α－羥基磺酸鹽醛化合物、殺菌組合物以及消毒或滅菌方法

2023-09-24 12:42:45 3

專利名稱：α－羥基磺酸鹽醛化合物、殺菌組合物以及消毒或滅菌方法
技術領域：
本發明涉及具有醛基團和α-羥基磺酸根基團的化合物，製備所述化合物的方法，包含所述化合物的殺菌組合物，以及使用所述組合物進行消毒或滅菌的方法。
背景技術：
文獻中已經公開了多種殺菌化合物、含有殺菌化合物的組合物、使用殺菌化合物或組合物進行消毒或滅菌的方法。
殺菌化合物有醛或二醛化合物，例如甲醛、戊二醛或鄰苯二甲醛(還簡稱為苯二醛或OPA)。甲醛和戊二醛具有不利性質。甲醛是潛在的致癌劑，並且具有令人不快的氣味。戊二醛同樣具有令人不快的氣味，並且在貯藏期間可能在化學上是不穩定的。鄰苯二甲醛具有一些優於甲醛和戊二醛的優點。鄰苯二甲醛通常被視為是致癌的，並且基本上無味。然而，鄰苯二甲醛可將一些表面沾染成黑色。可能被沾染的表面包括皮膚、頭髮、某些衣物、某些手套和某些環境表面。鄰苯二甲醛還可以沾染沒有得到充分清潔的醫療設備上的蛋白。在某些情況下，這種沾染是持久的並且難以除去。雖然這種沾染可潛在地有助於表明清潔不充分，但是某些操作人員認為這種沾染性是令人不快的。而且，鄰苯二甲醛在水中具有有限的溶解度，並且已採用昂貴的可混溶溶劑來提高其在水中的溶解度。這些以及其它已知殺菌化合物所帶來的另一可能問題是，微生物可能適應這些化合物，並且變得耐受它們的殺菌性質。因此，這些化合物的殺菌效力可能會隨著時間的延長而降低。
因此，本領域通常需要新的殺菌化合物來進行消毒或滅菌。一方面，需要具有降低的沾染性的殺菌化合物。另一方面，需要具有提高的水溶解度的殺菌化合物。
發明詳述在以下描述中給出了很多具體詳細描述。然而，應當理解，本發明的實施方案可在沒有這些具體詳細描述的情況下實施。在其它情況下，為了不影響對該描述的理解，眾所周知的結構和技術沒有詳細給出。
I.殺菌性4-滷代鄰苯二甲醛本發明者們已經發現了新的含有4-滷代鄰苯二甲醛化合物的殺菌組合物以及使用4-滷代鄰苯二甲醛化合物進行消毒或滅菌的方法。本發明的一個實施方案包括涉及通式(I)所示4-滷代鄰苯二甲醛殺菌化合物的組合物或滅菌方法 其中X是滷素例如氟、氯、溴或碘。當X是氟時，該化合物是4-氟鄰苯二甲醛(還稱為4-氟-1，2-苯二甲醛；[89226-83-5])；當X是氯時，該化合物是4-氯鄰苯二甲醛(還稱為4-氯-1，2-苯二甲醛；[13209-31-9])；當X是溴時，該化合物是4-溴鄰苯二甲醛(還稱為4-溴-1，2-苯二甲醛；[13209-32-0])；等等。本發明的其它實施方案包括製備4-滷代鄰苯二甲醛化合物的方法(參見章節III)。
4-滷代鄰苯二甲醛化合物具有殺菌活性，並且可用於消毒或滅菌。這些化合物通常可用於形成包含作為活性組分的該化合物和稀釋劑的殺菌組合物。本領域已知，稀釋劑是可用於通過在稀釋劑中與另一組分合併或混合來稀釋或降低另一組分濃度的稀釋物質。稀釋劑可包括一種或多種溶劑。合適的稀釋劑包括但不限於水、水溶液、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等)、多元醇(例如乙二醇或其低聚物或聚合物、丙二醇或其低聚物或聚合物、甘油等)、其它有機溶劑(例如四氫呋喃、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、丙酮、二氧雜環己烷等)以及這些稀釋劑的組合。水溶液通常是合適以及成本有效的，並且可包括其它組分例如pH調節劑、緩衝鹽、螯合劑、腐蝕抑制劑、表面活性劑、醇或其它可混溶溶劑、香料、著色劑等。
在下面的實施例1-3中，使用細菌懸浮試驗，測試含有4-氟鄰苯二甲醛、4-氯鄰苯二甲醛或4-溴鄰苯二甲醛化合物的幾種殺菌溶液，來確定其殺死至少1×106個/mL土分枝桿菌(Mycobacterium terrae)的效力。章節VII中描述了所採用的細菌懸浮試驗。
通過將適當量的殺菌化合物加到水溶液中來製備溶液。除非另有說明，否則本文中提及的所有濃度均以(w/v)％表示。溶液的pH未調節。在約20℃溫度下(室溫)進行試驗。結果以對數減少/mL表示。應當理解，這些實施例以及本文中的其它實施例僅是舉例說明，而不是限制性的。
實施例1以30和60分鐘的暴露時間測試含有0.25％4-氟鄰苯二甲醛的殺菌溶液。結果如表1所示。
表1
結果表明，在試驗條件下，於20℃在30-60分鐘的時間內，約0.25％的4-氟鄰苯二甲醛能有效地實現全部殺死細菌。
實施例2以5分鐘的暴露時間測試含有0.2％或2.7％4-氯鄰苯二甲醛的殺菌溶液。該2.7％的溶液包含20％異丙醇以提高溶解度。結果如表2所示。
表2
結果表明，在試驗條件下，於20℃在不過5分鐘的時間內，濃度為約0.2％-2.7％的4-氯鄰苯二甲醛能有效地實現全部殺死所有細菌。根據0.2％溶液的高對數減少，採用小於1％的化合物有可能實現全部殺死。在一個單獨的實驗中，於20℃在5分鐘的時間內，發現不含任何滷代化合物的20％異丙醇溶液被細菌鋪滿(剩餘細菌數目太多而不能計數)，這表明異丙醇對於對數減少沒有任何顯著影響。
實施例3以10和30分鐘的暴露時間測試含有0.1％4-溴鄰苯二甲醛的殺菌溶液。結果如表3所示。
表3
結果表明，在試驗條件下，於20℃在10-30分鐘的時間內，約0.1％的4-溴鄰苯二甲醛能有效地實現全部殺死細菌。
在一個方面，殺菌組合物可在水溶液或其它合適的稀釋劑中包含殺菌有效量的4-滷代鄰苯二甲醛化合物。在20℃溫度下採用細菌懸浮試驗，在小於1小時、小於30分鐘或小於5分鐘的時間內，該量可有效地殺死至少1×106個與組合物接觸的土分枝桿菌。如實施例1所證實的，於20℃在30-60分鐘的時間內，包含約0.25％4-氟鄰苯二甲醛的組合物能有效地實現全部殺死細菌。如實施例2所證實的，於20℃在不過5分鐘的時間內，包含約0.2％-2.7％或憑估計小於1％4-氯鄰苯二甲醛的組合物能有效地實現全部殺死所有細菌。最後，如實施例3所證實的，於20℃在10-30分鐘的時間內，包含約0.1％4-溴鄰苯二甲醛的組合物能有效地實現全部殺死細菌。
在另一個方面，根據暴露時間和溫度，具有應用殺菌有效濃度的組合物可包含0.05％至2％以上或0.1％至1％的殺菌化合物。可採用更高濃度來將組合物運送至使用位點，然後可將組合物稀釋至所需應用濃度。如果需要的話，可以使用可與水混溶的助溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、二醇、四氫呋喃、二甲亞碸或二氧雜環己烷等以提高化合物的溶解度。
含有殺菌有效量滷代化合物的組合物可用於消毒或滅菌。根據一個實施方案的方法可包括通過以下方式消毒表面在能有效實現表面消毒或滅菌的溫度下將表面與組合物接觸一段時間。可通過例如沉浸、噴霧或塗布來將表面與組合物接觸。
