述結果顯示，口服給予複方樟柳鹼對大鼠急性心肌缺血有明顯的療效。
上述實驗用動物為Wister大鼠，天津藥物研究院實驗動物室提供，動物合格證號津動質字第001號。
採用高分子右旋糖苷引起的小鼠微循環障礙模型，評價本發明複方樟鹼口服液對於改善微循環的有效性。實驗結果表明，灌服複方樟柳鹼3-30mg/kg能夠劑量依賴性地對抗高分子右旋糖苷引起的毛細血管開放數減少，與模型組比較，造型後30min毛細血管開放數分別增加了35.3％(P＞0.05)、52.9％(P＜0.05)、88.2％(P＜0.01)。其作用與阿託品無統計學差異。
上述實驗用動物為昆明小鼠，天津藥物研究院實驗動物室提供，動物合格證號津動質字第001號。
綜合上述，本發明口服液用於治療缺血性眼病，缺血性心臟病，微循環障礙等疾病。
權利要求
1.複方樟柳鹼口服液，其特徵在於該口服液是按照下述重量比的原料製成每10000份複方樟柳鹼口服液中，含有氫溴酸樟柳鹼1份和鹽酸普魯卡因2-500份，餘量為去離子水。
2.根據權利要求1所述的複方樟柳鹼口服液，其特徵在於複方樟柳鹼口服液含有氫溴酸樟柳鹼1份和鹽酸普盧卡因4-200份。
3.根據權利要求1所述的複方樟柳鹼口服液，其特徵在於複方樟柳鹼口服液含有氫溴酸樟柳鹼1份和鹽酸普盧卡因99份。
4.一種如權利要求1所述的複方樟柳鹼口服液的製備方法，其特徵在於該方法按如下順序的步驟進行(1)按配方精確稱量氫溴酸樟柳鹼和鹽酸普魯卡因，分別加入部分去離子水，溶解完全，將兩部分溶液合併，用鹽酸調PH值至4.2～4.4；(2)加餘量去離子水；(3)灌封及壓蓋；(4)滅菌流通蒸汽滅菌，100℃30分鐘；(5)檢測。
5.複方樟柳鹼口服液在製備治療缺血性疾病的藥物中的用途，用於治療缺血性眼病，缺血性心臟病，微循環障礙疾病。
全文摘要
本發明涉及複方樟柳鹼口服液、製備方法及其用途，在每10000份複方樟柳鹼口服液中，含有氫溴酸樟柳鹼1份和鹽酸普盧卡因2－500份，餘量為去離子水。本發明優點是在複方口服液中，不需添加任何載體、添加劑，通過胃腸道吸收，產生協同作用，調節神經系統，改善組織供血、抗炎、抑制纖維增生、促進出血和滲出的吸收，同時調整皮層，改善睡眠，不僅提高了療效，降低了樟柳鹼的用量和副作用，而且使用方便，減輕患者痛苦，隨時隨地患者可自行服用，可起預防及治療雙重作用，為防盲治盲起應有貢獻。本發明口服液用於治療缺血性眼病，缺血性心臟病，微循環障礙等疾病。
文檔編號A61P9/10GK1660095SQ200410098938
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月16日 優先權日2004年12月16日
發明者尹栩穎 申請人:北京紫竹藥業有限公司