一種用於治療冠心臟病類的滴丸劑及其製備方法
2023-10-06 09:30:09 2
專利名稱：一種用於治療冠心臟病類的滴丸劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種用於治療冠心臟病類的滴丸劑及其製備方法。
背景技術：
冠心病由於其發病率高，死亡率高，嚴重危害著人類的身體健康，從而被稱作是」人類的第一殺手」。
冠心病的發病隨年齡的增長而增高，程度也隨年齡的增長而加重。有資料表明，自40歲開始，每增加10歲，冠心病的患病率增1倍。男性50歲，女性60歲以後，冠狀動脈硬化發展比較迅速，同樣心肌梗塞的危險也隨著年齡的增長而增長。
世界衛生組織對冠心病分類如下原發性心臟驟停、心絞痛、心肌梗塞、缺血性心臟病中的心力衰竭、心律失常。冠心病雖在中年以後發病，但冠狀動脈的病變也可起源於童年時代。
在大多數國家特別是一些工業發達的國家，從40年代開始，冠心病的發病率及死亡率表現出了明顯的升高。美國自50年代後的20年裡注意到了這個問題，加強了研究，使心臟病的年齡高速死亡逐年下降，1971～1978年間，平均每年下降2.5％，至1981年死亡率已下降了31.8％，但每年仍有55萬人死於冠心病。其次，如澳大利亞、紐西蘭、加拿大及菲律賓等國，自50年代起，也有不同程度的下降。然而部分東歐國家，這一指標同期內卻在上升，上升幅度為49％～90％，以羅馬尼亞上升最顯著。據WHO資料，我國城市1960～1963年以心臟病為死因的是36.05～52.0/10萬，而1974～1978年上升至113.13～130.67/10萬；同期農村為111.14～151.79/10萬。有逐年上升趨勢。我國部分地區各種心、腦血管病死亡率(1/10萬)職業分布腦力勞動者冠心病發病的機會較體力勞動者為高，在經常處於精神緊張及注意力高度集中的職業人群中發病更高。腦力勞動者與體力勞動者發病的比例約為2∶1。
種族差異本病有明顯的種族差異。國家間對比，中國、日本等遠經歐美國家低。在我國，哈薩克、藏、蒙等民族的患病率較同地區漢族高；貴州苗族、布依族明顯低於當地漢族。民族間的差異可能與飲食情況、勞動強度、生活習慣、水質硬度和水中微量元素種類與濃度有關。
基於上述原因，研究一種安全、有效、快速的藥物是行之有效的。
蟾麝救心丸此類中成藥具有擴張冠狀動脈，改善心肌供氧，增強心臟功能的常用藥物，其中以療效快，服用方便的滴丸劑為最佳選擇。現有技術中，蟾麝救心丸口服製劑是水丸，在《部頒標準》中藥成方製劑第七冊207頁，記載的「蟾麝救心丸」將處方中的原料藥珍珠、丹參提取物和赭石分別粉碎成最細粉，紅參和三七粉碎並逐量加入豬膽膏混勻，粉碎成細粉，將牛黃、麝香、蟾酥、水牛角濃縮粉、冰片和廣角粉碎成最細粉，與上述除赭石外的粉末配研，過篩，混勻，以水泛丸，包赭石衣，乾燥，即得。每百粒粉末包衣丸重2g。此製劑是為水丸，該製備操作較繁難，對其成品主藥含量及溶散時限較難控制，操作過程中易引起微生物汙染。其原料粉碎成細粉，但不能過細，否則會影響丸劑的溶散。這就影響了該藥的療效。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種治療冠心病的滴丸劑，該滴丸劑更意為患者接受，藥物在基質中的分散呈微粉狀結晶，此滴丸劑具有生物利用度高、療效顯著、服用方便、製備工藝簡捷等優點。