本發明者們已經發現，新的4-滷代鄰苯二甲醛化合物還具有意料不到和優良的性質，即它們的沾染性顯著輕於鄰苯二甲醛，或基本上沒有沾染性。如本領域所知，鄰苯二甲醛往往會沾染某些表面。可能被沾染的表面包括皮膚、頭髮、某些衣物、某些手套和某些環境表面。鄰苯二甲醛還可以將不適當清潔的醫療設備上的蛋白染色。在某些情況下，沾染是持久的並且難以除去。某些操作人員認為這種沾染性是不利的。沾染實驗表明，當在相同濃度使用時，每種4-滷代鄰苯二甲醛化合物的沾染比鄰苯二甲醛輕。與鄰苯二甲醛相比，這些滷代化合物的降低的沾染性是意料不到和顯著的，並且對於認為鄰苯二甲醛的沾染性是令人不快的操作人員特別具有吸引力。
已在商業上使用的已知殺菌劑所帶來的一個可能問題是，微生物可能變得對這些殺菌劑有耐藥性。曾經相對易於殺死的微生物例如分枝桿菌可能變得對殺菌劑更加具有耐藥性，並相應地更難以殺死。一些細菌已經變得對戊二醛有耐藥性。即使與已知或常用殺菌劑具有小的結構差異，新的殺菌劑也可以抵消或削弱微生物耐藥性或抗藥性。因此，本申請所公開的新的殺菌劑可大大促進消毒和滅菌領域的進步。
II.殺菌性丙二醛化合物本發明者們已經發現，多種丙二醛化合物具有殺菌效力。本發明的實施方案包括殺菌組合物，所述組合物包含稀釋劑和殺菌有效量的下式所示丙二醛化合物 其中Ar是芳基。本發明者們所研究的具體化合物列在表4中。
表4化合物 名稱 苯基丙二醛 3-(1-甲醯基-2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸 4-嘧啶基丙二醛當Ar是苯基時，該化合物是苯基丙二醛(還稱為2-苯基-1，3-丙二醛；[26591-66-2])；當Ar是4-嘧啶基時，該化合物是4-嘧啶基丙二醛(還稱為2-(4-嘧啶基)丙-1，3-二醛；[51076-46-1])；當Ar是2-(3-羧基-2-硝基)苯基時，該化合物是3-(1-甲醯基-2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸[205680-83-7]。這些化合物可從Columbia，South Carolina的MatrixScientific商購獲得。至少3-(1-甲醯基-2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸和4-嘧啶基丙二醛也可從Loughborough，Leicestershire，United Kingdom的Acros Organics商購獲得。
本發明者們已經發現，這些丙二醛化合物具有殺菌活性，並且可用於新的消毒或滅菌目的。這些化合物通常可用於形成包含作為活性組分的該化合物和稀釋劑的殺菌組合物。合適的稀釋劑包括但不限於水、水溶液、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等)、多元醇(例如乙二醇或其低聚物或聚合物、丙二醇或其低聚物或聚合物、甘油等)、其它有機溶劑(例如四氫呋喃、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、丙酮、二氧雜環己烷等)以及這些稀釋劑的組合。水溶液通常是合適的，並且可包括其它組分例如pH調節劑、緩衝鹽、螯合劑、腐蝕抑制劑、表面活性劑、醇或其它可混溶溶劑、香料、著色劑等。
在下面的實施例4-5中，使用在章節VII中描述的細菌懸浮試驗，測試了含有一種丙二醛化合物的幾種殺菌溶液來確定其殺死至少1×106個/mL土分枝桿菌的效力。通過將適當量的殺菌化合物加到水溶液中來製備溶液。溶液的pH未調節。在約20℃溫度下(室溫)進行試驗。
實施例4以5-60分鐘的暴露時間測試一系列含有0.2％-1％苯基丙二醛的殺菌溶液。結果如表5所示。
表5
結果表明，在試驗條件下，於20℃在60分鐘的時間內，約0.3％-0.4％的苯基丙二醛能有效地實現全部殺死細菌。於相同溫度下在15分鐘內，約0.4％-0.7％的苯基丙二醛能有效地實現全部殺死細菌。1％溶液能夠在不過5分鐘的時間內殺死4log以上。
實施例5以5分鐘的暴露時間測試用4-嘧啶基丙二醛或3-(1-甲醯基-2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸飽和的殺菌溶液。結果如表6所示。
表6
結果表明，在試驗條件下，於20℃在5分鐘的時間內，約2.3％的4-嘧啶基丙二醛或約2.1％的3-(1-甲醯基-2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸能有效殺死至少1×104個與組合物接觸的土分枝桿菌。預計採用更長的暴露時間、更高的殺菌化合物濃度和/或更高的溫度可實現全部殺死。
在一個方面，殺菌組合物可在水溶液或其它合適的稀釋劑中包含殺菌有效量的丙二醛化合物。如實施例4所證實的，於20℃在60分鐘的時間內，包含約0.3％-0.4％或更多苯基丙二醛的組合物能有效地實現全部殺死土分枝桿菌。於相同溫度下在15分鐘的時間內，包含約0.4％-0.7％或更多苯基丙二醛的組合物能有效地實現全部殺死該細菌。於相同溫度下在不過5分鐘的時間內，包含約1％或更多苯基丙二醛的組合物能夠殺死4log以上的細菌。此外，如實施例5所證實的，於20℃在5分鐘的時間內，包含約2.3％或更多4-嘧啶基丙二醛或者約2.1％或更多3-(1-甲醯基-2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸的組合物能有效殺死至少1×104個與組合物接觸的土分枝桿菌。
在一個方面，具有應用殺菌有效濃度的組合物可包含0.1％至飽和濃度或0.3％至飽和濃度的殺菌化合物。如果需要的話，可以使用可與水混溶的助溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、二醇、四氫呋喃、二甲亞碸或二氧雜環己烷等以提高化合物的溶解度。可採用更高濃度來將組合物運送至使用位點，然後可將組合物稀釋至所需應用濃度。
含有殺菌有效量該化合物的組合物可用於消毒或滅菌。根據一個實施方案的方法可包括通過以下方式消毒表面在能有效實現表面消毒或滅菌的溫度下將表面與組合物接觸一段時間。可通過例如沉浸、噴霧或塗布來將表面與組合物接觸。丙二醛化合物通常是非沾染性的，並且一般具有低揮發性。
III.殺菌性α-羥基磺酸鹽醛化合物本發明者們已經發現了多種新的水溶性α-羥基磺酸鹽醛化合物，所述化合物具有α-羥基磺酸根基團[-CH(OH)SO3-]和醛基團(-CHO)並且具有殺菌效力。本發明的一個實施方案包括在水中具有相當高的溶解度，例如在水中具有至少5(w/v)％溶解度的水溶性化合物。這些新化合物的具體實例列在表7中。
表7化合物 名稱 1-羥基-3-氧代-2-苯基丙-1-磺酸，鈉鹽 (2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸，鈉鹽 1-羥基-2-(4-甲磺醯基-2-硝基苯基)-3-氧代丙-1-磺酸，鈉鹽 2-溴-1-羥基-3-氧代丙-1-磺酸，鈉鹽 2-氯-1-羥基-3-氧代丙-1-磺酸，鈉鹽
