一種具有預防和治療發燒的藥物及其製劑的製作方法
2023-10-07 19:02:14
專利名稱：一種具有預防和治療發燒的藥物及其製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及成分為辣椒鹼類物質的臨床新作用，具體地說，涉及辣椒鹼類物質的解熱作用、可用於預防和治療發燒的新應用，以及由其製備的臨床可接受的各種製劑。
背景技術：
辣椒鹼類物質是從辣椒中提取得到的香草醯胺類生物鹼。辣椒鹼又名辣椒素，是一種含酚羥基的極度辛辣的香草醯胺類生物鹼。化學名稱為δ-甲基-N-[(4-羥基-3-甲氧基苯基)-甲基]-(反)-6-壬烯基醯胺。分子式為C18H27O3N。是從天然植物辣椒中提煉而得，也可以人工合成，純品為白色晶體，熔點65℃-66℃。易溶於甲醇、乙醇、丙酮、氯仿及乙醚中，也可溶於鹼性水溶液。
辣椒鹼類物質包括辣椒鹼、二氫辣椒鹼以及其它辣椒鹼族化合物。美國藥典(USP29)中規定一種辣椒鹼物質，其含辣椒鹼不得小於55％，含二氫辣椒鹼和辣椒鹼總和不得少於75％，含其他辣椒鹼類成分(或稱辣椒鹼族化合物)不得過15％。辣椒鹼族化合物包括二氫辣椒鹼、高辣椒鹼、高二氫辣椒鹼、homodihydrocapsaicin I、norhydrocapsaicin，降二氫辣椒鹼、順辣椒鹼、nonivamide、olvanil、NE-21610，N-oleyl-homovanillamide，Dong-APharmaceutical、樹脂毒素。辣椒鹼和二氫辣椒鹼是辣椒中的主要成分，利用其消炎鎮痛作用，現已經研製出辣椒鹼軟膏。主要用於類風溼關節炎，骨關節類引起的疼痛，肌內疼痛，背痛，運動扭傷和帶狀孢疹後遺留的神經病。
辣椒的藥理作用中國早在明代就有詳細的論述，明代的《食物本草》中載有辣椒「消宿食，解結氣、開胃口，闢邪惡，殺醒氣諸毒。」的說法，而《藥性考》中稱其「溫中散寒，除風發汗去冷癖，行痰逐溼」。由於觀念和技術的落後，導致中國對辣椒的認識一直停留在傳統的中醫理論水平，未能進一步深入開發。目前的應用也僅限於外用製劑的生產。中國辣椒鹼化合物在醫藥上的主要發展趨向是辣椒鹼對緩解局部疼痛和鎮痛作用的研究。如辣椒鹼軟膏，能緩解由風溼引起的肌肉和關節疼痛，以及背部疼痛和扭傷、拉傷引起的疼痛。研究顯示，應用辣椒鹼軟膏tid或qid能完全地耗竭P物質，抑制其合成及運輸而達到更好的鎮痛作用，在治療關節痛時1周就起效；而治療神經痛則需要2～4周才能使疼痛得到緩解。
中國是最早將辣椒作為藥物使用的國家之一，中醫用辣椒治療胃寒，風溼等症。研究表明辣椒鹼對帶狀皰疹後遺神經病，糖尿病，神經病，風溼性關節炎，骨關節炎，牛皮癬，禿髮等有顯著療效。
在治療上，辣椒素作為止痛劑應用於臨床。用於合成辣椒素及其類似物的方法已有多篇專利報導(專利號分別為02134386.1、03109061.3、200480015966.7、200610044810.2)，辣椒素製備成凝膠也已有專利報導(專利號200410064972.3)，還有用於抗阿爾茨海默病(專利號200510027292.9)。
據統計，由於發熱引起死亡，每年全世界至少有200萬以上，尤其是上呼吸道感染和流感引起的高熱，嚴重影響著人們的身體健康，每年用於治療的費用高達幾十億元，因此，有效地控制外感染風熱，是醫學工作者艱巨而迫切的任務。引起高熱的原因有許多，如病毒性感染，細菌性感染，支原體感染，寄生蟲感染等，其中常見的是病毒或細菌性感染引起的高熱。
外感高熱症多因邪毒入侵引起，「毒隨邪入，熱乃毒生。」治宜清熱解毒。現代醫學證明，外感高熱性疾病均因為感染某種細菌或病毒所致，發熱會使體力消耗，引起頭痛，失眠，甚至驚厥，超高熱(41℃以上)或持久發熱，還可導致永久性腦損傷甚至死亡。因此治療以抗感染、解熱為主。但對中度以上發熱適當應用退熱藥是必要的。
發明內容
本發明的目的主要是進一步開發和利用辣椒鹼類物質，使含辣椒鹼類物質的藥物在臨床充分發揮其應有的藥用價值，並通過相應製劑應用於臨床，從而完成本發明。
發明人通過實驗研究發現，辣椒鹼類物質具有明顯的解熱作用，可用於製備預防或治療發燒的藥物。發明技術方案如下辣椒鹼的化學結構式如下 本發明提供一種辣椒鹼類物質的應用，其特徵在於用於製備具有解熱作用的藥物。
本發明還提供了一種辣椒鹼類物質的具體臨床應用，其特徵在於用於製備預防或治療發燒的藥物。