本發明所要解決的技術問題是通過以下技術途徑來實現的一種治療冠心病類的滴丸劑，由以下方法製備而成1)按下述重量份稱取各原料牛黃90～110、麝香8～11、珍珠350～450、蟾酥90～110、紅參50～70、三七250～350、冰片90～110、豬膽膏90～110、廣角8～12、赭石45～55、水牛角濃縮物90～110、丹參提取物90～110；2)取珍珠、丹參提取物和赭石分別粉碎成最細粉，得藥粉備用。
3)紅參和三七粉碎並逐量加入豬膽膏混勻，粉碎成極細粉，與步驟2)除赭石外的備用藥粉配研，過篩，得藥粉備用；4)將牛黃、麝香、蟾酥、水牛角濃縮粉、冰片和廣角粉碎成最細粉後，加入80℃的聚乙二醇，(聚乙二醇∶藥粉7∶3)，攪拌均勻後，再加入步驟3)的配研粉末後，混勻，密閉並保溫在80℃，滴入10℃～15℃的液體石蠟中，將成形的滴丸瀝盡並擦除液體石蠟，包赭石衣，即得。
上述製備方法中，其中所述的極細粉指能全部通過八號篩，並含能通過九號篩不少於95％的粉末；最細粉指能全部通過六號篩，並含能通過七號篩不少於95％的粉末；步驟4)中優選將各步藥粉總量與80℃的聚乙二醇按3∶7的重量比例混合；牛黃、麝香、蟾酥、水牛角濃縮粉、冰片和廣角粉首先與聚乙二醇混合，密閉保溫的溫度優選為80℃，優選滴入12℃的液體石蠟中，將冷凝液上部的溫度保持在37℃，冷凝液的溫度控制為12℃。
這裡所說的將處方中藥物粉碎成最細粉是必要的，經試驗證明粉碎成最細粉與粉碎成細粉相比，藥物能充分溶解在基質中，使其均勻度和溶出速度增加，藥物發揮藥效比較迅速，生物利用度較高，且製成的滴丸表面光滑、圓整；另外，粉碎成最細粉的幾味藥均為貴細藥材，粉碎成最細粉，從藥物的吸收及經濟的角度都是必要的；最後將牛黃、麝香、蟾酥、水牛角濃縮粉、冰片和廣角粉首先與聚乙二醇混合也是必要的，這是因為麝香、蟾酥、冰片不易長時間暴露在空氣中，以免減少有效成分的含量，再者對生產工人及生產環境也是不易的。
將藥液保溫在80℃，且冷卻液上部的溫度保持在37℃，冷凝液的溫度為12℃，經試驗證明製成的滴丸無結晶析出，無拖尾現象且圓整度好。
本發明滴丸劑製備步驟簡捷、成本低，在保證與部頒標準規定的「蟾麝救心丸」具有相同的功能的基礎上，在藥物的療效及生物利用度上還優於該「蟾麝救心丸」。本發明滴丸劑對冠心病引起的心絞痛、胸悶、氣短和眩暈等症，具有擴張冠狀動脈，改善心肌供氧，增強心臟功能的功效。與「蟾麝救丸」相比較，其臨床療效及生物利用度明顯提高。
以下通過實施例來進一步描述本發明的有益效果，應該理解的是，這些實施例僅用於例證的目的，決不限制本發明的範圍。
具體實施例方式稱取各原料牛黃100g、麝香10g、珍珠400g、蟾酥100g、紅參60g、三七300g、冰片100g、豬膽膏100g、廣角10g、赭石50g、水牛角濃縮物100g、丹參提取物100g；取珍珠、丹參提取物和赭石分別粉碎成最細粉，紅參和三七粉碎並逐量加入豬膽膏混勻，粉碎成極細粉，與上述除赭石外的粉末配研，過篩；將牛黃、麝香、蟾酥、水牛角濃縮粉、冰片和廣角粉碎成最細粉後，加入80℃的聚乙二醇，(聚乙二醇∶藥粉7∶3)，攪拌均勻後，再加入除赭石外的配研粉末後，混勻，密閉並保溫在80℃，滴入10℃～15℃的液體石蠟中，將成形的滴丸瀝盡並擦除液體石蠟，包赭石衣，即得。