2-(1-甲醯基-2-羥基-2-磺基乙基)-異煙酸，鈉鹽 2-苯並惡唑-2-基-1-羥基-3-氧代丙-1-磺酸，鈉鹽 1-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-磺酸，鈉鹽在每一上述化合物中，磺酸根(-SO3-)和羥基(-OH)是連接在同一碳上。包括羥基、磺酸根基團和隔開它們的單個碳的這部分在本文中稱為羥基甲磺酸根基團或部分。應用鈉離子(Na+)不是必需的，並且可任選採用其它離子。這些化合物還可以具有酸形式，通常在較低pH下具有酸形式。在用於消毒或滅菌之前將酸形式轉化成離子形式通常是合適的。方法可包括通過例如加入鹼來提高含有酸形式的化合物的介質的pH，以將化合物由酸形式轉化成離子形式。在很多上述化合物中，α-羥基磺酸根基團與醛基團接近。在每一化合物中，α-羥基磺酸根基團與醛基團通過少於4個碳原子隔開。在大部分化合物中，例如1-羥基-3-氧代-2-苯基丙-1-磺酸鹽，以及衍生自1，3-丙二醛結構的其它化合物，α-羥基磺酸根基團與醛基團僅通過兩個碳原子隔開。
本發明者們已經發現這些化合物具有殺菌活性，並且已開發了這些化合物在消毒或滅菌方面的新用途。這些化合物或化合物的混合物通常可用於形成包含殺菌有效量的作為活性組分的該化合物或混合物和稀釋劑例如水的殺菌組合物。部分由於包括羥基在內的磺酸根基團，這些化合物基本上溶於水。這些化合物在水中的溶解性一般強於其中磺酸根基團被醛基團替代的相應化合物。其在水中的溶解度通常大於5(w/v)％。在水中相當大的溶解度可促進化合物溶於水和其它極性溶劑中。由於水溶解度提高了，這些化合物可以以高於常用二醛殺菌劑的典型濃度的濃度在水中使用。這些化合物通常還是非揮發性的。可包含在組合物中的其它組分包括pH調節劑、緩衝鹽、螯合劑、腐蝕抑制劑、表面活性劑、醇或其它可混溶溶劑、香料、著色劑等。組合物可通過以下方式用於殺死細菌或消毒表面在足以實現殺死或消毒的溫度下將細菌或表面與組合物接觸一段時間。
在下面的實施例6-7中，使用細菌懸浮試驗，測試了含有表7所列化合物的幾種殺菌溶液來確定其殺死至少1×106個/mL土分枝桿菌的效力。溶液的pH未調節。在約20℃溫度下(室溫)進行試驗。結果以對數減少/mL表示。
實施例6以5-60分鐘的暴露時間測試含有不同濃度的1-羥基-3-氧代-2-苯基丙-1-磺酸鈉鹽的殺菌溶液。結果如表8所示。
表8
結果表明，在試驗條件下，1-羥基-3-氧代-2-苯基丙-1-磺酸鈉鹽具有殺菌效力，並且於20℃在60分鐘的時間內，約0.6％的濃度能有效實現完全殺死1×106個以上的土分枝桿菌。結果還表明，在僅10分鐘內，2.5％或更高濃度就有效實現全部殺死。
實施例7在20℃溫度下以30-120分鐘的暴露時間測試含有表7所示不同化合物的殺菌溶液。結果如表9所示。
表9
結果表明，在試驗條件下，所有化合物都具有殺菌效力。於20℃在120分鐘(2小時)內，除(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽之外的所有化合物都能夠實現全部殺死1×106個以上的土分枝桿菌。在30分鐘內，除(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽和2-苯並惡唑-2-基-1-羥基-3-氧代丙-1-磺酸鹽之外的所有化合物都能夠實現全部殺死。
在一個方面，殺菌組合物可在水溶液或其它合適的稀釋劑中包含殺菌有效量的一種或多種這些化合物。根據在實施例中提供的數據，在20℃溫度下採用細菌懸浮試驗，在2小時、1小時、30分鐘或10分鐘的時間內，該量可有效地殺死至少1×106個與組合物接觸的土分枝桿菌。實施例中列出的濃度不是必需的，或者，如果採用更長的時間或更高的溫度，可提供更低的量。在另一方面，組合物可包含0.1％至飽和量的該化合物。對於某些化合物，根據飽和量，其可以為約0.1％-15％。
含有殺菌有效量該化合物的組合物可用於消毒或滅菌。根據一個實施方案的方法可包括通過以下方式消毒表面在能有效實現表面消毒或滅菌的溫度下將表面與組合物接觸一段時間。可通過例如沉浸、噴霧或塗布來將表面與組合物接觸。
本發明的其它實施方案包括製備這樣的化合物的方法，或通過這樣的方法製備的化合物，或包含這樣的化合物的殺菌組合物，或使用這樣的化合物進行消毒或滅菌的方法。根據本發明的一個實施方案的方法可包括提供多醛化合物(例如二醛化合物)，並由二醛化合物形成具有醛基和α-羥基磺酸根基團的水溶性化合物(比二醛化合物具有更強的溶解性)。製備水溶性化合物可包括將適當量例如接近等摩爾量的硫酸氫鈉與多醛化合物合併，並包括反應。用於製備這樣的化合物的合適的二醛化合物包括但不限於苯基丙二醛、鄰苯二甲醛、[4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯基]丙二醛、溴丙二醛、氯丙二醛和2-(1-甲醯基-2-氧代乙基)-異煙酸、2-苯並噁唑基丙二醛和4-甲氧基苯基丙二醛及其組合。
已知幾種這些化合物例如鄰苯二甲醛具有殺菌效力。本發明者們已經發現，用羥基-甲磺酸根基團(該基團是α-羥基磺酸根基團)替代多醛化合物的一個醛基團不會消除殺菌效力，但是提高了水溶解度。一般地說，本發明的一個實施方案包括新的殺菌化合物，所述殺菌化合物的結構與已知殺菌性多醛化合物(例如二醛化合物)例如但不限於鄰苯二甲醛的結構類似，但是其中二醛化合物的一個醛基團被替代以產生含有羥基-甲磺酸根基團的α-羥基磺酸鹽。在一個方面，被替換的醛基團可與硫酸氫鹽(例如硫酸氫鈉，NaHSO3)、亞硫酸鹽(例如亞硫酸鈉，Na2SO3)或焦亞硫酸鹽(例如焦亞硫酸鈉，Na2S2O5)反應以將醛轉化成α-羥基磺酸鹽。使用鈉不是必需的，也可任選使用其它離子(例如鉀)。化合物的另一個醛基團或部分在α-羥基磺酸鹽中可保持或未反應。這使得新的殺菌化合物具有殺菌效力以及提高的水溶解度和低揮發性。該章節的實施例證實了多種具有不同結構和化學性質的化合物(例如芳族對非芳族、滷代對非滷代、酸性對非酸性等)的顯著殺菌效力。這表明了所述製備殺菌化合物的方法具有很寬的應用。
IV.包含鄰苯二甲醛與一種或多種其異構體間苯二甲醛和對苯二甲醛的殺菌組合物本發明者們已經發現了多種新的包含鄰苯二甲醛(1，2-苯二甲醛)以及與其混合的一種或多種其異構體間苯二甲醛(1，3-苯二甲醛)和對苯二甲醛(1，4-苯二甲醛)的殺菌組合物。方便起見，我們將鄰苯二甲醛縮寫為OPA，將間苯二甲醛縮寫為IPA，將對苯二甲醛縮寫為TPA。表10給出了OPA、IPA和TPA的結構。
表10化合物名稱鄰苯二甲醛(OPA) 間苯二甲醛(IPA) 對苯二甲醛(TPA)OPA、IPA和TPA可從多種來源，包括Sigma-Aldrich、Alfa Aesar和Fluka等商購獲得。
根據本發明一個實施方案的殺菌組合物可包含稀釋劑例如本文所述稀釋劑、OPA和IPA。該組合物通常具有意料不到的提高的殺菌效力，這是由於OPA與IPA之間的明顯協同作用。此外，該組合物通常具有新的、意料不到和優良的性質，即其沾染性比基本上由相同濃度的OPA組成的組合物(例如僅包含OPA和稀釋劑，沒有IPA)輕。這不僅是由於OPA的沾染性被「稀釋」了，而且可能是由於意料不到或協同的作用。該組合物的其它潛在有利性質包括其基本上無味，通常與不鏽鋼以及常用於形成醫療設備的其它材料相容。使用IPA可帶來其它潛在優點例如相對於OPA降低的毒性。
