一種阿託伐他汀胺基酸鹽及其製備方法
2023-10-29 20:25:57 2
專利名稱：一種阿託伐他汀胺基酸鹽及其製備方法
技術領域：
本發明屬於心血管病醫藥領域，涉及阿託伐他汀鹽，尤其一種阿託伐他汀胺基酸鹽及其製備方法。
背景技術：
心血管疾病嚴重危害了人類的健康、影響了人類的生活品質，立普妥(Lipitor)， 又名阿託伐他汀(Atorvastatin)，作為他汀類血脂調節藥，屬HMG-CoA還原酶抑制劑，目前使用的主要是阿託伐他汀鈣鹽。阿託伐他汀鈣鹽本身無活性，它的主要活性成分是經口服吸收後的水解產物。其在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二醯輔酶A還原酶，從而使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加。其主要作用部位在肝臟，結果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平， 由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產生作用，常被用於治療高膽固醇血症和混合型高脂血症，冠心病和腦中風的防治，但是，長期服用它也會導致肝臟的問題。同其它降脂藥一樣， 它與肝功能的生化異常有關，服用時，血氨基轉移酶可能增高，長期治療時，需定期檢測肝功能。阿託伐他汀的活性成分是有機酸，它能與鹼發生反應，生成鹽，同時阿託伐他汀有治療高膽固醇血症和混合型高脂血症的作用。精氨酸是人體必須的胺基酸之一，為鹼性胺基酸，能與阿託伐他汀酸反應生成鹽， 精氨酸能有效地保護肝臟，降低血氨水平，常被用於肝昏迷、對肝臟過多地積累的氨引起中毒，具有解毒與減輕脂肪的作用，預防肝硬化的形成等其他很多有益的生理功能，因此被稱為肝臟器官的忠誠衛士。組氨酸可以維護生長與消化，並起到免疫的功能；賴氨酸能促進人體發育、增強免疫功能，改善藥物的性能，提高藥效，還可作為利尿劑的輔助藥物，它能改善立普妥原藥的對腎功能的損壞作用。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的不足，提供一種水溶性好、能有效保護肝臟、提高免疫力和改善腎功能損壞的藥品純度高的阿託伐他汀胺基酸鹽及其製備方法。本發明實現目的的技術方案是一種阿託伐他汀胺基酸鹽，由阿託伐他汀酸與鹼性胺基酸反應得到。而且，其結構式如下
權利要求
1.一種阿託伐他汀胺基酸鹽，其特徵在於由阿託伐他汀酸與鹼性胺基酸反應得到。
2.根據權利要求1所述的阿託伐他汀胺基酸鹽，其特徵在於其結構式如下
3.根據權利要求1所述的阿託伐他汀胺基酸鹽，其特徵在於所述阿託伐他汀酸由阿託伐他汀叔丁酯C4tlH47FN2O5製備得到。
4.一種阿託伐他汀胺基酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟如下(1)稱取阿託伐他汀，溶解於C1-C6的醇溶劑或水中或滷代烴溶劑中，溶解形成溶液甲；(2)稱取鹼性胺基酸，與阿託伐他汀的摩爾比為1-5 1，溶解於C1-C6的醇溶劑或水中，溶解形成溶液乙；(3)將上述乙溶液逐滴滴入或直接加入甲溶液，混合溶液開始澄清，室溫或加熱回流反應，即為阿託伐他汀的胺基酸鹽溶液，鹽溶液靜止至室溫，白色沉澱或無色晶體產生，過濾得到白色固體或無色晶體即為阿託伐他汀的胺基酸鹽。
5.一種阿託伐他汀胺基酸鹽的製備方法，其特徵在於反應步驟為阿託伐他汀叔丁酯C40H47FN205溶解在C1-C6的醇溶劑或滷代烴溶劑或水中一向溶液中加有機酸或無機酸 —加入鹼性胺基酸一得到阿託伐他汀胺基酸鹽溶液一冷卻、過濾得到阿託伐他汀胺基酸鹽或直接蒸乾溶劑得到阿託伐他汀胺基酸鹽，其中阿託伐他汀叔丁酯鹽酸鹼性胺基酸的摩爾當量比為1:1:3。
