含氮雜環化合物的製作方法
2023-10-06 03:30:09
專利名稱：含氮雜環化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有促進成骨細胞的骨形成的作用的含氮雜環化合物或其製藥學上允許的鹽。
背景技術：
正常的骨代謝處於破骨細胞的骨吸收量和成骨細胞的骨形成量的平衡狀態，維持體內平衡。骨吸收和骨形成的平衡被破壞時，會出現代謝性骨疾病。這類疾病包括骨質疏鬆症、纖維性骨炎(甲狀旁腺功能亢進症)、骨軟化症、影響到全身性骨代謝參數的佩吉特病。特別是骨質疏鬆症多見於閉經後的婦女和老人，其症狀是腰痛等疼痛及骨折等，老人的骨折會引起全身的衰弱和痴呆，所以非常嚴重。對於這類骨疾病的治療及預防，採用了鈣製劑、活性維生素D3製劑、降鈣素製劑及雌激素製劑等。
雖然對這些治療劑中的大多數具有抑制骨吸收的作用等有所報導，但未明示其促進骨形成的作用。特別有報導認為老年性骨質疏鬆症主要是因為骨代謝循環的下降造成骨形成能低下所致(New Eng.J.Med.314，P1976，(1986))，希望開發出促進骨形成的藥物製劑。
最近，有報導具有鹼性磷酸酯酶誘導活性的苯並硫雜衍生物(例如，日本專利特開平8-231569號公報)、N-喹啉基鄰氨基苯甲酸衍生物(例如，日本專利特開平9-188665號公報)對骨形成促進和代謝性骨疾病的治療有用。但是，其在臨床上的有用性還不明確。
另一方面，對三唑並噠嗪衍生物有以下報導(文中的符號含義如後述的本發明通式(I)中的符號)。但是，這些文獻及專利對骨形成促進作用既無揭示也無暗示。
(1)Ra和Rb與鄰接的N原子連為一體形成1-哌啶基、E為單鍵的化合物，在美國專利3,957,766號公報中揭示了R為1-哌啶基的抗菌化合物，在Tetrahedron，22(7)，2073-9(1966)中揭示了R為未取代的苯基的化合物的合成，在CAS RegistryFile中以RN＝289651-67-8或202820-26-6揭示了R為對(三氟甲基)苯基或對氯苯基的化合物的結構，在奧蘭多的SPECS公司的目錄中以RefcodeAG-690/3073051揭示了R為鄰硝基苯基的化合物。
(2)德國專利2,444,322號公報及日本專利特開昭50-58092號公報揭示了Ra和Rb與鄰接的N原子連為一體形成4-甲基-1-哌嗪基，E為單鍵，且R為未取代的苯基、對甲基苯基、間甲基苯基、對甲氧基苯基、間氯苯基、對氯苯基或間硝基苯基的具有支氣管擴張作用的三唑並噠嗪衍生物。
(3)德國公開專利2,261,693號、2,254,873號及2,215,999號公報揭示了R為可帶有取代基的咪唑基的抗菌化合物，德國公開專利2,161,586號、2,161,587號及2,113,438號公報揭示了R為5-硝基-2-呋喃基或5-硝基-2-噻吩基的抗菌化合物。
(4)CAS Registry File中以RN＝289651-68-9揭示了Ra為H、Rb為環丙基、E為單鍵、且R為對(三氟甲基)苯基的化合物的結構。
(5)Farmaco.Ed.Sci.34(4)，299-310，(1979)揭示了Ra為甲基、Rb為2-羥基丙基、E為單鍵、且R為3-吡啶基的具有高血壓作用的化合物。
為了減少骨質疏鬆症等代謝性骨疾病的腰痛等疼痛及骨折的危險，必須使骨量和骨強度增加，強烈希望開發出更有效的具有通過成骨細胞促進骨形成的作用、且臨床上有用的骨形成促進劑。
發明的揭示本發明者以具有通過促進成骨細胞的功能來促進骨形成的作用的治療藥物的開發為目的進行認真研究的結果是，以下所示的含氮雜環化合物顯現出通過成骨細胞的較強骨形成促進作用，能夠成為良好的代謝性骨疾病的預防或治療藥物，從而完成了本發明。
即，本發明涉及以下通式(I)表示的含氮雜環化合物或其製藥學上允許的鹽。
式中符號具有以下含義。
Ra及Rb相同或不同，表示H，CO-低級烷基，SO2-低級烷基，可帶有取代基的環烷基，可帶有取代基的芳基，或可帶有1～3個選自可帶有取代基的環烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環、CO-低級烷基、SO2-低級烷基、OR1、SR1、NR1R2、滷原子、NO2、CN及COOR1的取代基的低級烷基，但Ra及Rb的至少一方為H以外的基團，或Ra和Rb與鄰接的N原子連為一體，形成含有1～2個作為雜原子的N原子的4～8元的飽和或部分不飽和雜環，該雜環可與苯環或環烷基環稠合，可帶有橋連或可形成螺環，該雜環還可帶有1～5個取代基；E單鍵、C1-3亞烷基、亞乙烯基(-C＝C-)、亞乙炔基(-C≡C-)、CO、NR3、CH2-J、CONR4或NR5CO；JO、S、NR6、CO、SO或SO2；R可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的環烷基、可帶有取代基的環烯基或可帶有取代基的4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環；R1～R6相同或不同，表示H或低級烷基；但以下化合物除外。(1)Ra和Rb與鄰接的N原子連為一體，形成1-哌啶基，E為單鍵，且R為1-哌啶基、未取代的苯基、對(三氟甲基)苯基、對氯苯基或鄰硝基苯基的化合物，(2)Ra和Rb與鄰接的N原子連為一體，形成4-甲基-1-哌嗪基，E為單鍵，且R為未取代的苯基、對甲基苯基、間甲基苯基、對甲氧基苯基、間氯苯基、對氯苯基或間硝基苯基的化合物，(3)R為可帶有取代基的咪唑基、5-硝基-2-呋喃基或5-硝基-2-噻吩基的化合物，(4)Ra為H，Rb為環丙基，E為單鍵，且R為對(三氟甲基)苯基的化合物，以及(5)Ra為甲基，Rb為2-羥基-丙基，E為單鍵，且R為3-吡啶基的化合物，下同。
本申請涉及包含上述通式(I)表示的含氮雜環化合物或其製藥學上允許的鹽和製藥學上允許的載體的醫藥組合物，特別涉及骨形成促進劑。還包括通式(I)表示的含氮雜環化合物或其製藥學上允許的鹽在哺乳動物的骨形成促進用藥物的製備中的應用，以及給哺乳動物使用有效量的通式(I)表示的含氮雜環化合物或其製藥學上允許的鹽的哺乳動物的骨形成促進方法。
對通式(I)的化合物進行進一步說明。
本說明書中的「低級」如無特別限定，是指具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈狀的碳鏈。「低級烷基」特別好的是甲基、乙基及丙基。本申請的說明書中，「低級烷基」簡寫為「Alk」。