實施例8使用細菌懸浮試驗，測試幾種殺菌溶液來確定其殺死至少1×106個/mL土分枝桿菌的效力。以5和30分鐘的暴露時間測試含有0.08％-0.28％OPA、在20％異丙醇中稀釋的0.3％IPA或0.14％OPA加0.2％IPA的殺菌溶液。溶液的pH未調節。在約20℃溫度下(室溫)進行試驗。結果以對數減少/mL表示，列在表11中。
表11
a溶解在20％異丙醇中結果表明，在試驗條件下，於20℃在5分鐘的時間內，包含約0.14％OPA加0.2％IPA或更高濃度活性組分的殺菌組合物能有效全部殺死細菌。結果還表明，將OPA與IPA混合提高了殺菌效力，或者在OPA與IPA之間有殺菌協同作用。注意到，當在5分鐘內採用兩倍濃度的OPA(0.28％)時，沒有實現全部殺死。還注意到，更高濃度的IPA(0.3％)沒有顯著殺死作用(鋪滿)。OPA與IPA的混合物的提高的殺菌效力或殺菌協同作用是意料不到和顯著的。
實施例9測試含有OPA、IPA或OPA與IPA的組合的溶液來確定其沾染性。豬耳朵的皮膚從Organge County，California的Asian FoodSupermarket獲得。將豬皮切成方便大小，並將切片在表面上展平。將約10μL溶液放置在豬皮的表面上。讓液滴在豬皮上於室溫保持約24小時。然後通過比較豬皮在每個液滴放置位置上的顏色與圍繞未處理豬皮的顏色來評價每種溶液的沾染性。結果如表12所示。
表12
結果表明，在試驗條件下，OPA溶液帶來了黑色沾染，IPA溶液沒有沾染，OPA加IPA幾乎沒有沾染。這些結果表明，IPA降低了OPA的沾染性。
根據本發明另一個實施方案的殺菌組合物可包含稀釋劑例如本文所述稀釋劑、殺菌有效量的OPA、IPA和TPA。包含TPA的該組合物具有意料不到的超過僅包含OPA的組合物的提高的殺菌效力，這是由於TPA加IPA與OPA之間的明顯協同作用。此外，該組合物通常具有新的、意料不到和優良的性質，即其沾染性比包含相同濃度的單獨的OPA的組合物輕。實際上，本發明者們已經觀察到，相對於OPA加IPA的混合物，TPA進一步降低了由OPA引起的沾染。這不僅是由於OPA的沾染性被「稀釋」了。該組合物的其它潛在有利性質包括其基本上無味，並且通常與不鏽鋼以及常用於形成醫療設備的其它材料相容。
實施例10使用細菌懸浮試驗，測試幾種殺菌溶液來確定其殺死至少1×106個/mL土分枝桿菌的效力。於20℃溫度下以5分鐘的暴露時間測試含有TPA或TPA與OPA的混合物、TPA與IPA的混合物或TPA與OPA和IPA的混合物的殺菌溶液。溶液的pH未調節。在約20℃溫度下(室溫)進行試驗。結果以對數減少/mL表示，列在表13中。
表13
a溶解在20％異丙醇中結果表明，在試驗條件下，於20℃在5分鐘的時間內，包含約0.1％TPA加0.2％IPA加0.1％OPA或更高濃度這些組分的殺菌組合物能有效全部殺死細菌。結果還表明，TPA與IPA的混合物提高了OPA的殺菌效力，或者存在殺菌協同作用。也就是說，相對於包含僅OPA的組合物，包含TPA、IPA和OPA的組合物具有意料不到的提高的殺菌效力。從實施例8注意到，0.1％OPA濃度不能有效實現全部殺死。還注意到，0.1％TPA加0.2％IPA不具有顯著殺死(鋪滿)。該提高的殺菌效力或殺菌協同作用是意料不到和顯著的。
如上所述進行的沾染實驗表明，包含OPA、IPA和TPA的組合物通常具有新的、意料不到和優良的性質，即其沾染性比包含相同濃度的單獨的OPA的組合物輕。實際上，數據還表明，相對於OPA加IPA的混合物，TPA進一步降低了由OPA引起的沾染。
每一上述組合物可包含殺菌有效量的OPA。鄰苯二甲醛可以以0.025％-2.0％重量或0.1％-1％重量的應用濃度在組合物中使用。如果需要的話，可使用更高濃度例如最高達5％。可採用更高濃度的鄰苯二甲醛來將組合物運送至使用位點，然後可將組合物用水稀釋至所需應用濃度。鄰苯二甲醛在水中的溶解度約為5％重量，可通過包含可與水混溶的或至少水溶性更強的助溶劑來提高其溶解度。合適的溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、二醇、四氫呋喃、二甲亞碸和二氧雜環己烷等。
在一個方面，由於IPA的提高作用，OPA的殺菌有效量可小於當使用OPA而不使用IPA時所需的量。對於OPA殺菌有效量的上限的各種估計是本領域已知的。根據US 4,971,999中給出的結果，為了在10分鐘或更短時間內於20℃有效地抗結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、牛分枝桿菌BCG(Mycobacterium bovis BCG)和I型脊髓灰質炎病毒(Poliovirus Type I)，當與IPA一起使用時，OPA的殺菌有效量可以為約0.25％或更低。或者，為了在24小時內於20℃有效地抗枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)和產芽孢梭狀芽孢桿菌(Clostridiumsporogenes)孢子，當與IPA一起使用時，OPA的殺菌有效量可以為約0.25％或更低。在另一種情況下，為了在10小時內實現滅菌，當與IPA一起使用時，OPA的殺菌有效量可以為約1％或更低。
另一方面，在20℃溫度下採用細菌懸浮試驗，在小於5分鐘的時間內，該殺菌有效量可有效地殺死至少1×106個與組合物接觸的土分枝桿菌。如實施例8所證實的，於20℃在5分鐘的時間內，包含約0.14％OPA加0.2％IPA或更高濃度這些組分的組合物能有效地實現全部殺死細菌。如實施例9所證實的，於20℃在5分鐘的時間內，包含約0.1％TPA加0.2％IPA加0.1％OPA或更高濃度這些組分的組合物能有效地實現全部殺死細菌。
在一個方面，IPA、TPA或IPA與TPA的組合可以以能有效提高OPA的效力或將OPA的沾染性降至所希望程度的量使用。至少在一定程度上，IPA、TPA或IPA加TPA越多，則提高OPA的效力或降低OPA的沾染性的程度就越大。可採用較小量或比例的IPA、TPA或IPA加TPA來實現較小的效果，或者可採用較大量或比例的一種或多種這些組分來實現較大的效果。在多個方面，IPA與OPA的摩爾比或重量比通常為約0.1∶1-約10∶1；經常為約0.2∶1-約5∶1；並且可以為約0.5∶1-約2∶1。同樣，在多個方面，TPA與OPA的摩爾比或重量比通常為約0.1∶1-約10∶1；經常為約0.2∶1-約5∶1；並且可以為約0.5∶1-約2∶1。
表14總結了OPA、IPA、TPA以及OPA與IPA的混合物和OPA與IPA加TPA的混合物的殺菌效力和沾染性。如表14所示，OPA具有良好的殺菌效力，但是往往沾染一些表面。IPA和TPA不沾染，但是具有非常弱的殺菌效力。本發明者們已經發現，包含OPA加IPA或OPA加IPA加TPA的組合物具有良好的殺菌效力和減弱的沾染性。