上述所述的辣椒鹼類物質，是從辣椒中提取得到的香草醯胺類生物鹼。其包括辣椒鹼、二氫辣椒鹼、或它們衍生物(也稱辣椒鹼族化合物)中的一種或多種。其中，優選所述的辣椒鹼類物質含辣椒鹼不小於55％，含二氫辣椒鹼和辣椒鹼總和不少於75％，含其他辣椒鹼類成分(或稱辣椒鹼族化合物)不超過15％。其中所述的辣椒鹼族化合物選自高辣椒鹼、高二氫辣椒鹼、homodihydrocapsaicin I、norhydrocapsaicin、降二氫辣椒鹼、順辣椒鹼、nonivamide、olvanil、NE-21610、N-oleyl-homovanillamide、Dong-APharmaceutical、樹脂毒素中的一種或多種。
本發明上述所述的應用，其中所述的藥物可以為外用製劑、注射劑或口服製劑。其中所述的外用製劑優選為栓劑或搽劑，由辣椒鹼類物質和適宜的輔料製成，輔料可以為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、石蠟、羊毛脂、司盤系列、動植物油脂、甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列、吐溫系列、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種混合使用。
其中所述的口服製劑，優選為片劑、膠囊劑、滴丸、顆粒劑或口服溶液，由辣椒鹼類物質和適宜的輔料製成，輔料可以為蔗糖、乳糖、澱粉、糊精、甘露醇、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、聚維酮、甜葉菊甙、阿斯巴甜、糖精鈉、硬脂酸鎂以及營養劑或防腐劑等中的一種或幾種混合使用。
本發明上述所述的藥物，其有效成分為辣椒鹼類物質，含量50％以上，其可以通過天然原料提取製得，也可以通過合成的途徑製備獲得。
將辣椒鹼類物質與藥學上可以接受和使用的輔料混合，並按照相應的製劑方式處理，即可製備得到相應的藥物製劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑及口服溶液等。藥效學實驗結果表明，本發明上述藥用製劑解熱作用療效顯著，效果滿意。
由解熱試驗結果顯示，本發明的辣椒鹼類物質，可用於治療感冒，流行性感冒及瘧疾等的發熱，特別是製成口服製劑後，通過口服給藥，具有使用方便，患者容易接受，作用迅速等優點。本發明辣椒鹼類物質，經藥理實驗證明，具有良好的解熱作用。辣椒鹼類物質在0.1～10.0mg/kg劑量的範圍內均具有明顯的解熱作用。
現在臨床上常用的解熱藥大多是化學藥，主要成分有對乙醯氨基酚(PCl)、乙醯水楊酸(ASA)、非那西丁、氨基比林、安替匹林等。其較多含有毒性或對血液系統有顯著不良反應，已引起國內外專家的重視，特別是應用於兒童發熱的臨床治療。且以上藥物製劑口感中有苦味，也不全被患者普遍接受。因此，開發新的高效解熱藥有著廣闊的前景。本發明提供一種具有解熱作用、可用於預防或治療發燒的藥物，其有效成分為辣椒鹼類物質，其用量小，顯效快，毒副作用小，具有更好的解熱效果。
將辣椒鹼類物質製備成具有解熱作用、預防或治療發燒的各種製劑，本發明藥物製劑在製備時，參照《中華人民共和國藥典》，按不同劑型項下的標準和要求，加入適宜的輔料，製成相應劑型的製劑，如外用製劑、注射劑和口服製劑。其中外用製劑涉及到栓劑、搽劑；口服製劑涉及到片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液等。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步詳細描述本發明。
解熱作用實施例11材料和方法1.1藥液的配製2，4-二硝基酚溶液的製備精密稱取2，4-二硝基酚(化學純)150mg，置於80ml左右NS中，滴加5mol/LNaOH溶液，不斷攪拌，待藥液澄明變成亮黃色，再加NS至100ml。不可加入過多的NaOH使溶液鹼性偏大，幹擾實驗結果。
阿司匹林片研碎後加入1％的CMC-Na中。
稱取適量的辣椒鹼混懸於1％的CMC-Na中。
1.2動物雄性大鼠，體重150-200g，SPF級，由廣東省實驗動物中心提供。每日2次測體溫。選取體溫變動不高於0.3℃者進行實驗。