「芳基」較好為C6-14單環至3環式芳基，更好為苯基及萘基，特別好為苯基，此外，苯基可與C5-8環烷基環稠合，例如，可形成茚滿基或四氫萘基等。「環烷基」較好為C3-14環烷基，可帶有橋連，更好為C3-10環烷基，最好為環戊基、環己基及環庚基。「環烯基」是指上述「環烷基」的環上具有1或2個雙鍵的基團。
「4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環」是指含有1～4個選自N、S、O的雜原子的4～8元的單環飽和雜環，可帶有橋連，可具有部分不飽和鍵。較好為四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、奎寧環基及嗎啉基。
「雜芳基」是指含有1～4個選自N、S、O的雜原子的5～6元單環雜芳基，以及它們與苯環或5～6元單環雜芳基稠合而形成的2～3環式雜芳基，可部分達到飽和。這裡，5～6元單環雜芳基較好為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基及三嗪基。2～3環式雜芳基較好為苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻二唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並噁二唑基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯並間二氧雜環戊烯基、吡嗪並吡啶基、三唑並吡啶基、萘啶基及咪唑並吡啶基。部分飽和的雜芳基可例舉1，2，3，4-四氫喹啉基。更好的是吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、咪唑並吡啶基及萘啶基，特別好的是吡啶基。
「可帶有取代基的芳基」及「可帶有取代基的雜芳基」、「可帶有取代基的環烷基」、「可帶有取代基的環烯基」、「可帶有取代基的4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環」中的取代基較好為選自下述B組的相同或不同的1～5個取代基，更好的是選自B1組的基團，特別好的是滷原子、OAlk及SAlk。
B組可帶有1～4個選自G組的取代基的Alk、滷原子、NR1R、NR1CO-Alk、NO2、CN、OR1、-O-(具有1～4個選自G組的取代基的Alk)、SR1、-S-滷代Alk、-O-COAlk、COOR1、COR1、CONR1R2、SOAlk、SO2Alk、SO2NR1R2、P(＝O)(OR1)2、-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、可帶有1～4個選自D組的取代基的芳基、可帶有1～4個選自D組的取代基的雜芳基、-O-(可帶有1～4個選自D組的取代基的芳基)、可帶有1～4個選自D組的取代基的4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環、環烷基及-O-環烷基。這裡，R1及R2如前所述，「D組」包括Alk、滷原子、滷代Alk、NR1R2、NO2、CN、OR1及SR1；「G組」包括滷原子、NR1R2、CN、COOR1、OR1、SR1、可帶有1～4個選自D組的取代基的4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環、可帶有1～4個選自D組的取代基的芳基及可帶有1～4個選自D組的取代基的雜芳基；「滷原子」包括I、Br、F及Cl；「滷代Alk」表示被1個以上的滷原子取代的低級烷基(特別好的是CF3)，下同。
B1組Alk、滷原子、滷代Alk、NR1R2、NO2、CN、OR1、-O-滷代Alk、SR1、COOR1、CONR1R2、SO2Alk、4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環、苯基及苯氧基。
Ra和Rb與鄰接的N原子連為一體形成的「含有1～2個作為雜原子的N原子的4～8元的飽和或部分不飽和雜環」是具有1～2個作為環原子的N原子、其它環原子為C原子的4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環基。該雜環可與苯環或C5-8環烷基環形成稠合環，可帶有橋連，也可形成螺環。較好的是吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑烷基、高哌嗪基、全氫化吖辛因基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、四氫噠嗪基、四氫吡嗪基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、吲哚滿基、異吲哚滿基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、3-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、3-氮雜二環[3.2.2]壬基、3-氮雜二環[3.3.1]壬基、7-氮雜二環[2.2.1]庚基、異奎寧環基、3-氮雜二環[3.3.2]癸基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、2-氮雜螺[4.5]癸基、2-氮雜螺[4.4]壬基及8-氮雜螺[4.5]癸基等。更好的是可帶有橋連的4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環，其中較好的是吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、全氫化吖辛因基、1，2，3，6-四氫吡啶基、3-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、3-氮雜二環[3.2.2]壬基及3-氮雜二環[3.3.1]壬基。特別好的是哌啶基。
該雜環可帶有取代基，作為取代基較好為選自前述B組的1～5個取代基。更好的是選自(可帶有選自COOR1、OR1及苯基的取代基的Alk)、滷原子、NR1R2、CN、OR1、-O-(可帶有選自COOR1、OR1及苯基的取代基的Alk)、SR1、COOR1、CONR1R2及苯基的1～5個取代基，特別好的是選自Alk、滷原子、OR1及COOR1的1～2個取代基。
本發明化合物(I)中的較好化合物如下所述。