表14
上述組合物可用於消毒或滅菌，同時對設備和其它表面具有降低的沾染性。根據一個實施方案的方法可包括通過以下方式消毒表面在能有效實現表面消毒或滅菌的溫度下將表面與組合物接觸一段時間。
V.包含苯基丙二醛和一種或多種芳族二醛的殺菌組合物本發明者們已經發現了包含苯基丙二醛(還稱為苯基-丙二醛或簡稱為PMA)與一種或多種芳族二醛例如間苯二甲醛(IPA)或IPA與對苯二甲醛(TPA)的組合的新組合物。IPA以及IPA與TPA的組合意料不到且顯著地提高了該苯基丙二醛組合物的殺菌效力。
根據本發明一個實施方案的殺菌組合物可包含稀釋劑例如本文所述稀釋劑、殺菌有效量的苯基丙二醛以及用以提高苯基丙二醛殺菌效力的IPA。或者，IPA可用IPA與TPA的組合來代替。根據本發明另一實施方案的殺菌組合物可包含稀釋劑、殺菌有效量的苯基丙二醛以及用以提高苯基丙二醛殺菌效力的IPA與TPA的組合。如下面的實施例11所證實的，這些組合物通常具有意料不到的提高的殺菌效力，這是由於苯基丙二醛與IPA或IPA和TPA的組合之間具有明顯的協同作用。該組合物的其它潛在有利性質包括其基本上無味，通常與不鏽鋼以及常用於形成醫療設備的其它材料相容。
實施例11使用細菌懸浮試驗，測試含有PMA、PMA加IPA以及PMA加IPA和TPA的幾種殺菌溶液來確定其殺死至少1×106個/mL土分枝桿菌的效力。在約20℃溫度下(室溫)進行試驗。溶液的pH未調節。結果以對數減少/mL表示，列在表15中。
表15
a溶解在20％異丙醇中結果表明，在試驗條件下，IPA以及IPA與TPA的組合都提高了PMA的殺菌效力。在20℃溫度下採用細菌懸浮試驗，在小於5分鐘的時間內，包含0.68％PMA、0.2％IPA、0.1％TPA或更高濃度這些組分的組合物有效地殺死至少1×106個與組合物接觸的土分枝桿菌。這樣的結果顯著且意料不到地好於基本上由稀釋至相同濃度的PMA組成的組合物(不含IPA或者IPA與TPA)的結果。
每一上述組合物通常可包含殺菌有效量的苯基丙二醛。例如，苯基丙二醛可以以0.025％至飽和濃度的應用濃度在組合物中使用。苯基丙二醛在水中的溶解度約為1％重量，可通過包含可與水混溶的或至少水溶性更強的助溶劑來提高其溶解度。如果需要的話，可採用更高濃度的殺菌性化合物來將組合物運送至使用位點，然後可將組合物用水稀釋至所需應用濃度。
在一個方面，IPA或IPA加TPA可以以能有效地將苯基丙二醛的效力提高至所希望程度的量使用。至少在一定程度上，IPA或IPA加TPA的組合越多，則提高的程度就越大。可採用較小量或比例的IPA或IPA加TPA來實現較小的效果，或者可採用較大量或比例的一種或多種這些組分來實現較大的效果。在多個方面，IPA或IPA加TPA與苯基丙二醛的摩爾比或重量比通常為約0.1∶1-約2∶1。該比例經常為至少約0.2∶1。
VI.包含α-羥基磺酸鹽醛化合物和一種或多種芳族二醛的殺菌組合物本發明者們已經發現了包含(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽與一種或多種芳族二醛例如鄰苯二甲醛(OPA)、間苯二甲醛(IPA)、對苯二甲醛(TPA)及其組合的新組合物。本發明者們已經發現，這樣的組合物可具有意料不到且顯著的性質，例如提高的殺菌效力或降低的沾染性。
根據本發明一個實施方案的殺菌組合物可包含(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽與一種或多種選自下列的芳族二醛OPA、IPA、TPA及其組合。如實施例12所證實的，包含IPA、TPA或IPA加TPA的組合物具有提高的殺菌效力。本發明者們還已經發現，(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽能夠降低OPA的沾染性。
實施例12使用細菌懸浮試驗，測試含有(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽(H-SULF)與OPA、IPA、TPA或IPA與TPA的組合的混合物的幾種殺菌組合物來確定其殺死至少1×106個/mL土分枝桿菌的效力。在約20℃溫度下(室溫)進行試驗。結果以對數減少/mL表示，列在表16中。
表16
結果表明，包含(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽(H-SULF)與OPA、IPA、TPA或IPA和TPA的組合的組合物分別具有提高的殺菌效力。發現對於包含約9.1％較高濃度的(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽，但是不含任何二醛的組合物，在5分鐘後，細菌鋪滿。與之相反，包含一種或多種上述芳族二醛的幾種組合物具有顯著且意料不到的更好的殺菌效力。
經測定，包含0.9％或更高濃度(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽和0.5％OPA的第一種組合物在5分鐘內有效地實現了全部殺死細菌。此外，沾染試驗表明，該組合物的沾染性小於基本上由稀釋至相同濃度的OPA組成的不含(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽的組合物。經測定，包含1.1％或更高濃度(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽和0.25％IPA的第二種組合物在5分鐘內有效地實現了全部殺死細菌。經測定，包含9.1％或更高濃度(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽和0.1％TPA的第三種組合物在5分鐘內有效地實現了約4.5的對數減少。經測定，包含1.1％或更高濃度(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽、0.2％IPA和0.1％TPA的第四種組合物在5分鐘內有效地實現了全部殺死細菌。這種效力的提高以及OPA沾染性的降低是顯著且意料不到的。
VII.懸浮試驗該實施例描述了使用眾所周知的細菌懸浮試驗來確定效力。在該試驗方法中，將9mL欲測試的殺菌劑置於管內，將管放置在水浴中以達到所需溫度。將包含至少7logs/mL土分枝桿菌的1mL試驗生物加到9mL欲測試的殺菌劑中。該稀釋使得混合物中具有至少6logs/mL細菌。本領域技術人員應當理解，通過適當稀釋和計數可使用其它濃度。