1.3方法對2、4-二硝基苯酚致大鼠發熱的影響大鼠預測體溫3日，實驗日測定大鼠基礎體溫，篩選體溫波動小者為合格大鼠，每鼠背側皮下注射2，4-二硝基酚NaOH液20mg/kg致熱，1h後選擇發熱達1℃以上者隨機分為5組，灌胃給藥，給藥後30、60、90、120、180min測大鼠體溫，於給藥後0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0小時測量肛溫1次。每鼠背部皮下注射2，4-二硝基酚1ml/100g(15mg/kg)。
給藥量按1ml/100g體重灌胃給藥。
2結果用藥前和用藥後不同時間測定大鼠的體溫，結果如表1。
表1辣椒鹼的解熱作用(℃，x±s，n＝7)
與生理鹽水組比較*p＜0.05，**p＜0.01；與模型組比較#p＜0.05，##p＜0.01由表1可知，在注射2，4-二硝基酚溶液後60min，大鼠體溫達最高峰，持續2h。與模型組比較，0.1～10.0mg/kg的辣椒鹼在用藥後30～90min內均有顯著或極顯著的統計學差異(p＜0.05或p＜0.01)；120min時，辣椒鹼在中、高劑量時仍具有顯著的解熱作用。
結論辣椒鹼在0.1～10.0mg/kg劑量的範圍內均具有明顯的解熱作用。
解熱作用實施例2按照解熱作用實施例1相同的方法，稱取適量的二氫辣椒鹼混懸於1％的CMC-Na中。按1ml/100g體重灌胃給藥。
用藥前和用藥後不同時間測定大鼠的體溫，結果如表2。
表2二氫辣椒鹼的解熱作用(℃，x±s，n＝7)
與生理鹽水組比較*p＜0.05，**p＜0.01；與模型組比較#p＜0.05，##p＜0.01由表2可知，與模型組比較，0.1～10.0mg/kg的二氫辣椒鹼在用藥後30～90min內均有顯著或極顯著的統計學差異(p＜0.05或p＜0.01)；120min時，二氫辣椒鹼在中、高劑量時仍具有顯著的解熱作用。
上述試驗結果說明，本發明所述的辣椒鹼類物質具有明顯的解熱作用，從而可用於製備預防或治療發熱或發燒的藥物。
製劑實施例1辣椒鹼片劑的製備片劑配方(1000片)辣椒鹼類物質0.1g～100g填充劑100g～300g崩解劑0～20g粘合劑0～100g助溶劑0～3.0g潤滑劑1～5g製備方法按配方稱取辣椒鹼類物質和填充劑、崩解劑適量，過80目篩，用等量遞增法混合均勻，用適量的粘合劑制軟材，過18～24目篩制粒，於30～40℃減壓乾燥，整粒，加入配方量的潤滑劑後按照常規方法壓片即得。
其中，填充劑可以為預膠化澱粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素鈉、羥丙基纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鈉、磷酸氫鈣等各種輔料，粘合劑為PVP醇或水溶液，澱粉漿、羥丙基纖維素等。崩解劑為羧甲澱粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮中的一種或幾種混合而成。助溶劑為碳酸氫鈣、碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉、碳酸鈣等鹼性鹽類。
崩解劑採用單獨內加或內外加的方法。
製劑實施例2辣椒鹼口服溶液的製備口服溶液配方(1000ml)辣椒鹼類物質20mg～20g乙醇0～20ml蒸餾水800～1000ml防腐劑適量助溶劑適量製備方法按配方量稱取辣椒鹼類物質，加入乙醇，攪拌使溶解，加入防腐劑，用蒸餾水定容，溶液按照每瓶2ml，5ml，10ml，20ml等分裝，即得。其中防腐劑可以是苯甲酸及其鹽，山梨酸及其鹽，助溶劑為乙醇、甘油、丙二醇、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣等。
製劑實施例3辣椒鹼膠囊的製備膠囊劑配方(1000粒)辣椒鹼類物質0.1g～100g填充劑100g～300g粘合劑0～100g助溶劑0～3.0g潤滑劑1～5g製備方法按配方稱取辣椒鹼類物質和填充劑適量，過80目篩，用等量遞增法混合均勻，用適量的粘合劑制軟材，過18～24目篩制粒，於30～40℃減壓乾燥，整粒，加入配方量的潤滑劑後按照常規方法灌裝膠囊即得。
其中，填充劑可以為預膠化澱粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素鈉、羥丙基纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鈉、磷酸氫鈣等各種輔料，粘合劑為PVP醇或水溶液，澱粉漿、羥丙基纖維素等。助溶劑為碳酸氫鈣、碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉、碳酸鈣等鹼性鹽類。