(1)-NRaRb形成可與苯環或環烷基環稠合、可帶有橋連或可形成螺環、可帶有1～5個選自B組的取代基、含有1～2個作為雜原子的N原子的4～8元的飽和或部分不飽和雜環，E為單鍵、C1-3亞烷基、亞乙烯基、亞乙炔基、CONH、CH2NH、CH2O或CH2S，R為可帶有1～5個選自B組的取代基的芳基或可帶有1～5個選自B組的取代基的雜芳基的化合物。
(2)E為單鍵、C1-3亞烷基、亞乙烯基或亞乙炔基，R為可帶有1～5個選自B1組的取代基的芳基或可帶有1～5個選自B1組的取代基的雜芳基的化合物。
(3)-NRaRb為具有1個作為環雜原子的N原子、可帶有橋連、可帶有1～2個選自Alk、滷原子、OR1及COOR1的取代基的4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環，E為單鍵，R為在間位上具有選自滷原子、OAlk及SAlk的取代基的苯基或6位上具有選自滷原子、OAlk及SAlk的取代基的吡啶基的化合物。
本發明中特別好的化合物為以下所列的含氮雜環化合物或其製藥學上允許的鹽。
6-氮雜辛環-1-基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，6-氮雜庚環-1-基-3-(6-溴吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，3-(3-甲氧基苯基)-6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，3-(溴苯基)-6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，6-氮雜庚環-1-基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，6-(4-氟哌啶-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，6-(3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，6-(3，3-二氟哌啶-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，6-氮雜辛環-1-基-3-(6-溴吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，以及6-(8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)-3-(6-溴吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪。
因本發明的取代基種類的不同有時存在幾何異構體和互變異構體，本發明包括這些異構體的分離體或它們的混合物。此外，本發明化合物有時具有手性碳原子，可存在基於此的光學異構體。本發明包含所有這些光學異構體的混合物和分離體。
本發明的化合物(I)可形成酸加成鹽或根據取代基的種類與鹼形成鹽。所述鹽只要是製藥學上允許的鹽即可，較好的是與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、天冬氨酸、穀氨酸等有機酸形成的酸加成鹽，與包含鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等金屬的無機鹼，甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機鹼形成的鹽和銨鹽等。
此外，本發明還包含本發明化合物(I)及其鹽的各種水合物、溶劑合物及多晶形物質。
(製備方法)本發明化合物(I)的代表製備方法如下所述。
本發明化合物及其製藥學上允許的鹽可利用基於其基本骨架或取代基的種類的特徵，採用各種公知的合成方法製得。根據官能團的種類，在原料至中間體的階段將該官能團轉變為適當的保護基，即容易轉化為該官能團的基團在製備技術上是有效的。然後，根據需要除去保護基，就能夠獲得所希望的化合物。該官能團可例舉羥基和羧基等。這些保護基可例舉Greene及Wuts著《Protective Groupsin Organic Synthesis》的第2版中記載的保護基，可根據反應條件適當採用之。
以下，對本發明化合物的代表製備方法進行說明。
(製法1) 式中，L表示滷原子或有機磺酸酯等常用的離去基。下同。
本發明化合物(I)可通過常規的N-烷基化，例如，在碳酸鉀、三乙胺、氫化鈉等鹼存在下或不存在下，在N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、甲苯、四氫呋喃(THF)、乙腈等惰性溶劑中或無溶劑條件下，在冷卻下至回流條件下，使胺衍生物(III)和具有滷原子或有機磺酸酯等常用的離去基的化合物(II)反應而獲得。
其它製備方法對前述製法1獲得的化合物進行進一步的常規的取代基修飾反應，例如，硝基轉變為氨基的還原反應、醯胺化、磺醯胺化、N-烷基化、酯化、酯的水解、羥基的醚化、硫醚的磺化、滷化、烯烴化等，能夠獲得所希望的帶有取代基的本發明化合物。這些反應例如可按照ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS SecondEdition(Sandler，Karo著)等記載的方法容易地進行。
(原料化合物的製法)製法a
本申請的原料化合物(II)可通過肼化合物(IV)和羧酸化合物(V)的脫水縮合反應獲得醯肼化合物(VI)後，再進行環化而製得。
步驟1的脫水縮合反應可按照常規方法進行，例如，採用游離羧酸和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(WSCD)等縮合劑或1，1』-羰基二咪唑等羧酸的活化劑，或採用羧酸的反應性衍生物(例如，醯氯、醯溴等醯滷，醯基疊氮，可採用甲醇、乙醇、苯甲醇、可取代的苯酚、N-羥基琥珀醯亞胺等製備的活性酯，對稱酸酐，與碳酸烷基酯和對甲苯磺酸等的混合酸酐等)能夠容易地進行。
反應採用等摩爾量或一方過量，反應在惰性有機溶劑，例如吡啶、THF、二氯甲烷、DMF、乙腈等溶劑中進行。反應溫度根據反應性衍生物的種類適當選擇。根據反應性衍生物的種類，添加4-二甲基氨基吡啶等鹼在促進反應進行方面有利。
步驟2的環化反應可在乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸等酸存在下或不存在下，在二甲苯、乙二醇等溶劑中或無溶劑條件下進行。該反應可在室溫乃至加熱回流下進行。