以合適的時間間隔，取出1mL等份試樣的殺菌劑-細胞懸浮液，並直接加到9mL 1％甘氨酸溶液(中和劑)中，充分混合以中和該轉移的懸浮液中的殺菌劑。該甘氨酸溶液是由得自VWR Scientific Product等的固體甘氨酸製備的。然後將上述鑑定的10mL中和的溶液倒入具有0.45微米平均孔徑的膜濾器上。將該濾器洗滌兩次，每次洗滌用至少150mL 1％甘氨酸溶液。然後將濾器置於瓊脂板上，並於37℃培養21天。在上述操作中，如果需要稀釋，則在加到9mL 1％甘氨酸溶液中之前將1mL殺菌劑-細胞懸浮液在99mL磷酸鹽緩衝液中稀釋。磷酸鹽緩衝液是Dilu-LokTMButterfields Phosphate Buffer，得自SantaMaria，California的Hardy Diagnostics。
然後計數存活的菌落。將數據以S/S0對時間製作曲線。S0是在上述10mL溶液中細菌的初始技術，其是至少106個細菌/mL，S是在瓊脂板上得自上述濾器的存活細菌計數。實驗結果以對數減少表示。對數減少是log(S0)與log(S)之間的差值。作為一個實例，如果log(S0)＝6.2，並且有100個存活細菌，則log(S)＝2，並且對數減少為4.2。
VIII.合成殺菌性化合物A.合成4-取代的鄰苯二甲醛該章節表明如何通過使用4-氯鄰二甲苯(化合物1)作為原料來合成4-氯苯-1，2-二甲醛(化合物3)。依據以下兩個連續反應來進行合成 在第一個反應中，通過在光照下與四氯化碳回流來將化合物1溴化，以形成4-氯-1，2-二(二溴甲基)苯(化合物2)。在第二個反應中，首先將化合物2與發煙硫酸反應以形成絡合物，然後在乾冰/丙酮溫度下水解以生成化合物3。
1.溴化首先詳細描述第一個反應。化合物1得自Aldrich，純度≥98％。將5克化合物1與約200mL四氯化碳(CCl4)加到250mL三頸圓底燒瓶中，該圓底燒瓶裝配有磁攪拌棒、200mL加料漏鬥、冷凝器和塞子。將冷凝器的出口經由Tygon管與填充有飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液的燒杯連接，以捕獲在反應期間生成的溴化氫(HBr)。
將燒瓶中的溶液首先在矽油浴中於四氯化碳的煮沸溫度加熱至回流。然後從加料漏鬥中滴加液態溴。用手控制溴加入速度，以控制燒瓶內溶液中溴的濃度。如果該溶液的顏色變淺或變為無色，則加入另外的溴。使用2個250W鎢絲電燈泡來照射該混合物以促進溴化。如果需要的話，通過如下方式監測該反應的進程對該溶液取樣，然後使用氣相色譜法(GC)測定樣本中化合物2的量。讓該反應進行約16小時。
然後通過在常壓下於130℃蒸餾來除去四氯化碳直至除去約180mL四氯化碳。向燒瓶內的殘餘物中加入一系列共5次甲醇，每次加入約20mL，以通過在130℃蒸餾來共沸除去殘餘的四氯化碳。在最後一次蒸餾時，當燒瓶中剩餘約20mL溶液時，將該溶液冷卻至室溫。然後在40℃使用旋轉蒸發儀於10mmHg除去剩餘溶劑以在燒瓶底部產生固體。將固體在約150mL己烷中煮沸直至溶解，將所得溶液過濾。讓濾液冷卻至室溫以形成化合物2的白色針狀晶體。將晶體過濾，用約20mL冷己烷洗滌。獲得了約12克化合物2的白色針狀晶體。GC表明純度為99％(產率為約72％)。
2.水解接下來詳細描述水解反應。將約6.4克化合物研磨成粉末，加到裝配有磁攪拌棒的乾燥的100mL圓底燒瓶中。將約20mL發煙硫酸(得自Fisher Scientific AC419975000，Oleum，20％游離SO3)倒入燒瓶內，同時用磁攪拌棒攪拌。將該混合物在室溫攪拌約1小時。在這1小時期間，粉末溶解，並且溶液逐漸變為深棕色。
然後將該溶液與磁攪拌棒一起倒入沉浸在乾冰/丙酮浴內的100mL燒杯內。在攪拌下向該棕色溶液中逐漸加入約25g碎冰，這樣使該溶液的溫度不迅速增加。加入碎冰後，讓該溶液的溫度逐漸增加至室溫。然後通過系列加入兩次約100mL乙酸乙酯來適時地萃取該溶液。這次萃取後，用三份50mL 5％碳酸鈉(Na2CO3)溶液萃取有機相。用碳酸鈉溶液萃取之後，將有機相用三份50mL飽和氯化鈉(NaCl)溶液萃取。這些萃取有助於除去雜質例如含有羧酸基團的化合物或氧化的醛。用約10g硫酸鈉(Na2SO4)於室溫將所得有機相干燥過夜。乾燥後，在40℃通過旋轉蒸發儀於10mmHg除去剩餘溶劑，獲得了黃色固體。將該黃色固體在約30mL己烷中煮沸直至溶解，然後過濾。讓濾液冷卻至室溫，生成了白色晶體。獲得了約1.7g白色晶體(GC純度為99％，產率＝72％)。
通過類似於上述合成4-氯-OPA的方法，本發明者們還合成了其它4-滷代-OPA例如4-溴-OPA和4-氟-OPA。對於是液體的4-氟-OPA，使用柱色譜法進行分離。對於4-溴-OPA，與上述4-氯-OPA一樣，使陶瓷紙隔開，在線材重疊狀態下將其纏繞在直徑50釐米的不鏽鋼纏繞架上。接著施加預定壓力後開始加熱，在預定條件下進行了熱處理。熱處理後冷卻至室溫，然後解除壓力。
在加壓氣氛氣體總壓力2.0MPa和氧分壓0.005MPa的加壓氣氛氣體中，在熱處理溫度810℃下對線材進行了50小時第一次熱處理。接著對各樣品線材以15％壓榨比下進行壓力加工後，按照表4所示在0.2～0.001MPa範圍內改變加壓氣氛氣體中氧分壓，此條件下進行了第二次熱處理。評價了熱處理後線材的膨脹程度，並測定了溫度77k下的臨界電流，結果示於表4之中。
表4
表4中數據說明，無論哪種樣品都能抑制線材膨脹。這是因為加壓氣氛氣體總壓力為2.0Mpa的緣故。
另一方面，對於0.2MPa氧分壓下熱處理的樣品No.33而言，沒有發現超導現象，但是對低於0.02MPa氧分壓的加壓氣氛氣體中熱處理的樣品No.34～37來說卻能獲得高臨界電流值，顯示出良好的超導特性。而且加壓氣氛氣體總壓力即使相同，按照氧分壓的降低程度在低熱處理溫度下也能獲得高臨界電流值。所以為了獲得較高臨界電流鈉(NaHCO3)。本發明者們已經發現這可顯著提高終產物的產率。整個操作與上面公開的操作類似，只是有少許在下面的段落中指出的重要差別。
本發明者們已經採用該改善的方法來由化合物2製備4-溴-OPA。向圓底燒瓶中加入1摩爾當量的溴化化合物或溴化反應產物和12摩爾當量的發煙硫酸。酸與溴化化合物的該特定摩爾比不是必須的。在本發明的一個實施方案中，可加入足量的硫酸來給出約10∶1-14∶1的硫酸與溴化化合物的摩爾比。給燒瓶裝配有橡膠塞子和CaCl2乾燥管。將該混合物攪拌直至所有溴化物溶解。加入或引入8摩爾當量的碳酸氫鈉(NaHCO3)粉末，同時將該混合物在冰浴中攪拌。NaHCO3通常中和硫酸。使用該特定量的NaHCO3不是必須的。該量一般應當足以中和或至少減少硫酸的量。在本發明的一個實施方案中，可加入或引入足量的碳酸氫鈉以給出5∶1-11∶1的碳酸氫鈉與溴化原料化合物的摩爾比。該混合物停止起泡後，加入水進行水解，生成所需二醛化合物。因此，水的引入以及水解是在引入NaHCO3之後進行。該改善的方法可用以下系列反應表示 為了證實產率的提高，本發明者們已經比較了上述改善方法的產率以及現有技術中合成這些化合物的方法的產率。Li等人(HuaxueShijie，26(5)，pp.168-70，1985)公開了通過水解偕二溴化物來製備芳族多醛化合物，包括鄰苯二甲醛的方法。如摘要中所述，通過使用發煙H2SO4水解相應的C6H6-n(CHBr2)n，以良好產率製得了芳族多醛化合物C6H6-n(CHO)n(n＝2、3)。所用的二溴化物是通過將C6H6-n(CH3)n在CCl4中光溴化而獲得的。