6.根據權利要求5所述阿託伐他汀胺基酸鹽的製備方法，其特徵在於所述反應步驟為(1)將阿託伐他汀叔丁酯加入到C1-C6醇溶劑或滷代烴溶劑或水中，攪拌溶解；(2)向上述溶液中加入有機酸或無機酸溶液，在70-80°C左右攪拌，加熱回流，溶液很快澄清，約1- 後，反應完全；(3)繼續加入鹼性胺基酸，加熱回流約25-3 後，停止反應；(4)旋蒸除去溶劑，除去多餘的鹼性胺基酸，即得阿託伐他汀胺基酸鹽，其中阿託伐他汀叔丁酯鹽酸鹼性胺基酸的摩爾當量比為1:1:3。
7.根據權利要求5或6所述阿託伐他汀胺基酸鹽的製備方法，其特徵在於所述C1-C6 醇溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇溶劑，所述無機酸為鹽酸、三氟乙酸、 冰醋酸、硫酸、硝酸、磷酸，所屬滷代烴溶劑為氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷。
8.一種阿託伐他汀胺基酸鹽的製備方法，其特徵在於反應步驟為阿託伐他汀叔丁酯C4tlH47FN2O5溶解在C1-C6的醇溶劑中或滷代烴溶劑或水中一向溶液中加有機酸或無機酸 —向溶液中加入有機鹼或無機鹼一向溶液中加有機酸或無機酸一再加入鹼性胺基酸一得到阿託伐他汀胺基酸鹽溶液一溶液中析出晶體即阿託伐他汀胺基酸鹽，
9.根據權利要求8所述阿託伐他汀胺基酸鹽的製備方法，其特徵在於反應步驟如下(1)在反應器中加入阿託伐丁叔丁酯和C1-C6的醇溶劑攪拌溶解；(2)再加入的有機酸或無機酸溶液，在室溫30-35°C攪拌反應，反應液開始時為白色懸濁液，經過一段時間後變為無色透明，經TLC檢測反應完成；用向溶液中加入有機鹼或無機鹼調節溶液至中性或弱鹼性，再向溶液中加入有機鹼或無機鹼溶液，TLC跟蹤反應，得到此時溶液為阿託伐他汀的鹽溶液；(3)用有機酸或無機酸溶液調節溶液PH= 3-4，此時溶液為阿託伐他汀酸溶液；再調節溶液至弱酸性，再向溶液中加入1-1. 5摩爾當量的鹼性胺基酸，在70-80°C下加熱回流6-7 小時，旋蒸除去溶劑，真空乾燥l_3h，C1-C6的醇溶劑溶解乾燥後的固體，過濾除去鹼性胺基酸，除去C1-C6的醇溶劑，殘渣用真空油泵乾燥池，得到阿託伐他汀胺基酸鹽；其中所述鹼為無機鹼或有機鹼，所述無機鹼為碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鋰、 碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣，所述有機鹼為氨水、氫氧化銨、 甲基胺、三乙胺、二乙基胺、丙基胺、丁基胺。
10.權利要求1-9之一所述的阿託伐他汀胺基酸鹽在降低膽固醇藥物中的應用或治療高膽固醇血症和混合型高脂血症的藥物中的應用或保護肝臟藥物中的應用或作為提高免疫力藥物同時保護腎功能藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種阿託伐他汀胺基酸鹽和這些鹽的製備方法，阿託伐他汀酸與鹼性胺基酸反應得到這類化合物，其製備方法(1)稱取阿託伐他汀酸，溶解於C1-C6的醇溶劑、水中或滷代烴溶劑中，溶解形成溶液甲；(2)稱取鹼性胺基酸，溶解於C1-C6的醇溶劑或水中，溶解形成溶液乙；(3)將上述乙溶液加入甲溶液，混合溶液開始澄清，從母液中析出晶體，即為阿託伐他汀的胺基酸鹽。本發明製備的阿託伐他汀胺基酸鹽不僅具有治療高膽固醇血脂和混合型高脂血症的作用，還增加了胺基酸具有的功能，例如精氨酸對肝臟有保護的功能，因此所發明的鹽有效彌補已知的鈣鹽、鉀鹽和鈉鹽等對肝臟損傷的副作用的缺陷。
文檔編號A61P1/16GK102424663SQ20111035886
公開日2012年4月25日 申請日期2011年11月14日 優先權日2010年12月3日
發明者劉春磊, 張瀛, 田紅旗, 程瑛, 趙巧鳳 申請人:天津濱江藥物研發有限公司