製法b 本申請的原料化合物(IX)可通過使化合物(IV)和異氰酸酯化合物(VII)在乙腈等對反應無活性的溶劑中縮合獲得化合物(VIII)後，在三乙胺等鹼存在下，加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷及三苯基膦進行環化反應而製得。反應可按照常規方法在室溫乃至回流條件下進行。
利用上述各製法獲得的反應生成物可作為游離化合物、其鹽、水合物或各種溶劑合物的形式被分離和精製。鹽可通過常規的成鹽反應製得。分離和精製可採用萃取、濃縮、蒸餾、結晶、過濾、重結晶、各種色譜法等常規化學操作進行。各種異構體可利用異構體間的物理化學差異按照常規方法進行分離。例如，光學異構體可利用一般的光學拆分法，如分別結晶化或色譜法等進行分離。此外，光學異構體也可由具有適當的光學活性的原料化合物製得。
產業上利用的可能性本發明化合物具有通過成骨細胞促進骨形成的作用，對隨著與骨吸收能相比骨形成能下降而出現的代謝性骨疾病的預防或治療有用，這種代謝性骨疾病可例舉骨質疏鬆症、纖維性骨炎(甲狀旁腺功能亢進症)、骨軟化症、影響到全身性骨代謝參數的佩吉特病。特別對骨形成能下降的老人性骨質疏鬆症有用。
此外，可期待本發明的骨形成促進劑用於整形外科領域的骨折，促進骨缺損及變形性關節病等骨疾病的治療，以及牙周炎的治療和人工牙根的穩定等。
作為成骨細胞的表現形態，可例舉鹼性磷酸酯酶(ALP)活性、骨基質蛋白質(骨膠原、骨鈣蛋白、骨連接素、骨橋蛋白等)的產生、活性維生素D3受體、甲狀旁腺激素受體、雌激素受體、雄激素受體的存在(モレキュラ-·メデイシン，30卷，10號，1232(1993))。ALP從成骨細胞的功能顯現初期開始上升(ジャ-ナル·オブ·セルラ-·フイジオロジ-，143卷，420(1990))。ALP對通過成骨細胞的骨形成的作用是提高骨形成部位局部的磷酸離子濃度及分解作為鈣化抑制物質的焦磷酸(細胞工學，13卷，12號，1062(1994))。此外，如果將ALP和膠原片以共價鍵結合的物質移植到大鼠的皮下，則會引起鈣化(J.Clin.Invest.89，1974(1992))。因此，成骨細胞的ALP活性上升可作為骨形成促進的指標進行評價。
對附圖的簡單說明
圖1表示試驗例2的本發明化合物給藥組及對照組的骨樣寬度。
圖2表示試驗例2的本發明化合物給藥組及對照組的鈣化速度。
實施發明的最佳方式以下所示為本發明化合物的藥理作用的試驗及其結果。
試驗例1小鼠成骨細胞株中的鹼性磷酸酯酶(ALP)活性測定於96孔板上，以3000個細胞/孔的濃度，在含有5％胎牛血清(FBSfetal bovineserum)的α-最小必需培養基(MEMminimum essential medium)中接種來自小鼠的成骨細胞株MC3T3-E1，培養4～6小時。在接種的細胞中添加溶於二甲亞碸(DMSO)的試驗化合物(DMSO終濃度為0.5％)，再培養3天。細胞用磷酸緩衝生理食鹽水洗滌後，添加底物，於37℃培養10～15分鐘。然後，加入0.5M的氫氧化鈉使反應停止，測定405nm(參比波長492nm)的吸光度，將對照組作為100％，以對應於此的％值算出ALP活性。上述測定法參考Lowry等的方法(Journal of BiologicalChemistry，207卷，19頁(1954年))進行。
本發明的實施例2、8、12、21、23、24、27、28、33、34、35、38、39、42、45、54、65、67、72、75、76、81、84、85、86、87、92、93、94、95、96、100、103、107、114、116、117及118的化合物以300nM的濃度對應於對照組具有300％以上的ALP活性。
試驗例2大鼠局部給藥時的骨形成促進試驗使本發明的實施例23的化合物(1、10或100μg)分散於0.1ml的礦物油，在乙醚麻醉下從10周齡的雄性Wistar大鼠(n＝6)的右側頭部皮下，用裝有25G注射針的1ml注射器注射給藥，每天1次連續10天。作為對照，每天1次連續10天僅給大鼠注射0.1ml的礦物油。給藥開始的第11天停止給藥，在第18天殺死大鼠，取其顱蓋。在殺死前，從其背部皮下在給藥開始的第10天注射四環素(25mg/kg)，在給藥開始的第16天注射鈣黃綠素(20mg/kg)進行骨標記。用70％的乙醇固定取出的顱蓋後，按照常規方法製作前顎截斷的切片，進行骨形態測定。本發明化合物給藥組及對照組的骨樣組織(類骨)寬度及鈣化速度如圖1及圖2。
通過服用本發明化合物，觀察到顯著的骨樣組織寬度及鈣化速度的增加，確認本發明化合物的良好的骨形成促進活性。
包含本發明化合物(I)或其製藥學上容許的鹽和製藥學上容許的載體的醫藥組合物可採用通式(I)或其製藥學容許的鹽的1種或2種以上和常用於製劑化的藥劑用載體、賦形劑及其它添加劑，通過常規方法調製。給藥可採用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑、吸入劑等方式口服，或靜注、肌注等注射劑或栓劑、經皮用溶液劑、軟膏劑、經皮用貼劑等非口服方式中的任一種。
本發明的口服的固體組合物採用片劑、散劑、顆粒劑等。這種固體組合物中混合了1種或1種以上的活性物質和至少1種惰性稀釋劑，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏矽酸鋁酸鎂等。組合物中根據常規方法可含有惰性稀釋劑以外的添加劑，例如，硬酯酸鎂等潤滑劑，纖維素乙醇酸鈣等崩解劑，穩定劑，穀氨酸或天冬氨酸等助溶劑等。片劑或丸劑可根據需要用蔗糖、明膠、羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性或腸溶性物質的薄膜包衣。
口服液體組合物含有藥物製劑中允許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，包含常用的惰性稀釋劑，例如精製水和乙醇。該組合物除了惰性稀釋劑以外還可含有溼潤劑、懸浮劑等助劑，甜味劑，矯味劑，芳香劑和防腐劑。
非口服的注射劑含有無菌的水性或非水性溶液劑、懸浮劑、乳濁劑。水性溶液劑、懸浮劑例如含有注射用蒸餾水及生理食鹽水。非水性溶液劑、懸浮劑例如有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類、吐溫80(商品名)等。該組合物還可含有防腐劑，溼潤劑，乳化劑，分散劑，穩定劑，助溶劑(例如，穀氨酸、天冬氨酸)等助劑。它們例如可通過除菌濾器過濾、配合殺菌劑或照射而滅菌。此外，也可製造無菌的固體組合物，在使用前以無菌水或無菌的注射用溶劑溶解後使用。