本發明者們已經使用了在Li等人中描述的方法來合成鄰苯二甲醛(OPA)，並且拓展了其中所描述的方法來合成4-氯-OPA、4-溴-OPA和4-硝基-OPA。方便起見，在Li等人中描述的方法在本文中稱為「現有技術」合成方法。然後本發明者們通過上述改善的合成方法合成了鄰苯二甲醛、4-氯-OPA、4-溴-OPA和4-硝基-OPA。表17列出了現有技術合成方法以及通過控制酸或加入鹼來改善的改善合成方法的產率。
表17
如上所示，對於每種化合物，與現有技術方法相比，這兩種改善的方法都給出了顯著提高的產率。對於4-溴-OPA和4-硝基-OPA觀察到了產率的最大相對改善。
B.合成α-羥基磺酸鹽醛化合物該章節表明如何通過使用鄰苯二甲醛作為原料來合成(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸，鈉鹽。依據以下反應來進行合成 在反應中，將鄰苯二甲醛在水溶液中與焦亞硫酸鈉(Na2S2O5)反應以形成產物(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸，鈉鹽。通過將5g(37.3mmol)鄰苯二甲醛溶解在200mL水中來製備第一個溶液。鄰苯二甲醛得自位於St.Peter Strasse 25，P.O.Box 296，A-4021 Linz/Austria的DSMChemie Linz等來源。通過將3.45g(18.64mmol)焦亞硫酸鈉溶解在24.5g水中來製備第二個溶液。焦亞硫酸鈉得自Saint Louis，Missouri的Sigma-Aldrich Co.等來源。然後在室溫於恆定攪拌下將含有焦亞硫酸鈉的第二個溶液從加料漏鬥逐漸加到在燒杯內的含有鄰苯二甲醛的第一個溶液中。滴加速度約為每11秒1滴。最終的溶液具有約250mL的合併體積。用乙酸乙酯(3×30mL+1×10mL)來萃取和除去未反應的OPA四次，用GC分析，測得未反應的OPA約為0.1g。
C.可商購獲得的其它化合物本文中公開的某些其它化合物可商購獲得，。為了進一步幫助本領域技術人員製備和使用本文公開的組合物，提供銷售方的簡要目錄，當然也可以利用其它銷售方。
苯基丙二醛得自Columbia，South Carolina的Matrix Scientific。4-吡啶基丙二醛得自Loughborough，Leicestershire，United Kingdom的Akos Building Blocks，Acros Organics和Matrix Scientific。2-吡啶基丙二醛得自Acros Organics和Matrix Scientific。3-(1-甲醯基-2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸得自Acros Organics和Matrix Scientific。4-嘧啶基丙二醛得自Acros Organics和Matrix Scientific。2-苯並噁唑基丙二醛得自Acros Organics和Matrix Scientific。(4-甲氧基苯基)丙二醛得自Matrix Scientific。[4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯基]丙二醛得自AcrosOrganics和Matrix Scientific。1，2-苯二甲醛得自Ward Hill，Massachusetts的Alfa Aesar，Fluka和St.Louis，Missouri的Sigma-Aldrich。1，3-苯二甲醛得自Alfa Aesar，Fluka和Sigma-Aldrich。1，4-苯二甲醛得自Alfa Aesar，Fluka和Sigma-Aldrich。
IX.其它事項在上面的描述中，為了解釋，給出了很多具體描述來提供對本發明實施方案的充分理解。然而，對本領域技術人員顯而易見的，在沒有某些這些具體詳細描述的情況下可以實施另一實施方案。在其它情況下，為了不影響對該描述的理解，眾所周知的結構、裝置和技術沒有在間圖中顯示或沒有詳細給出。
本文所包括的實施例是作為本發明的具體實施方案給出，以舉例說明某些性質和證實其實際優點，以及讓本領域技術人員能利用本發明。應當理解，這些實施例僅是為了舉例說明。例如，殺菌化合物的特定濃度不是必須的。至少在某一點上，更高的濃度一般提供更大的殺菌效力或更短的殺死時間，當然在更長時間或更高溫度下，可採用較低濃度。也可採用更高濃度來將組合物運送至使用位點，然後可使用稀釋來達到合適的應用濃度。
殺菌化合物通常在包含作為活性組分的該化合物與一種或多種其它組分的殺菌組合物中使用。所示一種或多種其它組分可包括稀釋劑、增強劑、pH調節劑、緩衝鹽、螯合劑、腐蝕抑制劑、表面活性劑、著色劑等。增強劑可用於提高殺菌效力或改變殺菌劑的性質例如沾染性。合適的稀釋劑包括但不限於水、水溶液、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等)、多元醇(例如乙二醇或其低聚物或聚合物、丙二醇或其低聚物或聚合物、甘油等)、其它有機溶劑(例如四氫呋喃、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、丙酮、二氧雜環己烷等)以及這些稀釋劑的組合。
殺菌劑不是必須在20℃(室溫)使用。使用含水殺菌組合物的消毒或滅菌可在約10℃-80℃，或尤其是約20℃-60℃溫度下進行。更高溫度一般可提高殺菌效力或縮短殺死時間。作為另一實例，殺菌組合物可用於殺死除土分枝桿菌之外的細菌。對於消毒目的，土分枝桿菌可視為一種更難以殺死的細菌。耐藥性較弱的細菌可在較短的時間內被殺死，或者可採用較少量的殺菌組合物來殺死。同樣，耐藥性強的微生物，包括孢子可在較長的時間內，並且採用較大量的殺菌組合物來殺死。
多種方法是以其最基本形式描述的，但是可在不背離本發明基本範圍的情況下向任何這些方法中加入操作或刪掉操作。對於本領域技術人員顯而易見的是，可進行很多進一步改變和調整。提供具體實施方案不是為了限制本發明，而是舉例說明本發明。本發明範圍不由上文提供的具體實施例決定，而是僅由權利要求書決定。
還應當理解，在整個說明書中，提及的「一個實施方案」或「實施方案」是表示在本發明的實施中可包括特定特徵。類似地，應當理解，在上述本發明示例性實施方案的描述中，多個特徵有時在一個實施方案、附圖
或其描述中是組合在一起，以將公開內容流線化和幫助理解一個或多個本發明的不同方面。然而，該公開方法不應理解為所要求保護的發明需要比在每個權利要求中清楚地述及的特徵更多的特徵。而是如權利要求書所反映的，發明的方面比一個上述公開的實施方案的所有特徵少。因此，將發明詳述後面的權利要求書清楚地引入到該發明詳述中，每個權利要求獨立地作為本發明的單獨的實施方案。