稱取各原料牛黃90g、麝香8g、珍珠350g、蟾酥90g、紅參50g、三七250g、冰片90g、豬膽膏90g、廣角8g、赭石40g、水牛角濃縮物190g、丹參提取物90g；取珍珠、丹參提取物和赭石分別粉碎成最細粉，紅參和三七粉碎並逐量加入豬膽膏混勻，粉碎成極細粉，與上述除赭石外的粉末配研，過篩；將牛黃、麝香、蟾酥、水牛角濃縮粉、冰片和廣角粉碎成最細粉後，加入80℃的聚乙二醇，(聚乙二醇∶藥粉7∶3)，攪拌均勻後，再加入除赭石外的配研粉末後，混勻，密閉並保溫在80℃，滴入10℃～15℃的液體石蠟中，將成形的滴丸瀝盡並擦除液體石蠟，包赭石衣，即得。
稱取各原料牛黃110g、麝香12g、珍珠450g、蟾酥110g、紅參70g、三七350g、冰片110g、豬膽膏110g、廣角12g、赭石60g、水牛角濃縮物110g、丹參提取物110g；取珍珠、丹參提取物和赭石分別粉碎成最細粉，紅參和三七粉碎並逐量加入豬膽膏混勻，粉碎成極細粉，與上述除赭石外的粉末配研，過篩；將牛黃、麝香、蟾酥、水牛角濃縮粉、冰片和廣角粉碎成最細粉後，加入80℃的聚乙二醇，(聚乙二醇∶藥粉7∶3)，攪拌均勻後，再加入除赭石外的配研粉末後，混勻，密閉並保溫在80℃，滴入10℃～15℃的液體石蠟中，將成形的滴丸瀝盡並擦除液體石蠟，包赭石衣，即得。
試驗例一、療效判定標準(一)疾病療效判定標準1.顯效心絞痛等主要症狀消失或達到顯效標準，心電圖恢復至正常心電圖或達到大致正常(即正常範圍心電圖)2.有效心絞痛等主要症狀減輕或達到有效標準，心電圖改善達到有效標準。
3.無效心絞痛等主要症狀無改善，心電圖基本與治療前相同。
4.加重心絞痛等主要症狀與心電圖較試驗前加重。
在綜合療效判斷時，若心絞痛等主要症狀療效與心電圖療效兩者不一致時，應以療效低的結果為綜合療效。
(二)中醫證候療效判定標準1.顯效臨床症狀、體徵明顯改善，證候積分減少≥70％。
2.有效臨床症狀、體徵均有好轉，證候積分減少≥30％。
3.無效臨床症狀、體徵無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足＜30％。
4.加重臨床症狀、體徵均有加重，證候積分減少不足＜0。
(三)主要症狀判定標準(心絞痛療效判定標準參照1979年中西醫結合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效判定標準》1979年9月上海)1.輕度(1)顯效症狀消失或基本消失。
(2)有效疼痛發作次數、程度及持續時間有明顯減輕。
(3)無效症狀基本與治療前相同。
(4)加重疼痛發作次數、程度及持續時間有所加重(或達到「中度」、「重度」的標準)2.中度(1)顯效症狀消失或基本消失。
(2)有效症狀減輕到「輕度」的標準。
(3)無效症狀基本與治療前相同。
(4)加重疼痛發作次數、程度及持續時間都有所加重(或達到「重度」的標準)。
3.重度(1)顯效症狀基本消失或減輕到「輕度」的標準。