通常口服的情況下，1天的給藥量按照體重約0.001～10mg/kg，較好約為0.01～5mg/kg，可1次或分2～4次給藥。靜脈給藥時，1天的給藥量按照體重約為0.0001～1mg/kg，1天1次或分數次給藥。給藥量可根據症狀、年齡、性別等作適當決定。
(實施例)以下，基於實施例對本發明進行更詳細的說明。本發明化合物並不僅限於以下的實施例記載的化合物。原料化合物的製備方法示於參考例。文中的略號，Dat表示物理化學性狀，F表示FAB-MS(M+H)+，其它略號如前所述。
參考例1室溫下，對(6-氯噠嗪-3-基)肼、4-硝基苯甲酸、WSCD鹽酸鹽及THF的混合物進行2小時的攪拌。在反應液中加水，濾取析出的沉澱物，用水及乙醚洗滌後，獲得N』-(6-氯噠嗪-3-基)-4-硝基苯甲醯肼。在其中加入乙酸，110℃攪拌2小時後，減壓下濃縮反應液，所得粗結晶用乙醇洗滌，獲得6-氯-3-(4-硝基苯基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪。Dat(F276)參考例2冰冷卻下，在(6-氯噠嗪-3-基)肼和三乙胺的THF溶液中加入3-氰基苯甲醯氯，室溫下攪拌1小時。在反應液中加水，濾取析出的沉澱物，用水及乙醚洗滌，獲得N』-(6-氯噠嗪-3-基)-3-氰基苯甲醯肼。在其中加入乙酸，於110℃攪拌2小時後，減壓下濃縮反應液，所得粗結晶用乙醇洗滌，獲得3-(6-氯-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-3-基)苯甲腈。Dat(F256)參考例3室溫下，對(6-氯噠嗪-3-基)肼、3-二甲基氨基苯甲酸、WSCD鹽酸鹽及THF的混合物進行2小時的攪拌。在反應液中加水，濾取析出的沉澱物，用水及二異丙醚洗滌後，獲得N』-(6-氯噠嗪-3-基)-3-二甲基氨基苯甲醯肼。在其中加入乙二醇，於160℃攪拌4小時。自然冷卻至室溫後，按照常規方法精製，獲得6-氯-3-(3-二甲基氨基苯基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪。Dat(F274)參考例4室溫下，對3-甲氧基苯基異氰酸酯和3-氯-6-肼基噠嗪的乙腈溶液攪拌30分鐘後，加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷，再在室溫下攪拌2小時。冰冷卻下，在反應溶液中加入三乙胺和三苯基膦，室溫下攪拌3天後，減壓下濃縮反應液，按照常規方法精製，獲得6-氯-N-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-3-胺。Dat(F276)與參考例1同樣，獲得後述的表1～2所示的參考例5～50的化合物。
實施例1加熱回流下，對3-(6-氯-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-3-基)苯甲腈(450mg)及哌啶(5ml)的混合物攪拌2小時。減壓下濃縮反應液，用氯仿對所得殘渣進行萃取。萃取液用飽和氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。所得粗結晶用乙醇重結晶，獲得作為微黃色結晶的3-[6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-3-基]苯甲腈(435mg)。
實施例2冰冷卻下，在N-環戊基-3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-6-胺(300mg)的DMF(5ml)溶液中加入60％氫化鈉(44mg)，從冰冷卻下至室溫攪拌1小時後，加入碘甲烷(68μl)，再攪拌2小時。在反應混合物中加水後，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝20∶1)精製後，用乙酸乙酯重結晶，獲得作為淡黃色結晶的N-環戊基-3-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-6-胺(145mg)。
實施例3在氫氧化鉀(98mg)和DMSO(5ml)的混合物中加入6-氮雜庚環-1-基-3-(1H-吲哚-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(501mg)，室溫下攪拌30分鐘後，加入碘甲烷(0.15ml)，室溫下攪拌2小時。在反應液中加水，濾取析出的固體，用水-甲醇混合溶劑洗滌後，用矽膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝99∶1)精製。所得粗結晶用乙醇重結晶，獲得作為無色結晶的6-氮雜庚環-1-基-3-(1-甲基吲哚-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(40mg)。
實施例4室溫下，對3-[6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-3-基]苯胺(180mg)和乙酸酐(3ml)的混合物進行6小時的攪拌。減壓下濃縮反應液，所得粗結晶用乙醚洗滌後，獲得作為無色結晶的3』-[6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-3-基]乙醯替苯胺(190mg)。
實施例5室溫下，在6-哌啶-1-基-3-哌啶-3-基-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(670mg)、三乙胺(360mg)及二氯甲烷(15ml)的混合溶液中加入甲烷磺醯氯(320mg)，室溫下攪拌8小時。減壓下濃縮反應液，所得殘渣用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和食鹽水依次洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得粗結晶用乙醇重結晶，獲得作為無色結晶的3-(1-甲烷磺醯哌啶-3-基)-6-哌啶-1-基-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(230mg)。