在權利要求書中，任何沒有明確地表明進行指定功能的「方法」或進行指定功能的「步驟」不解釋為如35 U.S.C.Section 112，Paragraph6所規定的「方法」或「步驟」條款。特別是，在本申請權利要求書中使用「步驟」不是意欲行駛35 U.S.C.Section 112，Paragraph 6的條款。
雖然已經依據幾個實施方案描述了本發明，但是本領域技術人員應當認識到，本發明不限於所述實施方案，而是可在權利要求書的實質和範圍內進行改變和改進。因此，描述應視為舉例說明而不是限制。
權利要求
1.殺菌組合物，所述組合物包含稀釋劑；和殺菌有效量的包含至少一個醛基團和至少一個α-羥基磺酸根基團的水溶性殺菌化合物，所述水溶性殺菌化合物在水中的溶解度為至少5(w/v)％。
2.權利要求1的組合物，其中在20℃溫度下採用細菌懸浮試驗，在小於2小時的時間內，所述殺菌有效量的化合物能有效地殺死至少1×106個與組合物接觸的土分枝桿菌。
3.一種方法，所述方法包括通過將細菌與權利要求1的組合物接觸來殺死細菌。
4.一種方法，所述方法包括通過在能有效實現表面消毒的溫度下將表面與權利要求1的組合物接觸一段時間來消毒表面。
5.權利要求1的組合物，其中所述磺酸根基團與醛基團通過少於4個碳原子隔開。
6.權利要求5的組合物，其中所述磺酸根基團與醛基團通過2個碳原子隔開。
7.權利要求6的組合物，其中所述α-羥基磺酸根基團包括式-CH(OH)SO3-所示基團。
8.權利要求1的組合物，其中所述組合物還包含緩衝劑；螯合劑；腐蝕抑制劑；和表面活性劑。
9.權利要求1的組合物，其中所述水溶性殺菌化合物包括選自下列的化合物1-羥基-3-氧代-2-苯基丙-1-磺酸鹽；(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽；1-羥基-2-(4-甲磺醯基-2-硝基苯基)-3-氧代丙-1-磺酸鹽；2-溴-1-羥基-3-氧代丙-1-磺酸鹽；2-氯-1-羥基-3-氧代丙-1-磺酸鹽；2-(1-甲醯基-2-羥基-2-磺基乙基)-異煙酸鹽；2-苯並噁唑-2-基-1-羥基-3-氧代丙-1-磺酸鹽；和1-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-磺酸鹽。
10.權利要求9的組合物，其中在20℃溫度下採用細菌懸浮試驗，在小於2小時的時間內，所述殺菌有效量的化合物能有效地殺死至少1×106個與組合物接觸的土分枝桿菌。
11.一種方法，所述方法包括通過將細菌與權利要求10的組合物接觸來殺死細菌。
12.一種方法，所述方法包括通過在能有效實現表面消毒的溫度下將表面與權利要求10的組合物接觸一段時間來消毒表面。
13.具有殺菌效力並且在水中的溶解度為至少5(w/v)％的水溶性殺菌化合物，所述化合物具有醛基團和α-羥基磺酸根，其中所述水溶性化合物選自1-羥基-3-氧代-2-苯基丙-1-磺酸鹽；(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽；1-羥基-2-(4-甲磺醯基-2-硝基苯基)-3-氧代丙-1-磺酸鹽；2-溴-1-羥基-3-氧代丙-1-磺酸鹽；2-氯-1-羥基-3-氧代丙-1-磺酸鹽；2-(1-甲醯基-2-羥基-2-磺基乙基)-異煙酸鹽；2-苯並噁唑-2-基-1-羥基-3-氧代丙-1-磺酸鹽；和1-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-磺酸鹽。
14.殺菌組合物，所述組合物包含殺菌有效量的權利要求13的化合物；和稀釋劑。
15.權利要求14的組合物，其中在20℃溫度下採用細菌懸浮試驗，在小於2小時的時間內，所述殺菌有效量的化合物能有效地殺死至少1×106個與組合物接觸的土分枝桿菌。
16.一種方法，所述方法包括通過將細菌與權利要求14的組合物接觸來殺死細菌。
17.一種方法，所述方法包括通過在能有效實現表面消毒的溫度下將表面與權利要求15的組合物接觸一段時間來消毒表面。
18.一種方法，所述方法包括將二醛化合物與選自硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽及其組合的鹽在溶劑中合併；和通過將二醛化合物與鹽反應來製備具有醛基團和α-羥基磺酸根基團，並且水溶解度高於二醛化合物的水溶性化合物。
19.權利要求18的方法，其中所述合併包括將0.5當量所述鹽與二醛化合物合併。
20.通過權利要求18的方法製備的化合物。
21.殺菌組合物，所述組合物包含殺菌有效量的通過權利要求18的方法製備的化合物。
22.權利要求18的方法，其中所述二醛化合物包含丙二醛基團。
23.權利要求18的方法，其中所述二醛化合物包括選自下列的化合物苯基丙二醛；鄰苯二甲醛；[4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯基]丙二醛；溴丙二醛；氯丙二醛；2-(1-甲醯基-2-氧代乙基)-異煙酸；和2-苯並噁唑基丙二醛和4-甲氧基苯基丙二醛。
24.權利要求18的方法，其中所述溶劑包括極性溶劑。
25.權利要求18的方法，其中所述溶劑包括混合溶劑。
26.殺菌組合物，所述組合物包含(2-甲醯基苯基)-羥基甲磺酸鹽；和至少一種選自鄰苯二甲醛、間苯二甲醛、對苯二甲醛及其組合的芳族二醛化合物。
27.權利要求26的組合物，其中所述至少一種二醛化合物選自間苯二甲醛、對苯二甲醛以及間苯二甲醛與對苯二甲醛的組合。
28.權利要求26的組合物，其中所述至少一種二醛化合物包括鄰苯二甲醛，並且所述組合物的沾染性比基本上由相同濃度的鄰苯二甲醛組成的組合物的沾染性弱。
29.一種方法，所述方法包括通過將細菌與權利要求26的組合物接觸來殺死細菌。
全文摘要
本申請公開了α－羥基磺酸鹽醛化合物及其合成方法。還公開了包含α－羥基磺酸鹽醛化合物的殺菌組合物。在一個方面，殺菌組合物可包含稀釋劑和殺菌有效量的含有醛基團和α－羥基磺酸根基團的水溶性殺菌化合物。所述水溶性化合物在水中的溶解度為至少5(w/v)％。在另一個方面，所述化合物可包括1－羥基－3－氧代－2－苯基丙－1－磺酸鹽、(2－甲醯基苯基)－羥基甲磺酸鹽、1－羥基－2－(4－甲磺醯基－2－硝基苯基)－3－氧代丙－1－磺酸鹽、2－溴－1－羥基－3－氧代丙－1－磺酸鹽、2－氯－1－羥基－3－氧代丙－1－磺酸鹽、2－(1－甲醯基－2－羥基－2－磺基乙基)－異煙酸鹽、2－苯並噁唑－2－基－1－羥基－3－氧代丙－1－磺酸鹽或1－羥基－2－(4－甲氧基苯基)－3－氧代丙－1－磺酸鹽。還公開了包含α－羥基磺酸鹽醛化合物與一種或多種苯二甲醛化合物例如鄰苯二甲醛、間苯二甲醛、對苯二甲醛或其組合的殺菌組合物。還公開了使用所述化合物或組合物來殺死細菌、消毒或滅菌的方法。
文檔編號A61L2/22GK1675997SQ20051000682
公開日2005年10月5日 申請日期2005年1月28日 優先權日2004年1月30日
發明者P·C·朱, C·G·羅伯茨, Y·特蘭 申請人:伊西康公司