(2)有效症狀減輕到「中度」的標準。
(3)無效症狀與治療前相同。
(5)加重疼痛發作次數、程度及持續時間都有所加重。
(四)主要檢測指標的療效判定標準(心電圖療效判定標準參照1979年中西醫結合治療冠心病心絞痛、心律失常座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效判定標準》1979年9月上海)(1)顯效心電圖恢復至「大致正常」(即「正常範圍)或達到「正常心電圖」。
(2)有效S-T段的降低，以治療後回升0.05mV以上，但未達到正常水平，在主要導聯倒置T波改變變淺(達25％以上者)或T波由平坦變為直立，房室或室內傳導阻滯改善者。
(3)無效心電圖基本與治療前相同。
(4)加重S-T段較治療前降低0.05mV以上，在主要導聯倒置T波加深(達25％以上)或直立T波變平坦，平坦T波倒置，以及出現異位心律、房室傳導阻滯或室內傳導阻滯。
(五)治療心絞痛速效藥物評定標準(1)顯效用藥後3分鐘以內(含3分鐘)心絞痛消失或基本緩解。
(2)有效用藥後3-5分鐘心絞痛消失或基本緩解。
(3)無效用藥後5分鐘以上心絞痛逐漸緩解或無改善。
(4)加重用藥後心絞痛加重。
觀察速效藥物時，每個病例用藥次數不能少於10次，不能同時用其他藥物和治療方法。
二、藥效學試驗研究供試藥物本發明所製備的滴丸劑。
陽性對照藥物蟾麝救心丸，大連美羅中藥廠有限公司，生產批號200503101。
1、對血壓、心率及心電圖的影響實驗動物灌胃給藥後，用戊巴比妥鈉(30mg/kg)靜脈麻醉，氣管插管，連接人工呼吸機，開胸，分離冠狀動脈左旋支及主動脈根部，放置電磁流量計探頭，分別沒量冠脈血流量及心輸出量。左心室尖部插管連接壓力換能器。分離股動脈，插管測定動脈壓，放置心電圖肢本導聯電極，測標準II導心電圖。
實驗共分3組對照組蟾麝救心丸(5.4mg)、蟾麝救心滴丸大劑量組(6.6mg)、蟾麝救心滴丸小劑量組(2.2mg)。術畢，待觀察指標穩定後記錄藥前值，於灌胃給藥後1、3、5、10、15、20、30分鐘記錄。
結果表明大劑量組血壓及心率減慢速度優於對照組，小劑量作用不明顯。
2、擴張冠狀動脈、改善心肌供氧的作用對正常大鼠離體心臟功能的影響實驗用大鼠隨機分為四組＿空白對照組、蟾麝救心滴丸大劑量組(6.6mg)、蟾麝救心滴丸中劑量組(4.4mg)、蟾麝救心滴丸小劑量組(2.2mg)根據大鼠心臟灌流裝置採用改良宋式法。心臟固定在灌流裝置上後，即進行生理K-H液灌流10-15分鐘，記錄心率(HR)、收縮幅度(AC)及冠脈流量(CBF)等指標，作為給藥前對照，換入含藥灌流液，記錄藥後5、10、15、20及30分鐘的各項指標。結果蟾麝救心滴丸大劑量明顯增加正常離體大鼠心臟冠脈流量，呈明顯量效關係。藥後5分鐘作用達峰值，與對照組比較P＜0.01。並有一定減慢心率的作用，對收縮幅度未見明顯作用。
三、藥理作用本品方中牛黃、麝香、三七、蟾酥、冰片具有芳香開竅、活血化瘀功能，可擴張冠狀動脈，改善心肌供氧，增強心臟功能，主要用於冠心病引起的心絞痛、胸痛、氣短等症。