實施例8加熱回流下，對6-氮雜辛環-1-基-3-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(360mg)、甲醇鈉(570mg)和甲苯(20ml)的混合物攪拌3小時。自然冷卻至室溫後，減壓下濃縮反應液，所得殘渣用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。所得粗結晶用乙醚洗滌後，獲得作為淡黃色結晶的6-氮雜辛環-1-基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(290mg)。
實施例9冰冷卻下，在3-[6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-3-基]苯甲酸(430mg)、催化量的DMF及THF(10ml)的混合溶液中加入草醯氯(0.44ml)，室溫下攪拌2小時後，冰冷卻下通氨氣15分鐘。減壓下濃縮反應液，在所得殘渣中加入氯仿-甲醇(10∶1)，濾去不溶物。減壓下濃縮濾液，所得粗結晶用乙醇重結晶，獲得作為微褐色結晶的3-[6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-3-基]苯甲醯胺(242mg)。
實施例10室溫下，在3-[3-(甲硫基)苯基]-6-哌啶-1-基-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(550mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入3-氯過苯甲酸(1.25g)，攪拌13小時。在反應液中加水，用二氯甲烷稀釋。有機層用水、1M氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水依次洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝98∶2)精製後，用乙醇洗滌，獲得作為無色結晶的3-[3-(甲基磺醯基)苯基]-6-哌啶-1-基-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(250mg)。
實施例11於-5℃將濃硫酸(1.5ml)和水(3ml)的混合液進行冷卻，依次加入4-(6-哌啶-1-基-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-3-基)-1，3-噻唑-2-胺(0.90g)、硫酸銅(1.50g)和溴化鈉(0.62g)，於0℃攪拌5分鐘後，滴加亞硝酸鈉(0.25g)的水溶液(1.6ml)，室溫下徹夜攪拌。在反應液中加入水、氯仿及2-丙醇，濾去不溶物。所得有機層用水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝20∶1)精製，所得粗結晶用乙醇-乙醚重結晶，獲得作為淡黃色結晶的3-(2-溴-1，3-噻唑-4-基)-6-哌啶-1-基-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(75mg)。
實施例12於130℃，對6-(6-氮雜庚環-1-基-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-醇(700mg)及三溴化磷(7ml)的混合物進行6小時的攪拌。自然冷卻至室溫後加冰水，用飽和碳酸鉀水溶液中和後，用氯仿萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝98∶2)精製，再用乙醇重結晶，獲得作為無色結晶的6-氮雜庚環-1-基-3-(6-溴吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(240mg)。
實施例13冰冷卻下，在[(6-氮雜庚環-1-基-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-3-基)甲基]膦酸二乙酯(367mg)的THF(10ml)溶液中加入叔丁醇鉀(127mg)，室溫下攪拌40分鐘。在所得紅色溶液中加入2-溴苯甲醛(0.128ml)，室溫下再攪拌1小時。在反應液中加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。所得白色固體用甲醇重結晶，獲得作為無色結晶的6-氮雜庚環-1-基-3-[(E)-2-(2-溴苯基)乙烯基]-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(152mg)。
實施例14於100℃，對6-氯-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-3-羧酸乙酯(3.00g)及六亞甲基亞胺(10ml)的混合物進行2小時的攪拌。減壓下濃縮反應液後，所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝30∶1)精製，所得粗結晶用乙醇及乙醚重結晶，獲得作為無色結晶的3-(氮雜庚環-1-基羰基)-6-氮雜庚環-1-基-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(0.23g)。
實施例15室溫下，對1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-羧酸(2.44g)、3-氯-6-肼基噠嗪(1.34g)、WSCD鹽酸鹽(2.13g)及二氯甲烷(60ml)的混合物攪拌16小時。減壓下濃縮反應液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和食鹽水依次洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。在所得殘渣中加入乙酸(80ml)，於110℃攪拌2天後，減壓下蒸除溶劑。所得殘渣用乙醇洗滌，在哌啶(10ml)中於加熱回流下攪拌3小時。減壓下濃縮反應液，用矽膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝97∶3)精製。在所得無色固體中加入乙醇(40ml)和10％鈀-碳(150mg)，在氫氛圍氣中於室溫攪拌6小時後，濾去催化劑。所得濾液在減壓下濃縮，獲得作為無色非晶態物質的6-哌啶-1-基-3-哌啶-3-基-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(1.18g)。