製劑實施例4辣椒鹼顆粒的製備顆粒劑配方(1000g)辣椒鹼類物質0.1g～10g填充劑100g～300g粘合劑0～100g助溶劑0～3.0g潤滑劑1～5g製備方法按配方稱取辣椒鹼類物質和填充劑、潤滑劑適量，過80目篩，用等量遞增法混合均勻，用適量的粘合劑制軟材，過18～24目篩制粒，於30～40℃減壓乾燥，整粒，按照常規方法分裝即得。
其中，填充劑可以為預膠化澱粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素鈉、羥丙基纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鈉、磷酸氫鈣等各種輔料，粘合劑為PVP醇或水溶液，澱粉漿、羥丙基纖維素等。助溶劑為碳酸氫鈣、碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉、碳酸鈣等鹼性鹽類。
製劑實施例5辣椒鹼栓劑的製備栓劑配方(1000g)辣椒鹼類物質 0.1g～10g聚乙二醇400 200g聚乙二醇1500 400g聚乙二醇4000 400g製備方法先按所用栓模的量及主藥的處方量，根據置換價計算出所需基質的量，將計算量的聚乙二醇組合物置70℃水浴加熱並攪拌至全部溶解；加入處方量的辣椒鹼類物質，充分攪拌，混勻後稍冷至50℃左右，趁熱迅速傾入潔淨的栓模中，冷藏，取出，削去多餘部分，開啟模具，推出栓劑，包裝即得。
已經根據優選實施例對本發明作了描述。應當理解的是前面的描述和實施例僅僅為了舉例說明本發明而已。在不偏離本發明的精神和範圍的前提下，本領域技術人員可以設計出本發明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為在本發明的保護範圍之內。
權利要求
1.一種下式結構的辣椒鹼化合物
2.辣椒鹼類物質的應用，其特徵在於用於製備具有解熱作用的藥物。
3.辣椒鹼類物質的應用，其特徵在於用於製備預防或治療發燒的藥物。
4.根據權利要求2-3所述的應用，其中所述的辣椒鹼類物質是從辣椒中提取得到的香草醯胺類生物鹼。
5.根據權利要求2-4所述的應用，其中所述的辣椒鹼類物質包括辣椒鹼、二氫辣椒鹼或其衍生物中的一種或多種。
6.根據權利要求2-5所述的應用，其中所述的辣椒鹼類物質含辣椒鹼不小於55％，含二氫辣椒鹼和辣椒鹼總和不少於75％，含其他辣椒鹼類成分不超過15％。
7.根據權利要求6所述的應用，其中所述的其他辣椒鹼類成分選自高辣椒鹼、高二氫辣椒鹼、降二氫辣椒鹼、順辣椒鹼、樹脂毒素中的一種或多種。
8.根據權利要求2-7所述的應用，其中所述的藥物為外用製劑、注射劑或口服製劑。
9.根據權利要求8所述的應用，其中所述的外用製劑為栓劑或搽劑，由辣椒鹼類物質和適宜的輔料製成，輔料可以為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、石蠟、羊毛脂、司盤系列、動植物油脂、甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列、吐溫系列、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種混合使用。
10.根據權利要求8所述的應用，其中所述的口服製劑為片劑、膠囊劑、滴丸、顆粒劑或口服溶液，由辣椒鹼類物質和適宜的輔料製成，輔料可以為蔗糖、乳糖、澱粉、糊精、甘露醇、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、聚維酮、甜葉菊甙、阿斯巴甜、糖精鈉、硬脂酸鎂以及營養劑或防腐劑等中的一種或幾種混合使用。
全文摘要
本發明涉及辣椒鹼類物質及其新用途，具體地說，涉及辣椒鹼類物質的解熱作用、可用於預防和治療發燒的新應用。辣椒鹼類物質對治療各種疾病引起的發燒具有療效顯著，作用迅速，副作用小等特點。辣椒鹼類物質可加工成多種製劑，如外用製劑、注射劑和口服製劑，用於預防和治療各種疾病引起的發燒。
文檔編號A61P29/00GK101033197SQ20071009723
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月29日 優先權日2007年4月29日
發明者王暉, 周文豔, 王萬玉, 王國勤 申請人:王萬玉