方中牛黃開竅豁痰，為治心之藥；麝香開竅活血散結，療「心腹暴痛」、「能通諸竅之不利，開經絡之壅遏」(《本草綱目》)；三七氣味苦溫，「能於血分化其血瘀」(《本草求真》)；珍珠鎮心安神、墜痰，善治驚悸怔忡；冰片芳香開竅，「性善走竄，無孔不達，故主心腹邪氣」(《本草經疏》)。諸藥合用，共奏芳香開竅、活血通脈之功能，使心脈得通，瘀血得去，心痛可愈矣。
四、臨床研究本品經臨床研究證明，服用方法為口服，一次2～3粒，一日3次。
對心絞痛療效顯效率45％，總有效率95％；顯效率21.7％，總有效率79.9％。心電圖療效顯效率35％，總有效率72.5％。
臨床試驗觀察結果說明，本發明滴丸劑對冠心病引起的心絞痛、胸悶、氣短和眩暈等症均有顯著的療效，且療效要優於陽性對照藥物。
權利要求
1.種治療冠心病類的滴丸劑的製備方法，步驟如下1)按下述重量份稱取各原料牛黃90～110、麝香8～11、珍珠350～450、蟾酥90～110、紅參50～70、三七250～350、冰片90～110、豬膽膏90～110、廣角8～12、赭石45～55、水牛角濃縮物90～110、丹參提取物90～110；2)取珍珠、丹參提取物和赭石分別粉碎成最細粉，得藥粉備用。3)紅參和三七粉碎並逐量加入豬膽膏混勻，粉碎成極細粉，與步驟2)除赭石外的備用藥粉配研，過篩，得藥粉備用；4)將牛黃、麝香、蟾酥、水牛角濃縮粉、冰片和廣角粉碎成最細粉後，加入80℃的聚乙二醇中，(聚乙二醇∶藥粉7∶3)，攪拌均勻後，再加入步驟3)的配研粉末後，混勻，密閉並保溫在80℃，滴入10℃～15℃的液體石蠟中，將成形的滴丸瀝盡並擦除液體石蠟，包赭石衣，即得。
2.按照權利要求1所述的方法，其特徵是步驟4)中將80℃的聚乙二醇∶藥粉按7∶3的重量比例混合，藥粉是指3)步驟藥粉和4)步驟的最細粉的總重量。
3.按照權利要求1所述的方法，其特徵是步驟4)中將牛黃、麝香、蟾酥、水牛角濃縮粉、冰片和廣角粉碎後首先加入聚乙二醇中。
4.按照權利要求1所述的方法，其特徵是步驟4)密閉保溫的溫度為80℃，滴入溫度為12℃的液體石蠟中，將冷凝液上部的溫度控制在37℃，冷凝液的溫度控制為12℃。混合後，密閉保溫的溫度為80℃，滴入溫度為12℃的液體石蠟中，將冷凝液上部的溫度控制在37℃，冷凝液的溫度控制為12℃。
全文摘要
本發明公開了一種新的一種用於治療冠心病類的滴丸劑及其製備方法，該藥物的組合物主要由以下原料組成1)牛黃、麝香、珍珠、蟾酥、紅參、三七、冰片、豬膽膏、廣角、赭石、水牛角濃縮物、丹參提取物；2)取珍珠、丹參提取物和赭石分別粉碎成最細粉，紅參和三七粉碎並逐量加入豬膽膏混勻，粉碎成極細粉，與上述除赭石外的粉末配研，過篩；將牛黃、麝香、蟾酥、水牛角濃縮粉、冰片和廣角粉碎成最細粉後，加入80℃的聚乙二醇，(聚乙二醇∶藥粉7∶3)，攪拌均勻後，再加入除赭石外的配研粉末後，混勻，密閉並保溫在80℃，滴入10℃～15℃的液體石蠟中，將成形的滴丸瀝盡並擦除液體石蠟，包赭石衣，即得。本發明滴丸劑製備步驟簡捷、成本低，生物利用度和臨床療效高。
文檔編號A61K9/20GK1785240SQ20051012422
公開日2006年6月14日 申請日期2005年11月29日 優先權日2005年11月29日
發明者付立家 申請人:北京亞東生物製藥有限公司