實施例16在2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(4.56g)的THF溶液(200ml)中加入1M氫氧化鈉水溶液(30ml)，室溫下攪拌3小時。在反應液中加入1M鹽酸(30ml)，濃縮後將所得殘渣溶於DMF(50ml)中，在其中加入6-氯噠嗪-3-基肼(3.83g)及WSCD鹽酸鹽(6.09g)，室溫下攪拌。在反應液中加水，濾取析出的沉澱物，用水及乙醚洗滌後，加入乙酸(30ml)，加熱回流後，減壓下濃縮反應液。在殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。在其中加入哌啶(10ml)，於100℃加熱，減壓下濃縮反應液後，所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝30∶1)精製，獲得作為黃色固體的3-(2-氨基噻唑-4-基)-6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(0.92g)。
實施例17在6-肼基-N-甲基-N-苯基噠嗪-3-胺(1.14g)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入6-氯皮考啉酸(0.83g)及WSCD鹽酸鹽(1.22g)，室溫下徹夜攪拌。反應液用矽膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精製，獲得6-氯-N』-{6-[甲基(苯基)氨基]噠嗪-3-基}吡啶-2-甲醯肼(0.57g)。在二甲苯(20ml)中，於150℃對該化合物(0.56g)進行徹夜攪拌後，濃縮反應液，獲得作為無色固體的3-(6-氯吡啶-2-基)-N-甲基-N-苯基-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-6-胺(0.54g)。
實施例18於100℃，對6-氯-3-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(620mg)、七亞甲基亞胺(1.32g)及1，4-二噁烷(20ml)的混合物進行9小時的攪拌。自然冷卻至室溫後，減壓下濃縮反應液，所得殘渣用乙酸乙酯萃取。萃取液用5％檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依次洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得粗結晶用乙醇重結晶，獲得作為灰白色結晶的6-氮雜辛環-1-基-3-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪(370mg)。
實施例19於100℃，對6-(6-氯-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-醇(960mg)和哌啶(10ml)的混合物進行3小時的攪拌。自然冷卻至室溫後，減壓下濃縮反應液，所得結晶性殘渣用乙醇重結晶，獲得作為灰白色結晶的6-(6-哌啶-1-基-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪-3-基)吡啶-2-醇(820mg)。
與實施例1同樣進行處理，根據需要進行採用了4M氯化氫-乙酸乙酯的常規的成鹽反應，獲得實施例20～107的化合物。此外，與實施例2同樣進行處理獲得實施例108的化合物，與實施例3同樣進行處理獲得實施例109的化合物，與實施例4同樣進行處理獲得實施例110和111的化合物，與實施例8同樣進行處理獲得實施例112～114的化合物，與實施例10同樣進行處理獲得實施例115的化合物，與實施例12同樣進行處理獲得實施例116～118的化合物，與實施例13同樣進行處理獲得實施例119及120的化合物，與實施例18同樣進行處理獲得實施例121的化合物，與實施例19同樣進行處理獲得實施例122～123的化合物。
後述的表1～2所示分別為參考例化合物的結構式和物理化學性狀，表3～11所示分別為實施例化合物的結構式和物理化學性狀。採用適當的原料化合物，通過與前述實施例或製法記載的方法幾乎同樣的方法，或本領域普通技術人員了解的這些方法的變形例，能夠容易地製得表12所示的化合物。
表中略號的含義如下所述。Rex參考例編號，Ex實施例編號，Dat物理化學性狀(FFAB-MS(M+H)+，M熔點[℃]，(d)分解，N1NMR(DMSO-d6，TMS內標)的特徵峰δppm)，Sal鹽(空欄游離體，HCl鹽酸鹽，2HCl二鹽酸鹽)，Me甲基，Et乙基，Ac乙醯基。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表1權利要求
1.以下通式(I)表示的含氮雜環化合物或其製藥學上允許的鹽， 式中符號具有以下含義Ra及Rb相同或不同，表示H，CO-低級烷基，SO2-低級烷基，可帶有取代基的環烷基，可帶有取代基的芳基，或可帶有1～3個選自可帶有取代基的環烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環、CO-低級烷基、SO2-低級烷基、OR1、SR1、NR1R2、滷原子、NO2、CN及COOR1的取代基的低級烷基，但Ra及Rb的至少一方為H以外的基團，或Ra和Rb與鄰接的N原子連為一體，形成含有1～2個作為雜原子的N原子的4～8元的飽和或部分不飽和雜環，該雜環可與苯環或環烷基環稠合，可帶有橋連或可形成螺環，該雜環還可帶有1～5個取代基；E單鍵、C1-3亞烷基、亞乙烯基(-C＝C-)、亞乙炔基(-C≡C-)、CO、NR3、CH2-J、CONR4或NR5CO；JO、S、NR6、CO、SO或SO2；R可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的環烷基、可帶有取代基的環烯基或可帶有取代基的4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環；R1～R6相同或不同，表示H或低級烷基；但以下化合物除外，(1)Ra和Rb與鄰接的N原子連為一體，形成1-哌啶基，E為單鍵，且R為1-哌啶基、未取代的苯基、對(三氟甲基)苯基、對氯苯基或鄰硝基苯基的化合物，(2)Ra和Rb與鄰接的N原子連為一體，形成4-甲基-1-哌嗪基，E為單鍵，且R為未取代的苯基、對甲基苯基、間甲基苯基、對甲氧基苯基、間氯苯基、對氯苯基或間硝基苯基的化合物，(3)R為可帶有取代基的咪唑基、5-硝基-2-呋喃基或5-硝基-2-噻吩基的化合物，(4)Ra為H，Rb為環丙基，E為單鍵，且R為對(三氟甲基)苯基的化合物，以及(5)Ra為甲基，Rb為2-羥基-丙基，E為單鍵，且R為3-吡啶基的化合物。
2.如權利要求1所述的含氮雜環化合物或其製藥學上允許的鹽，其特徵還在於，-NRaRb形成可與苯環或環烷基環稠合、可帶有橋連或可形成螺環、可帶有1～5個選自B組的取代基、含有1～2個作為雜原子的N原子的4～8元的飽和或部分不飽和雜環；B組包括可帶有1～4個選自G組的取代基的低級烷基、滷原子、NR1R2、-NR1CO-低級烷基、NO2、CN、OR1、-O-(具有1～4個選自G組的取代基的低級烷基)、SR1、-S-滷代低級烷基、-O-CO-低級烷基、COOR1、COR1、CONR1R2、SO-低級烷基、SO2-低級烷基、SO2NR1R2、P(＝O)(OR1)2、-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、可帶有1～4個選自D組的取代基的芳基、可帶有1～4個選自D組的取代基的雜芳基、-O-(可帶有1～4個選自D組的取代基的芳基)、可帶有1～4個選自D組的取代基的4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環、環烷基及-O-環烷基；D組包括低級烷基、滷原子、滷代低級烷基、NR1R2、NO2、CN、OR1及SR1；G組包括滷原子、NR1R2、CN、COOR1、OR1、SR1、可帶有1～4個選自D組的取代基的4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環、可帶有1～4個選自D組的取代基的芳基及可帶有1～4個選自D組的取代基的雜芳基；E為單鍵、C1-3亞烷基、亞乙烯基、亞乙炔基、CONH、CH2NH、CH2O或CH2S；R為可帶有1～5個選自B組的取代基的芳基或可帶有1～5個選自B組的取代基的雜芳基。
3.如權利要求2所述的含氮雜環化合物或其製藥學上允許的鹽，其特徵還在於，E為單鍵、C1-3亞烷基、亞乙烯基或亞乙炔基，R為可帶有1～5個選自B1組的取代基的芳基或可帶有1～5個選自B1組的取代基的雜芳基；B1組包括低級烷基、滷代低級烷基、滷原子、NR1R2、NO2、CN、OR1、-O-滷代低級烷基、SR1、COOR1、CONR1R2、SO2-低級烷基、4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環、苯基及苯氧基。
4.如權利要求3所述的含氮雜環化合物或其製藥學上允許的鹽，其特徵還在於，-NRaRb為具有1個作為環雜原子的N原子、可帶有橋連、可帶有1～2個選自低級烷基、滷原子、OR1及COOR1的取代基的4～8元的單環飽和或部分不飽和雜環， E為單鍵，R為在間位上具有選自滷原子、O-低級烷基及S-低級烷基的取代基的苯基或6位上具有選自滷原子、O-低級烷基及S-低級烷基的取代基的吡啶基。
5.如權利要求1所述的含氮雜環化合物或其製藥學上允許的鹽，其特徵還在於，選自6-氮雜辛環-1-基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，6-氮雜庚環-1-基-3-(6-溴吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，3-(3-甲氧基苯基)-6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，3-(溴苯基)-6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，6-氮雜庚環-1-基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，6-(4-氟哌啶-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，6-(3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，6-(3，3-二氟哌啶-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，6-氮雜辛環-1-基-3-(6-溴吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪，以及6-(8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)-3-(6-溴吡啶-2-基)-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪。
6.醫藥組合物，其特徵在於，包含權利要求1所述的含氮雜環化合物或其製藥學上允許的鹽和製藥學上允許的載體。
7.如權利要求6所述的醫藥組合物，其特徵還在於，所述組合物為骨形成促進劑。
8.權利要求1所述的含氮雜環化合物或其製藥學上允許的鹽在哺乳動物的骨形成促進用藥物的製備中的應用。
9.哺乳動物的骨形成促進方法，其特徵在於，給哺乳動物使用有效量的權利要求1所述的含氮雜環化合物或其製藥學上允許的鹽。
全文摘要
本發明者以通過促進成骨細胞的功能而具有骨形成促進作用的治療藥物的開發為目的進行認真研究的結果是，某種含氮雜環化合物顯現出通過成骨細胞的較強的骨形成促進作用，找到了良好的代謝性骨疾病的預防或治療藥物，從而完成了本發明。即，本發明提供了具有骨形成促進作用的3，6－二取代的1，2，4－三唑並[4，3－b]噠嗪化合物或其製藥學允許的鹽，以及由這些化合物和製藥學上允許的載體形成的醫藥組合物，特別提供了骨形成促進劑。
文檔編號A61P19/00GK1639164SQ0380493
公開日2005年7月13日 申請日期2003年2月27日 優先權日2002年3月1日
發明者五十嵐進, 內藤良, 岡本芳典, 河野則徵, 冢本一成, 佐藤一平, 竹內誠, 加納浩之, 小堀正人 申請人:山之內製藥株式會社